本發(fā)明涉及一種PDE4抑制劑的制備方法，具體為化合物氯比普蘭的制備方法。
背景技術(shù)：
：磷酸二酯酶4(PDE4)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的功能有密切的關(guān)系，其抑制劑被認(rèn)為是作用于細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)的新抗炎藥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)候選藥物。第一代PDE4抑制劑如咯利普蘭具有很好的抗抑郁效果，導(dǎo)致其不能上市的原因是抑制PDE4所帶來的惡心嘔吐等副反應(yīng)。與第一代PDE4抑制劑相比，第二代PDE4抑制劑具有更好的治療效果，但至今還沒有能避免嘔吐的PDE4抑制劑上市。開發(fā)出能夠避免惡心嘔吐反應(yīng)的新型PDE4抑制劑在抑郁癥和認(rèn)知障礙的治療上具有很好的應(yīng)用前景。CN201210037980.3號中國專利公開了一系列的PDE4抑制劑，并證明氯比普蘭(chlorbipram)在對東莨菪堿誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶獲得性障礙大鼠模型具有很好的改善作用；對強(qiáng)迫游泳和懸尾行為絕望模型小鼠也具有良好的抗抑郁活性，并且已采用比格犬證明其僅有微弱甚至無致嘔吐惡心副作用。該專利也同時公開了氯比普蘭(chlorbipram)的合成方法，該方法采用甲基溴化后與NH類化合物對接合成制得，反應(yīng)路線見Scheme1。由于NBS溴化的副反應(yīng)多，溴化物不穩(wěn)定，對接反應(yīng)收率較低，其合成有一定的局限性，不適合該化合物的后續(xù)研發(fā)。Scheme1技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明公開了一種PDE4抑制劑氯比普蘭的制備方法，實(shí)驗(yàn)證明，該方法的產(chǎn)率高達(dá)71％。本制備方法的合成路線為：包括以下步驟：(1)以3-溴-4-甲氧基苯甲醛為起始原料A，還原反應(yīng)生成化合物B，即3-溴-4-甲氧基苯甲醇；(2)將化合物B與間氯苯硼酸，在鈀鹽催化劑的催化下，進(jìn)行Suzuki反應(yīng)，生成化合物C；(3)將化合物C用氯化試劑進(jìn)行氯化，生成化合物D；(4)將原料化合物A1與3,6-二氯噠嗪，加熱至回流反應(yīng)，生成化合物A2；化合物A2與醋酸鈉加熱回流反應(yīng)，生成化合物A3；(5)將化合物D和化合物A3在堿性條件下回流反應(yīng)，生成目標(biāo)產(chǎn)物E氯比普蘭。步驟(1)所述的還原反應(yīng)采用的還原劑優(yōu)選NaBH4。步驟(2)所述的鈀鹽催化劑優(yōu)選四三苯基膦鈀或醋酸鈀或醋酸鈀和配體尿素。四三苯基膦鈀與化合物B的投料比優(yōu)選1:20，催化劑醋酸鈀與化合物B的投料比優(yōu)選1:30。步驟(3)所述的氯化試劑優(yōu)選四氯化碳/三苯基膦或三聚氯氰/二甲基甲酰胺體系。步驟(5)所述的回流反應(yīng)溶劑優(yōu)選乙二醇二甲醚或二甲基甲酰胺。本發(fā)明的制備方法相對于現(xiàn)有技術(shù)，具有以下優(yōu)點(diǎn)：產(chǎn)率高達(dá)64-71％，較之前的合成方法產(chǎn)率提高42.2％-57.8％，且原料易得價廉，反應(yīng)條件溫和，對設(shè)備要求低，可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明為氯比普蘭的合成方法提供了一條高效易行的新途徑。說明書附圖圖1是本實(shí)施例制備的目標(biāo)化合物氯比普蘭的HPLC結(jié)果圖。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的制備方法作進(jìn)一步的說明。但本發(fā)明的保護(hù)的范圍不以以下實(shí)施例為限。實(shí)施例1(1)取30g原料A，3-溴-4-甲氧基苯甲醛，分批次緩慢加入NaBH48-10g，在乙醇中反應(yīng)。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)完全后，除去乙醇，萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，旋干得白色固體3-溴-4-甲氧基苯甲醇30.0g，產(chǎn)品不需要純化即可進(jìn)行下步反應(yīng)，收率>98％。(2)取10g3-溴-4-甲氧基苯甲醇，加入間氯苯硼酸8.6g，碳酸鉀18.8g，四三苯基膦鈀1.0g，異丙醇/水溶劑100mL，室溫攪拌。待固體全部溶解，除去反應(yīng)體系中的氧氣，無氧反應(yīng)，加熱，反應(yīng)完后，減壓旋掉異丙醇和部分水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后用抽濾擋掉鈀鹽，旋干，得微黃黏稠液體化合物C11.46g，產(chǎn)品不需要純化即可進(jìn)行下步反應(yīng)，收率>95％。(3)取化合物C11.5g(按純品折算)，加四氯化碳7.4g，分批加入三苯基膦11.0g，在二氯甲烷中，常溫攪拌，TLC檢測反應(yīng)。反應(yīng)完后，濃縮反應(yīng)液，柱分離除雜，得無色透明油狀液體化合物D，11.1g，收率90％。(4)加31.2g化合物A1與28.2g3.6-二氯噠嗪在乙醇中，加熱至回流，TLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋掉乙醇得粗品，重結(jié)晶，得黃色固體化合物A244g，收率84.3％。取50g上述得到的化合物A2用醋酸/醋酸鈉，攪拌加熱回流，TLC檢測。反應(yīng)結(jié)束后除去醋酸鈉，減壓除去乙酸，用乙醇重結(jié)晶的淡黃色固體化合物A3，收率92％。(5)取11.0gA3于100mL圓底燒瓶中，加入11.0g化合物D，14.5g無水碳酸鉀，溶劑乙二醇二甲醚，回流。反應(yīng)完后，用乙酸乙酯/石油醚為洗脫劑，柱分離，得白色固體化合物E,即氯比普蘭15g，收率75％。經(jīng)上述方法，計算得總收率為67.5％。實(shí)施實(shí)例2：在實(shí)施例1的基礎(chǔ)上，其他步驟不變，實(shí)施例1中步驟(2)方法變?yōu)橐韵路桨福喝?0g化合物B,3-溴-4-甲氧基苯甲醇，加入間氯苯硼酸8.6g，碳酸鉀18.8g，尿素82.8mg，醋酸鈀210mg，異丙醇/水溶劑100mL，室溫攪拌。待固體全部溶解，除去反應(yīng)體系中的氧氣，無氧反應(yīng)，加熱，反應(yīng)完后，減壓旋掉異丙醇和部分水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后用抽濾擋掉鈀鹽，旋干，得微黃黏稠液體化合物C,11.46g，收率>95％。本實(shí)施例的總收率為65.5％。實(shí)施實(shí)例3：在實(shí)施例1的基礎(chǔ)上，其他步驟不變，實(shí)施例1中步驟(3)方法變?yōu)橐韵路桨福?.13g三聚氯氰，緩慢攪拌加入DMF，室溫攪拌半小時左右，加入干燥的二氯甲烷，攪拌均勻，加入原料C11.5g，室溫攪拌4-8小時。反應(yīng)完后有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，干燥有機(jī)層，減壓旋干。粗品用柱分離的方法精置，得無色的油狀氯化產(chǎn)物，即化合物D，11.6g(收率95％)。經(jīng)計算總收率為71％。實(shí)施例4：在實(shí)施例1的基礎(chǔ)上，其他步驟不變，實(shí)施例1中步驟(5)方法變?yōu)橐韵路桨?取11.0gA3于100mL圓底燒瓶中，加入11.0g化合物D，14.5g無水碳酸鉀，溶劑二甲基甲酰胺(DMF)，回流。反應(yīng)完后，用乙酸乙酯/石油醚為洗脫劑，柱分離，得白色固體化合物E14.4g，收率72％。經(jīng)計算總收率為64.8％。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明：步驟(2)所述的鈀鹽催化劑與化合物B的投料比為1:10-100的范圍內(nèi)，都可獲得較好的收率，收率在64％以上。由上述實(shí)施例方法所得的目標(biāo)化合物E,數(shù)據(jù)表征為：ESI-MS:m/z492.6([M+H])；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.26(s,1H),3.62(t,J＝4.8Hz,2H),3.78(s,3H),3.84(s,3H),4.14(t,J＝4.8Hz,2H),5.15(s,2H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.85-6.96(m,6H),7.36-7.38(m,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(s,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ41.7,54.3,55.7,55.8,67.6,111.3,112.0,111.8,121.0,122.1,126.7,127.0,127.7,128.9,129.2,129.5,130.0,130.8,131.5,133.7,140.0,147.6,147.9,149.7,156.1,and157.9.HPLC結(jié)果如圖1及表1所示。表1峰(#)保留時間(min)峰寬(min)峰面積(mAU·s)峰面積(％)11.1610.05115.741170.072322.2830.069216.698510.210238.5420.21597922.4497199.7176總量7944.88939本發(fā)明的制備方法與CN201210037980.3號中國專利公開的合成方法的目標(biāo)產(chǎn)品收率比較見表2。明顯可見，利用本發(fā)明方法，以3-溴-4-甲氧基苯甲醛為起始原料經(jīng)四步反應(yīng)，最終氯比普蘭的總收率可以達(dá)到71％，一般收率也可達(dá)64-71％。而CN201210037980.3號中國專利公開的合成方法，收率只有45％。表2本專利保護(hù)的合成方法，所顯示的實(shí)施實(shí)例具有一定的代表性，但是并不僅僅局限在所述的實(shí)例方法。尤其是其中Pd催化的偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)條件不局限在Pd(PPh3)4，Pd(OAc)2及加入不同配體，不同堿及溶劑的反應(yīng)條件；采用芐基醇轉(zhuǎn)化為芐基氯的方法也不局限在上述實(shí)例的CCl4/PPh3和三聚氯氰/DMF兩種反應(yīng)方式。凡與本發(fā)明構(gòu)思相同的合成方法，都應(yīng)落入本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3