本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域，具體涉及一種馬尿酸烏洛托品中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

苯甲酰甘氨酸（簡稱馬尿酸）是下泌尿道感染的預(yù)防用藥馬尿酸烏洛托品的中間體。

馬尿酸烏洛托品結(jié)構(gòu)如下：

《江蘇化工》1995年第23卷第2期公開了馬尿酸的生產(chǎn)方法。采用由苯甲酰氯和氨基乙酸合成法，從控制反應(yīng)溫度和苯甲酰氯的加料速度、采用適宜的物料配比、嚴(yán)格控制反應(yīng)產(chǎn)物的PH值和減少原料中的雜質(zhì)四個方面，達(dá)到收率在87-88%。

《化學(xué)工程師》2014年第10期公開了馬尿酸的合成方法。采用由苯甲酰氯和氨基乙酸合成法，收率在74.4%。此方法從反應(yīng)機理上解釋親核反應(yīng)歷程。

本發(fā)明考慮到原料苯甲酰氯在強堿條件易水解，采用低濃度堿液8%～10%的氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液，并采用堿性條件下常溫脫色代替重結(jié)晶時高溫脫色，可明顯減少雜質(zhì)產(chǎn)生，提高產(chǎn)品收率。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種馬尿酸烏洛托品中間體的工業(yè)制備方法，收率高，產(chǎn)物雜質(zhì)少，質(zhì)量好，成本低，且便于工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)能較高。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種馬尿酸烏洛托品中間體的制備方法，苯甲酰氯和甘氨酸進(jìn)行親核反應(yīng)，將甘氨酸溶解在8%~10%的堿溶液中，滴加苯甲酰氯，反應(yīng)生成苯酰氨基乙酸鈉，加入活性炭攪拌，過濾，濾液經(jīng)鹽酸酸化處理純化得馬尿酸。

本方法考慮原料苯甲酰氯的強堿條件水解和水解速度，采用低濃度堿液8%~10%的氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液。

上述的一種馬尿酸烏洛托品中間體的制備方法，其特征在于苯甲酰氯和氨基乙酸的投料物質(zhì)的量比為1：1.05-1.25進(jìn)行親核反應(yīng)；

上述的一種馬尿酸烏洛托品中間體的制備方法，其特征在于親核反應(yīng)結(jié)束后采用堿性常溫下加入活性炭除雜脫色法，去除水不溶雜質(zhì)和微量雜質(zhì)，達(dá)到純化的目的。

上述的一種馬尿酸烏洛托品中間體的制備方法，其特征在于親核反應(yīng)結(jié)束后的濾液加入稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值，稀鹽酸為10%-15%，使苯酰氨基乙酸鈉轉(zhuǎn)化為馬尿酸，同時有效溶解產(chǎn)生的氯化鈉鹽，可以得到良好的馬尿酸晶體。

本發(fā)明操作簡便，收率高，收率不低于90%，得到的產(chǎn)物雜質(zhì)少，含量在99.0%以上。

具體實施方式

以下通過具體實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步詳細(xì)描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此。

實施例1

一種馬尿酸烏洛托品中間體的制備方法

合成步驟如下：

向3000mL反應(yīng)瓶內(nèi)依次投入片堿106g，水955g，攪拌溶清后降溫至30℃以下。加入甘氨酸108g（1.44mol）， 攪拌溶清后降溫至15-20℃，控溫15-20℃緩慢滴加苯甲酰氯169g（1.20mol），滴加約2-2.5h。滴加結(jié)束后保溫反應(yīng)2h。反應(yīng)完成后，加入活性炭，常溫攪拌0.5h，過濾。向濾液中緩緩加入水1000g，控溫15-25℃緩慢滴加10%稀鹽酸約395g，滴加約1.5h。鹽酸滴加結(jié)束，保溫反應(yīng)約1h后抽濾，并用500g水漂洗，得苯甲酰甘氨酸，產(chǎn)品干燥，稱重201g。含量99.5%，收率94.0%。

實施例2

一種馬尿酸烏洛托品中間體的制備方法

合成步驟如下：

向3000mL反應(yīng)瓶內(nèi)依次投入片堿95g，水955g，攪拌溶清后降溫至30℃以下。加入甘氨酸99.1g（1.32mol）， 攪拌溶清后降溫至15-20℃，控溫15-20℃緩慢滴加苯甲酰氯169g（1.20mol），滴加約2-2.5h。滴加結(jié)束后15-20℃保溫反應(yīng)2h。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)液中緩緩加入水1000g，控溫15-25℃緩慢滴加15%稀鹽酸約395g，滴加約1.5h。鹽酸滴加結(jié)束，保溫反應(yīng)約1h抽濾，并用500g水漂洗得馬尿酸，粗品在鼓風(fēng)干燥箱中烘干至恒重，稱重198g?；瘜W(xué)分析含量99.2%，收率92.6%。