本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種去除沙坦類化合物顏色雜質(zhì)的方法。

技術(shù)背景

化學(xué)合成過程中，由于副反應(yīng)，物料不穩(wěn)定，經(jīng)常產(chǎn)生一種或多種顏色雜質(zhì)，顏色雜質(zhì)一般情況下在物料中所占的比例極低，甚至一般的色譜方法如液相色譜、氣相色譜檢測不到。顏色雜質(zhì)不會(huì)對物料純度造成太大影響，但是對人的感官造成較大影響。為了去除藥物中的顏色，通常需要重結(jié)晶、活性炭、硅藻土等物理吸附方法脫色，然而有許多顏色雜質(zhì)用以上常規(guī)方法并不能有效去除。

氯沙坦鉀、厄貝沙坦是為口服有效的特異性的血管緊張素Ⅱ(AT1)受體拮抗劑，用于治療高血壓,外觀為白色。在化學(xué)合成過程中得到的粗品為黃色至棕黃色，且通過一般的色譜方法(如HPLC)無法檢測出色素雜質(zhì)。

為了得到顏色均一的產(chǎn)品，在生產(chǎn)過程中為了去除顏色，往往需要加入活性炭脫色，重結(jié)晶來去除顏色，甚至多次重復(fù)以上操作。以上操作往往會(huì)產(chǎn)生大量三廢，造成物料損失，工序較多，損耗較大。

本發(fā)明涉及一種沙坦類化合物的的脫色方法，該方法包括初步分離得到的氯沙坦和厄貝沙坦粗品，加入溶劑溶解后；加入硼氫化試劑，攪拌脫色，然后用游離，降溫、蒸餾等方法析晶得到白色的氯沙坦或厄貝沙坦。該方法，反應(yīng)條件溫和，操作周期短，脫色效率高，環(huán)境友好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種氯沙坦及厄貝沙坦脫色的方法，該方法包括以下步驟：

1)將含有色素雜質(zhì)的厄貝沙坦或氯沙坦粗品，加入溶劑溶解。

2)控制溫度投入硼氫化試劑，攪拌反應(yīng)。

3)反應(yīng)結(jié)束，然后采用常規(guī)后處理方式得到白色的氯沙坦或厄貝沙坦。

上述步驟1)中所指的溶劑選自水，甲醇，乙醇，DMF，四氫呋喃的一種或多種等可以溶解厄貝沙坦或氯沙坦粗品的溶劑。

上述步驟2)所述控制溫度的范圍為：-5-70℃，優(yōu)選0-25℃；攪拌反應(yīng)時(shí)間為0.5-24小時(shí)。

上述步驟2)中所指的硼氫化試劑可選自硼氫化鈉，硼氫化鉀，硼氫化鋅；硼氫化試劑用量為厄貝沙坦或氯沙坦粗品重量的0.01％-10％(w％)。優(yōu)選0.1％-5％(w％)，更優(yōu)選0.5％-2.5％(w％)。

上述步驟3)中常規(guī)的后處理方式可以是加酸游離或降溫析晶或加入有機(jī)溶劑蒸餾等方法。

氯沙坦粗品的制備：上述氯沙坦粗品可參照CN1915990專利文獻(xiàn)由聯(lián)苯溴化物和咪唑醛進(jìn)行縮合反應(yīng),加入還原劑還原，結(jié)晶過濾、干燥得到式1所示化合物，式1所示化合物與疊氮鈉反應(yīng)，即生成產(chǎn)物，產(chǎn)物經(jīng)提取、游離得到。反應(yīng)式如下：

厄貝沙坦粗品的制備：可參照CN1061656專利文獻(xiàn)由2-正丁基-3-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-1,3-二氮雜螺環(huán)[4,4]壬-1-烯-4-酮(式3)與疊氮鈉反應(yīng)制備。路線如下：

本發(fā)明可以代替結(jié)晶，活性炭脫色等方法，將反應(yīng)過程中產(chǎn)生的微量色素雜質(zhì)去除，將氯沙坦或厄貝沙坦從黃色甚至棕色變?yōu)榘咨令惏咨?，用該方法，成本較低，脫色效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于活性炭吸附等常規(guī)方法，同時(shí)本發(fā)明的方法操作極其簡單、環(huán)境友好，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步闡述，但是這些實(shí)例不對本發(fā)明構(gòu)成任何限制。

制備例：

第一步：依次加入甲苯200ml，聯(lián)苯溴化物45g，咪唑醛30g，四丁基溴化銨0.5g；加入氫氧化鈉水溶液室溫下反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，分層、洗滌。有機(jī)層加入還原劑還原，加水析晶、過濾、烘干、得到式1所示化合物。

第二步：依次加入氮甲基吡咯烷酮150ml；投入式(1)所示化合物43g，催化劑，疊氮鈉30g，反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，用氫氧化鈉水溶液提取產(chǎn)物，加入亞硝酸鈉、乙酸乙酯滴加鹽酸至pH至3-5，過濾，濾餅用水洗滌得到黃色至棕色氯沙坦粗品濕品。

實(shí)例1：

三口瓶中加入50g上述路線得到的氯沙坦，加入水150ml；滴加氫氧化鈉溶液使其溶解，20℃加入硼氫化鉀1g，攪拌3小時(shí)，加入少量乙酸乙酯后，滴加鹽酸游離，得到類白色氯沙坦(收率98.5％，純度99.0％)。即可用于后續(xù)制備氯沙坦鉀，無需脫色。

實(shí)例2：

三口瓶中加入50g上述路線得到的氯沙坦，加入水150ml；滴加氫氧化鈉溶液使其溶解，20℃加入硼氫化鉀3g，攪拌3小時(shí)，加入少量乙酸乙酯后，滴加鹽酸游離，得到白色氯沙坦(收率98.6％，純度98.6％)。即可用于后續(xù)制備氯沙坦鉀，無需脫色。

實(shí)例3：

三口瓶中加入50g上述路線得到的氯沙坦，加入四氫呋喃250ml；攪拌溶解，20℃加入硼氫化鈉1.5g，滴入3ml甲醇，20℃攪拌2小時(shí)，加水，蒸出THF得到白色氯沙坦(收率99.0％，純度98.5％)。即可用于后續(xù)制備氯沙坦鉀，無需脫色。

實(shí)例4：

三口瓶中加入50g上述路線得到的氯沙坦，加入DMF 50ml；攪拌溶解，25℃加入硼氫化鉀2g，加水2ml，攪拌1小時(shí)，加水析出白色氯沙坦(收率92％，純度99.0％)。即可用于后續(xù)制備氯沙坦鉀，無需脫色。

實(shí)例5：

三口瓶中加入50g厄貝沙坦，加入乙醇400ml溶解，0℃分次緩慢加入硼氫化鈉0.5g，攪拌1小時(shí)，加水100ml，降溫析晶得到白色厄貝沙坦粗品(收率94％，純度99.6％)。再用特定的工藝結(jié)晶即得到符合要求的產(chǎn)品。

對比例：

上述制備的氯沙坦粗品，加入4倍用異丙醇打漿后，得到黃色氯沙坦，然后加入異丙醇?xì)溲趸?，調(diào)節(jié)pH至10.5，溶解后使用氯沙坦投料量10％(w％)的活性炭進(jìn)行脫色2次，過濾，然后加入環(huán)己烷，脫水析晶得到類白色至淡黃色氯沙坦鉀。

而我們實(shí)施例1-4得到的氯沙坦，相較與對比例不需要異丙醇打漿脫色，以及活性炭脫色，即可得到白色氯沙坦鉀，顏色明顯白于對比例。