本申請(qǐng)是中國(guó)發(fā)明申請(qǐng)(發(fā)明名稱：作為離子通道調(diào)節(jié)劑的稠合苯并氧氮雜酮；申請(qǐng)?zhí)枺?01280042528.4；國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枺簆ct/us2012/045086；申請(qǐng)日：2012年6月29日)的分案申請(qǐng)。

相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)根據(jù)35u.s.c.§119(e)要求2011年7月1日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/503,980和2011年12月30日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/582,160的權(quán)益，通過(guò)引用將這兩個(gè)申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容并入本申請(qǐng)中。

本發(fā)明涉及新的化合物及其在治療各種疾病中的用途，所述疾病包括心血管疾病和糖尿病。本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法，以及含有這樣的化合物的藥物組合物。

背景技術(shù)：

晚鈉電流(inal)是心肌細(xì)胞和神經(jīng)元的快速na+電流的持續(xù)組分。許多常見(jiàn)神經(jīng)和心臟病癥與異常inal增強(qiáng)有關(guān)，其造成哺乳動(dòng)物中電和收縮功能障礙的發(fā)病。參見(jiàn)，例如，心臟的“晚鈉電流”的病理生理學(xué)和藥理學(xué)(pathophysiologyandpharmacologyofthecardiac“l(fā)atesodiumcurrent”)，藥理學(xué)和治療學(xué)(pharmacologyandtherapeutics)119(2008)326-339。因此，在哺乳動(dòng)物中選擇性地抑制inal的化合物在治療這樣的病癥中是有用的。

inal的選擇性抑制劑的一種實(shí)例是一種fda批準(zhǔn)用于治療慢性穩(wěn)定型心絞痛的化合物。已經(jīng)也顯示了對(duì)于治療各種心血管疾病是有用的，所述心血管疾病包括局部缺血-再灌注損傷、心律失常和不穩(wěn)定型心絞痛和糖尿病。希望提供在哺乳動(dòng)物中選擇性地抑制inal并與對(duì)心臟鈉通道的峰ina抑制具有相似或改進(jìn)的選擇性的新化合物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

因此，本發(fā)明的典型實(shí)施方案提供了作為晚鈉通道阻斷劑功能的新化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了通式i的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或互變異構(gòu)體：

其中：

z¹和z²各自獨(dú)立選自由cr⁷和n組成的組；

如果z³和z⁴之一是c-q-r¹且z³和z⁴的另一個(gè)是cr⁷或n，而且進(jìn)一步如果z¹、z²和z⁴中只有一個(gè)是n時(shí)，那么z³和z⁴各自獨(dú)立選自由cr⁷，c-q-r¹和n組成的組；

x是-o-或-nr⁶-；

y是-c(o)-，-c(r¹¹)2-或-s(o)2-；

q是共價(jià)鍵，-o-c0-2亞烷基，-nr¹¹-c0-2亞烷基，c2亞烷基，c2亞烯基或c2亞炔基；

r¹是芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)基或雜芳基；

其中所述芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)基或雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、-no2、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、c1-3鹵代烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是-c1-6亞烷基-r⁵、-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵；

其中-c1-6亞烷基各自可選被1個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c2-4炔基、鹵素、-no2、-cn、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜烷基組成的組；和

其中所述環(huán)烷基，芳基，雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；條件是當(dāng)y是-c(r¹¹)2-時(shí)，那么r²是-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵而且l不是-c(o)-；而且當(dāng)r²是-l-r⁵或-l-c1-6亞烷基-r⁵時(shí)，那么l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；

r³各自獨(dú)立地是氫、氘、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-6烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

或當(dāng)y是-c(o)-時(shí)，那么r³之一和r²能和與其連接的原子連接到一起形成雜環(huán)基；

其中所述雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-or²⁰和-c(o)-or²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基可選被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自由鹵素和雜芳基組成的組的基團(tuán)取代；

r⁴各自獨(dú)立地是氫、氘、c1-6烷基、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁶)(r²⁶)、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。

其中所述c1-6烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

或者兩個(gè)r³或兩個(gè)r⁴和與其連接的碳原子一起形成氧代；

r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、氧代和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、芳基、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r⁶是氫、c1-6烷基或環(huán)烷基；

其中所述c1-6烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r⁷是氫、鹵素、-o-r²⁰或c1-6烷基；

r¹¹是氫或c1-4烷基；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶各自獨(dú)立地選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

條件是當(dāng)y是-c(o)-，x是-o-，每個(gè)r⁴是氫，r²和r³和與其連接的原子一起形成哌嗪，和q是鍵，所述哌嗪可選被叔丁氧基羰基取代時(shí)，那么r¹不是未取代的苯基或嗎啉基；而且當(dāng)y是-s(o)2-，x是-o-，r²是芐基，每個(gè)r³是氫，z⁴是c-q-r¹，q是鍵以及r¹是芳基或雜芳基時(shí)，那么r⁴都是氫。

在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式ia的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物或其互變異構(gòu)體：

其中：

cy是芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基；

q是共價(jià)鍵、-o-c0-2亞烷基、-nr¹¹-c0-2亞烷基、c2亞烷基、c2亞烯基或c2亞炔基；

m是0、1、2或3；

n是0、1、2、3、4或5；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、c1-3鹵代烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是-c1-6亞烷基-r⁵、-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵；

其中每個(gè)-c1-6亞烷基可選被1個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c2-4炔基、鹵素、-no2、-cn、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基組成的組；和

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；條件是當(dāng)r²是-l-r⁵或-l-c1-6亞烷基-r⁵時(shí)，那么l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；和

r³各自獨(dú)立地是氫、氘、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-6烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2-、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基進(jìn)一步可選1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基進(jìn)一步可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

或r³之一和r²能和與它們連接的原子連接到一起形成雜環(huán)基；

其中所述雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-or²⁰和-c(o)-or²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素和雜芳基組成的組；

r⁴各自獨(dú)立地是氫、氘、c1-6烷基、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁶)(r²⁶)、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-6烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2-、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、氧代和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、芳基、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r¹⁷是鹵素、-o-r²⁰或c1-6烷基；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組；

條件是當(dāng)每個(gè)r⁴是氫，r²和r³與其連接的原子一起形成哌嗪，所述哌嗪可選被叔丁氧基羰基取代，q是鍵，以及cy是苯基或嗎啉基時(shí)，那么n是1、2、3、4或5。

一些實(shí)施方案提供了在哺乳動(dòng)物中治療順從通過(guò)晚鈉通道阻斷劑治療的疾病或病癥中使用通式i、ia、ib、ii、iia、iib、iii、iiia、iv、v、vi、viii、viiia、ix、x、xii或xiii的化合物或者全文描述的其他通式的化合物的方法。這些疾病包括心血管疾病如房性和室性心律失常、心力衰竭(包括充血性心力衰竭、舒張性心力衰竭、收縮性心力衰竭、急性心力衰竭)、普林茲邁托(變異型)心絞痛、穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的心絞痛、充血性心臟病、局部缺血、復(fù)發(fā)性局部缺血、再灌注損傷、心肌梗塞、急性冠脈綜合征、外周動(dòng)脈疾病和間歇性跛行。這樣的疾病還可以包括糖尿病和糖尿病相關(guān)病癥，例如，糖尿病性周圍神經(jīng)病變。這樣的疾病還可以包括影響神經(jīng)肌肉系統(tǒng)導(dǎo)致疼痛、癲癇發(fā)作或癱瘓的病癥。因此，期待本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物和/或互變異構(gòu)體形式可能用作治療前述疾病的藥物。

在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含治療有效量的本發(fā)明的化合物(例如，通式i的化合物或全文描述的其他通式的化合物)和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。

在某些實(shí)施方案中，所述化合物是：

4-((3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜(oxazepin)-5(2h)-酮(ii-1)；

4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-3)；

4-((5-環(huán)丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-4)；

4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-5)；

4-(喹啉-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-7)；

(r)-2-(嘧啶-2-基甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氫-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮雜-6(2h)-酮(ii-8)；

4-(環(huán)丙基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-10)；

(s)-3-甲基-4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-12)；

(r)-3-甲基-4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-13)；

6-((5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲基)吡啶-2-甲腈(picolinonitrile)(ii-14)；

7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-15)；

7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-16)；

4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-17)；

(2r,11as)-2-氨基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,11,11a-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮雜-5(1h)-酮(ii-21)；

(r)-2-(2,2-二氟乙基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氫-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮雜-6(2h)-酮(ii-22)；

(r)-2-乙基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氫-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮雜-6(2h)-酮(ii-23)；

(s)-2-(2,2-二氟乙基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氫-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮雜-6(2h)-酮(ii-24)；

(s)-2-乙基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氫-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮雜-6(2h)-酮(ii-25)；

4-(吡嗪-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-31)；

4-((5-甲基噁唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-33)；

7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-(2-(2,5,5-三甲基-1,3-二噁烷-2-基)乙基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-35)；

(2r,11ar)-5-氧代-7-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,5,11,11a-六氫苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮雜-2-基氨基甲酸叔丁酯(ii-39)；

4-((5-(吡啶-2-基)異噁唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-41)；

4-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-42)；

3-((5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲基)苯甲酸乙酯(ii-43)；

4-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-44)；

4-(3,4-二氟芐基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-45)；

4-(2-氯芐基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-47)；

4-(2,6-二氯芐基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-48)；

4-(2,6-二氟芐基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-49)；

4-(2-(1h-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-50)；

(2s,11as)-2-氨基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,11,11a-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮雜-5(1h)-酮(ii-51)；

4-(2-(吡啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-54)；

4-(2-氟芐基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-57)；

(r)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,11,11a-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮雜-5(1h)-酮(ii-59)；

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-61)；

4-(4-氟芐基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-62)；

4-((1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-64)；

4-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-65)；

4-(吡啶-4-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-67)；

4-((5-環(huán)丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-68)；

4-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-69)；

4-(吡啶-3-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-70)；

4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-72)；

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-73)；

4-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-75)；

(r)-2-(2,2,2-三氟乙基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氫-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮雜-6(2h)-酮(ii-83)；

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-對(duì)甲苯基-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-87)；

7-(4-氯苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-88)；

7-(4-異丙基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-89)；

7-(4-乙基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-91)；

7-(4環(huán)丙基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-92)；

(r)-4-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-95)；

7-(4-異丁氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-97)；

7-(4-叔丁基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-98)；

7-(4-環(huán)丙氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-102)；

7-(4-氟苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-104)；

7-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-105)；

7-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-106)；

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-107)；

7-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-110)；

7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-113)；

7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-115)；

7-(4-氯-2-氟苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-117)；

1-(4-(5-氧代-4-(嘧啶-2-基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜-7-基)苯基)環(huán)戊烷甲腈(ii-122)；

7-(4-乙氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-123)；

7-(4-(二氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-124)；

4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-129)；

4-((4-嗎啉代嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-133)；

4-芐基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-134)；

4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-135)；

7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-136)；

4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-137)；

4-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-138)；

4-((4-(哌啶-1-基)嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-139)；

4-((4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-140)；

4-芐基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-141)；

4-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-143)；

7-(4-(環(huán)丁基甲氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-144)；

7-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-145)；

7-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-146)；

4-((1-(二氟甲基)-1h-吡唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-147)；

7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-148)；

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-150)；

4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-151)；

4-((1-環(huán)戊基-1h-吡唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-152)；

4-((1-乙基-1h-吡唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-153)；

4-((1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-154)；

4-((4-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-155)；

4-((4-氯-1h-吡唑-1-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-156)；

7-(4-(二氟甲基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-157)；

7-(4-氯-3-氟苯基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-158)；

7-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-159)；

4-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-160)；

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(2,3,4-三氟苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-162)；

7-(3,4-二氟苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-163)；

4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-164)；

4-芐基-9-氟-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-165)

4-芐基-9-氟-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-166)；

4-芐基-8-氟-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-167)；

4-芐基-8-氟-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-168)；

7-(4-氯-3-氟苯基)-4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-169)；

7-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-170)；

三氟甲磺酸4-(5-氧代-4-(嘧啶-2-基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜-7-基)苯基酯(ii-171)；

4-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-172)；

2,2,3,3-四氘-4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-174)；

4-((6-甲基吡嗪-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-175)；

4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-176)；

n-(2-(5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)乙基)苯磺酰胺(ii-177)；

n-(2-(5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)乙基)環(huán)丙烷磺酰胺(ii-179)；

4-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-186)；

4-((1-芐基-1h-咪唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-187)；

4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-189)；

n-環(huán)丙基-3-(5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)丙烷-1-磺酰胺(ii-190)；

n-(2-(5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)乙基)嘧啶-2-甲酰胺(ii-192)；

7-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-193)；

7-(4-苯氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-194)；

7-(3-苯氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-195)；

7-(4-叔-丁基環(huán)己-1-烯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(v-1)；

7-環(huán)己烯基-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(v-3)；

7-(4-甲基環(huán)己-1-烯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(v-5)；

7-(2-叔丁氧基吡啶-4-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(vi-4)；

7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(vi-12)；

4-(吡啶-2-基甲基)-7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(vi-26)；

7-(2-異丙基噻唑-4-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(vi-30)；

4-(吡啶-2-基甲基)-7-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(vi-31)；

7-(5-環(huán)丙基噻吩-2-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(vi-32)；

7-(5-環(huán)丙基噻吩-2-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(vi-36)；和

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(vi-37)；

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(viii-4)；

7-(苯基乙炔基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(viii-5)；

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(viii-6)；

4-(吡啶-2-基-甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(viii-7)；

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(viii-8)；

4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(viii-9)；

(e)-4-芐基-7-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(viii-10)；和

4-芐基-7-(4-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(viii-11)；

2-((嘧啶-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-2h-苯并[b][1,4,5]氧硫氮雜(oxathiazepin)-砜(ix-2)；

2-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-2h-苯并[b][1,4,5]氧硫氮雜-砜(ix-3)；

4-(2-(芐氧基)乙基)-1-甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜-2,5-二酮(x-7)；

4-芐基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜-2,5-二酮(x-8)；

4-芐基-1-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜-2,5-二酮(x-11)；

5-芐基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-4h-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮雜-6(5h)-酮(x-12)；

4-芐基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(xii-1)；

4-芐基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(xii-2)；

4-芐基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(xii-3)；

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(xii-5)；

4-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(xii-8)；

4-(環(huán)丙基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(xii-9)；

4-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(xii-10)；

4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(xii-11)；

4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(xii-14)；

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(xiii-1)；

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(xiii-2)；

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(xiii-3)；

4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(xiii-4)；

4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(xiii-6)；或

7-(甲基(4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(xiii-10)；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或互變異構(gòu)體。

在其他的實(shí)施方案中，化合物是：

4-(2,2-二氟乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-6)；

4-(2-甲氧基乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-11)；

(r)-3-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-19)；

4-甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-46)；

(s)-3-異丙基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-77)；

3-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-142)；

n-(2-(5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)乙基)乙磺酰胺(ii-178)；或

4-(3-(氮雜環(huán)丁-1-基磺?；?丙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-191)；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或互變異構(gòu)體。

在其他的實(shí)施方案中，化合物是：

嘧啶-2-基(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲酮(iii-1)；

苯基(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲酮(iii-4)；

(1-甲基環(huán)丙基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲酮(iii-10)；

(3,3-二氟環(huán)丁基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲酮(iii-11)；

(1-甲基-1h-吡唑-4-基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲酮(iii-12)；

(1h-吡唑-3-基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲酮(iii-15)；

吡嗪-2-基(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲酮(iii-23)；

噠嗪-3-基(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲酮(iii-24)；

2-(吡啶-2-基)-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)乙酮(iii-29)；

2-(嘧啶-2-基)-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)乙酮(iii-30)；

(1-甲基-1h-咪唑-5-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲酮(iii-32)；

(1h-咪唑-2-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲酮(iii-33)；

(1-基-1h-咪唑-2-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲酮(iii-37)；

(r)-(2-甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)(嘧啶-2-基)甲酮(iii-38)；

2-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4-羰基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8h)-甲酸叔丁酯(iii-40)；

(1h-1,2,4-三唑-3-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲酮(iii-50)；或

(1,5-二甲基-1h-吡唑-3-基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲酮(iii-58)；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或互變異構(gòu)體。

全文描述了本公開(kāi)的發(fā)明。而且，本發(fā)明的特定實(shí)施方案如本文所述。

具體實(shí)施方式

1.定義和通用參數(shù)

如本發(fā)明書中所用的，以下的詞語(yǔ)和短語(yǔ)通常被認(rèn)為具有如下闡明的含義，除非在使用這些詞語(yǔ)或短語(yǔ)的上下文中另有指明。

術(shù)語(yǔ)“烷基”是指具有1至20個(gè)碳原子，或1至15個(gè)碳原子，或1至10個(gè)碳原子，或1至8個(gè)碳原子，或1至6個(gè)碳原子，或1至4個(gè)碳原子的單價(jià)支鏈或無(wú)支鏈的飽和烴鏈。該術(shù)語(yǔ)通過(guò)如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基等基團(tuán)加以舉例說(shuō)明。

術(shù)語(yǔ)“取代的烷基”是指：

1)如上所定義的烷基基團(tuán)，具有1、2、3、4或5個(gè)(在一些實(shí)施方案中，1、2或3個(gè)取代基)選自以下組成的組中的取代基：烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯氧基、?；Ⅴ０被?、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環(huán)基硫基、巰基、烷基硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-so-烷基、-so-環(huán)烷基、-so-雜環(huán)基、-so-芳基、-so-雜芳基、-so2-烷基、-so2-環(huán)烷基、-so2-雜環(huán)基、-so2-芳基以及-so2-雜芳基。除非通過(guò)定義另外限定，否則所有取代基可以可選地進(jìn)一步被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-s(o)nr^a，其中r^a是烷基、芳基或雜芳基，并且n是0、1或2；或

2)如上所定義的烷基基團(tuán)，被獨(dú)立地選自氧、硫和nr^a的1-10個(gè)原子(例如，1、2、3、4或5個(gè)原子)中斷，其中r^a選自氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基。所有取代基可以可選進(jìn)一步被以下基團(tuán)取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-s(o)nr^a，其中r^a是烷基、芳基、或雜芳基，并且n是0、1或2；或

3)如上所定義的烷基基團(tuán)，其具有如上所定義的1、2、3、4或5個(gè)取代基并且還被如上所定義的1-10個(gè)原子(例如，1、2、3、4或5個(gè)原子)中斷。

術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的單價(jià)支鏈或無(wú)支鏈的飽和烴鏈。該術(shù)語(yǔ)通過(guò)如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基等基團(tuán)加以舉例說(shuō)明。

術(shù)語(yǔ)“取代的低級(jí)烷基”是指具有對(duì)取代的烷基所定義的1至5個(gè)取代基(在一些實(shí)施方案中，為1，2或3個(gè)取代基)的如上所定義的低級(jí)烷基，或者被對(duì)取代的烷基所定義的1，2，3，4或5個(gè)原子中斷的如上所定義的低級(jí)烷基基團(tuán)，或者具有如上所定義的1，2，3，4或5個(gè)取代基并且還被如上所定義的1，2，3，4或5個(gè)原子中斷的如上所定義的低級(jí)烷基基團(tuán)。

術(shù)語(yǔ)“亞烷基”是指二價(jià)的支鏈或無(wú)支鏈的飽和烴鏈，在一些實(shí)施方案中，具有1至20個(gè)碳原子(例如1-10個(gè)碳原子，或1，2，3，4、5或6個(gè)碳原子)。該術(shù)語(yǔ)通過(guò)例如亞甲基(-ch2-)、亞乙基(-ch2ch2-)、亞丙基異構(gòu)體(例如，-ch2ch2ch2-和-ch(ch3)ch2-)等基團(tuán)加以舉例說(shuō)明。

術(shù)語(yǔ)“低級(jí)亞烷基”是指二價(jià)的支鏈或無(wú)支鏈飽和烴鏈，在一些實(shí)施方案中，具有1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子。

術(shù)語(yǔ)“取代的亞烷基”是指具有對(duì)取代的烷基定義的1至5個(gè)取代基(在一些實(shí)施方案中，1、2或3個(gè)取代基)的如上所定義的亞烷基基團(tuán)。

術(shù)語(yǔ)“芳烷基”是指共價(jià)連接亞烷基基團(tuán)的芳基基團(tuán)，其中芳基和亞烷基如本文中所定義。“可選取代的芳烷基”是指共價(jià)連接可選取代的亞烷基基團(tuán)的可選取代的芳基基團(tuán)。這樣的芳烷基基團(tuán)通過(guò)芐基、苯基乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等加以舉例說(shuō)明。

術(shù)語(yǔ)“芳烷氧基”是指基團(tuán)-o-芳烷基?！翱蛇x取代的芳烷氧基”是指共價(jià)連接可選取代的亞烷基基團(tuán)的可選取代的芳烷基基團(tuán)。這樣的芳烷基基團(tuán)通過(guò)苯甲氧基、苯基乙氧基等加以舉例說(shuō)明。

術(shù)語(yǔ)“烯基”是指具有2至20個(gè)碳原子(在一些實(shí)施方案中，具有2至10個(gè)碳原子，例如2至6個(gè)碳原子)并具有1至6個(gè)碳-碳雙鍵，例如1、2或3個(gè)碳-碳雙鍵的單價(jià)支鏈或無(wú)支鏈的不飽和烴基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，烯基基團(tuán)包括乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vinyl)，即-ch＝ch2)、1-丙烯(或烯丙基，即-ch2ch＝ch2)、異丙烯(-c(ch3)＝ch2)等。

術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烯基”是指具有2至6個(gè)碳原子的如上所定義的烯基。

術(shù)語(yǔ)“取代的烯基”是指具有1至5個(gè)對(duì)取代的烷基定義的取代基(在一些實(shí)施方案中，1、2或3個(gè)取代基)的如上所定義的烯基基團(tuán)。

術(shù)語(yǔ)“亞烯基”是指具有2至20個(gè)碳原子(在一些實(shí)施方案中，2至10個(gè)碳原子，例如，2至6個(gè)碳原子)并具有1至6個(gè)碳-碳雙鍵，例如，1、2或3個(gè)碳-碳雙鍵的二價(jià)支鏈或無(wú)支鏈的不飽和烴基團(tuán)。

術(shù)語(yǔ)“炔基”是指單價(jià)的不飽和烴，在一些實(shí)施方案中，其具有2至20個(gè)碳原子(在一些實(shí)施方案中，具有2至10個(gè)碳原子，例如，2至6個(gè)碳原子)并具有1至6個(gè)碳-碳叁鍵，例如1、2或3個(gè)碳-碳叁鍵。在一些實(shí)施方案中，炔基基團(tuán)包括乙炔基(-c≡ch)、炔丙基(或丙炔基，-c≡cch3)等。

術(shù)語(yǔ)“取代的炔基”是指具有1至5個(gè)對(duì)取代的烷基定義的取代基(在一些實(shí)施方案中，1、2或3個(gè)取代基)的如上所定義的炔基。

術(shù)語(yǔ)“亞炔基”是指具有2至20個(gè)碳原子(在一些實(shí)施方案中，2至10個(gè)碳原子，例如，2至6個(gè)碳原子)并具有1至6個(gè)碳-碳叁鍵，例如，1、2或3個(gè)碳-碳叁鍵的二價(jià)不飽和烴。

術(shù)語(yǔ)“羥基(hydroxy)”或“氫氧基(hydroxyl)”是指基團(tuán)-oh。

術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指基團(tuán)r-o-，其中r是烷基或-y-z-，其中y是亞烷基并且z是烯基或炔基，其中烷基、烯基和炔基如本文中所定義。在一些實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)是烷基-o-，并且包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。

術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”是指基團(tuán)r-o-，其中r是可選取代的低級(jí)烷基。該術(shù)語(yǔ)通過(guò)如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等基團(tuán)加以舉例說(shuō)明。

術(shù)語(yǔ)“取代的烷氧基”是指基團(tuán)r-o-，其中r是取代的烷基或-y-z，其中y是取代的亞烷基，并且z是取代的烯基或取代的炔基，其中取代的烷基、取代的烯基和取代的炔基如本文中所定義。

術(shù)語(yǔ)“c1-3鹵代烷基”指具有與1到7個(gè)，或1到6個(gè)或1到3個(gè)鹵素共價(jià)結(jié)合的1到3個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，其中烷基和鹵素如本文中定義的。在一些實(shí)施方案中，c1-3鹵代烷基包括，舉例來(lái)說(shuō)，三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟乙基、3,3,3-三氟丙基、3,3-二氟丙基、3-氟丙基。

術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指3至20個(gè)碳原子或3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)，其具有單環(huán)或多稠環(huán)。這樣的環(huán)烷基基團(tuán)包括例如單環(huán)結(jié)構(gòu)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基等，或多環(huán)結(jié)構(gòu)，如金剛烷基和雙環(huán)[2.2.1]庚烷，或與芳基基團(tuán)稠合的環(huán)烷基基團(tuán)，例如茚滿基等，只要連接點(diǎn)是通過(guò)環(huán)烷基基團(tuán)。

術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”是指具有單環(huán)或多稠環(huán)并具有至少一個(gè)雙鍵并且在一些實(shí)施方式中具有1至2個(gè)雙鍵的3-20個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)。

術(shù)語(yǔ)“取代的環(huán)烷基”和“取代的環(huán)烯基”是指具有1、2、3、4或5個(gè)(在一些實(shí)施方案中，為1、2或3個(gè)取代基)選自以下組成的組中的取代基的環(huán)烷基或環(huán)烯基基團(tuán)：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環(huán)基硫基、巰基、烷基硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；被驶被?、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-so-烷基、-so-環(huán)烷基、-so-雜環(huán)基、-so-芳基、-so-雜芳基、-so2-烷基、-so2-環(huán)烷基、-so2-雜環(huán)基、-so2-芳基和-so2-雜芳基。術(shù)語(yǔ)“取代的環(huán)烷基”還包括其中環(huán)烷基基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)環(huán)狀碳原子具有與其鍵合的氧代基團(tuán)的環(huán)烷基基團(tuán)。而且，環(huán)烷基或環(huán)烯基上的取代基可以與取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基的連接物相同的碳原子連接形成6,7-環(huán)狀系統(tǒng)，或者與取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基的連接物成對(duì)形成6,7-環(huán)狀系統(tǒng)。除非通過(guò)定義另外限定，否則所有取代基可以可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-s(o)nr^a，其中r^a是烷基、芳基或雜芳基，并且n是0、1或2。

術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷氧基”是指基團(tuán)環(huán)烷基-o-。

術(shù)語(yǔ)“取代的環(huán)烷氧基”是指基團(tuán)取代的環(huán)烷基-o-。

術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯氧基”是指基團(tuán)環(huán)烯基-o-。

術(shù)語(yǔ)“取代的環(huán)烯氧基”是指基團(tuán)取代的環(huán)烯基-o-。

術(shù)語(yǔ)“芳基”是指具有單環(huán)(例如，苯基)或多環(huán)(例如，聯(lián)苯基)或多稠(稠合)環(huán)(例如，萘基、芴基和蒽基)的6至20個(gè)碳原子的芳族碳環(huán)基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，芳基包括苯基、芴基、萘基、蒽基等。

除非通過(guò)定義對(duì)芳基取代基另外限定，否則這樣的芳基基團(tuán)可以可選被1、2、3、4或5個(gè)(在一些實(shí)施方案中，為1、2或3個(gè)取代基)選自由以下組成的組中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環(huán)基硫基、巰基、烷基硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；?、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-so-烷基、-so-環(huán)烷基、-so-雜環(huán)基、-so-芳基、-so-雜芳基、-so2-烷基、-so2-環(huán)烷基、-so2-雜環(huán)基、-so2-芳基和-so2-雜芳基。除非通過(guò)定義另外限定，否則所有取代基可以可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)選自以下組成的組中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-s(o)nr^a，其中r^a是烷基、芳基或雜芳基，并且n是0、1或2。

術(shù)語(yǔ)“芳氧基”是指基團(tuán)芳基-o-，其中芳基基團(tuán)如上所定義，并且包括同樣如上所定義的可選取代的芳基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“芳基硫基”是指基團(tuán)r-s-，其中r是如對(duì)芳基所定義的。

術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”、“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”是指具有單環(huán)或多稠環(huán)的單價(jià)飽和基團(tuán)，在環(huán)內(nèi)具有1至40個(gè)碳原子和1至10個(gè)雜原子，和1至4個(gè)雜原子，雜原子選自氮、硫、磷和/或氧。在一些實(shí)施方案中，“雜環(huán)基”、“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”基團(tuán)通過(guò)雜原子之一與環(huán)內(nèi)分子的剩余部分連接。

除非通過(guò)定義對(duì)雜環(huán)取代基另外限定，否則這樣的雜環(huán)基團(tuán)可以可選被1至5個(gè)(在一些實(shí)施方案中，為1、2或3個(gè)取代基)選自以下組成的組中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環(huán)基硫基、巰基、烷基硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-so-烷基、-so-環(huán)烷基、-so-雜環(huán)基、-so-芳基、-so-雜芳基、-so2-烷基、-so2-環(huán)烷基、-so2-雜環(huán)基、-so2-芳基和-so2-雜芳基。而且，雜環(huán)基上的取代基可以與取代的雜環(huán)基的連接物相同的碳原子連接形成6,7-環(huán)狀系統(tǒng)，或者與取代的雜環(huán)基的連接物成對(duì)形成6,7-環(huán)狀系統(tǒng)。除非通過(guò)定義另外限定，否則所有取代基可以可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)選自以下組成的組中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-s(o)nr^a，其中r^a是烷基、芳基或雜芳基，并且n是0、1或2。雜環(huán)基的實(shí)例包括四氫呋喃基、嗎啉代、哌啶基等。

術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)氧基”是指基團(tuán)-o-雜環(huán)基。

術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指包含單環(huán)或多環(huán)的基團(tuán)，在至少一個(gè)環(huán)內(nèi)包含1至15個(gè)碳原子和1至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是“芳香族雜芳基”和“部分飽和的雜芳基”的總稱。術(shù)語(yǔ)“芳香族雜芳基”是指其中至少一個(gè)環(huán)是芳香族的雜芳基，與連接點(diǎn)無(wú)關(guān)。芳香族雜芳基的實(shí)例包括吡咯、噻吩、吡啶、喹啉、蝶啶。

術(shù)語(yǔ)“部分飽和的雜芳基”是指具有等效于在基礎(chǔ)芳香族雜芳基的芳香環(huán)中具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵被飽和的基礎(chǔ)芳香族雜芳基結(jié)構(gòu)的雜芳基。部分飽和的雜芳基的實(shí)例包括二氫吡咯、二氫吡啶、色滿、2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基等。

除非通過(guò)定義對(duì)雜芳基取代基另外限定，否則這樣的雜芳基基團(tuán)可以可選被1至5個(gè)(在一些實(shí)施方案中，為1、2或3個(gè)取代基)選自以下組成的組中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯氧基、?；Ⅴ０被ⅤＱ趸?、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環(huán)基硫基、巰基、烷基硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-so-烷基、-so-環(huán)烷基、-so-雜環(huán)基、-so-芳基、-so-雜芳基、-so2-烷基、-so2-環(huán)烷基、-so2-雜環(huán)基、-so2-芳基和-so2-雜芳基。除非通過(guò)定義另外限定，否則所有取代基可以可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)選自以下組成的組中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-s(o)nr^a，其中r^a是烷基、芳基或雜芳基，并且n是0、1或2。這樣的雜芳基基團(tuán)可具有單環(huán)(例如，吡啶基或呋喃基)或多稠環(huán)(例如，吲嗪基、苯并噻唑或苯并噻吩基)。氮雜環(huán)基和雜芳基的實(shí)例包括，但不限于，吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉等以及含有n-烷氧基-氮的雜芳基化合物。

術(shù)語(yǔ)“雜芳氧基”是指基團(tuán)雜芳基-o-。

術(shù)語(yǔ)“氨基”是指基團(tuán)-nh2。

術(shù)語(yǔ)“取代的氨基”是指基團(tuán)-nrr，其中每個(gè)r獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基以及雜環(huán)基，條件是兩個(gè)r基團(tuán)不都是氫，或選自基團(tuán)-y-z，其中y是可選取代的亞烷基并且z是烯基、環(huán)烯基或炔基。除非通過(guò)定義另外限定，否則所有取代基可以可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和-s(o)nr^a，其中r^a是烷基、芳基、或雜芳基并且n是0、1或2。

術(shù)語(yǔ)“烷基胺”是指r-nh2，其中r是可選取代的烷基。

術(shù)語(yǔ)“二烷基胺”是指r-nhr，其中每個(gè)r獨(dú)立地是可選取代的烷基。

術(shù)語(yǔ)“三烷基胺”是指nr3，其中每個(gè)r獨(dú)立地是可選取代的烷基。

術(shù)語(yǔ)“氰基”是指基團(tuán)-cn。

術(shù)語(yǔ)“疊氮基”是指基團(tuán)

術(shù)語(yǔ)“酮基”或“氧代”是指基團(tuán)＝o。

術(shù)語(yǔ)“羧基”是指基團(tuán)-c(o)-oh。

術(shù)語(yǔ)“酯”或“羧基酯”是指基團(tuán)-c(o)or，其中r是烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其可以可選進(jìn)一步被以下基團(tuán)取代：烷基、烷氧基、鹵素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基或-s(o)nr^a，其中r^a是烷基、芳基或雜芳基，并且n是0、1或2。

術(shù)語(yǔ)“?；北硎净鶊F(tuán)-c(o)r，其中r是氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。除非通過(guò)定義另外限定，否則所有取代基可以可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-s(o)nr^a，其中r^a是烷基、芳基或雜芳基并且n是0、1或2。

術(shù)語(yǔ)“羧基烷基”是指基團(tuán)-c(o)o-烷基、-c(o)o-環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基如在本文中所定義并且可以可選進(jìn)一步被以下基團(tuán)取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基或-s(o)nr^a，其中r^a是烷基、芳基或雜芳基并且n是0、1或2。

術(shù)語(yǔ)“氨基羰基”是指基團(tuán)-c(o)nrr，其中每個(gè)r獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，或其中兩個(gè)r基團(tuán)連接形成雜環(huán)基團(tuán)(例如，嗎啉代)。除非通過(guò)定義另外限定，否則所有取代基可以可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-s(o)nr^a，其中r^a是烷基、芳基或雜芳基并且n是0、1或2。

術(shù)語(yǔ)“酰氧基”是指基團(tuán)-oc(o)-r，其中r是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。除非通過(guò)定義另外限定，所有取代基可以可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-s(o)nr^a，其中r^a是烷基、芳基或雜芳基，并且n是0、1或2。

術(shù)語(yǔ)“酰氨基”是指基團(tuán)-nrc(o)r，其中每個(gè)r獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基。除非通過(guò)定義另外限定，所有取代基可以可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)選自以下組成的組中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-s(o)nr^a，其中r^a是烷基、芳基或雜芳基，并且n是0、1或2。

術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基氨基”是指基團(tuán)-n(r^d)c(o)or，其中r是烷基，并且r^d是氫或烷基。除非通過(guò)定義另外限定，所有取代基可以可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-s(o)nr^a，其中r^a是烷基、芳基或雜芳基，并且n是0、1或2。

術(shù)語(yǔ)“氨基羰基氨基”指基團(tuán)-nr^cc(o)nrr，其中r^c是氫或烷基，并且每個(gè)r獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。除非通過(guò)定義另外限定，所有取代基可以可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-s(o)nr^a，其中r^a是烷基、芳基或雜芳基，并且n是0、1或2。

術(shù)語(yǔ)“巰基”是指基團(tuán)-sh。

術(shù)語(yǔ)“硫代羰基”是指基團(tuán)＝s。

術(shù)語(yǔ)“烷基硫基”是指基團(tuán)-s-烷基。

術(shù)語(yǔ)“取代的烷基硫基”是指基團(tuán)-s-取代的烷基。

術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)硫基”是指基團(tuán)-s-雜環(huán)基。

術(shù)語(yǔ)“芳基硫基”是指基團(tuán)-s-芳基。

術(shù)語(yǔ)“雜芳基巰基”是指基團(tuán)-s-雜芳基，其中雜芳基基團(tuán)如上定義，包括可選取代的雜芳基基團(tuán)，也如上定義。

術(shù)語(yǔ)“亞砜”是指基團(tuán)-s(o)r，其中r是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基?！叭〈膩嗧俊笔侵富鶊F(tuán)-s(o)r，其中r是如本文中所定義的取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、取代的芳基或取代的雜芳基。

術(shù)語(yǔ)“砜”是指基團(tuán)-s(o)2r，其中r是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基?！叭〈捻俊笔侵富鶊F(tuán)-s(o)2r，其中r是如本文中所定義的取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、取代的芳基或取代的雜芳基。

術(shù)語(yǔ)“氨基磺?；笔侵富鶊F(tuán)-s(o)2nrr，其中每個(gè)r獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。除非通過(guò)定義另外限定，所有取代基可以可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、-cf3、氨基、取代的氨基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-s(o)nr^a，其中r^a是烷基、芳基或雜芳基，并且n是0、1或2。

術(shù)語(yǔ)“羥基氨基”是指基團(tuán)-nhoh。

術(shù)語(yǔ)“烷氧基氨基”是指基團(tuán)-nhor，其中r是可選取代的烷基。

術(shù)語(yǔ)“鹵素(halogen)”或“鹵素(halo)”是指氟、溴、氯和碘。

“可選的”或“可選地”是指隨后描述的事件或情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生，并且該描述包括其中所述事件或情況發(fā)生的情況以及其中它不發(fā)生的情況。

“取代”的基團(tuán)包括其中單價(jià)取代基結(jié)合至取代的基團(tuán)的單個(gè)原子(例如，形成分支)的實(shí)施方案，并且還包括其中所述取代基可以是結(jié)合至取代的基團(tuán)的兩個(gè)相鄰原子上的二價(jià)橋接基團(tuán)的實(shí)施方案，由此在取代的基團(tuán)上形成稠環(huán)。

在本文中將給定基團(tuán)(部分)描述為與第二個(gè)基團(tuán)連接并且并未指明連接位點(diǎn)的情況下，給定基團(tuán)可在給定基團(tuán)的任何可利用位點(diǎn)處與第二個(gè)基團(tuán)的任何可利用位點(diǎn)連接。例如，“低級(jí)烷基-取代的苯基”，在連接位點(diǎn)未指明的情況下，可以使低級(jí)烷基基團(tuán)的任何可利用位點(diǎn)連接至苯基基團(tuán)的任何可利用位點(diǎn)。在這點(diǎn)上，“可利用位點(diǎn)”是該基團(tuán)的氫可以被取代基代替的基團(tuán)位點(diǎn)。

將理解在以上定義的所有取代的基團(tuán)中，本文中不打算包括通過(guò)用自身進(jìn)一步的取代基來(lái)定義取代基獲得的聚合物(例如，具有取代的芳基基團(tuán)作為取代基，其自身被取代的芳基基團(tuán)等取代的取代的芳基)。也不包括無(wú)限的取代基數(shù)量，不管取代基是相同的或是不同的。在這樣的情況中，這樣的取代基的最大數(shù)量為3個(gè)。因此以上的每個(gè)限定通過(guò)例如取代的芳基基團(tuán)限于-取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基的限制來(lái)解釋。

給定通式的化合物(例如，通式i的化合物，其還包括通式ia、ib、ii、iia、iii、iiia、iv、v、vi、viii、viiia、ix、x、xi和xiii)旨在涵蓋本發(fā)明的化合物以及這類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的酯、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、同位素、水合物、多晶型和前藥。此外，本發(fā)明的化合物可以擁有一個(gè)或多個(gè)非對(duì)稱中心，并且可以產(chǎn)生作為外消旋混合物或單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體。在給定通式的任何給定的化合物中存在的立體異構(gòu)體數(shù)目取決于存在的非對(duì)稱中心的數(shù)目(存在2ⁿ種可能的立體異構(gòu)體，其中n是非對(duì)稱中心的數(shù)目)。在合成的某些合適階段通過(guò)拆分中間體的外消旋或非消旋混合物，或者通過(guò)常規(guī)方法通過(guò)拆分該化合物，可以獲得單獨(dú)的立體異構(gòu)體。單獨(dú)的立體異構(gòu)體(包括單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)以及立體異構(gòu)體的外消旋體和非外消旋體混合物都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)，除非另外明確說(shuō)明，否則所有這些都旨在通過(guò)本說(shuō)明書的結(jié)構(gòu)加以描述。

“異構(gòu)體”是具有相同分子式的不同化合物。異構(gòu)體包括立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。

“立體異構(gòu)體”是差別僅在于原子在空間的排列方式不同的異構(gòu)體。

“對(duì)映異構(gòu)體”是一對(duì)立體異構(gòu)體，其彼此是不能重疊的鏡像。一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體的1∶1混合物是“外消旋”混合物。在適宜的情況下，術(shù)語(yǔ)“(±)”用來(lái)表示外消旋混合物。

“非對(duì)映異構(gòu)體”是具有至少兩個(gè)非對(duì)稱原子，但彼此不是鏡像的立體異構(gòu)體。

絕對(duì)立體化學(xué)是根據(jù)cahn-ingold-prelogr-s體系加以說(shuō)明。當(dāng)化合物是純對(duì)映異構(gòu)體時(shí)，在每個(gè)手性碳的立體化學(xué)可以通過(guò)r或s加以說(shuō)明。根據(jù)它們?cè)阝cd線的波長(zhǎng)下旋轉(zhuǎn)偏振光平面的方向(右旋或左旋)，將絕對(duì)構(gòu)型未知的拆分化合物表示為(+)或(-)。

一些化合物以互變異構(gòu)體形式存在?；プ儺悩?gòu)體彼此處于平衡狀態(tài)。例如，含有酰胺的化合物可以與亞胺酸互變異構(gòu)體平衡地存在。不管顯示的是哪種互變異構(gòu)體，并且不管互變異構(gòu)體之間的平衡性質(zhì)如何，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認(rèn)為這些化合物包括酰胺和亞胺酸二者。因此，認(rèn)為含有酰胺的化合物包括它們的亞胺酸互變異構(gòu)體。同樣，認(rèn)為含有亞胺酸的化合物包括它們的酰胺互變異構(gòu)體。含酰胺和含亞胺酸的互變異構(gòu)體的非限制性實(shí)例顯示如下：

術(shù)語(yǔ)“治療有效量”指當(dāng)施用給需要這種治療的哺乳動(dòng)物時(shí)，如下面所限定的，足以有效治療的量。治療有效量將根據(jù)被治療的個(gè)體和疾病狀況、個(gè)體的體重和年齡、疾病狀況的嚴(yán)重程度、施用方式等等而改變，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將可以很容易地確定。

術(shù)語(yǔ)“多晶型”是指結(jié)晶化合物的不同晶體結(jié)構(gòu)。不同的多晶型可以由晶胞堆積(crystalpacking)的差別產(chǎn)生(堆積多晶形)，或由在相同分子的不同構(gòu)象異構(gòu)體之間堆積的差別產(chǎn)生(構(gòu)象多晶形)。

術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”是指通過(guò)結(jié)合通式i、ia、ib、ii、iia、iib、iii、iiia、iv、v、vi、viii、viiia、ix、x、xii或xiii的化合物和溶劑形成的復(fù)合物。

術(shù)語(yǔ)“水合物”是指通過(guò)結(jié)合通式i、ia、ib、ii、iia、iib、iii、iiia、iv、v、vi、viii、viiia、ix、x、xii或xiii的化合物和水形成的復(fù)合物。

術(shù)語(yǔ)“前藥”是指通式i、ia、ib、ii、iia、iib、iii、iiia、iv、v、vi、viii、viiia、ix、x、xii或xiii的化合物，其包括在體內(nèi)可被轉(zhuǎn)化和/或可從分子的剩余部分上分離以提供活性藥物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其生物活性代謝物的化學(xué)基團(tuán)。

本文中給出的任何通式或結(jié)構(gòu)，包括通式i、ia、ib、ii、iia、iib、iii、iiia、iv、v、vi、viii、viiia、ix、x、xii或xiii化合物，還旨在表示化合物的未標(biāo)記形式以及同位素標(biāo)記的形式。同位素標(biāo)記的化合物具有由本文中給出的通式所述的結(jié)構(gòu)，除了一個(gè)或多個(gè)原子被具有選定的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子代替?？梢越Y(jié)合到本發(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如，但不限于²h(氘，d)、³h(氚)、¹¹c、¹³c、¹⁴c、¹⁵n、¹⁸f、³¹p、³²p、³⁵s、³⁶cl和¹²⁵i。本發(fā)明的各種不同同位素標(biāo)記的化合物，例如其中結(jié)合了放射性同位素如³h、¹³c和¹⁴c的那些。這樣的同位素標(biāo)記的化合物可以用在代謝研究、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究、檢測(cè)或成像技術(shù)中，例如正電子斷層成像術(shù)(pet)或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(spect)，包括藥物或底物組織分布測(cè)定，或用在病人的放射性治療中。

本發(fā)明還包括通式i、ia、ib、ii、iia、iib、iii、iiia、iv、v、vi、viii、viiia、ix、x、xii或xiii的化合物，其中連接碳原子的1至n個(gè)氫被氘替代，其中n是分子中氫的數(shù)量。這樣的化合物呈現(xiàn)提高的抗代謝性，并且因此用于給藥于哺乳動(dòng)物時(shí)提高通式i的任何化合物的半衰期。參見(jiàn)，例如，foster，“deuteriumisotopeeffectsinstudiesofdrugmetabolism(氘同位素在藥物代謝研究中的作用)”，trendspharmacol.sci.5(12):524-527(1984)。這樣的化合物通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法來(lái)合成，例如，通過(guò)使用其中一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng)被氘替代的起始材料。

氘標(biāo)記的或取代的本發(fā)明的治療化合物可以具有提高的dmpk(藥物代謝和藥物動(dòng)力學(xué))特性，涉及吸收、分布、代謝和排泄(adme)。用較重的同位素如氘的取代可以提供某些源于更好的代謝穩(wěn)定性治療優(yōu)點(diǎn)，例如提高的體內(nèi)半衰期、減少的劑量需求和/或提高的治療指數(shù)。¹⁸f標(biāo)記的化合物可用于pet或spect研究。通過(guò)用容易得到的同位素標(biāo)記試劑取代非同位素標(biāo)記的試劑，通?？梢酝ㄟ^(guò)實(shí)施以下所述方案中或以下所述實(shí)施例和制備中公開(kāi)的程序來(lái)制備本發(fā)明的同位素標(biāo)記化合物及其前藥。應(yīng)當(dāng)理解的是在上下文中的氘被認(rèn)為是通式(i)的化合物中的取代基。

這樣的較重的同位素(具體地是指氘)的濃度，可以通過(guò)同位素富集因子來(lái)定義。在本發(fā)明的化合物中，未明確指示為特定同位素的任何原子意味著表示該原子的任何穩(wěn)定同位素。除非另有說(shuō)明，否則當(dāng)一個(gè)位置被明確指定為“h”或“氫”時(shí)，認(rèn)為該位置具有以其天然豐度同位素組成的氫。因此，在本發(fā)明的化合物中，明確地指定為氘(d)的任何原子意味著表示氘。

術(shù)語(yǔ)“治療(treatment)”或“進(jìn)行治療(treating)”是指為了以下目的將發(fā)明的化合物施用給哺乳動(dòng)物，通過(guò)主管照顧者或按主管照顧者指導(dǎo)：

(i)預(yù)防疾病，即，使疾病的臨床癥狀不發(fā)展；

(ii)抑制疾病，即，阻止臨床癥狀的發(fā)展；和/或

(iii)緩解疾病，即，使臨床癥狀消退。

在許多情況中，本發(fā)明的化合物借助于氨基和/或羧基基團(tuán)或與其類似基團(tuán)的存在能夠形成酸式鹽和/或堿式鹽。

術(shù)語(yǔ)給定化合物的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指保留給定化合物的生物有效性和特性的鹽，并且所述鹽在生物學(xué)上或在其他方面不是不期望的。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽可以從無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿制得。衍生自無(wú)機(jī)堿的鹽包括(僅舉例說(shuō)明)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽以及鎂鹽。衍生自有機(jī)堿的鹽包括，但不限于，伯胺、仲胺以及叔胺的鹽，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、環(huán)烷基胺、二(環(huán)烷基)胺、三(環(huán)烷基)胺、取代的環(huán)烷基胺、二取代的環(huán)烷基胺、三取代的環(huán)烷基胺、環(huán)烯基胺、二(環(huán)烯基)胺、三(環(huán)烯基)胺、取代的環(huán)烯基胺、二取代的環(huán)烯基胺、三取代的環(huán)烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環(huán)胺、二雜環(huán)胺、三雜環(huán)胺、混合的二胺和三胺，其中胺上的至少兩個(gè)取代基是不同的并且選自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)等。還包括其中2個(gè)或3個(gè)取代基與氨基氮一起形成雜環(huán)或雜芳基基團(tuán)的胺。胺具有通式結(jié)構(gòu)n(r³⁰)(r³¹)(r³²)，其中單取代的胺在氮上的3個(gè)取代基(r³⁰、r³¹和r³²)有2個(gè)是氫，二取代的胺在氮上的3個(gè)取代基(r³⁰、r³¹和r³²)有1個(gè)是氫，而三取代的胺在氮上的3個(gè)取代基(r³⁰、r³¹和r³²)沒(méi)有一個(gè)是氫。r³⁰、r³¹和r³²選自多種取代基，如氫、可選取代的烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基等。以上提及的胺是指其中在氮上的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基以名稱列出的化合物。例如，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基胺”是指環(huán)烯基-nh2，其中“環(huán)烯基”如本文中所定義。術(shù)語(yǔ)“二雜芳基胺”是指nh(雜芳基)2，其中“雜芳基”如本文中所定義，以此類推。

合適胺的具體實(shí)例包括，僅以舉例說(shuō)明，異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙)胺、三(正丙)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、緩血酸胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、n-烷基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、嗎啉、n-乙基哌啶等。

藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以從無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸制得。從無(wú)機(jī)酸衍生的鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的鹽。從有機(jī)酸衍生的鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等的鹽。

如在本文中所使用的，“藥學(xué)上可接受的載體”或“藥學(xué)上可接受的賦形劑”包括任何一種和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。這樣的介質(zhì)和制劑用于藥物活性物質(zhì)是本技術(shù)領(lǐng)域公知的。除非任何常規(guī)介質(zhì)或制劑與活性成分不相容，否則可以考慮將其用于藥物組合物中。也可以將補(bǔ)充的活性組分加入到組合物中。

“冠狀動(dòng)脈疾病”或“心血管疾病”是指由以下任何一種或多種引起的心血管系統(tǒng)的疾病，例如，心力衰竭(包括充血性心力衰竭、舒張性心力衰竭和收縮性心力衰竭)、急性心力衰竭、局部缺血、復(fù)發(fā)性局部缺血、心肌梗塞、心律失常、心絞痛(包括運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的心絞痛、變異型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛)、急性冠脈綜合征、糖尿病和間歇性跛行。

“間歇性跛行”是指外周動(dòng)脈疾病相關(guān)的疼痛?！爸車鷦?dòng)脈疾病”或pad是一種阻塞性周圍血管疾病(pvd)。pad會(huì)影響心臟和大腦外的動(dòng)脈。pad的最常見(jiàn)癥狀是當(dāng)步行、爬樓梯或運(yùn)動(dòng)時(shí)臀部、大腿或小腿疼痛抽筋。這種疼痛稱為間歇性跛行。當(dāng)列出癥狀間歇性跛行時(shí)，其旨在包括pad和pvd二者。

心律失常是指任何不正常的心率。心動(dòng)過(guò)緩是指異常緩慢的心率，而心動(dòng)過(guò)速是指異?？焖俚男穆省Ｈ绫疚闹兴褂玫?，心律失常的治療旨在包括治療室上性心動(dòng)過(guò)速，如心房纖維性顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、av房室結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速、房性心動(dòng)過(guò)速和室性心動(dòng)過(guò)速(vt)，包括特發(fā)性室性心動(dòng)過(guò)速、心室纖維性顫動(dòng)、預(yù)激綜合征和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(tdp)的治療。

2.命名法

使用用于命名化合物的acd/name軟件(advancedchemistrydevelopment，inc.，toronto，canada)提供本發(fā)明化合物的名稱。其他化合物或基團(tuán)可以用通用名，或系統(tǒng)名或非系統(tǒng)名進(jìn)行命名。用通式i的代表性化合物來(lái)說(shuō)明本發(fā)明化合物的命名和編號(hào)：

其命名為4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮。

3.化合物

因此，在本發(fā)明的典型實(shí)施方案中，提供了作為晚鈉通道阻斷劑功能的新化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明發(fā)明提供了通式i的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或互變異構(gòu)體：

其中：

z¹和z²各自獨(dú)立選自由cr⁷和n組成的組；

如果z³和z⁴之一是c-q-r¹且z³和z⁴的另一個(gè)是cr⁷或n，而且進(jìn)一步如果z¹、z²和z⁴中只有一個(gè)是n時(shí)，那么z³和z⁴各自獨(dú)立選自由cr⁷，c-q-r¹和n組成的組；

x是-o-或-nr⁶-；

y是-c(o)-，-c(r¹¹)2-或-s(o)2-；

q是共價(jià)鍵，-o-c0-2亞烷基，-nr¹¹-c0-2亞烷基，c2亞烷基，c2亞烯基或c2亞炔基；

r¹是芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)基或雜芳基；

其中所述芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)基或雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、-no2、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、c1-3鹵代烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是-c1-6亞烷基-r⁵、-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵；

其中-c1-6亞烷基各自可選被1個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c2-4炔基、鹵素、-no2、-cn、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜烷基組成的組；和

其中所述環(huán)烷基，芳基，雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；條件是當(dāng)y是-c(r¹¹)2-時(shí)，那么r²是-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵而且l不是-c(o)-；而且當(dāng)r²是-l-r⁵或-l-c1-6亞烷基-r⁵時(shí)，那么l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；

r³各自獨(dú)立地是氫、氘、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-6烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

或者當(dāng)y是-c(o)-時(shí)，那么r³之一和r²能和與其連接的原子連接到一起形成雜環(huán)基；

其中所述雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-or²⁰和-c(o)-or²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基可選被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自由鹵素和雜芳基組成的組的基團(tuán)取代；

r⁴各自獨(dú)立地是氫、氘、c1-6烷基、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁶)(r²⁶)、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-6烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²),-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

或者兩個(gè)r³或兩個(gè)r⁴和與其連接的碳原子一起形成氧代；

r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、氧代和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、芳基、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r⁶是氫、c1-6烷基或環(huán)烷基；

其中所述c1-6烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r⁷是氫、鹵素、-o-r²⁰或c1-6烷基；

r¹¹是氫或c1-4烷基；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶各自獨(dú)立地選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

條件是當(dāng)y是-c(o)-，x是-o-，每個(gè)r⁴是氫，r²和r³和與其連接的原子一起形成哌嗪，和q是鍵，所述哌嗪可選被叔丁氧基羰基取代時(shí)，那么r¹不是未取代的苯基或嗎啉基；而且當(dāng)y是-s(o)2-，x是-o-，r²是芐基，每個(gè)r³是氫，z⁴是c-q-r¹，q是鍵以及r¹是芳基或雜芳基時(shí)，那么r⁴都是氫。

在其他的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式i的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或互變異構(gòu)體：

其中：

z¹和z²各自獨(dú)立選自由cr⁷和n組成的組；

如果z³和z⁴之一是c-q-r¹且z³和z⁴的另一個(gè)是cr⁷或n，而且進(jìn)一步如果z¹、z²和z⁴中只有一個(gè)是n時(shí)，則z³和z⁴各自獨(dú)立選自cr⁷，c-q-r¹和n組成的組；

x是-o-或-nr⁶-；

y是-c(o)-；

q是共價(jià)鍵，-o-c0-2亞烷基，-nr¹¹-c0-2亞烷基，c2亞烷基，c2亞烯基或c2亞炔基；

r¹是芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)基或雜芳基；

其中所述芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)基或雜芳基可選被1、2、3、4或5個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、-no2、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、c1-3鹵代烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是-c1-6亞烷基-r⁵、-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵；

其中-c1-6亞烷基各自可選被1個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c2-4炔基、鹵素、-no2、-cn、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜烷基組成的組；和

其中所述環(huán)烷基，芳基，雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；條件是當(dāng)r²是-l-r⁵或-l-c1-6亞烷基-r⁵時(shí)，那么l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；和

r³各自獨(dú)立地是氫、氘、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-6烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

或者r³之一和r²能和與其連接的原子連接到一起形成雜環(huán)基；

其中所述雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-or²⁰和-c(o)-or²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基可選被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自由鹵素和雜芳基組成的組的基團(tuán)取代；

r⁴各自獨(dú)立是氫、氘、c1-6烷基、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁶)(r²⁶)、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-6烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²),-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

或者兩個(gè)r³或兩個(gè)r⁴和與其連接的碳原子一起形成氧代；

r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、氧代和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、芳基、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r⁶是氫、c1-6烷基或環(huán)烷基；

其中所述c1-6烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r⁷是氫、鹵素、-o-r²⁰或c1-6烷基；

r¹¹是氫或c1-4烷基；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶各自獨(dú)立地選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

條件是當(dāng)x是-o-，每個(gè)r⁴是氫，r²和r³和與其連接的原子一起形成哌嗪，所述哌嗪可選被叔丁氧基羰基取代，和q是鍵時(shí)，那么r¹不是未取代的苯基或嗎啉基。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式i的化合物：

其中z¹、z²、z³、z⁴、x、r³和r⁴如本文所定義；

y是-c(r¹¹)2-；

r²是-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵；

其中每個(gè)-c1-6亞烷基可選被1個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由c2-4炔基、鹵素、-no2、-cn、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基組成的組；和

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

l是-o-、-s-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；和

r¹¹是氫或c1-4烷基。

再在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式i的化合物：

其中z¹、z²、z³、z⁴、x、r²、r³和r⁴如本文所定義；和

y是-s(o)2-；

條件是當(dāng)x是-o-，r²是芐基，每個(gè)r³是氫，z⁴是c-q-r¹，q是鍵，和r¹是芳基或雜芳基時(shí)，那么r⁴都是氫。

在一些實(shí)施方案中，r¹是芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜芳基；

其中所述芳基、環(huán)烯基或雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、-o-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-s(o)2-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、c1-6烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基或環(huán)烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、-cn和-o-r²⁰組成的組。

在一些實(shí)施方案中，r³各自獨(dú)立是氫、氘或c1-6烷基。

在一些實(shí)施方案中，r⁴各自獨(dú)立是氫、氘或c1-6烷基。

在一些實(shí)施方案中，r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由c1-6烷基、鹵素、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、氧代和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、c1-6烷基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基組成的組；和

其中所述c1-6烷基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)鹵素取代。

在一些實(shí)施方案中，r³之一和r²能和與其連接的原子連接到一起形成雜環(huán)基；

其中所述雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自c1-6烷基、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)和-c(o)-or²⁰；和

其中所述c1-6烷基可選被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自由鹵素和雜芳基組成的組的基團(tuán)取代；

在本文公開(kāi)的每個(gè)通式的某些實(shí)施方案中，r²的每個(gè)-c1-6亞烷基是未取代的-c1-6亞烷基。

在某些實(shí)施方案中，化合物不是6-氧代-8-苯基-3,4,12,12a-四氫-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮雜-2(6h)-甲酸叔丁酯、6-氧代-9-苯基-3,4,12,12a-四氫-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮雜-2(6h)-甲酸叔丁酯、8-苯基-3,4,12,12a-四氫-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮雜-6(2h)-酮、9-苯基-3,4,12,12a-四氫-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮雜-6(2h)-酮、8-嗎啉代-1,2,3,4,12,12a-六氫苯并[e]吡嗪并[1,2-a]氮雜-6(11h)-酮、8-嗎啉代-6-氧代-3,4,6,11,12,12a-六氫苯并[e]吡嗪并[1,2-a]氮雜-2(1h)-甲酸叔丁酯、2-嗎啉代-12-氧代-5,6,6a,7,9,10-六氫吡嗪并[1,2-a]吡啶并[3,2-e]氮雜-8(12h)-甲酸叔丁酯、2-嗎啉代-6,6a,7,8,9,10-六氫吡嗪并[1,2-a]吡啶并[3,2-e]氮雜-12(5h)-酮、2-嗎啉代-8,9,10,10a,11,12-六氫吡嗪并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]氮雜-5(7h)-酮或2-嗎啉代-5-氧代-7,8,10,10a,11,12-六氫吡嗪并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]氮雜-9(5h)-甲酸叔丁酯。

在可選擇的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式i的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、互變異構(gòu)體、多晶型和/或前藥：

其中：

z¹和z²各自獨(dú)立地選自由cr⁷和n組成的組；

如果z³和z⁴之一是c-q-r¹且z³和z⁴的另一個(gè)是cr⁷或n，而且進(jìn)一步如果z¹、z²和z⁴中只有一個(gè)是n時(shí)，則z³和z⁴各自獨(dú)立地選自由cr⁷，c-q-r¹和n組成的組；

x是-o-或-nr⁶-；

y是-c(o)-，-c(r¹¹)2-或-s(o)2-；

q是共價(jià)鍵，-o-c0-2亞烷基，-nr¹¹-c0-2亞烷基或c2亞炔基；

r¹是芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)基或雜芳基；

其中所述芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)基或雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、-no2、苯基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是-c1-6亞烷基-r⁵、-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵；

l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；條件是當(dāng)y是-c(r¹¹)2-時(shí)，那么r²是-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵；

r³各自獨(dú)立地是氫、氘、c1-15烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-15烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

或者當(dāng)y是-c(o)-時(shí)，那么r³之一和r²能和與其連接的原子連接到一起形成雜環(huán)基；

其中所述雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自c1-15烷基、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-or²⁰和-c(o)-or²⁰；和

其中所述c1-15烷基可選被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自由鹵素和雜芳基組成的組的基團(tuán)取代；

r⁴各自獨(dú)立地是氫、氘、c1-15烷基、c1-4烷氧基、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁶)(r²⁶)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-15烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

或者兩個(gè)r³或兩個(gè)r⁴和與其連接的碳原子一起形成氧代；

r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、芳基、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r⁶是氫、c1-15烷基、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁶、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-15烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r⁷是氫、鹵素或c1-6烷基；

r¹¹是氫或c1-4烷基；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶各自獨(dú)立地選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；和

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組；

條件是當(dāng)y是-c(o)-，x是-o-，每個(gè)r⁴是氫，r²和r³和與其連接的原子一起形成哌嗪，和q是鍵，所述哌嗪可選被叔丁氧基羰基取代時(shí)，那么r¹不是未取代的苯基或嗎啉基；而且當(dāng)y是-s(o)2-，x是-o-，r²是芐基，每個(gè)r³是氫，z⁴是c-q-r¹，q是鍵以及r¹是芳基或雜芳基時(shí)，那么r⁴都是氫。

在一些實(shí)施方案中，r¹是芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜芳基；其中所述芳基、環(huán)烯基或雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-o-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-s(o)2-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、c1-6烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基或環(huán)烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-cn和-o-r²⁰組成的組。

在一些實(shí)施方案中，r³各自獨(dú)立是氫、氘或c1-15烷基。

在一些實(shí)施方案中，r³各自獨(dú)立是氫、氘或c1-15烷基。

在一些實(shí)施方案中，r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、鹵素、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、c1-6烷基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基組成的組；和

其中所述c1-6烷基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)鹵素取代。

在一些實(shí)施方案中，y是-c(o)-，而且r³之一和r²能和與其連接的原子連接到一起形成雜環(huán)基；

其中所述雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自c1-15烷基、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)和-c(o)-or²⁰；和

其中所述c1-15烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素和雜芳基組成的組。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式ia的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或互變異構(gòu)體：

其中：

cy是芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基；

q是共價(jià)鍵、-o-c0-2亞烷基、-nr¹¹-c0-2亞烷基、c2亞烷基、c2亞烯基或c2亞炔基；

m是0、1、2或3；

n是0、1、2、3、4或5；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、c1-3鹵代烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是-c1-6亞烷基-r⁵、-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵；

其中每個(gè)-c1-6亞烷基可選被1個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c2-4炔基、鹵素、-no2、-cn、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基組成的組；和

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；條件是當(dāng)r²是-l-r⁵或-l-c1-6亞烷基-r⁵時(shí)，l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；和

r³各自獨(dú)立地是氫、氘、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-6烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2-、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基進(jìn)一步可選1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基進(jìn)一步可選1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

或r³之一和r²能和與它們連接的原子連接到一起形成雜環(huán)基；

其中所述雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-or²⁰和-c(o)-or²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素和雜芳基組成的組；

r⁴各自獨(dú)立地是氫、氘、c1-6烷基、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁶)(r²⁶)、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-6烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2-、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、氧代和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、芳基、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r¹⁷是鹵素、-o-r²⁰或c1-6烷基；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組；

條件是當(dāng)每個(gè)r⁴是氫，r²和r³和與其連接的原子一起形成哌嗪，所述哌嗪可選被叔丁氧基羰基取代，q是鍵，以及cy是苯基或嗎啉基時(shí)，那么n是1、2、3、4或5。

在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式ii的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或互變異構(gòu)體：

其中：

m是0、1、2或3；

n是0、1、2、3、4或5；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、c1-3鹵代烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是-c1-6亞烷基-r⁵、-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵；

其中每個(gè)-c1-6亞烷基可選被1個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c2-4炔基、鹵素、-no2、-cn、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基組成的組；和

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；條件是當(dāng)r²是-l-r⁵或-l-c1-6亞烷基-r⁵時(shí)，l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；和

r³各自獨(dú)立地是氫、氘、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-6烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2-、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基進(jìn)一步可選1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

或r³之一和r²能和與它們連接的原子連接到一起形成雜環(huán)基；

其中所述雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-or²⁰和-c(o)-or²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素和雜芳基組成的組；

r⁴各自獨(dú)立地是氫、氘、c1-6烷基、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁶)(r²⁶)、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-6烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2-、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、氧代和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、芳基、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r¹⁷是鹵素、-o-r²⁰或c1-6烷基；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組；

條件是當(dāng)m是0，每個(gè)r⁴是氫，r²和r³和與其連接的原子一起形成哌嗪，所述哌嗪可選被叔丁氧基羰基取代，q是鍵時(shí)，那么n是1、2或3。

在一些實(shí)施方案中，r²是-c1-6亞烷基-r⁵或-c1-6亞烷基-l-r⁵。

在一些實(shí)施方案中，r²的每個(gè)-c1-6亞烷基可選被1個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c2-4炔基、鹵素、-no2、-cn、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基組成的組；和

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組。

在一些實(shí)施方案中，r²的每個(gè)-c1-6亞烷基是未取代的。

在一些實(shí)施方案中，r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3給取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、鹵素、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-or²⁰、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、c1-6烷基和芳基組成的組；和

其中所述c1-6烷基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)鹵素取代。

在一些實(shí)施方案中，r³之一和r²能和與其連接的原子連接到一起形成雜環(huán)基；

其中所述雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)和-c(o)-or²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素和雜芳基組成的組。

在一些實(shí)施方案中，r²是

r³之一和r²和與其連接的原子連接到一起形成

在一些實(shí)施方案中，n是1、2或3；和

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-o-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、c1-4烷基和環(huán)烷基組成的組；和

其中所述烷基和環(huán)烷基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)鹵素或-cn取代；和

r²⁰獨(dú)立選自由c1-6烷基、環(huán)烷基和芳基組成的組；和

其中所述烷基和芳基可選被1、2或3個(gè)鹵素或環(huán)烷基取代。

在一些實(shí)施方案中，n是1、2或3；r¹⁰各自獨(dú)立地是2-氟、3-氟、4-氟、2-氯、4-氯、2-甲基、4-甲基、4-乙基、4-異丙基、4-叔丁基、4-二氟甲基、4-三氟甲基、4-環(huán)丙基、4-異丁氧基、4-二氟甲氧基、4-三氟甲氧基、4-(2,2,2-三氟乙氧基)、4-三氟甲基磺酰氧基、4-(2,2,2-三氟乙基)、4-環(huán)丙氧基、4-環(huán)丁基甲氧基、4-氟苯氧基、4-苯氧基或3-苯氧基。

在一些實(shí)施方案中，r³各自獨(dú)立是氫、氘或可選被雜芳基取代的c1-6烷基；

或r³之一和r²能和與其連接的原子連接到一起形成雜環(huán)基；

其中所述雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、-n(r²⁰)(r²²)和-n(r²⁰)-c(o)-or²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素和雜芳基組成的組；和

r²⁰和r²²在每種情況中都獨(dú)立選自由氫、c1-6烷基和雜芳基組成的組。

在一些實(shí)施方案中，r³各自獨(dú)立地是氫、氘或可選被雜芳基取代的c1-6烷基；和

r⁴各自獨(dú)立地是氫、氘或可選被雜芳基取代的c1-6烷基。

在一些實(shí)施方案中，r³各自獨(dú)立地是氫、氘或可選被雜芳基取代的c1-6烷基；

m是0或1；和

r¹⁷是鹵素。

在一些實(shí)施方案中，r³各自獨(dú)立地是氫、氘、甲基、異丙基或吡啶-2-基甲基；

m是0或1；和

r¹⁷是氟。

在一些實(shí)施方案中，r⁴各自獨(dú)立地是氫、氘或c1-6烷基。

在一些實(shí)施方案中，r³各自獨(dú)立地是氫、氘或可選被雜芳基取代的c1-6烷基；

或r³之一和r²能和與其連接的原子連接到一起形成雜環(huán)基；

其中所述雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、-n(r²⁰)(r²²)和-n(r²⁰)-c(o)-or²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素和雜芳基組成的組；和

r⁴各自獨(dú)立選自氫、氘或可選被雜芳基取代的c1-6烷基。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式iia的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或互變異構(gòu)體：

其中：

n是0、1、2或3；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、c1-3鹵代烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是-c1-6亞烷基-r⁵、-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵；

l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；條件是當(dāng)r²是-l-r⁵或-l-c1-6亞烷基-r⁵時(shí)，那么l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；和

r³各自獨(dú)立的是氫或c1-6烷基；

r⁴各自獨(dú)立選自氫或c1-6烷基；

r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、氧代和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、芳基、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式iib的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或互變異構(gòu)體：

其中：

n是0、1、2或3；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、c1-3鹵代烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是-c1-6亞烷基-r⁵；

r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、氧代和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2組成的組；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3組成的組；和

r²⁶各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

在一些實(shí)施方案中，n是1、2或3；和

r¹⁰各自獨(dú)立選擇由鹵素、-o-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、c1-4烷基和環(huán)烷基組成的組；和

其中所述烷基和環(huán)烷基可選被1、2或3個(gè)鹵素或-cn取代；和

r²⁰是c1-6烷基、環(huán)烷基或芳基；和

其中所述烷基和芳基可選被1、2或3個(gè)鹵素或環(huán)烷基取代。

在一些實(shí)施方案中，n是1、2或3；r¹⁰各自獨(dú)立地是2-氟、3-氟、4-氟、2-氯、4-氯、2-甲基、4-甲基、4-乙基、4-異丙基、4-叔丁基、4-二氟甲基、4-三氟甲基、4-環(huán)丙基、4-異丁氧基、4-二氟甲氧基、4-三氟甲氧基、4-(2,2,2-三氟乙氧基)、4-三氟甲基磺酰氧基、4-(2,2,2-三氟乙基)、4-環(huán)丙氧基、4-環(huán)丁基甲氧基、4-氟苯氧基、4-苯氧基或3-苯氧基。

在一些實(shí)施方案中，化合物選自以下組成的組中：

4-((3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-1)；

4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-3)；

4-((5-環(huán)丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-4)；

4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-5)；

4-(喹啉-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-7)；

(r)-2-(嘧啶-2-基甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氫-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮雜-6(2h)-酮(ii-8)；

4-(環(huán)丙基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-10)；

(s)-3-甲基-4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-12)；

(r)-3-甲基-4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-13)；

6-((5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲基)吡啶-2-甲腈(ii-14)；

7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-15)；

7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-16)；

4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-17)；

(2r,11as)-2-氨基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,11,11a-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮雜-5(1h)-酮(ii-21)；

(r)-2-(2,2-二氟乙基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氫-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮雜-6(2h)-酮(ii-22)；

(r)-2-乙基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氫-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮雜-6(2h)-酮(ii-23)；

(s)-2-(2,2-二氟乙基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氫-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮雜-6(2h)-酮(ii-24)；

(s)-2-乙基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氫-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮雜-6(2h)-酮(ii-25)；

4-(吡嗪-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-31)；

4-((5-甲基噁唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-33)；

7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-(2-(2,5,5-三甲基-1,3-二噁烷-2-基)乙基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-35)；

(2r,11ar)-5-氧代-7-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,5,11,11a-六氫苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮雜-2-基氨基甲酸叔丁酯(ii-39)；

4-((5-(吡啶-2-基)異噁唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-41)；

4-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-42)；

3-((5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲基)苯甲酸乙酯(ii-43)；

4-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-44)；

4-(3,4-二氟芐基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-45)；

4-(2-氯芐基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-47)；

4-(2,6-二氯芐基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-48)；

4-(2,6-二氟芐基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-49)；

4-(2-(1h-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-50)；

(2s,11as)-2-氨基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,11,11a-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮雜-5(1h)-酮(ii-51)；

4-(2-(吡啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-54)；

4-(2-氟芐基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-57)；

(r)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,11,11a-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮雜-5(1h)-酮(ii-59)；

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-61)；

4-(4-氟芐基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-62)；

4-((1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-64)；

4-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-65)；

4-(吡啶-4-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-67)；

4-((5-環(huán)丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-68)；

4-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-69)；

4-(吡啶-3-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-70)；

4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-72)；

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-73)；

4-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-75)；

(r)-2-(2,2,2-三氟乙基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氫-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮雜-6(2h)-酮(ii-83)；

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-對(duì)甲苯基-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-87)；

7-(4-氯苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-88)；

7-(4-異丙基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-89)；

7-(4-乙基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-91)；

7-(4-環(huán)丙基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-92)；

(r)-4-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-95)；

7-(4-異丁氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-97)；

7-(4-叔丁基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-98)；

7-(4-環(huán)丙氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-102)；

7-(4-氟苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-104)；

7-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-105)；

7-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-106)；

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-107)；

7-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-110)；

7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-113)；

7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-115)；

7-(4-氯-2-氟苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-117)；

1-(4-(5-氧代-4-(嘧啶-2-基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜-7-基)苯基)環(huán)戊烷甲腈(ii-122)；

7-(4-乙氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-123)；

7-(4-(二氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-124)；

4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-129)；

4-((4-嗎啉代嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-133)；

4-芐基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-134)；

4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-135)；

7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-136)；

4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-137)；

4-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-138)；

4-((4-(哌啶-1-基)嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-139)；

4-((4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-140)；

4-芐基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-141)；

4-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-143)；

7-(4-(環(huán)丁基甲氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-144)；

7-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-145)；

7-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-146)；

4-((1-(二氟甲基)-1h-吡唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-147)；

7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-148)；

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-150)；

4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-151)；

4-((1-環(huán)戊基-1h-吡唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-152)；

4-((1-乙基-1h-吡唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-153)；

4-((1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-154)；

4-((4-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-155)；

4-((4-氯-1h-吡唑-1-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-156)；

7-(4-(二氟甲基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-157)；

7-(4-氯-3-氟苯基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-158)；

7-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-159)；

4-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-160)；

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(2,3,4-三氟苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-162)；

7-(3,4-二氟苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-163)；

4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-164)；

4-芐基-9-氟-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-165)；

4-芐基-9-氟-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-166)；

4-芐基-8-氟-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-167)；

4-芐基-8-氟-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-168)；

7-(4-氯-3-氟苯基)-4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-169)；

7-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-170)；

三氟甲磺酸4-(5-氧代-4-(嘧啶-2-基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜-7-基)苯基酯(ii-171)；

4-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-172)；

2,2,3,3-四氘-4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-174)；

4-((6-甲基吡嗪-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-175)；

4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-176)；

n-(2-(5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)乙基)苯磺酰胺(ii-177)；

n-(2-(5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)乙基)環(huán)丙烷磺酰胺(ii-179)；

4-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-186)；

4-((1-芐基-1h-咪唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-187)；

4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-189)；

n-環(huán)丙基-3-(5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)丙烷-1-磺酰胺(ii-190)；

n-(2-(5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)乙基)嘧啶-2-甲酰胺(ii-192)；

7-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-193)；

7-(4-苯氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-194)；和

7-(3-苯氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(ii-195)；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或互變異構(gòu)體。

在其他的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式ii的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、互變異構(gòu)體、多晶型和/或前藥：

其中：

m是0或1；

n是0、1、2或3；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、苯基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是-c1-6亞烷基-r⁵、-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵；

l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；

r³各自獨(dú)立地是氫、氘、c1-15烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)基；

其中所述c1-15烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

或r³之一和r²能和與其連接的原子一起形成雜環(huán)；

其中所述雜環(huán)可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-15烷基、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-or²⁰和-c(o)-or²⁰組成的組；和

其中所述c1-15烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素和雜芳基組成的組；

r⁴各自獨(dú)立地是氫、氘、c1-15烷基、c1-4烷氧基、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁶)(r²⁶)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基組成的組；

其中所述c1-15烷基可選1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

或者兩個(gè)r³或兩個(gè)r⁴和與其連接的碳原子一起形成氧代；

r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、芳基、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r¹⁷是鹵素或c1-6烷基；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；和

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組；

條件是該化合物不是6-氧代-8-苯基-3,4,12,12a-四氫-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮雜-2(6h)-甲酸叔丁酯、6-氧代-9-苯基-3,4,12,12a-四氫-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮雜-2(6h)-甲酸叔丁酯、8-苯基-3,4,12,12a-四氫-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮雜-6(2h)-酮或9-苯基-3,4,12,12a-四氫-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮雜-6(2h)-酮。

在一些實(shí)施方案中，r²是-c1-6亞烷基-r⁵或-c1-6亞烷基-l-r⁵。

在一些實(shí)施方案中，r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、鹵素，環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-or²⁰、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、c1-6烷基和芳基組成的組；和

其中所述c1-6烷基可選進(jìn)一步1、2或3個(gè)鹵素取代。

在一些實(shí)施方案中，r³之一和r²能和與其連接的原子一起形成雜環(huán)；

其中所述雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-15烷基、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)和-c(o)-or²⁰組成的組；和

其中所述c1-15烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素和雜芳基組成的組。

在一些實(shí)施方案中，r²是

r³之一和r²與其連接的碳原子一起形成

在一些實(shí)施方案中，n是1、2或3；和

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-o-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、c1-4烷基和環(huán)烷基組成的組；和

其中所述烷基可選被1、2或3個(gè)鹵素取代；和

r²⁰獨(dú)立選自由c1-c15烷基和環(huán)烷基組成的組；和

其中所述烷基可選被1、2或3個(gè)鹵素或環(huán)烷基取代。

在一些實(shí)施方案中，n是1、2或3；而且r¹⁰各自獨(dú)立地是2-氟、3-氟、4-氟、2-氯、4-氯、2-甲基、4-甲基、4-乙基、4-異丙基、4-叔丁基、4-二氟甲基、4-三氟甲基、4-環(huán)丙基、4-異丁氧基、4-二氟甲氧基、4-三氟甲氧基、4-(2,2,2-三氟乙氧基)、4-三氟甲基磺酰氧基、4-(2,2,2-三氟乙基)、4-環(huán)丙氧基或4-環(huán)丁基甲氧基。

在一些實(shí)施方案中，r³各自獨(dú)立地是氫、氘或可選被雜芳基取代的c1-15烷基；

或r³之一和r²能和與其連接的原子連接到一起形成雜環(huán)基；

其中所述雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-15烷基、-n(r²⁰)(r²²)和-n(r²⁰)-c(o)-or²⁰組成的組；和

其中所述c1-15烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素和雜芳基組成的組；和

r²⁰和r²²在每種情況中都獨(dú)立選自由氫、c1-c15烷基和雜芳基組成的組。

在一些實(shí)施方案中，r³各自獨(dú)立地是氫、氘或可選被雜芳基取代的c1-c15烷基。

在一些實(shí)施方案中，r³各自獨(dú)立地是氫、氘、甲基、異丙基或吡啶-2-基甲基。

在一些實(shí)施方案中，r⁴各自獨(dú)立地是氫、氘或c1-15烷基。

在一些實(shí)施方案中，r⁴各自獨(dú)立地是氫、氘或甲基。

在一些實(shí)施方案中，m是0。

在一些實(shí)施方案中，m是1；和r¹⁷是鹵素。

在一些實(shí)施方案中，m是1；和r¹⁷是氟。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式iii的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或互變異構(gòu)體：

其中：

n是0、1、2、3、4或5；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、苯基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、c1-3鹵代烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵；

其中-c1-6亞烷基各自可選被1個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c2-4炔基、鹵素、-no2、-cn、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基組成的組；和

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

l是-o-、-s-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-，條件是當(dāng)r²是-l-r⁵或-l-c1-6亞烷基-r⁵時(shí)，那么l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；

r³各自獨(dú)立地是氫、氘、c1-15烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)基；

其中所述c1-15烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r⁴各自獨(dú)立地是氫、氘、c1-15烷基、c1-4烷氧基、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁶)(r²⁶)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-15烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰；

或者兩個(gè)r³或兩個(gè)r⁴和與其連接的碳原子一起形成氧代；

r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、芳基、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；和

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式iii的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、互變異構(gòu)體、多晶型和/或前藥：

其中：

n是0、1、2或3；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、苯基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵；

l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；

r³各自獨(dú)立地是氫、氘、c1-15烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)基；

其中所述c1-15烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r⁴各自獨(dú)立地是氫、氘、c1-15烷基、c1-4烷氧基、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁶)(r²⁶)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-15烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

或者兩個(gè)r³或兩個(gè)r⁴和與其連接的碳原子一起形成氧代；

r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、芳基、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；和

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

在一些實(shí)施方案中，r²是-c(o)-r⁵或-c(o)-c1-6亞烷基-r⁵；和

r⁵是環(huán)烷基、芳基或雜芳基；

其中所述環(huán)烷基或雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、鹵素和-c(o)-or²⁰組成的組。

在一些實(shí)施方案中，r⁵是環(huán)烷基、芳基或雜芳基；

其中所述環(huán)烷基或雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、鹵素和-c(o)-or²⁰組成的組。

在一些實(shí)施方案中，r²的每個(gè)-c1-6亞烷基是未取代的。

在一些實(shí)施方案中，r²是

在一些實(shí)施方案中，n是1；和

r¹⁰是-o-r²⁰或c1-4烷基；

其中所述烷基可選被1、2或3個(gè)鹵素取代；和

r²⁰是c1-c15烷基；

其中所述烷基可選被1、2或3個(gè)鹵素取代。

在一些實(shí)施方案中，n是1；和r¹⁰是4-三氟甲基或4-三氟甲氧基。

在一些實(shí)施方案中，化合物選自以下組成的組：

嘧啶-2-基(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲酮(iii-1)；

苯基(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲酮(iii-4)；

(1-甲基環(huán)丙基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲酮(iii-10)；

(3,3-二氟環(huán)丁基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲酮(iii-11)；

(1-甲基-1h-吡唑-4-基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲酮(iii-12)；

(1h-吡唑-3-基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲酮(iii-15)；

吡嗪-2-基(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲酮(iii-23)；

噠嗪-3-基(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲酮(iii-24)；

2-(吡啶-2-基)-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)乙酮(iii-29)；

2-(嘧啶-2-基)-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)乙酮(iii-30)；

(1-甲基-1h-咪唑-5-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲酮(iii-32)；

(1h-咪唑-2-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲酮(iii-33)；

(1-甲基-1h-咪唑-2-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲酮(iii-37)；

(r)-(2-甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)(嘧啶-2-基)甲酮(iii-38)；

2-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4-羰基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8h)-甲酸叔丁酯(iii-40)；

(1h-1,2,4-三唑-3-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲酮(iii-50)；和

(1,5-二甲基-1h-吡唑-3-基)(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲酮(iii-58)；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或互變異構(gòu)體。

在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式iv的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或互變異構(gòu)體：

其中：

n是0、1、2、3、4或5；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、苯基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、c1-3鹵代烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是-c1-6亞烷基-r⁵、-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵；

其中每個(gè)-c1-6亞烷基可選被1個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c2-4炔基、鹵素、-no2、-cn、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基組成的組；和

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-，條件是當(dāng)r²是-l-r⁵或-l-c1-6亞烷基-r⁵時(shí)，那么l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；

r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、芳基、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；和

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式iv的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、互變異構(gòu)體、多晶型和/或前藥：

其中：

n是0、1、2或3；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、苯基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是-c1-6亞烷基-r⁵、-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵；

l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；

r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、芳基、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；和

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

在一些實(shí)施方案中，r²的每個(gè)-c1-6亞烷基是未取代的。

在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式v的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或互變異構(gòu)體：

其中：

a是環(huán)烯基；

n是0、1、2、3、4或5；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、苯基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、c1-3鹵代烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是-c1-6亞烷基-r⁵、-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵；

其中-c1-6亞烷基各自可選被1個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c2-4炔基、鹵素、-no2、-cn、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基組成的組；和

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-，條件是當(dāng)r²是-l-r⁵或-l-c1-6亞烷基-r⁵時(shí)，那么l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；

r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、芳基、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；和

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

在其它的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式v的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、互變異構(gòu)體、多晶型和/或前藥：

其中：

a是環(huán)烯基；

n是0、1、2或3；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、苯基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是-c1-6亞烷基-r⁵、-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵；

l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；

r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、芳基、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；和

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

在一些實(shí)施方案中，r²是-c1-6亞烷基-r⁵。

在一些實(shí)施方案中，r⁵是雜芳基。

在一些實(shí)施方案中，r²的每個(gè)-c1-6亞烷基是未取代的。

在一些實(shí)施方案中，r²是

在一些實(shí)施方案中，a是環(huán)己-1-烯基。

在一些實(shí)施方案中，a是環(huán)己-1-烯基；n是0或1；和r¹⁰是4-甲基或4-叔丁基。

在一些實(shí)施方案中，化合物選自以下組成的組中：

7-(4-叔丁基環(huán)己-1-烯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(v-1)；

7-環(huán)己烯基-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(v-3)；和

7-(4-甲基環(huán)己-1-烯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(v-5)；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或互變異構(gòu)體。

在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式vi的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或互變異構(gòu)體：

其中：

b是雜環(huán)基或雜芳基；

n是0、1、2、3、4或5；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、苯基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、c1-3鹵代烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是-c1-6亞烷基-r⁵、-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵；

其中-c1-6亞烷基各自可選被1個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c2-4炔基、鹵素、-no2、-cn、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基組成的組；和

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-，條件是當(dāng)r²是-l-r⁵或-l-c1-6亞烷基-r⁵時(shí)，那么l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；

r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、芳基、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；和

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

在其它的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式vi的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、互變異構(gòu)體、多晶型和/或前藥：

其中：

b是雜環(huán)基或雜芳基；

n是0、1、2或3；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、苯基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是-c1-6亞烷基-r⁵、-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵；

l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；

r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、芳基、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；和

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

在一些實(shí)施方案中，b是雜芳基。

在一些實(shí)施方案中，b是2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、噻唑-4-基或噻吩-2-基。

在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r²的-c1-6亞烷基是未取代的。

在一些實(shí)施方案中，r²是-c1-6亞烷基-r⁵。

在一些實(shí)施方案中，r⁵是雜芳基。

在一些實(shí)施方案中，r²是

在一些實(shí)施方案中，n是1；

r¹⁰是環(huán)烷基、-o-r²⁰或c1-4烷基；

其中所述烷基可選被1、2或3個(gè)鹵素取代；和r²⁰是c1-c15烷基。

在一些實(shí)施方案中，n是1；

r¹⁰是-o-r²⁰或c1-4烷基；

其中所述烷基可選被1、2或3個(gè)鹵素取代；和r²⁰是c1-c15烷基。

在一些實(shí)施方案中，b是2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基、吡啶-4-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、2-異丙基噻唑-4-基、5-(三氟甲基)噻吩-2-基或5-環(huán)丙基噻吩-2-基。

在一些實(shí)施方案中，化合物選自以下組成的組中：

7-(2-叔丁氧基吡啶-4-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(vi-4)；

7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(vi-12)；

4-(吡啶-2-基甲基)-7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(vi-26)；

7-(2-異丙基噻唑-4-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(vi-30)；

4-(吡啶-2-基甲基)-7-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(vi-31)；

7-(5-環(huán)丙基噻吩-2-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(vi-32)；

7-(5-環(huán)丙基噻吩-2-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(vi-36)；和

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(vi-37)；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或互變異構(gòu)體。

在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式viii的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或互變異構(gòu)體：

其中：

n是0、1、2、3、4或5；

表示單鍵、雙鍵或叁鍵；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、c1-3鹵代烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是-c1-6亞烷基-r⁵、-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵；

其中-c1-6亞烷基各自可選被1個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c2-4炔基、鹵素、-no2、-cn、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基組成的組；和

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；條件是當(dāng)r²是-l-r⁵或-l-c1-6亞烷基-r⁵時(shí)，那么l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；

r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、氧代和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、芳基、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；和

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

在一些實(shí)施方案中，r²的每個(gè)-c1-6亞烷基是未取代的。

在一些實(shí)施方案中，r²是

在一些實(shí)施方案中，n是0或1；和r¹⁰是4-三氟甲基或4-三氟甲氧基。

在一些實(shí)施方案中，化合物選自以下組成的組中：

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(viii-4)；

7-(苯基乙炔基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(viii-5)；

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(viii-6)；

4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(viii-7)；

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(viii-8)；

4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(viii-9)；

(e)-4-芐基-7-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(viii-10)；和

4-芐基-7-(4-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(viii-11)；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或互變異構(gòu)體。

在其它的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式viiia的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、互變異構(gòu)體、多晶型和/或前藥：

其中：

n是0、1、2或3；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、苯基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是-c1-6亞烷基-r⁵、-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵；

l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；

r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、芳基、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；

其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；和

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

在一些實(shí)施方案中，r²是-c1-6亞烷基-r⁵。

在一些實(shí)施方案中，r⁵是雜芳基。

在一些實(shí)施方案中，r²是

在一些實(shí)施方案中，n是0或1；

r¹⁰是-o-r²⁰或c1-4烷基；

其中烷基可選被3個(gè)鹵素取代；和

r²⁰是c1-c15烷基；和

其中烷基可選被1、2或3個(gè)鹵素取代。

在一些實(shí)施方案中，n是0或1；和r¹⁰是4-三氟甲基或4-氟甲氧基。

在一些實(shí)施方案中，化合物選自以下組成的組中：

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(viii-4)；

7-(苯基乙炔基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(viii-5)；和

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(viii-6)；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或互變異構(gòu)體。

在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式ix的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或互變異構(gòu)體：

其中：

n是0、1、2、3、4或5；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、c1-3鹵代烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是-c1-6亞烷基-r⁵、-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵；

其中-c1-6亞烷基各自可選被1個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c2-4炔基、鹵素、-no2、-cn、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基組成的組；和

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；條件是當(dāng)r²是-l-r⁵或-l-c1-6亞烷基-r⁵時(shí)，那么l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；

r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、氧代和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、芳基、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；和

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

在其它的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式ix的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、互變異構(gòu)體、多晶型和/或前藥：

其中：

n是0、1、2或3；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、苯基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是-c1-6亞烷基-r⁵、-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵；

l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；

r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、芳基、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；和

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

在一些實(shí)施方案中，r²的每個(gè)-c1-6亞烷基是未取代的。

在一些實(shí)施方案中，r²是-c1-6亞烷基-r⁵。

在一些實(shí)施方案中，r²不是芐基。

在一些實(shí)施方案中，r⁵是雜芳基；

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被鹵素取代。

在一些實(shí)施方案中，r²選自由組成的組。

在一些實(shí)施方案中，r¹⁰是4-三氟甲基。

在一些實(shí)施方案中，化合物選自由以下組成的組中：

2-((嘧啶-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-2h-苯并[b][1,4,5]氧硫氮雜-砜(ix-2)；和

2-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-2h-苯并[b][1,4,5]氧硫氮雜-砜(ix-3)；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或互變異構(gòu)體。

在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式x的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或互變異構(gòu)體：

其中：

n是0、1、2、3、4或5；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、苯基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、c1-3鹵代烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是-c1-6亞烷基-r⁵、-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵；

其中-c1-6亞烷基各自可選被1個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c2-4炔基、鹵素、-no2、-cn、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基組成的組；和

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；條件是當(dāng)r²是-l-r⁵或-l-c1-6亞烷基-r⁵時(shí)，那么l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；

r⁴各自獨(dú)立地是氫、氘、c1-15烷基、c1-4烷氧基、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁶)(r²⁶)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-15烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

或者兩個(gè)r⁴和與其連接的碳原子一起形成氧代；

r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、芳基、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r⁶是氫、c1-6烷基或環(huán)烷基；

其中所述c1-6烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；和

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

在其它的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式x的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、互變異構(gòu)體、多晶型和/或前藥：

其中：

n是0、1、2或3；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、苯基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是-c1-6亞烷基-r⁵、-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵；

l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；

r⁴各自獨(dú)立地是氫、氘、c1-15烷基、c1-4烷氧基、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁶)(r²⁶)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-15烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

或者兩個(gè)r⁴和與其連接的碳原子一起形成氧代；

r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、芳基、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r⁶是氫、c1-15烷基、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁶、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-15烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；和

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

在一些實(shí)施方案中，r²的每個(gè)-c1-6亞烷基是未取代的。

在一些實(shí)施方案中，r²是-c1-6亞烷基-r⁵。

在一些實(shí)施方案中，r⁵是芳基。

在一些實(shí)施方案中，r²是

在一些實(shí)施方案中，r¹⁰是4-三氟甲基或4-三氟甲氧基。

在一些實(shí)施方案中，r⁴各自獨(dú)立的是氫、氘、或可選被雜芳基取代的c1-6烷基、或兩個(gè)r⁴和與其連接的碳原子一起形成氧代。

在一些實(shí)施方案中，兩個(gè)r⁴和與其連接的碳原子一起形成氧代。

在一些實(shí)施方案中，r⁶是氫或c1-6烷基。

在一些實(shí)施方案中，r⁶是氫或甲基。

在一些實(shí)施方案中，化合物選自以下組成的組中：

4-(2-(芐氧基)乙基)-1-甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜-2,5-二酮(x-7)；

4-芐基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜-2,5-二酮(x-8)；

4-芐基-1-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜-2,5-二酮(x-11)；和

5-芐基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-4h-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮雜-6(5h)-酮(x-12)；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或互變異構(gòu)體。

在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式xii的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或互變異構(gòu)體：

其中：

z¹和z²各自獨(dú)立選自由cr⁷和n組成的組；

z⁴是cr⁷或n；條件是z¹、z²和z⁴中只有一個(gè)是n；

n是0、1、2、3、4或5；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、苯基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、c1-3鹵代烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是-c1-6亞烷基-r⁵、-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵；

其中-c1-6亞烷基各自可選被1個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c2-4炔基、鹵素、-no2、-cn、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基組成的組；和

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；條件是當(dāng)r²是-l-r⁵或-l-c1-6亞烷基-r⁵時(shí)，那么l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；

r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、氧代和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、芳基、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r⁷是氫、鹵素或c1-6烷基；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；和

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

在其它的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式xii的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、互變異構(gòu)體、多晶型和/或前藥：

其中：

z¹和z²各自獨(dú)立的選自由cr⁷和n組成的組；

z⁴是cr⁷或n；條件是z¹、z²和z⁴中只有一個(gè)是n；

n是0、1、2或3；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、苯基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是-c1-6亞烷基-r⁵、-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵；

l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；

r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、芳基、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r⁷是氫、鹵素或c1-6烷基；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；和

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

在一些實(shí)施方案中，r²是-c1-6亞烷基-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵。

在一些實(shí)施方案中，r²的每個(gè)-c1-6亞烷基是未取代的。

在一些實(shí)施方案中，r⁵是環(huán)烷基、芳基或雜芳基；

其中所述雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自c1-6烷基、鹵素和-o-r²⁰。

在一些實(shí)施方案中，r²是

在一些實(shí)施方案中，n是0或1；

r¹⁰是-o-r²⁰或c1-4烷基；

其中烷基可選被3個(gè)鹵素取代；和

r²⁰是c1-c15烷基；和

其中烷基可選被1、2或3個(gè)鹵素取代。

在一些實(shí)施方案中，n是0或1；和r¹⁰是4-三氟甲基或4-三氟甲氧基。

在一些實(shí)施方案中，化合物選自以下組成的組中：

4-芐基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(xii-1)；

4-芐基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(xii-2)；

4-芐基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(xii-3)；

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(xii-5)；

4-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(xii-8)；

4-(環(huán)丙基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(xii-9)；

4-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(xii-10)；

4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(xii-11)；和

4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(xii-14)；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或互變異構(gòu)體。

在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式xiii的化合物，或其其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或互變異構(gòu)體：

其中：

q是-o-c0-2亞烷基-或-nr¹¹-c0-2亞烷基-；

n是0、1、2、3、4或5；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、c1-3鹵代烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是-c1-6亞烷基-r⁵、-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵；

其中-c1-6亞烷基各自可選被1個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c2-4炔基、鹵素、-no2、-cn、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基組成的組；和

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；條件是當(dāng)r²是-l-r⁵或-l-c1-6亞烷基-r⁵時(shí)，那么l不是-o-、-s-、-nhs(o)2-或-nhc(o)-；

r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、氧代和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、芳基、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r¹¹是氫或c1-4烷基；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

在其它的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式xiii的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、互變異構(gòu)體、多晶型和/或前藥：

其中：

q是-o-c0-2亞烷基-或-nr¹¹-c0-2亞烷基-；

n是1、2或3；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-o-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、苯基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是-c1-6亞烷基-r⁵、-l-r⁵、-l-c1-6亞烷基-r⁵、-c1-6亞烷基-l-r⁵或-c1-6亞烷基-l-c1-6亞烷基-r⁵；

l是-o-、-s-、-c(o)-、-nhs(o)2-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)-；

r⁵是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、芳基、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r¹¹是氫或c1-4烷基；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、氧代、-no2、-s(o)2r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；和

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

在一些實(shí)施方案中，q是-o-、-nh-或-nr¹¹-。

在一些實(shí)施方案中，r¹¹是甲基。

在一些實(shí)施方案中，r²的每個(gè)-c1-6亞烷基是未取代的。

在一些實(shí)施方案中，r²是-c1-6亞烷基-r⁵。

在一些實(shí)施方案中，r⁵是雜芳基。

在一些實(shí)施方案中，r²是

在一些實(shí)施方案中，n是1；

r¹⁰是-o-r²⁰；

r²⁰是c1-c15烷基；和

其中烷基可選被1、2或3個(gè)鹵素取代。

在一些實(shí)施方案中，r¹⁰是4-三氟甲氧基。

在一些實(shí)施方案中，化合物選自以下組成的組中：

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(xiii-1)；

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(xiii-2)；

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(xiii-3)；

4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(xiii-4)；

4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(xiii-6)；和

7-(甲基(4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(xiii-10)；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或互變異構(gòu)體。

在某些作為選擇的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式ib的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、互變異構(gòu)體、多晶型和/或前藥：

其中：

r¹是芳基，環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基；

其中所述芳基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、-no2、苯基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是氫、c1-15烷基、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁶)(r²⁸)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-15烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

q是共價(jià)鍵或c2亞烷基；

y是-c(o)-、-ch2-、-c(nr⁵)-或-s(o)2-；

x是-o-或-nr⁶-；

r³各自獨(dú)立地是氫、c1-15烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-15烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

或r³之一和r²能和與其連接的原子連接到一起形成雜環(huán)基；

其中所述雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-15烷基、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-or²⁰和-c(o)-or²⁰組成的組；和

其中所述c1-15烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素和雜芳基組成的組；

r⁴各自獨(dú)立地是氫、c1-15烷基、c1-4烷氧基、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁶)(r²⁸)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-15烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

或者兩個(gè)r³或兩個(gè)r⁴和與其連接的碳原子一起形成氧代；

r⁵是氫、c1-15烷基、c1-4烷氧基、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁶)(r²⁸)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-15烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

或r²和r⁵能和與其連接的原子連接到一起形成雜環(huán)基或雜芳基；

其中所述雜環(huán)基或雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-15烷基、環(huán)烷基、雜芳基、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-or²⁰和-c(o)-or²⁰組成的組；

其中所述c1-15烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素和雜芳基組成的組；

r⁶是氫、c1-15烷基、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁶、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-15烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶和r²⁸在每種情況中各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；和

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

在某些作為選擇的實(shí)施方案中，當(dāng)y是-c(o)-，x是-o-，每個(gè)r⁴是氫，r²和r³和與其連接的原子一起形成哌嗪，所述哌嗪可選被叔丁氧基羰基取代，和q是鍵時(shí)，那么r¹不是未取代的苯基或嗎啉基；而且當(dāng)y是-s(o)2-，x是-o-，r²是芐基，每個(gè)r³是氫，z⁴是c-q-r¹，q是鍵以及r¹是芳基或雜芳基時(shí)，那么r⁴都是氫。

在某些作為選擇的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式iia的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、互變異構(gòu)體、多晶型和/或前藥：

其中：

n是0、1、2或3；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、苯基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是氫、c1-15烷基、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁶)(r²⁸)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-15烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r³各自獨(dú)立地是氫、c1-15烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-15烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

或r³之一和r²能和與其連接的原子連接到一起形成雜環(huán)基；

其中所述雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-15烷基、-o-r²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-or²⁰和-c(o)-or²⁰組成的組；和

其中所述c1-15烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素和雜芳基組成的組；

r⁴各自獨(dú)立地是氫、c1-15烷基、c1-4烷氧基、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁶)(r²⁸)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基組成的組；

其中所述c1-15烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶和r²⁸在每種情況中各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；和

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

在某些實(shí)施方案中，r²是氫或c1-15烷基；

其中所述烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基和-o-r²⁰組成的組；

其中所述芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、c1-6烷基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基、-c(o)-or²⁰、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素和-cf3組成的組；

或r³之一和r²能和與其連接的原子連接到一起形成雜環(huán)基；

其中所述雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-15烷基、-n(r²⁰)(r²²)和-n(r²⁰)-c(o)-or²⁰組成的組；和

其中所述c1-15烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素和雜芳基組成的組；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-15烷基和雜芳基組成的組。

在一些實(shí)施方案中紅，r²是氫、

r³之一和r²能和與其連接的碳原子一起形成

或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、互變異構(gòu)體、多晶型和/或前藥。

在一些實(shí)施方案中，n是1或2；和

r¹⁰各自獨(dú)立地選自由鹵素、-o-r²⁰、c1-4烷基和環(huán)烷基組成的組；和

其中所述烷基可選被1、2或3個(gè)鹵素取代；和

r²⁰獨(dú)立選自由c1-c15烷基和環(huán)烷基組成的組；和

其中烷基可選被1、2或3個(gè)鹵素取代。

在一些實(shí)施方案中，n是1或2；和r¹⁰各自獨(dú)立地選自由2-氟、3-氟、4-氟、2-氯、4-氯、4-乙基、4-異丙基、4-叔丁基、4-三氟甲基、4-環(huán)丙基、4-異丁氧基、4-三氟甲氧基、4-(2,2,2-三氟乙氧基)、和4-環(huán)丙氧基組成的組。

在一些實(shí)施方案中，r³各自獨(dú)立地是氫或c1-15烷基；

或r³之一和r²能和與其連接的原子一起形成雜環(huán)基；

其中所述雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由c1-15烷基、-n(r²⁰)(r²²)和-n(r²⁰)-c(o)-or²⁰組成的組；和

其中所述c1-15烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素和雜芳基組成的組；和

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-15烷基和雜芳基組成的組。

在一些實(shí)施方案中，r³各自獨(dú)立地是氫或c1-15烷基。

在一些實(shí)施方案中，r³各自獨(dú)立地是氫、甲基或異丙基。

在一些實(shí)施方案中，化合物選自以下組成的組中：

4-((3-乙基氧雜環(huán)丁-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

4-((5-環(huán)丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

4-(2,2-二氟乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

4-(喹啉-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

(r)-2-(嘧啶-2-基甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氫-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮雜-6(2h)-酮；

4-(環(huán)丙基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

4-(2-甲氧基乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

(s)-3-甲基-4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

(r)-3-甲基-4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

6-((5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)乙基)吡啶-2-甲腈；

7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

(r)-3-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

(2r,11as)-2-氨基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,11,11a-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮雜-5(1h)-酮；

(r)-2-(2,2-二氟乙基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氫-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮雜-6(2h)-酮；

(r)-2-乙基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氫-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮雜-6(2h)-酮；

(s)-2-(2,2-二氟乙基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氫-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮雜-6(2h)-酮；

(s)-2-乙基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氫-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮雜-6(2h)-酮；

4-(吡嗪-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

4-((5-甲基噁唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-(2-(2,5,5-三甲基-1,3-二噁烷-2-基)乙基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

(2r,11ar)-5-氧代-7-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,5,11,11a-六氫苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮雜-2-基氨基甲酸叔丁酯；

4-((5-(吡啶-2-基)異噁唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

4-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

3-((5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲基)苯甲酸乙酯；

4-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

4-(3,4-二氟芐基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

4-甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

4-(2-氯芐基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

4-(2,6-二氯芐基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

4-(2,6-二氟芐基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

4-(2-(1h-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

(2s,11as)-2-氨基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,11,11a-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮雜-5(1h)-酮；

4-(2-(吡啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

4-(2-氟芐基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

(r)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,11,11a-四氫苯并[f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮雜-5(1h)-酮；

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

4-(4-氟芐基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

4-((1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

4-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

4-(吡啶-4-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

4-((5-環(huán)丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

4-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

4-(吡啶-3-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

4-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

(s)-3-異丙基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

(r)-2-(2,2,2-三氟乙基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,12,12a-四氫-1h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮雜-6(2h)-酮；

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-對(duì)甲苯基-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

7-(4-氯苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

7-(4-異丙基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

7-(4-乙基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

7-(4-環(huán)丙基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

(r)-4-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

7-(4-異丁氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

7-(4-叔丁基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

7-(4-環(huán)丙氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

7-(4-氟苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

7-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

7-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

7-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

7-(4-氯-2-氟苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；和

4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、互變異構(gòu)體、多晶型和/或前藥。

在某些可選擇的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式iiia的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、互變異構(gòu)體、多晶型和/或前藥：

其中：

n是0、1、2或3；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、苯基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是氫、c1-15烷基、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁶)(r²⁸)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-15烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶和r²⁸在每種情況中各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；和

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

在一些實(shí)施方案中，r²是-c(o)-r²⁰；和

r²⁰是雜芳基。

在一些實(shí)施方案中，r²是

在一些實(shí)施方案中，n是1；并且

r¹⁰是-o-r²⁰；和

r²⁰是c1-c15烷基；和

其中烷基可選被1、2或3個(gè)鹵素取代。

在一些實(shí)施方案中，n是1；和r¹⁰是4-三氟甲氧基。

在一些實(shí)施方案中，化合物是嘧啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲酮，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、互變異構(gòu)體、多晶型和/或前藥。

在某些可選擇的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式iv的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、互變異構(gòu)體、多晶型和/或前藥：

其中：

n是0、1、2或3；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、苯基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是氫、c1-15烷基、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁶)(r²⁸)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-15烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶和r²⁸在每種情況中各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；和

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

在某些可選擇的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式v的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、互變異構(gòu)體、多晶型和/或前藥：

其中：

a是環(huán)烯基；

n是0、1、2或3；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、苯基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是氫、c1-15烷基、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁶)(r²⁸)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-15烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、氧代和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶和r²⁸在每種情況中各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；和

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

在一些實(shí)施方案中，a是環(huán)己-1-烯基。

在一些實(shí)施方案中，r²是c1-15烷基；

其中所述烷基可選被雜芳基取代。

在一些實(shí)施方案中，r²是

在一些實(shí)施方案中，n是0或1；和

r¹⁰是c1-4烷基。

在一些實(shí)施方案中，a是環(huán)己-1-烯基；

n是0或1；和

r¹⁰是4-甲基或4-叔丁基。

在一些實(shí)施方案中，化合物選自以下組成的組：

7-(4-叔丁基環(huán)己-1-烯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

7-環(huán)己烯基-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；和

7-(4-甲基環(huán)己-1-烯基)-4-((嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、互變異構(gòu)體、多晶型和/或前藥。

在某些可選擇的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式vi的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、互變異構(gòu)體、多晶型和/或前藥：

其中：

b是雜環(huán)基或雜芳基；

n是0、1、2或3；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、苯基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是氫、c1-15烷基、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁶)(r²⁸)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-15烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、氧代和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶和r²⁸在每種情況中各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；和

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

在一些實(shí)施方案中，b是雜環(huán)基。

在一些實(shí)施方案中，b是2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基。

在一些實(shí)施方案中，b是雜芳基。

在一些實(shí)施方案中，b是吡啶-4-基。

在一些實(shí)施方案中，r²是c1-15烷基；

其中所述烷基可選被雜芳基取代。

在一些實(shí)施方案中，r²是

在一些實(shí)施方案中，n是1；

r¹⁰是-o-r²⁰或c1-4烷基；和

r²⁰是c1-c15烷基。

在一些實(shí)施方案中，b是2-叔丁氧基吡啶-4-基。

在一些實(shí)施方案中，b是1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基。

在一些實(shí)施方案中，化合物選自以下組成的組中：

7-(2-叔丁氧基吡啶-4-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；和

7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、互變異構(gòu)體、多晶型和/或前藥。

在某些作為選擇的技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了通式viiia的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、互變異構(gòu)體、多晶型和/或前藥：

其中：

n是0、1、2或3；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、苯基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是氫、c1-15烷基、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁶)(r²⁸)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-15烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、氧代和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶和r²⁸在每種情況中各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；和

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

在一些實(shí)施方案中，r²是c1-15烷基；

其中所述烷基可選被雜芳基取代。

在一些實(shí)施方案中，r²是

在一些實(shí)施方案中，n是0或1；

r¹⁰是-o-r²⁰或c1-4烷基；

其中烷基可選被3個(gè)鹵素取代；和

r²⁰是c1-c15烷基；和

其中烷基可選被1、2或3個(gè)鹵素取代。

在一些實(shí)施方案中，n是0或1；和r¹⁰是4-三氟甲基或4-三氟甲氧基。

在一些實(shí)施方案中，化合物選自以下組成的組中：

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

7-(苯基乙炔基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；和

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、互變異構(gòu)體、多晶型和/或前藥。

在某些可選擇的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式ix的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、互變異構(gòu)體、多晶型和/或前藥：

其中：

n是0、1、2或3；

r¹⁰各自獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、苯基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是氫、c1-15烷基、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁶)(r²⁸)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-15烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、氧代和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶和r²⁸在每種情況中各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；和

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

在一些實(shí)施方案中，r²是c1-15烷基；

其中所述烷基可選被雜芳基取代；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被鹵素取代。

在一些實(shí)施方案中，r²選自由組成的組。

在一些實(shí)施方案中，r¹⁰是4-三氟甲基。

在一些實(shí)施方案中，化合物選自以下組成的組中：

2-((嘧啶-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-2h-苯并[b][1,4,5]氧硫氮雜-砜；和

2-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-2h-苯并[b][1,4,5]氧硫氮雜-砜；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、互變異構(gòu)體、多晶型和/或前藥。

在某些可選擇的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式x的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、互變異構(gòu)體、多晶型和/或前藥：

其中：

n是0、1、2或3；

r¹⁰獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-cn、-sf5、-si(ch3)3、-o-r²⁰、-s-r²⁰、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-n(r²⁰)-c(o)-r²²、-n(r²⁰)-c(o)-or²²、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁶、-s(o)2-r²⁰、-s(o)2-n(r²⁰)(r²²)、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和

其中所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、苯基、雜環(huán)基、雜芳基、c1-6烷基、環(huán)烷基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²是氫、c1-15烷基、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁶)(r²⁸)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-15烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由c1-6烷基、c2-4炔基、鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、氧代和-o-r²⁰組成的組；

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、-no2、-cf3、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn、-s(o)2-r²⁰和-o-r²⁰組成的組；

r⁴各自獨(dú)立地是氫、c1-15烷基、c1-4烷氧基、-c(o)-or²⁶、-c(o)-n(r²⁶)(r²⁸)、-n(r²⁰)-s(o)2-r²⁰、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-15烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

或者兩個(gè)r⁴和與其連接的碳原子一起形成氧代；

r⁶是氫、c1-15烷基、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁶、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

其中所述c1-15烷基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

其中環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；和

其中所述c1-6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由鹵素、-no2、-n(r²⁰)(r²²)、-c(o)-r²⁰、-c(o)-or²⁰、-c(o)-n(r²⁰)(r²²)、-cn和-o-r²⁰組成的組；

r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-15烷基、c2-15烯基、c2-15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組；和

r²⁶和r²⁸在每種情況中各自獨(dú)立選自由氫、c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組；和

其中c1-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一步被1到3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由羥基、鹵素、c1-4烷氧基、-cf3和-ocf3組成的組。

在一些實(shí)施方案中，r²是c1-15烷基；

其中烷基可選被芳基或-o-r²⁰取代；和

r²⁰是c1-c15烷基；

其中烷基可選被芳基取代。

在一些實(shí)施方案中，r²是

在一些實(shí)施方案中，r¹⁰是4-三氟甲基或4-三氟甲氧基。

在一些實(shí)施方案中，兩個(gè)r⁴和與其連接的碳原子一起形成氧代。

在一些實(shí)施方案中，r⁶是氫或c1-15烷基。

在一些實(shí)施方案中，r⁶是氫或甲基。

在一些實(shí)施方案中，化合物選自以下組成的組中：

4-(2-(芐氧基)乙基)-1-甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜-2,5-二酮；和

4-芐基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜-2,5-二酮；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、互變異構(gòu)體、多晶型和/或前藥。

在通式i和本文公開(kāi)的其他每個(gè)通式的一些實(shí)施方案中，r²⁰和r²²在每種情況中獨(dú)立地選自由氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基組成的組；

其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、-och2cf3、-c(o)-nh2、芳基、環(huán)烷基和雜芳基組成的組；和

其中所述雜芳基可選進(jìn)一步被c1-4烷基或環(huán)烷基取代；或

當(dāng)r²⁰和r²²連接共同的氮原子時(shí)，r²⁰和r²²可以連接形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后可選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由羥基、鹵素、c1-4烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-no2、-s(o)2-r²⁶、-cn、c1-3烷氧基、-cf3、-ocf3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基組成的組。

在某些實(shí)施方案中，r²⁰是氫或c1-6烷基；其中c1-6烷基可選被1、2或3個(gè)鹵素取代。

在某些實(shí)施方案中，r²⁰是氫。在其它的實(shí)施方案中，r²⁰是–cf3。

4、更多的實(shí)施方案

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物在應(yīng)答給藥晚鈉通道阻斷劑的已知病癥或疾病的治療中是有效的，所述病癥包括，但不限于，心血管疾病，如房性和室性心律失常，包括心房顫動(dòng)，普林茲邁托(變異型)心絞痛，穩(wěn)定型心絞痛，不穩(wěn)定型心絞痛，心臟、腎臟、肝臟和大腦中的局部缺血和再灌注損傷，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的心絞痛，肺動(dòng)脈高壓、包括收縮性和舒張性心力衰竭的充血性心臟病，以及心肌梗塞。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的作為晚鈉通道阻斷劑的化合物可以用于治療影響神經(jīng)肌肉系統(tǒng)從而導(dǎo)致疼痛、瘙癢、癲癇發(fā)作或麻痹的疾病或用于治療糖尿病或胰島素敏感性降低，以及與糖尿病相關(guān)的病狀，如糖尿病性周圍神經(jīng)病變。

本發(fā)明的某些化合物還可以在調(diào)節(jié)神經(jīng)元鈉通道，即，nav1.1.、1.2、1.3、1.5、1.7和/或1.8中具有足夠的活性，并且可以具有適當(dāng)?shù)乃幋鷦?dòng)力學(xué)特性，使得它們可以對(duì)于中樞和/或周圍神經(jīng)系統(tǒng)具有活性。因此，本發(fā)明的一些化合物還可以用于治療神經(jīng)性起源的癲癇或疼痛或瘙癢或頭痛。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療哺乳動(dòng)物中通過(guò)用能夠降低晚鈉電流的試劑治療可以緩和的疾病狀態(tài)的方法，所述方法包括向需要其的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的通式i、ia、ib、ii、iia、iib、iii、iiia、iv、v、vi、viii、viiia、ix、x、xii或xiii或其它通式的化合物或本文公開(kāi)的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病狀態(tài)是選自以下的一種或多種心血管疾病：房性和室性心律失常，心力衰竭(包括充血性心力衰竭、舒張性心力衰竭、收縮性心力衰竭、急性心力衰竭)、普林茲邁托(變異型)心絞痛、穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的心絞痛、充血性心臟病、局部缺血、復(fù)發(fā)性局部缺血、再灌注損傷、心肌梗塞、急性冠脈綜合征、外周動(dòng)脈疾病、肺動(dòng)脈高壓和間歇性跛行。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病狀態(tài)是糖尿病或糖尿病性周圍神經(jīng)病變。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述疾病狀態(tài)導(dǎo)致神經(jīng)性疼痛、癲癇、頭痛、癲癇發(fā)作或癱瘓中的一種或多種。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療哺乳動(dòng)物的糖尿病的方法，包括給需要其的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的通式i、ia、ib、ii、iia、iib、iii、iiia、iv、v、vi、viii、viiia、ix、x、xii或xiii或其它通式的化合物或本文公開(kāi)的化合物。糖尿病是一種特征在于血糖過(guò)高；脂質(zhì)、碳水化合物和蛋白質(zhì)的代謝改變；和血管疾病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)升高的疾病。糖尿病是日益嚴(yán)重的公眾健康問(wèn)題，因?yàn)槠渑c遞增的年齡和肥胖相關(guān)。

存在兩種主要類型的糖尿病：1)i型，也稱為胰島素依賴性糖尿病(iddm)和2)ii型，也稱為胰島素不依賴性或非胰島素依賴性糖尿病(niddm)。兩種類型的糖尿病都是由于循環(huán)胰島素含量不足和/或外周組織對(duì)胰島素的應(yīng)答降低引起的。

i型糖尿病由身體不能產(chǎn)生胰島素引起，胰島素是“解開(kāi)”身體細(xì)胞，使葡萄糖進(jìn)入并燃燒的激素。i型糖尿病的并發(fā)癥包括心臟病和中風(fēng)；視網(wǎng)膜病(眼病)；腎臟疾病(腎病)；神經(jīng)病(神經(jīng)損傷)；以及良好的皮膚、足和口健康的保持。

ii型糖尿病由身體不能產(chǎn)生足夠的胰島素或細(xì)胞不能通過(guò)身體天然產(chǎn)生的胰島素引起的。其中身體不能最佳地使用胰島素的狀況稱為胰島素抗性。ii型糖尿病常常伴隨高血壓，并且這可能引起心臟病。在患有ii型糖尿病的病人中，壓力、感染和藥物(如，皮質(zhì)類固醇)也可以導(dǎo)致嚴(yán)重升高的血糖水平。患有ii型糖尿病的病人伴隨的脫水、嚴(yán)重的血糖升高能夠?qū)е卵耗枬B透壓濃度的升高(高滲透壓狀態(tài))。這種狀況可能導(dǎo)致昏迷。

已經(jīng)建議雷諾嗪(inal的選擇性抑制劑)可能是一種在糖尿病小鼠中引起β-細(xì)胞保持并以葡萄糖依賴性方式增強(qiáng)胰島素分泌的抗糖尿病劑(參見(jiàn)，y.ning等，j.pharmacolexpther.2011，337(1)，50-8)。因此，可以預(yù)見(jiàn)的是通式i、ia、ib、ii、iia、iib、iii、iiia、iv、v、vi、viii、viiia、ix、x、xii或xiii或其它通式的化合物或本文公開(kāi)的化合物可以用作用于治療糖尿病的抗糖尿病劑。

5、藥物組合物和給藥

根據(jù)本發(fā)明提供的化合物通常以藥物組合物的形式來(lái)給藥。因此，本發(fā)明提供藥物組合物，其含有作為活性成分的一種或多種所述化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體，包括惰性固體稀釋劑和填料、稀釋劑包括無(wú)菌水溶液和各種有機(jī)溶劑、滲透促進(jìn)劑、增溶劑和佐劑。所述藥物組合物可以單獨(dú)給藥或與其他治療劑聯(lián)合給藥。以藥學(xué)領(lǐng)域公知的方式來(lái)制備這類組合物(參見(jiàn)，例如，雷明頓的藥物科學(xué)(remington’spharmaceuticalsciences),macepublishingco.,philadelphia,pa17thed.(1985)；和modernpharmaceutics,marceldekker,inc.第3版(g.s.banker&c.t.rhodes編輯)。

所述藥物組合物可以通過(guò)任何具有相似效用試劑的任何公認(rèn)的給藥模式以單劑量或多劑量形式給藥，例如，如在通過(guò)引用合并的那些專利和專利申請(qǐng)中所描述的，包括直腸、口腔、鼻內(nèi)和經(jīng)皮路徑，通過(guò)動(dòng)脈內(nèi)注射，靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、胃腸外、肌內(nèi)、皮下、口服、局部，作為吸入劑，或通過(guò)浸漬或涂覆設(shè)備，如支架，例如，或插入動(dòng)脈的圓柱形聚合物來(lái)給藥。

一種給藥模式是腸外，特別是通過(guò)注射。其中可以通過(guò)注射給藥來(lái)結(jié)合的本發(fā)明的新型組合物的形式包括水性或油性懸浮液，或乳液，其含有芝麻油、玉米油、棉子油或花生油，以及酏劑，甘露糖醇、右旋糖或無(wú)菌水溶液，和類似的藥物載體。鹽水中的水溶液也通常用于注射，但在本公開(kāi)的上下文中是更不優(yōu)選的。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等(及其合適的混合物)、環(huán)糊精衍生物以及植物油。例如，可以通過(guò)使用包衣，如卵磷脂，在分散體的情況下通過(guò)維持所需粒徑以及使用表面活性劑來(lái)保持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性?？梢酝ㄟ^(guò)各種抗菌劑和抗真菌劑，例如，對(duì)羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，來(lái)達(dá)到防止微生物的作用。

通過(guò)在具有如上列舉的各種其他組分(按需要)的合適的溶劑中按所需量結(jié)合根據(jù)本發(fā)明的化合物，隨后過(guò)濾滅菌來(lái)制備無(wú)菌注射溶液。通常，通過(guò)將各種無(wú)菌活性組分加入到無(wú)菌載體中來(lái)制備分散體，所述無(wú)菌載體含有基本分散介質(zhì)和來(lái)自以上列舉那些的所需的其他組分。在用于制備無(wú)菌注射溶液的無(wú)菌粉末的情況下，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，所述技術(shù)從其預(yù)先無(wú)菌過(guò)濾的溶液中獲得活性組分以及任何額外的所需組分的粉末。優(yōu)選，對(duì)于腸外給藥，制備含有治療有效量(例如，0.1至700mg)的本文中所述的化合物的無(wú)菌注射液。然而，將理解實(shí)際上給藥的化合物的含量通常將由醫(yī)師根據(jù)相關(guān)情況來(lái)決定，所述相關(guān)情況包括待治療的病癥，選擇的給藥途徑，給藥的實(shí)際化合物及其相關(guān)活性，個(gè)體病人的年齡、體重和應(yīng)答，病人癥狀的嚴(yán)重程度等。

口服給藥是用于給予根據(jù)本發(fā)明的化合物的另一條途徑。可以通過(guò)膠囊或腸溶衣片劑等來(lái)給藥。在制備包括至少一種本文中所述的化合物的藥物組合物中，活性組分通常被賦形劑稀釋和/或包裹在這樣的載體中，所述載體可以處于膠囊、囊劑、紙或其他容器的形式。當(dāng)所述賦形劑用作稀釋劑時(shí)，其可以處于固體、半固體或液體物質(zhì)(上述)的形式，其作為活性組分的運(yùn)輸載體、載體或介質(zhì)起作用。因此，所述組合物可以處于片劑、丸劑、粉劑、錠劑、香囊劑(sachet)、扁囊劑(cachet)、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣溶膠(作為固體或在液體介質(zhì)中)、軟膏(含有，例如，高達(dá)10％重量的活性化合物)、軟的和硬的明膠膠囊劑、無(wú)菌注射溶液和無(wú)菌包裝粉末。

合適的賦形劑的一些實(shí)例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯樹(shù)膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無(wú)菌水、糖漿和甲基纖維素。制劑另外可以包括：潤(rùn)滑劑，如，滑石、硬脂酸鎂和礦物油；潤(rùn)濕劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑，如甲基和丙基羥基-苯甲酸鹽；增甜劑；和調(diào)味劑。

可以配制本發(fā)明的組合物，以便在通過(guò)使用本領(lǐng)域中公知的步驟給予患者之后提供活性成分的快速，持續(xù)或延遲的釋放。用于口服給藥的受控釋放藥物遞送系統(tǒng)包括滲透泵系統(tǒng)和含有聚合物涂覆的儲(chǔ)存器或藥物-聚合物基質(zhì)配制品的溶解系統(tǒng)。u.s.專利號(hào)3,845,770、4,326,525、4,902514和5,616,345中給出了受控釋放系統(tǒng)的實(shí)例。在本發(fā)明的方法中使用的其他配制品使用透皮遞藥裝置(“貼片”)?？梢允褂眠@樣的透皮貼片以提供控制的量提供連續(xù)或不連續(xù)地注入本發(fā)明的化合物。用于遞送藥物試劑的透皮貼片的構(gòu)造和使用在本領(lǐng)域中是公知的。參見(jiàn)，例如，美國(guó)專利號(hào)5,023,252、4,992,445和5,001,139。可以構(gòu)建這樣的貼片以連續(xù)地、脈沖地(pulsatile)或按需要遞送藥物試劑。

組合物優(yōu)選以單位劑量形式配制組合物。術(shù)語(yǔ)“單位劑量形式”是指物理上分離的單位，其適合作為人類患者和其他哺乳動(dòng)物的單位劑量，每個(gè)單位包含預(yù)定量的計(jì)算出產(chǎn)生所期望的治療效應(yīng)的活性物質(zhì)，與合適的藥物賦形劑(例如，片劑、膠囊劑、安瓿)結(jié)合。一般以藥學(xué)上有效的量來(lái)給予這些化合物。優(yōu)選地，對(duì)于口服給藥，每個(gè)劑量單位包含1mg至2g，或可替換地，或100mg至500mg的本文中所描述的化合物，而對(duì)于腸外給藥，優(yōu)選包含0.1至700mg，或替換地，0.1mg至100mg的本文中所描述的化合物。然而，將理解實(shí)際上給藥的化合物的含量通常將由醫(yī)師根據(jù)相關(guān)情況來(lái)決定，所述相關(guān)情況包括待治療的病癥，選擇的給藥途徑，給藥的實(shí)際化合物及其相關(guān)活性，個(gè)體病人的年齡、體重和應(yīng)答，病人癥狀的嚴(yán)重程度等。

為了制備固體組合物，如片劑，將主要的活性組分與藥物賦形劑進(jìn)行混合以形成包含本發(fā)明化合物的均相混合物的固體預(yù)配制組合物。當(dāng)參考這些預(yù)配制組合物作為均相時(shí)，是指活性組分均勻地分散在整個(gè)組合物中，使得該組合物可以容易地被細(xì)分成同等有效的單位劑型，如片劑、丸劑和膠囊劑。

本發(fā)明的片劑或丸劑可以被涂布或另外地混合用來(lái)提供一種具有延長(zhǎng)作用的優(yōu)點(diǎn)的劑型，或用來(lái)保護(hù)以免受胃的酸性條件。例如，片劑或丸劑可以包括內(nèi)部劑量和外部劑量成分，后者為在前者之上的包膜(envelope)的形式?？梢酝ㄟ^(guò)腸溶層來(lái)隔開(kāi)這兩種成分，其中腸溶層用來(lái)阻止在胃中崩解并使得內(nèi)部成分完整無(wú)損地進(jìn)入十二指腸或被延緩釋放。各種材料可以用于這類腸溶層或涂層，這樣的材料包括許多高分子酸以及高分子酸與這樣的材料如紫膠、十六醇、以及醋酸纖維素的混合物。

用于吸入或吹入的組合物包括藥學(xué)上可接受的水溶劑或有機(jī)溶劑、或其混合物中的溶液和懸浮液，以及粉末。液體或固體組合物可以包含如上文所述的合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。優(yōu)選，通過(guò)口服或鼻吸入途徑給予這些組合物以獲得局部或全身效應(yīng)。可以通過(guò)使用惰性氣體來(lái)霧化優(yōu)選在藥學(xué)上可接受的溶劑中的組合物。可以直接從霧化裝置吸入霧化溶液，或霧化裝置可以連接于口罩突出物(facemasktent)、或間歇式正壓呼吸機(jī)。可以優(yōu)選從以適當(dāng)方式遞送配制品的裝置中，口服地或鼻部地，給予溶液、懸浮液或粉末組合物。

聯(lián)合治療

通過(guò)給予本發(fā)明的晚鈉通道阻斷劑來(lái)進(jìn)行治療的病人經(jīng)常顯示出受益于用其他治療劑治療的疾病或病癥。這些疾病或病癥可以為心血管類型的或者可以與肺部紊亂、代謝紊亂、腸胃紊亂等相關(guān)。另外，通過(guò)給予本發(fā)明的晚鈉通道阻斷劑而治療的一些冠脈患者顯示出可受益于用抗生素、止痛藥和/或抗抑郁藥和抗焦慮藥的治療劑進(jìn)行治療的病癥。

心血管劑聯(lián)合治療

可受益于本發(fā)明的晚鈉通道阻斷劑與其他治療劑的聯(lián)合治療的心血管相關(guān)疾病或病癥包括，但不限于，心絞痛，包括穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛(ua)、運(yùn)動(dòng)引起的心絞痛、變異型心絞痛，心律失常，間歇性跛行，心肌梗塞，包括非ste心肌梗塞(nstemi)，肺高壓，包括肺動(dòng)脈高壓，心力衰竭，包括充血性(或慢性)心力衰竭和舒張性心力衰竭，以及具有保留射血分?jǐn)?shù)的心力衰竭(心臟舒張功能障礙)、急性心力衰竭，或者復(fù)發(fā)性局部缺血。

適用于治療心血管相關(guān)疾病或病癥的治療劑包括抗心絞痛藥物、心力衰竭劑、抗血栓形成劑、抗心律不齊劑、抗高血壓劑和降脂劑。

本發(fā)明的晚鈉通道阻斷劑與適用于治療心血管相關(guān)病癥的治療劑的共同給藥使患者目前接受的護(hù)理治療標(biāo)準(zhǔn)得到增強(qiáng)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的晚鈉通道阻斷劑與雷諾嗪共同給藥。

抗心絞痛劑

抗心絞痛劑包括β-阻斷劑、鈣通道阻斷劑和硝酸酯。β阻斷劑通過(guò)降低心臟工作負(fù)荷降低了心臟對(duì)氧的需求，從而導(dǎo)致心率下降以及減少?gòu)?qiáng)力的心臟收縮。β阻斷劑的實(shí)例包括醋丁洛爾阿替洛爾倍他洛爾比索洛爾/氫氯噻嗪比索洛爾卡替洛爾艾司洛爾拉貝洛爾美托洛爾(xl)、納多洛爾普萘洛爾索他洛爾和噻嗎洛爾

硝酸酯使動(dòng)脈和靜脈擴(kuò)張，由此增加冠脈血流量并降低血壓。硝酸酯的實(shí)例包括硝基甘油、硝酸酯貼片、異山梨醇二硝酸酯和異山梨醇-5-單硝酸酯。

鈣通道阻斷劑防止了鈣正常流動(dòng)到心臟和血管細(xì)胞中，從而導(dǎo)致血管松弛，由此增加對(duì)心臟的血液和氧的供應(yīng)。鈣通道阻斷劑的實(shí)例包括氨氯地平芐普地爾地爾硫卓非洛地平硝苯吡啶尼莫地平尼索地平維拉帕米和尼卡地平。

心力衰竭劑

用于治療心力衰竭的藥劑包括利尿劑、ace抑制劑、血管擴(kuò)張劑和強(qiáng)心甙。利尿劑消除了組織和循環(huán)中的過(guò)量流體，由此減輕了心力衰竭的許多癥狀。利尿劑的實(shí)例包括氫氯噻嗪、美托拉宗呋塞米布美他尼螺內(nèi)酯和依普利酮

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ace)抑制劑通過(guò)擴(kuò)張血管以及降低對(duì)血流的阻力從而降低了心臟上的工作負(fù)荷。ace抑制劑的實(shí)例包括貝那普利卡托普利依那普利福辛普利賴諾普利莫西普利培哚普利喹那普利雷米普利和群多普利

血管擴(kuò)張劑通過(guò)使血管松弛和擴(kuò)張而降低血管上的壓力。血管擴(kuò)張劑的實(shí)例包括肼屈嗪、二氮嗪、哌唑嗪、可樂(lè)定和甲基多巴。ace抑制劑、硝酸酯、鉀通道活化劑和鈣通道阻斷劑也可以作為血管擴(kuò)張劑。

強(qiáng)心甙是增加心臟收縮力的化合物。這些化合物增強(qiáng)了心臟的泵送能力并改善了不規(guī)則的心跳活動(dòng)。強(qiáng)心甙的實(shí)例包括洋地黃、地高辛和洋地黃毒苷。

抗血栓劑

抗血栓劑抑制了血液的凝結(jié)能力。存在三種主要類型的抗血栓劑-血小板抑制劑、抗凝血?jiǎng)┖腿芩▌?/p>

血小板抑制劑抑制了血小板的凝結(jié)活性，由此降低了動(dòng)脈中的凝結(jié)。血小板抑制劑的實(shí)例包括乙酰水楊酸(阿司匹林)、噻氯匹定、氯吡格雷普拉格雷雙嘧達(dá)莫、西洛他唑、潘生丁磺吡酮、雙嘧達(dá)莫、吲哚美辛和糖蛋白llb/llla抑制劑,如阿昔單抗、替羅非班和依替巴肽β阻斷劑和鈣通道阻斷劑也具有血小板抑制效果。

抗凝血?jiǎng)┓乐寡獕K長(zhǎng)得更大且防止新血塊的形成。抗凝血?jiǎng)┑膶?shí)例包括比伐盧定華法令未分級(jí)的肝素、低分子量肝素、達(dá)那肝素、重組水蛭素和阿戈托班。

血栓溶解劑用于打破存在的血塊。血栓溶解劑的實(shí)例包括鏈激酶、尿激酶和替奈普酶(tnk)以及組織纖溶酶原激活劑(t-pa)。

抗心律失常劑

抗心律失常劑用于治療心率和心律的紊亂?？剐穆墒С┑膶?shí)例包括胺碘達(dá)隆、決奈達(dá)隆、奎尼丁、普魯卡因酰胺、利多卡因和普羅帕酮。強(qiáng)心甙和β阻斷劑也可以用作抗心律失常劑。

胺碘達(dá)隆和決奈達(dá)隆的組合是特別令人感興趣的(參見(jiàn)u.s.專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2010/0056536和u.s.專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2011/0183990，其以全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考)。

抗高血壓劑

抗高血壓劑用于治療高血壓，其中血壓始終高于正常的病癥。高血壓與心血管疾病的許多方面相關(guān)，包括充血性心力衰竭、動(dòng)脈硬化和血塊形成?？垢哐獕簞┑膶?shí)例包括α-1-腎上腺素拮抗劑，如哌唑嗪甲磺酸多沙唑嗪鹽酸哌唑嗪哌唑嗪、泊利噻嗪和鹽酸特拉唑嗪β-腎上腺素拮抗劑，如普萘洛爾納多洛爾噻嗎心安美托洛爾和吲哚洛爾中樞α-腎上腺素受體激動(dòng)劑，如鹽酸可樂(lè)定鹽酸可樂(lè)定和氯噻酮乙酸胍那芐鹽酸胍法新甲基多巴甲基多巴和氯噻嗪甲基多巴和氫氯噻嗪結(jié)合的α/β-腎上腺素拮抗劑，如拉貝洛爾卡維地洛腎上腺素能神經(jīng)元阻斷劑，如胍乙啶利血平中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用抗高血壓藥，如可樂(lè)定甲基多巴胍那芐抗血管緊張素ii藥物；ace抑制劑，如培哚普利卡托普利依那普利賴諾普利血管緊張素-ii受體拮抗劑，如坎地沙坦依普沙坦厄貝沙坦氯沙坦替米沙坦纈沙坦鈣通道阻斷劑，如維拉帕米地爾硫卓硝苯吡啶利尿劑；直接血管擴(kuò)張劑，如硝普鈉二氮嗪(iv)、肼屈嗪米諾地爾維拉帕米；以及鉀通道活化劑，如阿里卡林、比卡林、色滿卡林、依馬卡林、尼可地爾和吡那地爾。

降脂劑

降脂劑用于降低血液中存在的膽固醇或脂肪糖的量。降脂劑的實(shí)例包括苯扎貝特環(huán)丙貝特以及他汀類藥物，如阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀美伐他汀、匹伐他汀普伐他汀羅蘇伐他汀和斯伐他汀

在本發(fā)明中，存在急性冠脈疾病事件的病人通?；加卸吾t(yī)學(xué)病癥，如代謝紊亂、肺部紊亂、外周血管紊亂或腸胃失調(diào)中的一種或多種。這類病人可以受益于包括對(duì)患者給予本文公開(kāi)的化合物(例如，通式i、ia、ib、ii、iia、iib、iii、iiia、iv、v、vi、viii、viiia、ix、x、xii或xiii)結(jié)合至少一種治療劑的聯(lián)合療法的治療。

肺部紊亂聯(lián)合治療

肺部紊亂是指與肺相關(guān)的任何疾病或病癥。肺部紊亂的實(shí)例包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、支氣管炎和肺氣腫。

用于治療肺部紊亂的治療劑的實(shí)例包括支氣管擴(kuò)張藥(包括β2拮抗劑和抗膽堿能藥)、皮質(zhì)類固醇以及電解質(zhì)補(bǔ)充劑。用于治療肺部紊亂的治療劑的具體實(shí)例包括腎上腺素、特布他林沙丁胺醇沙美特羅(serevent)、茶堿、異丙托溴銨噻托溴銨甲基強(qiáng)的松龍鎂、和鉀。

代謝紊亂聯(lián)合治療

代謝紊亂的實(shí)例包括，但不限于，糖尿病(包括i型和ii型糖尿病)、代謝綜合癥、血脂異常、肥胖、葡萄糖耐受不良、高血壓、升高的血清膽固醇和升高的甘油三酯。

用于治療代謝紊亂的治療劑的實(shí)例包括如在上述“心血管藥物聯(lián)合治療”部分中所述的抗高血壓劑和降脂劑。用于治療代謝紊亂的其他治療劑包括胰島素、磺酰脲、雙胍、α-葡糖苷酶抑制劑和腸促胰島素模似物。

外周血管紊亂聯(lián)合治療

外周血管紊亂是與位于心臟和大腦外部的血管(動(dòng)脈和靜脈)相關(guān)的障礙，包括例如周圍動(dòng)脈疾病(pad)，其是對(duì)內(nèi)臟器官、手臂和腿供應(yīng)血液的動(dòng)脈因動(dòng)脈硬化而被完全或部分阻斷時(shí)所發(fā)展的病癥。

腸胃失調(diào)聯(lián)合治療

腸胃紊亂是指與胃腸道有關(guān)的疾病和病癥。腸胃紊亂的實(shí)例包括胃食管反流病(gerd)、炎性腸病(ibd)、腸胃炎、胃炎和胃潰瘍疾病以及胰腺炎。

用于治療腸胃紊亂的治療劑的實(shí)例包括質(zhì)子泵抑制劑，如泮托拉唑蘭索拉唑艾美拉唑奧美拉唑雷貝拉唑；h2阻斷劑如西咪替丁甲胺呋硫法莫替丁尼扎替丁前列腺素如米索前列醇硫糖鋁；以及抗酸藥。

抗生素、止痛藥、抗抑郁藥和抗焦慮劑聯(lián)合治療

存在急性冠心病事件的病人可以呈現(xiàn)出受益于給予一種或多種治療劑(它們是抗生素、止痛藥、抗抑郁藥和抗焦慮劑)結(jié)合本文中公開(kāi)的化合物(例如，通式i、ia、ib、ii、iia、iib、iii、iiia、iv、v、vi、viii、viiia、ix、x、xii或xiii)的病癥。

抗生素

抗生素是殺死微生物(包括細(xì)菌和真菌)或停止其生長(zhǎng)的治療劑?？股氐膶?shí)例包括β-內(nèi)酰胺抗生素，包含青霉素(阿莫西林)、頭孢菌素類如頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢羥氨芐頭孢氨芐頭孢拉定氯頭孢菌素頭孢呋辛酯頭孢丙烯氯碳頭孢頭孢克肟頭孢泊肟酯頭孢布坦頭孢地尼頭孢曲松碳青霉烯類和單環(huán)內(nèi)酰胺類；四環(huán)素類，如四環(huán)素；大環(huán)內(nèi)酯抗生素，如紅霉素；氨基糖苷類，如慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星；喹諾酮類，如環(huán)丙沙星；環(huán)肽類，如萬(wàn)古霉素、鏈陽(yáng)性霉素(treptogramin)、多粘霉素；林可胺類，如克林霉素；噁唑烷酮類，如利奈唑胺；以及磺胺抗生素，如磺胺異噁唑。

止痛藥

止痛藥是用于減輕疼痛的治療劑。止痛藥的實(shí)例包括鴉片類和嗎啡模擬物類，如芬太尼和嗎啡；撲熱息痛；nsaid和cox-2抑制劑。考慮到本發(fā)明的晚鈉通道阻斷劑通過(guò)抑制nav1.7和1.8鈉通道來(lái)治療神經(jīng)性疼痛的能力，與止痛藥聯(lián)合是特別看好的。參見(jiàn)u.s.專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2009/0203707。

抗抑郁劑和抗焦慮劑

抗抑郁劑和抗焦慮劑包括用于治療焦慮癥、抑郁癥的那些藥物，以及用作鎮(zhèn)靜劑和鎮(zhèn)定劑的藥物?？挂钟羲幒涂菇箲]劑的實(shí)例包括苯二氮類，如地西泮、勞拉西泮和咪達(dá)唑侖；苯二氮(enzodiazepine)；巴比妥酸鹽；格魯米特；水合氯醛；甲丙氨酯；舍曲林依他普侖氟西汀文拉法辛(effexor)；西酞普蘭帕羅西汀曲拉唑酮阿米替林以及安非他酮

因此，本發(fā)明的一個(gè)方面提供了包括本發(fā)明的晚鈉通道阻斷劑和至少一種治療劑的組合物。在可替換的實(shí)施方式中，該組合物包括本發(fā)明的晚鈉通道阻斷劑和至少兩種治療劑。在另外可替換的實(shí)施方式中，該組合物包括本發(fā)明的晚鈉通道阻斷劑和至少三種治療劑，本發(fā)明的晚鈉通道阻斷劑和至少四種治療劑，或本發(fā)明的晚鈉通道阻斷劑和至少五種治療劑。

聯(lián)合治療的方法包括共同給予含有本發(fā)明的晚鈉通道阻斷劑和一種或多種治療劑的單個(gè)配方，實(shí)質(zhì)上同時(shí)給予一種以上含有本發(fā)明的晚鈉通道阻斷劑的配制品和一種或多種治療劑，和以任意順序連續(xù)給予本發(fā)明的晚鈉通道阻斷劑和一種或多種治療劑，其中優(yōu)選存在一個(gè)時(shí)間期間，其中本發(fā)明的晚鈉通道阻斷劑和一種或多種治療劑同時(shí)發(fā)揮它們的治療作用。

6、實(shí)施例化合物的合成

本發(fā)明的化合物可以使用本文中公開(kāi)的方法和通過(guò)本文中公開(kāi)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)是顯而易見(jiàn)的其常規(guī)修改以及本領(lǐng)域中公知的方法來(lái)制備。除了本文中的教導(dǎo)之外，可以使用常規(guī)和公知的合成方法。本文中所述的化合物的合成，例如，具有由通式i、ia、ib、ii、iia、iib、iii、iiia、iv、v、vi、viii、viiia、ix、x、xii或xiii或其它通式的化合物的一種或多種描述的結(jié)構(gòu)的化合物或本文公開(kāi)的化合物，可以如在以下實(shí)施例中所描述的那樣來(lái)完成。如果可行，試劑可以通過(guò)商業(yè)途徑購(gòu)買，例如購(gòu)自sigmaaldrich或其他的化學(xué)品供應(yīng)商。

一般合成

根據(jù)本發(fā)明的化合物的典型的實(shí)施方案可以使用下述的通用反應(yīng)方案來(lái)合成。從本文中給出的描述中顯而易見(jiàn)的是，可以通過(guò)用具有類似結(jié)構(gòu)的其他材料代替原料來(lái)改變來(lái)通用方案從而獲得相應(yīng)不同的產(chǎn)物。合成的說(shuō)明接著提供原料如何可以變化從而提供相應(yīng)產(chǎn)物的大量實(shí)施例。給出限定了取代基的期望產(chǎn)物，必要的原料通常可以通過(guò)檢驗(yàn)來(lái)確定。原料可以獲自商業(yè)來(lái)源或使用公開(kāi)方法來(lái)合成。為了合成本發(fā)明實(shí)施方案的化合物，檢驗(yàn)待合成化合物的結(jié)構(gòu)將提供各取代基的特征。本文中給出的實(shí)施例，通過(guò)簡(jiǎn)單的檢驗(yàn)步驟，最終產(chǎn)物的特征通常使得必要原料的特征顯而易見(jiàn)。

合成反應(yīng)參數(shù)

可以使用，例如，以下的一般方法和程序，從容易獲得的起始材料來(lái)制備本發(fā)明的化合物。將認(rèn)識(shí)到在給出典型或優(yōu)選方法條件(即，反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)物的摩爾比、溶劑、壓力等)的情況下，也可以使用其他方法條件，除非另外指出。最佳的反應(yīng)條件可以隨所用的特定反應(yīng)物或溶劑而變化，但是這樣的條件可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)常規(guī)優(yōu)化程序來(lái)決定。

此外，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見(jiàn)的是，常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)可能是必要的，從而保護(hù)某些官能團(tuán)免于經(jīng)歷不期望的反應(yīng)。用于各種官能團(tuán)的合適的保護(hù)基團(tuán)以及用于保護(hù)和脫保護(hù)特定官能團(tuán)的合適條件在本領(lǐng)域中是公知的。例如，多種保護(hù)基團(tuán)描述于t.w.greene和g.m.wuts(1999)protectinggroupsinorganicsynthesis，第3版，wiley，newyork以及其中引用的參考文獻(xiàn)中。

此外，本發(fā)明的化合物含有一個(gè)或多個(gè)手性中心。因此，如果需要的話，這樣的化合物可被制備或分離為純的立體異構(gòu)體，即，作為單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或作為富集的立體異構(gòu)體的混合物。除非另有指出，否則所有這樣的立體異構(gòu)體(和富集混合物)都包括在本公開(kāi)的范圍內(nèi)?？梢允褂茫?，本領(lǐng)域中公知的光學(xué)活性的原料或立體選擇性試劑來(lái)制備純的立體異構(gòu)體(或富集混合物)?？商娲兀梢允褂?，例如，手性柱色譜、手性拆分試劑等來(lái)分離此類化合物的外消旋混合物。

用于以下反應(yīng)的原料通常是已知的化合物，或可以通過(guò)已知的步驟或其顯而易見(jiàn)的修改來(lái)制備。例如，很多原料可獲自商業(yè)供應(yīng)者例如aldrichchemicalco.(milwaukee，wisconsin，usa)、bachem(torrance，california，usa)，emka-chemce或sigma(st.louis，missouri，usa)。其他的可以通過(guò)在標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)正文中描述的步驟或其顯而易見(jiàn)的修改來(lái)制備，例如fieserandfieser'sreagentsfororganicsynthesis，volumes1-15(johnwiley,andsons，1991)；rodd'schemistryofcarboncompounds,volumes1-5和supplementals(elseviersciencepublishers，1989)；organicreactions,volumes1-40(johnwiley,andsons,1991)；march'sadvancedorganicchemistry,(johnwiley,andsons,5^thedition,2001)以及l(fā)arock'scomprehensiveorganictransformations(vchpublishersinc.，1989)。

術(shù)語(yǔ)“溶劑”、“惰性有機(jī)溶劑”或“惰性溶劑”是指在與其結(jié)合描述的反應(yīng)條件下為惰性的溶劑(包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(“thf”)、二甲基甲酰胺(“dmf”)、氯仿、甲叉二氯(或二氯甲烷)、二乙醚、甲醇、吡啶等等)。除非指出相反，否則在本發(fā)明的反應(yīng)中使用的溶劑是惰性有機(jī)溶劑，并且在惰性氣體(優(yōu)選，氮?dú)?下進(jìn)行所述反應(yīng)。

術(shù)語(yǔ)“q.s.”是指加入足以實(shí)現(xiàn)所述功能的量，例如使溶液達(dá)到所希望的體積(即，100％)。

通式i的化合物的合成

如下制備通式i(和通式ia、ib、ii、iia、iib、iii、iiia、iv、v、vi、viii、viiia、ix、x、xii或xiii)的化合物：通常通過(guò)首先提供分子核心1-1，然后使用合適的偶聯(lián)條件(例如，suzuki偶聯(lián))連接所需的-o-r¹取代基，并使用合適的取代條件連接所需的-r²取代基。以下方案1中顯示了用于合成通式i的化合物的這些方法，其中–q-r¹位于方案1中所示的每個(gè)通式1-1、1-2、1-3和i中的z³或z⁴，其中溴和/或–q-r¹位于方案1中所示的每個(gè)通式中的z³或z⁴。

方案1

通常，將通式1-1的鹵代化合物，在這種情況下，其為溴代化合物，與通式r¹q-b(oh)2的合適取代的硼酸衍生物或其硼酸酯在弱堿(例如，碳酸鉀或碳酸氫鈉)的存在下在惰性溶劑(例如，含水n,n-二甲基甲酰胺)中反應(yīng)。反應(yīng)通常在帶有合適配體的金屬催化劑(例如，二氯雙(三苯基膦)鈀(ii))的存在下進(jìn)行，在約120-170℃的溫度下進(jìn)行約10分鐘至約1小時(shí)，或在較低溫度下，即，90-100℃，進(jìn)行2至5天。當(dāng)反應(yīng)充分完成時(shí)，通過(guò)常規(guī)方式分離通式i的產(chǎn)物。

將認(rèn)識(shí)到可以在添加r¹部分之前(如方案1中所示)或之后修飾或添加r²取代基。如方案1中所示，可以在含有合適的通式lg-r²試劑(其中l(wèi)g是離去基，如鹵素、羥基、烷氧基等)的取代反應(yīng)條件下，將r²部分與核心1-1偶聯(lián)。典型的取代反應(yīng)條件包括在極性非質(zhì)子溶劑(如，n,n-二甲基甲酰胺)中在堿(如碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺等)的存在，并且可選在約100-150℃的升高溫度下，或在微波爐中。此外，在其中r²取代基含有雜芳基環(huán)的情況中，可以在添加-q-r¹部分之前或之后，合成和環(huán)化雜芳基環(huán)。

可選的核心合成

在某些實(shí)施方案中，可以在添加-q-r¹取代基之前或之后(方案2)合成核心。例如，以下方案2中顯示了這樣的用于合成通式2-8(即，通式ia,ii,iia,iib,iv,v,viviii,x,xii和xiii)的3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮化合物的替換路徑，其中溴和/或–q-r¹位于方案2中所示的每個(gè)通式中的z³或z⁴。

方案2

在一個(gè)實(shí)施方案中，可以通過(guò)用合適保護(hù)的氨基醇2-2形成酰胺，從通式2-1的化合物提供通式2-3的化合物，其中pg是保護(hù)基，如芐基。在典型的偶聯(lián)反應(yīng)條件下，通式2-3的化合物與通式r¹q-b(oh)2的合適取代的硼酸衍生物或其硼酸酯偶聯(lián)。典型的偶聯(lián)反應(yīng)條件為弱堿例如碳酸鉀或碳酸氫鈉存在下的惰性溶劑，例如含水n,n-二甲基甲酰胺中。通常在帶有合適配體的金屬催化劑例如二氯雙(三苯基膦)鈀(ii)的存在下進(jìn)行反應(yīng)，在大約120-170℃的溫度下進(jìn)行大約10分鐘至約1小時(shí)，或者在較低的溫度即90-110℃下進(jìn)行2到5天。當(dāng)反應(yīng)充分完成時(shí)，可通過(guò)傳統(tǒng)方法分離通式2-4的化合物。使用氫化鈉，在合適的溶劑如二甲基甲酰胺中，環(huán)化通式2-4的化合物以提供通式2-5的化合物。在合適的條件下脫保護(hù)提供通式2-6的化合物。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用疊氮化鈉，從市售的通式2-7的化合物制備通式2-8的化合物。在如上所述的典型偶聯(lián)反應(yīng)條件下，通過(guò)與通式r¹q-b(oh)2的合適取代的硼酸衍生物或其硼酸酯反應(yīng)，從通式2-8的化合物獲得通式2-6的化合物。

在取代反應(yīng)條件下，利用方案1中所示的通式lg–r²的合適試劑(其中l(wèi)g是離去基如鹵素、羥基、烷氧基等等)，可以將r²部分偶聯(lián)到通式2-6的化合物以提供通式2-9的3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮化合物。典型的取代反應(yīng)條件包括極性非質(zhì)子溶劑如n,n-二甲基甲酰胺中存在堿，如碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺等，和可選大約100-150℃的升溫或在微波中。

如下面的方案3中所示，從通式2-6的化合物合成通式3-2的2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜化合物(也即，通式iii和iiia)，其中–q-r¹位于方案2中所示的每個(gè)通式的c7或c8。

方案3

在一個(gè)實(shí)施方案中，可以通過(guò)用合適保護(hù)的氨基醇2-2形成酰胺，從通式2-6的化合物的還原提供通式3-1的化合物，其中pg是保護(hù)基，如芐基。利用方案1中所示的通式lg–r²的合適試劑(其中l(wèi)g是離去基如鹵素、羥基、烷氧基等等)，在取代反應(yīng)條件下，可以將r²部分偶聯(lián)到通式2-6的化合物以提供通式3-2的化合物。

如下面的方案4所示的合成通式4-3的化合物(也即，通式ix)，其中–q-r¹位于方案2中所示的每個(gè)通式的c7或c8。

方案4

在一個(gè)實(shí)施方案中，可以通過(guò)用氨基醇4-2形成磺酰胺，從通式4-1的化合物提供通式4-3的化合物。如方案2中所討論的，在典型的偶聯(lián)反應(yīng)條件下，使通式4-3的化合物與通式r¹q-b(oh)2的合適取代的硼酸衍生物或其硼酸酯偶聯(lián)。使用氫化鈉，在合適的溶劑如二甲基甲酰胺中環(huán)化通式4-4的化合物提供通式5-5的化合物。

在取代反應(yīng)條件下，利用方案1中所示的通式lg–r²的合適試劑(其中l(wèi)g是離去基如鹵素、羥基、烷氧基等等)，可以將r²部分偶聯(lián)到通式4-5的化合物以提供通式4-6的化合物。典型的取代反應(yīng)條件包括極性非質(zhì)子溶劑如n,n-二甲基甲酰胺中存在堿，如碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺等，和可選的大約100-150℃的升溫或在微波中。

還應(yīng)當(dāng)理解，添加任何取代基將導(dǎo)致產(chǎn)生許多異構(gòu)產(chǎn)物，可以使用常規(guī)技術(shù)分離和純化任何一種或全部所述異構(gòu)產(chǎn)物。

實(shí)施例

包括以下實(shí)施例來(lái)證明本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)了解以下實(shí)施例中所公開(kāi)的技術(shù)表示發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的在本發(fā)明的實(shí)施中起到很好作用的技術(shù)，并且因此可以認(rèn)為是構(gòu)成了優(yōu)選的實(shí)施方式。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的公開(kāi)內(nèi)容應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，在沒(méi)有脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以在公開(kāi)的特定實(shí)施方案中進(jìn)行許多變化，而仍然獲得類似或相似的結(jié)果。

縮寫和首字母縮略詞列表

縮寫含義

℃攝氏度

anal分析的

atp腺苷-5'-三磷酸酯

atxii?？舅?/p>

acn乙腈

cho中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢

conc.濃縮的

d二重峰

dabco1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷

dd雙二重峰

dcm二氯甲烷

dipean,n-二異丙基乙胺

dmf二甲基甲酰胺

dmso二甲基亞砜

dppf1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵

ea乙醇

ecf胞外流體

edta乙二胺四乙酸

egta乙二醇四乙酸

equiv/eq當(dāng)量

esi電噴射離子化

ac乙酸酯

et乙基

g克

hepes(4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸)

hatu2-(7-氮雜-1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽

herg人ether-à-go-go相關(guān)基因

hplc高效液相色譜

h小時(shí)

hz赫茲

ic50半數(shù)最大抑制濃度

imr-32人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系

j耦合常數(shù)

kg公斤

khz千赫茲

lcms/lc-ms液相色譜-質(zhì)譜

m摩爾濃度

m多重峰

m/z質(zhì)荷比

m+質(zhì)量峰

m+h質(zhì)量峰加氫

me甲基

mg毫克

mhz兆赫茲

min/m分鐘

ml/ml毫升

mm毫摩爾濃度

mmol毫摩爾

nmol納摩爾

mosmol毫滲透壓摩爾

mrm磁共振顯微鏡

ms質(zhì)譜

ms毫秒

mv毫伏

mw微波

n標(biāo)準(zhǔn)濃度

mol摩爾

nmr核磁共振

pa皮安培

ph苯基

prep制備型

q.s.足以實(shí)現(xiàn)所述功能的量

rf保留因子

rt/rt室溫

s秒

s單峰

sem平均標(biāo)準(zhǔn)誤差

t三重峰

tb補(bǔ)劑阻斷(tonicblock)

tea三乙胺

tfa三氟醋酸

thf四氫呋喃

tlc薄層色譜

ttx河豚毒素

udb使用依耐性阻斷

wt野生型

δ化學(xué)位移

μg微克

μl/μl微升

μm微摩爾濃度

μm微米

μmol微摩爾

實(shí)施例

實(shí)施例1

7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物ii-74)

市售的6-溴苯并二氫吡喃-4-酮(1.0g，3mmol)溶解于10ml甲磺酸。使用冰浴冷卻溶液，并在45分鐘時(shí)間添加疊氮化鈉(0.30g，4.5mmol)。室溫?cái)嚢杌旌衔?6h。使用濃縮hcl中和混合物。過(guò)濾得到的固體，并用水洗滌以提供化合物1-a作為分析純樣品。

為了suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，應(yīng)用以下的條件：添加鈀催化劑pd(dppf)cl2(10mol％)到化合物1-a(1eq)，取代的硼酸或硼酸酯(1.2eq)和碳酸氫鈉堿(3eq)在溶劑(dmf：水以4:1的比例)的懸浮液中，并于80℃加熱2-4h。反應(yīng)進(jìn)行以后接著lc，完成以后，反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土進(jìn)行過(guò)濾，用乙酸乙酯洗滌。濃縮過(guò)濾物，并通過(guò)制備型tlc/制備型hplc或柱層析進(jìn)行純化以提供化合物ii-74。

實(shí)施例2

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物viii-6)

使用1-乙炔基-4-(三氟甲基)苯代替硼酸，從實(shí)施例1的化合物1-a制備化合物2-a。

添加相應(yīng)的鹵化物(1.3eq)到2-a(1eq)溶于dmf的溶液中。添加氫化鈉(60％分散于油中，2mmol)到混合物中，并室溫?cái)嚢?0min，接著80℃加熱24h。反應(yīng)混合物用水淬滅，用乙酸乙酯(100ml)萃取。有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，并使用制備型tlc/制備型hplc或柱層析進(jìn)行濃縮和純化以提供化合物viii-6。

¹h-nmr(cdcl3)δ8.71(d,2h,j＝4.4hz)，8.20(d,1h,j＝2.4hz)，7.55-7.59(m,5h)，7.20(t,1h,j＝4.8hz)，7.01(d,1h,j＝8.4hz)，5.08(s,2h)，4.58(t,2h,j＝4.6hz)，3.76(t,2h,j＝5.0hz)；msm/z424.1(m+h)。

實(shí)施例3

4-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物ii-72)

使用合適的起始材料，根據(jù)實(shí)施例1制備化合物ii-72。¹h-nmr(cdcl3)δ8.81(d，1h，j＝5.6hz)，8.27(t，1h，j＝7.8hz)，8.07(d，1h，j＝8.4hz)，8.02(d，1h，j＝2.4hz)，7.75(t，1h，j＝6.4hz)，7.65(dd，1h，j＝8.6，2.6hz)，7.58(dd，2h，j＝4.8，2.8hz)，7.28(d，2h，j＝8.4hz)，7.12(d，1h，j＝8.4hz)，5.24(s，2h)，4.39(t，2h，j＝5.0hz)，3.85(t，2h，j＝5.0hz)；msm/z415.1(m+h)。

實(shí)施例4

4-(吡啶-3-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物ii-70)

使用合適的起始材料，根據(jù)實(shí)施例1制備化合物ii-70。¹h-nmr(cdcl3)δ9.00(s，1h)，8.75(d，1h，j＝5.2hz)，8.47(d，1h，j＝7.6hz)，8.05(d，1h，j＝2.4hz)，7.83(dd，1h，j＝7.8，5.4hz)，7.66(dd，1h，j＝8.8，2.4hz)，7.60(d，2h，j＝8.4hz)，7.28(d，2h，j＝8.4hz)，7.13(d，1h，j＝8.0hz)，4.99(s，2h)，4.37(t，2h，j＝5.0hz)，3.67(t，2h，j＝5.0hz)；msm/z415.1(m+h)。

實(shí)施例5

4-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物ii-69)

使用合適的起始材料，根據(jù)實(shí)施例1制備化合物ii-69。¹h-nmr(cdcl3)δ8.53(d，2h，j＝4.8hz)，8.03(d，1h，j＝2.4hz)，7.58-7.61(m，3h)，7.27(d，2h，j＝5.2hz)，7.07(d，1h，j＝8.0hz)，6.97(t，1h，j＝4.8hz)，4.66(t，2h，j＝4.8hz)，4.51(t，2h，j＝5.2hz)，4.07(t，2h，j＝5.0hz)，3.78(t，2h，j＝5.0hz)；msm/z468.0(m+na)。

實(shí)施例6

4-(4-氟芐基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物ii-62)

使用合適的起始材料，根據(jù)實(shí)施例1制備化合物ii-62。¹h-nmr(cdcl3)δ8.10(d，1h，j＝2.8hz)，7.60-7.63(m，3h)，7.35(dd，2h，j＝8.4，1.2hz)，7.28(d，2h，j＝8.0hz)，7.03-7.09(m，3h)，4.82(s，2h)，4.22(t，2h，j＝5.2hz)，3.51(t，2h，j＝5.2hz)；msm/z432.1(m+h)。

實(shí)施例7

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物ii-61)

使用合適的起始材料，根據(jù)實(shí)施例1制備化合物ii-61。¹h-nmr(cdcl3)δ8.80(d，2h，j＝5.2hz)，8.19(d，1h，j＝2.8hz)，7.66-7.71(m，5h)，7.33(t，1h，j＝5.0hz)，7.13(d，1h，j＝8.4hz)，5.14(s，2h)，4.59(t，2h，j＝4.8hz)，3.81(t，2h，j＝5.0hz)；msm/z400.1(m+h)。

實(shí)施例8

4-(2-氟芐基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物ii-57)

使用合適的起始材料，根據(jù)實(shí)施例1制備化合物ii-57。¹h-nmr(cdcl3)δ8.07(d，1h，j＝2.4hz)，7.58-7.61(m，3h)，7.49-7.51(m，1h)，7.26-7.31(m，3h)，7.16(t，1h，j＝7.6hz)，7.07-7.18(m，2h)，4.92(s，2h)，4.29(t，2h，j＝4.8hz)，3.61(t，2h，j＝5.0hz)；msm/z432.1(m+h)。

實(shí)施例9

4-(2-(吡啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物ii-54)

使用合適的起始材料，根據(jù)實(shí)施例1制備化合物ii-54。¹h-nmr(cdcl3)δ8.57(d，1h，j＝4.8hz)，8.03(d，1h，j＝2.4hz)，7.67-7.69(m，1h)，7.57-7.61(m，3h)，7.20-7.33(m，4h)，7.04(d，1h，j＝8.8hz)，4.19(t，2h，j＝4.8hz)，4.06(t，2h，j＝7.4hz)，3.51(t，2h，j＝5.0hz)，3.24(t，2h，j＝6.8hz)；msm/z429.1(m+h)。

實(shí)施例10

4-(2-(1h-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物ii-50)

使用合適的起始材料，根據(jù)實(shí)施例1制備化合物ii-50。¹h-nmr(cdcl3)δ8.02(d，1h，j＝2.4hz)，7.58-7.64(m，4h)，7.47(d，1h，j＝1.6hz)，7.28(d，2h，j＝8.8hz)，7.04(d，1h，j＝8.4hz)，6.30(t，1h，j＝2.2hz)，4.55(t，2h，j＝5.8hz)，4.11(t，2h，j＝5.4hz)，3.96(t，2h，j＝5.0hz)，3.28(t，2h，j＝5.0hz)；msm/z418.1(m+h)。

實(shí)施例11

4-(2,6-二氟芐基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物ii-49)

使用合適的起始材料，根據(jù)實(shí)施例1制備化合物ii-49。¹h-nmr(cdcl3)δ8.08(d，1h，j＝2.4hz)，7.57-7.61(m，3h)，7.26-7.33(m，3h)，7.05(d，1h，j＝8.4hz)，6.95(t，2h，j＝8.0hz)，4.98(s，2h)，4.23(t，2h，j＝4.8hz)，3.59(t，2h，j＝4.8hz)；msm/z450.1(m+h)。

實(shí)施例12

4-(2,6-二氯芐基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物ii-48)

使用合適的起始材料，根據(jù)實(shí)施例1制備化合物ii-48。¹h-nmr(cdcl3)δ8.06(d，1h，j＝2.4hz)，7.59-7.62(m，3h)，7.40(d，2h，j＝8.0hz)，7.25-7.29(m，3h)，7.06(d，1h，j＝8.4hz)，5.24(s，2h)，4.07(t，2h，j＝5.0hz)，3.42(t，2h，j＝5.2hz)；msm/z483.0(m+h)。

實(shí)施例13

4-(2-氯芐基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物ii-47)

使用合適的起始材料，根據(jù)實(shí)施例1制備化合物ii-47。¹h-nmr(cdcl3)δ8.10(d，1h，j＝2.4hz)，7.60-7.64(m，3h)，7.47(dd，1h，j＝7.0，2.2hz)，7.41(dd，1h，j＝7.4，1.8hz)，7.26-7.30(m，4h)，7.09(d，1h，j＝8.4hz)，5.01(s，2h)，4.28(t，2h，j＝5.0hz)，3.58(t，2h，j＝5.2hz)；msm/z448.1(m+h)。

實(shí)施例14

7-(苯基乙炔基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物viii-5)

使用合適的起始材料，根據(jù)實(shí)施例2制備化合物viii-5。¹h-nmr(cd3od)δ8.76(d，2h，j＝4.8hz)，7.92(d，1h，j＝2.4hz)，7.60(dd，1h，j＝8.6，1.8hz)，7.48-7.51(m，2h)，7.35-7.39(m，4h)，7.07(d，1h，j＝8.8hz)，5.05(s，2h)，4.59(t，2h，j＝4.8hz)，3.83(t，2h，j＝4.8hz)；msm/z356.1(m+h)。

實(shí)施例15

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物viii-4)

使用合適的起始材料，根據(jù)實(shí)施例2制備化合物viii-4。¹h-nmr(cd3od)δ8.76(d，2h，j＝7.2hz)，7.95(d，1h，j＝2.4hz)，7.59-7.63(m，3h)，7.38(t，1h，j＝5.0hz)，7.29(d，2h，j＝8.4hz)，7.08(d，1h，j＝8.8hz)，5.05(s，2h)，4.60(t，2h，j＝5.0hz)，3.83(t，2h，j＝4.8hz)；msm/z440.1(m+h)。

實(shí)施例16

4-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物ii-44)

使用合適的起始材料，根據(jù)實(shí)施例1制備化合物ii-44。¹h-nmr(cdcl3)δ8.70(d，2h，j＝5.2hz)，8.00(d，1h，j＝2.4hz)，7.56-7.59(m，3h)，7.26(d，2h，j＝8.4hz)，7.20(t，1h，j＝5.2hz)，7.04(d，1h，j＝8.8hz)，4.36(t，2h，j＝5.0hz)，4.16(t，2h，j＝7.0hz)，3.59(t，2h，j＝5.0hz)，3.38(t，2h，j＝6.0hz)；msm/z430.1(m+h)。

實(shí)施例17

4-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物ii-42)

使用合適的起始材料，根據(jù)實(shí)施例1制備化合物ii-42。¹h-nmr(cd3od)δ8.00(d，1h，j＝2.4hz)，7.76(dd，1h，j＝8.2，2.6hz)，7.69(dd，2h，j＝6.8，2.0hz)，7.34(d，2h，j＝8.0hz)，7.16(d，1h，j＝8.8hz)，6.11(s，1h)，4.87(s，2h)，4.58(t，2h，j＝5.0hz)，3.93(s，6h)，3.84(t，2h，j＝5.2hz)；msm/z476.1(m+h)。

實(shí)施例18

4-((5-甲基噁唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物ii-33)

使用合適的起始材料，根據(jù)實(shí)施例1制備化合物ii-33。¹h-nmr(cd3od)δ8.00(d，1h，j＝2.4hz)，7.77(dd，1h，j＝8.4，2.4hz)，7.71(d，2h，j＝8.8hz)，7.34(d，2h，j＝8.0hz)，7.15(d，1h，j＝8.4hz)，6.81(d，1h，j＝0.8hz)，4.93(s，2h)，4.43(t，2h，j＝5.2hz)，3.76(t，2h，j＝5.2hz)，2.34(d，3h，j＝0.8hz)；msm/z419.1(m+h)。

實(shí)施例19

4-(吡嗪-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物ii-31)

使用合適的起始材料，根據(jù)實(shí)施例1制備化合物ii-31。¹h-nmr(cd3od)δ8.71(d，1h，j＝0.8hz)，8.60(t，1h，j＝2.0hz)，8.53(d，1h，j＝2.4hz)，7.99(d，1h，j＝2.4hz)，7.77(dd，1h，j＝8.4，2.4hz)，7.72(dd，2h，j＝6.6，2.2hz)，7.34(d，2h，j＝8.0hz)，7.15(d，1h，j＝8.4hz)，5.01(s，2h)，4.47(t，2h，j＝5.2hz)，3.82(t，2h，j＝5.0hz)；msm/z416.1(m+h)。

實(shí)施例20

4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物ii-17)

使用合適的起始材料，根據(jù)實(shí)施例1制備化合物ii-17。¹h-nmr(cd3od)δ8.28(t，1h，j＝7.8hz)，8.00(t，1h，j＝2.4hz)，7.81(dd，1h，j＝8.2，2.6hz)，7.68-7.73(m，4h)，7.35(dd，2h，j＝8.6，1.0hz)，7.20(d，1h，j＝8.8hz)，5.09(s，2h)，4.50(t，2h，j＝5.0hz)，3.86(t，2h，j＝5.0hz)，2.77(s，3h)；msm/z429.1(m+h)。

實(shí)施例21

7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物ii-15)

使用合適的起始材料，根據(jù)實(shí)施例1制備化合物ii-15。¹h-nmr(cd3od)δ7.98-8.04(m，2h)，7.68-7.77(m，5h)，733(d，2h，j＝8.0hz)，7.14(d，1h，j＝8.4hz)，5.01(s，2h)，4.48(t，2h，j＝5.2hz)，3.80(t，2h，j＝5.2hz)；msm/z483.1(m+h)。

實(shí)施例22

6-((5-氧代-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-4(5h)-基)甲基)吡啶-2-甲腈(化合物ii-14)

使用合適的起始材料，根據(jù)實(shí)施例1制備化合物ii-14。¹h-nmr(cd3od)δ7.96-8.00(m，2h)，7.69-7.79(m，5h)，733(d，2h，j＝8.0hz)，7.15(d，1h，j＝8.4hz)，4.98(s，2h)，4.46(t，2h，j＝5.2hz)，3.79(t，2h，j＝5.0hz)；msm/z440.1(m+h)。

實(shí)施例23

4-(環(huán)丙基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物ii-10)

使用合適的起始材料，根據(jù)實(shí)施例1制備化合物ii-10。¹h-nmr(cd3od)δ7.92(d，1h，j＝2.8hz)，7.69-7.75(m，3h)，7.34(d，2h，j＝8.0hz)，7.13(d，1h，j＝8.4hz)，4.48(t，2h，j＝5.2hz)，3.70(t，2h，j＝5.2hz)，3.53(d，2h，j＝6.8hz)，1.13-1.18(m，1h)，0.57-0.61(m，2h)，0.35-0.40(m，2h)；msm/z378.1(m+h)。

實(shí)施例24

4-(喹啉-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物ii-7)

使用合適的起始材料，根據(jù)實(shí)施例1制備化合物ii-7。¹h-nmr(cd3od)δ8.35(d，1h，j＝8.8hz)，8.02-8.05(m，2h)，7.93(d，1h，j＝7.6hz)，7.72-7.79(m，4h)，7.60(d，2h，j＝8.4hz)，7.35(d，2h，j＝8.0hz)，7.16(d，1h，j＝8.8hz)，5.15(s，2h)，4.43(t，2h，j＝5.2hz)，3.79(t，2h，j＝5.0hz)；msm/z465.1(m+h)。

實(shí)施例25

7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物ii-130)

7-溴-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(1.0g,4.13mmol)溶解于在冰/水浴中冷卻的dmf(10ml)中，并用氫化鈉(60％分散)(363mg,9.08mmol)分批處理。10min以后，添加鹽酸2-(氯甲基)嘧啶(813mg,4.96mmol)溶于dmf(4ml)的溶液，反應(yīng)混合物加熱到室溫，并在反應(yīng)完成后用12ml水淬滅。用etoac和水萃取反應(yīng)混合物，并通過(guò)硅膠層析(95％dcm/meoh)對(duì)有機(jī)相進(jìn)行干燥、蒸發(fā)和純化以提供7-溴-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮。

接著進(jìn)行與實(shí)施例1用于合成7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮相似的方法，以提供標(biāo)題化合物，代替7-溴-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮。

7-溴-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(50mg,0.15mmol)，2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(52mg,0.18mmol)，碳酸銫(146mg,0.45mmol)，1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(10mg,0.015mmol)的混合物溶解于dmf和水3/1.5的脫氣混合物(4.5ml)中?；旌衔镌谖⒉ㄖ杏?5℃加熱40min。把混合物倒入到etoac中，并用水和鹽水洗滌。收集有機(jī)層，通過(guò)硫酸鈉干燥，并裝載到硅膠上?？焖偕V(5％meoh溶于etoac)和反相層析提供7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮。

發(fā)現(xiàn)c21h15f4n3o2的ms為(m+h)⁺418.13。¹hnmr(400mhz，dmso-d6):δ:8.78(d，j＝4.0hz，2h)，8.09(d，j＝2.0hz，1h)，7.91(dd，j＝2.4，8.0hz，1h)，7.85-7.80(m，2h)，7.70(d，j＝8.4hz，1h)，7.41(t，j＝4.8hz，1h)，7.17(d，j＝8.4hz，1h)，4.98(s，2h)，4.55(t，j＝4.8hz，2h)，3.79(t，j＝4.8hz，2h)。

實(shí)施例26

7-(4-(二氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物ii-124)

使用4-(二氟甲基)苯基硼酸，根據(jù)實(shí)施例25制備化合物ii-124。發(fā)現(xiàn)c21h17f2n3o2的ms為(m+h)⁺382.15。¹hnmr(400mhz，dmso-d6):δ:8.77(d，j＝4.8hz，2h)，8.00(d,j＝2.4hz0，1h)，7.84-7.77(m，4h)，7.63(d，j＝7.6hz，2h)，7.40(t，j＝5.2hz，1h)，7.15(d，j＝8.8hz，1h)，7.06(t，j＝56.4hz，1h)，4.98(s，2h)，4.52(t，j＝4.4hz，2h)，3.77(t，j＝5.2hz，2h)。

實(shí)施例27

7-(4-環(huán)戊基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物ii-120)

使用4-環(huán)戊基苯基硼酸，根據(jù)實(shí)施例25制備化合物ii-120。發(fā)現(xiàn)c25h25n3o2的ms為(m+h)⁺400.2。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:8.77(d,j＝4.8hz,2h)，7.90(d,j＝2.4hz,1h)，7.74(dd,j＝2.4,8.8hz,1h)，7.52(d,j＝8.4hz,2h)，7.40(t,j＝4.8hz,1h)，7.30(d,j＝8.0hz,2h)，7.10(d,j＝8.8hz,1h)，4.97(s,2h)，4.48(t,j＝4.4hz,2h)，3.74(t,j＝5.2hz,2h)，3.00-2.96(m,1h)，2.01-1.97(m,2h)，1.78-1.51(m,6h)。

實(shí)施例28

7-(4-氯-3-氟苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物ii-131)

使用4-氯-3-氟苯基硼酸，根據(jù)實(shí)施例25制備化合物ii-131。發(fā)現(xiàn)c20h15clfn3o2的ms為(m+h)⁺384.09。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:8.78(d,j＝5.2hz,2h)，7.99(d,j＝2.4hz0,1h)，7.83(dd,j＝2.0-8.0hz,1h)，7.72(d,j＝8.8hz,1h)，7.62(t,j＝8.0hz,1h)，7.51(dd,j＝1.2-8.4hz,1h)，7.42(t,j＝4.8hz,1h)，7.13(d,j＝8.0hz,1h)，4.98(s,2h)，4.52(t,j＝4.8hz,2h),3.77(t,j＝4.8hz,2h)。

實(shí)施例29

7-(2-叔丁氧基吡啶-4-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物vi-2)

4-溴-2-叔丁氧基吡啶(1.0g,4.34mmol)，雙(頻哪醇合)二硼(1.32g,5.22mmol)，乙酸鉀(1.28g,13.0mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(310mg,0.43mmol)的混合物用脫氣二噁烷(15ml)重懸，并于85℃加熱60min。反應(yīng)混合物用etoac稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(mgs(o)4)，過(guò)濾并濃縮。在用33％百分比乙酸乙酯/己烷洗脫的硅膠上，通過(guò)快速色譜純化濃縮物，以提供化合物2-叔丁氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶。

接著進(jìn)行與實(shí)施例25中相似的程序，以利用前面制備的2-叔丁氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶獲得標(biāo)題化合物。

發(fā)現(xiàn)c23h24n4o3的ms為(m+h)⁺405.13。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:8.77(d,j＝4.8hz,2h)，8.14(d,j＝5.6hz,1h)，8.03(d,j＝2.4hz,1h)，7.88(dd,j＝2.4-8.4hz,1h)，7.40(t,j＝4.8hz,1h)，7.18(d,j＝5.6hz,1h)，7.12(d,j＝8.4hz,1h)，6.89(s,1h)，4.97(s,2h)，4.53(t,j＝4.8hz,2h)，3.77(t,j＝4.4hz,2h)，1.54(s,9h)。

實(shí)施例30

7-(5-甲基噻吩-2-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物vi-20)

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(50mg,0.13mmol)，2-溴-5-甲基噻吩(28mg,0.156mmol)，碳酸銫(128mg,0.39mmol)，1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(9mg,0.013mmol)的混合物，溶解于dmf和水3/1.5(4.5ml)的脫氣混合物中。混合物在微波中85℃加熱40min。把混合物倒入到etoac中，并用水和鹽水洗滌。收集有機(jī)層，通過(guò)硫酸鈉干燥，并裝載到硅膠上?？焖偕V(5％meoh溶于etoac中)和反相層析提供了7-(5-甲基噻吩-2-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮。

發(fā)現(xiàn)c19h17n3o2s的ms為(m+h)⁺352.09。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):¹h-nmr(dmso)δ:8.70(d,j＝4.0hz,2h)，7.80(d,j＝2.0hz,1h)，7.68(dd,j＝2.0-8.4hz,1h)，7.40(t,j＝4.8hz,1h)，7.23(d,j＝3.2hz,1h)，7.05(d,j＝8.4hz,1h)，6.77(d,j＝2.8hz,1h)，4.95(s,2h)，4.46(t,j＝4.8hz,2h)，3.73(t,j＝4.8hz,2h)，2.48(s,3h)。

實(shí)施例31

1-(4-(5-氧代-4-(嘧啶-2-基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜-7-基)苯基)環(huán)戊烷甲腈(化合物ii-122)

添加雙(三甲基硅基)氨基鉀(2.23g,11.2mmol)和四正丁基溴化銨(164mg,0.51mmol)到2-(4-溴苯基)乙腈(1.0g,5.10mmol)和1,4-二溴丁烷(0.67ml,5.6mmol)溶于thf(10ml)的溶液中。將混合物攪拌2h，然后用1nhcl淬滅。添加乙酸乙酯，分離各層，并用水和鹽水洗滌有機(jī)層。干燥、溶劑蒸發(fā)和快速層析(硅膠，20％etoac/己烷)提供了1-(4-溴苯基)氰基環(huán)戊烷。

接著進(jìn)行與實(shí)施例30中相似的程序，以利用1-(4-溴苯基)氰基環(huán)戊烷獲得標(biāo)題化合物。

發(fā)現(xiàn)c26h24n4o2的ms為(m+h)⁺425.21。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):¹h-nmr(dmso)δ:8.72(d,j＝4.0hz,2h)，7.90(d,j＝2.4hz,1h)，7.74(dd,j＝2.4-8.8hz,1h)，7.63(d,j＝8.4hz,2h)，7.50(d,j＝8.4hz,2h)，7.35(t,j＝4.8hz,1h)，7.08(d,j＝8.8hz,1h)，4.92(s,2h)，4.45(t,j＝4.4hz,2h)，3.71(t,j＝4.8hz,2h)，2.37-2.34(m,2h)，2.05-2.02(m,2h)，1.85-1.83(m,4h)。

實(shí)施例32

7-(4-乙氧基苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物ii-123)

使用1-溴-4-乙氧基苯，根據(jù)實(shí)施例30制備化合物ii-123。發(fā)現(xiàn)c22h21n3o3的ms為(m+h)⁺376.15。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:8.77(d,j＝5.2hz,2h)，7.86(d,j＝2.4hz0,1h)，7.71(dd,j＝2.8-8.4hz,1h)，7.54(d,j＝8.8hz,2h)，7.40(t,j＝4.8hz,1h)，7.08(d,j＝8.0hz,1h)，6.97(d,j＝8.4hz,2h)，4.96(s,2h)，4.47(t,j＝4.8hz,2h)，4.06-4.01(m,2h)，3.74(t,j＝4.4hz,2h)，1.34-1.30(m,3h)。

實(shí)施例33

7-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物ii-119)

使用1-溴-4-(二氟甲氧基)苯，根據(jù)實(shí)施例30制備化合物ii-119。發(fā)現(xiàn)c21h17f2n3o3的ms為(m+h)⁺398.13。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):¹h-nmr(dmso)δ:8.77(d,j＝4.8hz,2h)，7.92(d,j＝2.0hz0,1h)，7.77(dd,j＝2.4-8.4hz,1h)，7.68(d,j＝8.4hz,2h)，7.40(t,j＝4.8hz,1h)，7.26(t,j＝74.0hz,2h)，7.23(d,j＝8.8hz,1h)，7.12(d,j＝8.4hz,1h)，4.97(s,2h)，4.50(t,j＝4.8hz,2h)，3.75(t,j＝4.8hz,2h)。

實(shí)施例34

4-(4-氟芐基)-7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物vi-22)

利用1-(氯甲基)-4-氟基苯和4-溴-1-甲基吡啶-2(1h)-酮，根據(jù)實(shí)施例30制備化合物vi-22。發(fā)現(xiàn)c22h19fn2o3的ms為(m+h)⁺379.27¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:8.01(d,j＝2.4hz,1h)，7.83(dd,j＝2.0-8.4hz,1h)，7.75(d,j＝6.8hz,1h)，7.42-7.38(m,2h)，7.17(t,j＝9.2hz,2h)，7.10(d,j＝8.0hz,1h)，6.63(s,1h)，6.56(dd,j＝2.0-7.2hz,1h)，4.74(s,2h)，4.27(t,j＝4.8hz,2h)，3.56(t,j＝4.8hz,2h)，3.42(s,3h)。

實(shí)施例35

7-(1-異丙基-2-甲基-1h-咪唑-5-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物vi-23)

利用5-溴-1-異丙基-2-甲基-1h-咪唑，根據(jù)實(shí)施例30制備化合物vi-23。發(fā)現(xiàn)c21h23n5o2的ms為(m+h)⁺378.14¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:8.77(d,j＝4.8hz,2h)，8.15(s,1h)，7.63(d,j＝2.0hz,1h)，7.40(t,j＝4.8hz,2h)，7.10(d,j＝8.0hz,1h)，6.68(s,1h)，4.95(s,2h)，4.52(t,j＝4.8hz,1h)，4.32-4.29(s,1h)，3.77(t,j＝4.8hz,2h)，2.41(s,3h)，1.34(d,j＝6.8hz,6h)。

實(shí)施例36

7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物vi-13)

7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(200mg,0.69mmol)，4-溴-1-甲基吡啶-2(1h)-酮(156mg,0.83mmol)，碳酸銫(674mg,2.07mmol)，1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(49mg,0.069mmol)的混合物，溶解于dmf和水3/1.5(4.5ml)的脫氣混合物中。混合物在微波中85℃加熱40min。把混合物倒入到etoac中，并用水和鹽水洗滌。收集有機(jī)層，通過(guò)硫酸鈉干燥，并裝載到硅膠上。快速色譜(5％meoh溶于etoac中)和反相層析提供了7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮。

7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(50mg,0.185mmol)溶解于dmf(3ml)中，在冰/水浴中冷卻，并用氫化鈉(60％分散)(17mg,0.41mmol)分批處理。10min以后，添加鹽酸2-(氯甲基)嘧啶(37mg,0.22mmol)溶于dmf(2ml)的溶液，反應(yīng)混合物加熱到室溫，并在反應(yīng)完成后用6ml水淬滅。用etoac和水提取反應(yīng)混合物，并通過(guò)硅膠層析(95％dcm/meoh)對(duì)有機(jī)相進(jìn)行干燥、蒸發(fā)和純化，然后通過(guò)反相層析進(jìn)行純化以提供7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮。

發(fā)現(xiàn)c20h18n4o3的ms為(m+h)⁺363.19。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.77(d,j＝5.2hz,2h)，7.99(d,j＝2.8hz0,1h)，7.83(dd,j＝2.4-8.4hz,1h)，7.73(d,j＝7.2hz,1h)，7.40(t,j＝5.2hz,1h)，7.12(d,j＝8.8hz,1h)，6.60(d,j＝1.6hz,1h)，6.53(dd,j＝2.0-7.2hz,1h)，4.97(s,2h)，4.54(t,j＝4.8hz,2h)，3.77(t,j＝4.4hz,2h)，3.42(s,3h)。

實(shí)施例37

7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物vi-12)

利用鹽酸2-(氯甲基)吡啶，根據(jù)實(shí)施例36制備化合物vi-12。發(fā)現(xiàn)c21h19n3o3的ms為(m+h)⁺362.18。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:8.73(s,1h)，8.25(s,1h)，7.99(s,1h)，7.84-7.75(m,4h)，7.12(d,j＝8.0hz,1h)，6.60-6.53(m,2h)，5.02(s,2h)，4.44(s,2h)，3.79(s,2h)，3.41(s,3h)。

實(shí)施例38

7-(2叔丁氧基吡啶-4-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物vi-4)

利用7-溴-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮，2-叔丁氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶和鹽酸2-(氯甲基)吡啶，根據(jù)實(shí)施例36制備化合物vi-4。

發(fā)現(xiàn)c24h25n3o3的ms為(m+h)⁺404.18。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:8.52(d,j＝4.8hz,1h)，8.15(d,j＝5.2hz,1h)，8.03(d,j＝2.4hz,1h)，7.87(dd,j＝2.0-8.0hz,1h)，7.79-7.75(m,1h)，7.35(d,j＝8.0hz,1h)，7.29(dd,j＝4.8-6.8hz,1h)，7.21(d,j＝5.6hz,1h)，7.12(d,j＝8.4hz,1h)，6.91(s,1h)，4.85(s,2h)，4.39(t,j＝4.4hz,2h)，3.69(t,j＝4.8hz,2h)，1.54(s,9h)。

實(shí)施例39

7-(2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物vi-3)

用甲酸對(duì)化合物vi-4進(jìn)行酸性水解后產(chǎn)生化合物vi-3。發(fā)現(xiàn)c20h17n3o3的ms為(m+h)⁺348.13¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:11.56(s,1h)，8.52(d,j＝4.8hz,1h)，7.98(d,j＝2.4hz,1h)，7.82-7.75(m,2h)，7.42(d,j＝6.8hz,1h)，7.35(d,j＝7.6hz,1h)，7.28(dd,j＝4.8-6.8hz,1h)，7.11(d,j＝8.8hz,1h)，6.53(s,1h)，6.47(dd,j＝1.6-6.4hz,1h)，4.85(s,2h)，4.39(t,j＝4.4hz,2h)，3.69(t,j＝4.4hz,2h)。

實(shí)施例40

4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物ii-73)

室溫緩慢添加naoh溶液(20ml,10m,5eq.)到化合物1-a(20g,0.083mol,1eq.)和化合物40-a(25g,0.15mol,1.8eq.)溶于dmf(150ml)的溶液中(稍微放熱)，室溫?cái)嚢?0min，接著于95℃加熱2h。冷卻反應(yīng)混合物以后，添加乙酸乙酯(200ml)，并分離有機(jī)層。用水(20ml)、鹽水洗滌有機(jī)物，通過(guò)硫酸鈉進(jìn)行干燥，并濃縮。

殘留物溶解于1,4-二噁烷，添加溶于二噁烷的4nhcl(50ml)和濃縮hcl(2ml)到其中，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾沉淀，用乙酸乙酯洗滌，并干燥。獲得的化合物40-b(30g)是淡黃色的固體。

添加溶劑(150ml，甲苯/異丙醇/水:2/1/1)到圓底燒瓶中的溴化物(15g,0.04mol,1eq)，硼酸(12.5g,0.06mol,1.5eq)和碳酸鉀(22g,0.16mol,4eq)中，并在氮中攪拌10min。添加鈀催化劑(1g,0.012mol,0.02eq)到上述溶液中，并于85℃加熱2h。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，分離有機(jī)層，通過(guò)硅藻土和硅膠塞過(guò)濾有機(jī)層，并濃縮。使用乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行柱純化提供化合物ii-73(13g)作為洗脫物。

添加4nhcl/二噁烷(25ml)到化合物ii-73(26g)溶于1,4-二噁烷(25ml)的溶液中，接著添加濃縮hcl(2ml)，并于室溫?cái)嚢?h。蒸餾掉溶劑，添加二氯甲烷并蒸餾掉，添加乙酸乙酯(150ml)到殘留物中，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，過(guò)濾沉淀，用乙酸乙酯、己烷洗滌，并真空干燥。獲得的化合物ii-73-hcl(24.8g)是白色固體。

¹h-nmr(cdcl3)δ8.72(d,2h,j＝5.2hz)，8.17(d,1h,j＝2.4hz)，7.59-7.63(m,3h)，7.26(d,2h,j＝3.2hz)，7.22(t,1h,j＝4.8hz)，7.10(d,1h,j＝8.4hz)，5.10(s,2h)，4.56(t,2h,j＝5.0hz)，3.77(t,2h,j＝5.0hz)；msm/z416.1(m+h)。

實(shí)施例41

7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物ii-128)

7-溴-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(2.0g)，4-三氟甲氧基苯基硼酸(2.2g)和碳酸鉀(2.0g)合并到苯(20ml)，異丙醇(10ml)和水(10ml)的混合物中，得到的懸浮液用氮脫氣。添加氯化鈀dppf復(fù)合物(0.42g)，反應(yīng)物于85℃加熱過(guò)夜。冷卻以后，棄去含水層，有機(jī)層用乙酸乙酯稀釋2倍，通過(guò)mgs(o)4干燥，并濃縮。通過(guò)溶于最小必需量的二氯甲烷中，用過(guò)量己烷進(jìn)行粉碎來(lái)進(jìn)行再結(jié)晶，得到為灰色固體的7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(1.43g)。

¹hnmr:8.42(t,1h)；8.12(d,1h)；7.86–7.76(m,5h)；7.13(d,1h)；4.38(t,2h)；3.37(四重峰,2h)。

實(shí)施例42

4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(化合物ii-129)

7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(50mg)溶于干thf中，添加nah懸浮液(6mg,60％溶于油)，接著立即添加2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(29mg)，并與室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。用乙酸乙酯和ph7緩沖液逐步進(jìn)行，通過(guò)mgs(o)4干燥有機(jī)層并濃縮。在正常相(ch2cl2/10％etoh溶于乙酸乙酯梯度)，接著反相(acn/h2o,0.1％tfa)進(jìn)行純化。得到的透明固體溶解于二噁烷中，用0.1nhcl稀釋10倍，并凍干，得到為白色固體的4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜-5(2h)-酮(42.2mg)鹽酸鹽。

¹hnmr:7.95(s,1h)；7.53(d,2h)；7.36(m,2h)；7.31(d,2h)；7.20(d,1h)；5.30(s,2h)；2.16(s,3h)；¹⁹fnmr:-58.36(s)；ms(esi+):391.0(basepeak,m+h⁺)；803.2(2m+na⁺)。

實(shí)施例43

8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-2h-苯并[b][1,4,5]氧硫氮雜-砜(化合物ix-1)