技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種用于制備1-H-吡咯烷-2,4-二酮衍生物的新方法以及新的中間體及其制備方法。
背景技術(shù)：
已知具有殺螨蟲、殺昆蟲、殺真菌和除草作用的1-H-吡咯烷-2,4-二酮衍生物：EP-A-456 063、EP-A-521 334、EP-A-596 298、EP-A-613 884、EP-A-613 885、WO 95/01 971、WO 95/26 954、WO 95/20 572、EP-A-0 668 267、WO 96/25 395、WO 96/35 664、WO 97/01 535、WO 97/02 243、WO 97/36 868、WO 97/43275、WO 98/05638、WO 98/06721、WO 98/25928、WO 99/24437、WO 99/43649、WO 99/48869、WO 99/55673、WO 01/17972、WO 01/23354、WO 01/74770、WO 03/013249、WO 03/062244、WO 2004/007448、WO 2004/024 688、WO 04/065366、WO 04/080962、WO 04/111042、WO 05/044791、WO 05/044796、WO 05/048710、WO 05/049569、WO 05/066125、WO 05/092897、WO 06/000355、WO 06/029799、WO 06/056281、WO 06/056282、WO 06/089633、WO 07/048545、DEA 102 00505 9892、WO 07/073856、WO 07/096058、WO 07/121868、WO 07/140881、WO 08/067873、WO 08/067910、WO 08/067911、WO 08/138551、WO 09/015801、WO 09/039975、WO 09/049851、WO 09/115262、WO 10/052161、WO 10/102758、WO 10/063378、WO 10/063670、WO 10/102758、WO 2011/098443、WO 2011/098440、WO 11/067135、WO 11/067240、EP申請?zhí)?1154805.3。此外，從WO 99/16748已知縮酮取代的1-H-芳基吡咯烷-2,4-二酮。藥理作用從WO 2011/098433、DE-A-102010008642、DE-A-102010008643和DE申請?zhí)?02010008640可獲知。
還已知具有殺真菌作用的聯(lián)苯基-取代的1-H-吡咯烷二酮衍生物(WO 03/059065)。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
這些為式(I)的化合物
其中
W 為氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、任選取代的環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，
X 為氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、任選取代的環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或氰基，
Y和Z彼此獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、鹵素、氰基、任選取代的環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或各自任選取代的芳基或雜芳基，
A 為氫、為各自任選被鹵素取代的烷基、烯基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、飽和或不飽和的任選取代的環(huán)烷基，其中任選地至少一個環(huán)成員被雜原子替代，或各自任選地被鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基或硝基取代的芳基、芳烷基或雜芳基，
B 為氫、烷基或烷氧基烷基，或
A和B連同與其連接的碳原子為飽和的或不飽和的、未取代或取代的任選含有至少一個雜原子的環(huán)，
G 為氫(a)或以下基團(tuán)之一
其中
E 為金屬離子或銨離子，
L 為氧或硫，
M 為氧或硫，
R1 為各自任選地被鹵素或氰基取代的烷基、烯基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基或聚烷氧基烷基，或為各自任選地被鹵素、烷基或烷氧基取代的環(huán)烷基或雜環(huán)基，或為各自任選取代的苯基、苯基烷基、雜芳基、苯氧基烷基或雜芳氧基烷基，
R2 為各自任選地被鹵素或氰基取代的烷基、烯基、烷氧基烷基或聚烷氧基烷基，或各自任選取代的環(huán)烷基、苯基或芐基，
R3、R4和R5彼此獨立地為各自任選地被鹵素取代的烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烯基硫基或環(huán)烷基硫基，或為各自任選取代的苯基、芐基、苯氧基或苯硫基，
R6和R7彼此獨立地為氫，為各自任選地被鹵素或氰基取代的烷基、環(huán)烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基，為各自任選取代的苯基或芐基，或連同與其連接的N原子形成任選含有氧或硫并且任選被取代的環(huán)。
特別根據(jù)取代基的性質(zhì)，式(I)化合物可以旋光異構(gòu)體或具有不同組成的異構(gòu)體混合物的形式存在，所述異構(gòu)體混合物如果需要可通過常規(guī)方式分離。本發(fā)明提供純凈異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物、其制備和用途，以及包括它們的組合物。然而為了簡潔起見，下文中僅稱為式(I)化合物，但其含義既指純凈化合物，如果合適，也指具有不同比例的異構(gòu)體化合物的混合物。
具體實施方式
考慮基團(tuán)G的各種含義(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)和(g)，得到以下主要結(jié)構(gòu)(I-a)至(I-g)：
其中
A、B、E、L、M、W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有上述含義。
此外，已知通過下述方法獲得式(I)的化合物：
(A*)式(I-a)的化合物
其中
A、B、W、X、Y和Z具有上述含義，
(I-a)的化合物在式(II)的化合物在一種稀釋劑和一種堿的存在下分子內(nèi)縮合時獲得
其中
A、B、W、X、Y和Z具有上述含義，
并且
R8為烷基；
此外，已知
(B*)當(dāng)如上所示的式(I-a)的化合物——其中A、B、W、X、Y和Z具有
上述含義——任選地在一種稀釋劑的存在下和任選地在一種酸粘合
劑的存在下
α)各自與式(III)的化合物反應(yīng)
其中
R1具有上述含義，并且
Hal為鹵素(特別為氯或溴)
或
β)與式(IV)的羧酸酐反應(yīng)
R1-CO-O-CO-R1 (IV)
其中
R1具有上述含義，
獲得如上所示的式(I-b)的化合物——其中R1、A、B、W、X、Y和Z具有上述含義；
(C*)如上所示的式(I-a)的化合物——其中A、B、W、X、Y和Z具有上述含義——任選地在一種稀釋劑的存在下和任選地在一種酸粘合劑的存在下，各自與式(V)的氯甲酸酯或氯甲酸硫代酯反應(yīng)時，獲得如上所示的式(I-c)的化合物——其中R2、A、B、W、X、Y和Z具有上述含義
R2-M-CO-Cl (V)
其中
R2和M具有上述含義；
(D*)如上所示的式(I-a)的化合物——其中A、B、W、X、Y和Z具有上述含義——任選地在一種稀釋劑的存在下各自與式(XIII)或(XIV)的金屬化合物或胺反應(yīng)，獲得如上所示的式(I-f)的化合物——其中E、A、B、W、X、Y和Z具有上述含義
Me(OR10)t (XIII)
其中
Me 為單價或二價金屬(優(yōu)選堿金屬或堿土金屬例如鋰、鈉、鉀、鎂或鈣)，
t 為數(shù)字1或2，并且
R10、R11、R12彼此獨立地為氫或烷基(優(yōu)選C1-C8烷基)，
化合物一般由式(I)定義。上下文提及的式中所列舉的優(yōu)選取代基和/或基團(tuán)范圍解釋如下：
W 為優(yōu)選氫、氯、溴、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、任選被甲基、乙基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基或環(huán)丙基單取代的C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基，
X 為優(yōu)選氫、氯、溴、碘、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、任選被甲基、乙基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基或環(huán)丙基單取代的C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4鹵代烷氧基或氰基，
Y和Z優(yōu)選彼此獨立地為氫、氰基、氟、氯、溴、碘、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、任選被甲基、乙基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基或環(huán)丙基單取代的C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基或以下(雜)芳基基團(tuán)之一
其中對于(雜)芳基，基團(tuán)Y或Z中只有一個可為(雜)芳基，
V1 優(yōu)選為氫、氟、氯、溴、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、硝基、氰基或任選被氟、氯、溴、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、硝基或氰基單取代至二取代的苯基，
V2和V3優(yōu)選彼此獨立地為氫、氟、氯、溴、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基，
A 優(yōu)選為氫、各自任選地被氟或氯取代的C1-C6烷基或C1-C4烷氧基-C1-C2烷基、任選被C1-C2烷基或C1-C2烷氧基單取代至二取代且任選地由氧原子間隔的C3-C6環(huán)烷基、或各自任選被氟、氯、溴、C1-C4烷基、C1-C2鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵代烷氧基、氰基或硝基單取代至二取代的苯基、吡啶基或芐基，
B 優(yōu)選為氫、C1-C4烷基或C1-C2烷氧基-C1-C2烷基或
A,B和與其連接的碳原子優(yōu)選為飽和或不飽和的C3-C7環(huán)烷基，在所述C3-C7環(huán)烷基中任選的一個環(huán)成員被氮、氧、或硫替代且任選地被鹵素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基-C1-C2烷基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、C3-C6烯氧基、三氟乙氧基、C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基或C3-C6環(huán)烷基甲氧基單取代至二取代，其中前述基團(tuán)(除了鹵素和三氟甲基)還適用作N取代基，或
A,B和與其連接的碳原子優(yōu)選為C5-C6環(huán)烷基，所述C5-C6環(huán)烷基被任選地含有一個或兩個非直接相鄰的氧或硫原子的并且任選地被甲基或乙基取代的亞烷基二基基團(tuán)或亞烷基二氧基基團(tuán)或亞烷基二硫基取代，以及這些基團(tuán)與其連接的碳原子形成另一個五元或六元環(huán)，或
A,B和與其連接的碳原子優(yōu)選為C3-C6-環(huán)烷基或C5-C6環(huán)烯基，其中兩個取代基連同與其連接的碳原子為各自任選地被C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代的C2-C4烷二基、C2-C4烯二基或丁二烯二基，
G 優(yōu)選為氫(a)或以下基團(tuán)之一
其中
E 為金屬離子或銨離子，
L 為氧或硫，以及
M 為氧或硫，
R1 優(yōu)選為各自任選地被氟或氯單取代至三取代的C1-C16烷基、C2-C16烯基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C1-C6烷硫基-C1-C4烷基或聚-C1-C6烷氧基-C1-C4烷基，或為任選地被氟、氯、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基單取代至三取代的C3-C7環(huán)烷基，其中任選的一個或兩個非直接相鄰的亞甲基基團(tuán)被氧和/或硫替代，
為任選地被氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基磺?；鶈稳〈寥〈谋交?/p>
為氟、氯、溴、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3鹵代烷基或C1-C3鹵代烷氧基單取代至二取代的苯基C1-C4烷基，
為各自任選地被氟、氯、溴或C1-C4烷基單取代至二取代的吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基，
為任選地被氟、氯、溴或C1-C4烷基單取代至二取代的苯氧基-C1-C5烷基，或
為各自為任選地被氟、氯、溴、氨基或C1-C4烷基單取代至二取代的吡啶基氧基-C1-C5烷基、嘧啶基氧基-C1-C5烷基或噻唑基氧基-C1-C5烷基，
R2 優(yōu)選為各自任選地被氟或氯單取代至三取代的C1-C16烷基、C2-C16烯基、C1-C6烷氧基-C2-C6烷基或聚-C1-C6烷氧基-C2-C6烷基，
為任選地被氟、氯、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基單取代至二取代的C3-C7環(huán)烷基，或者
為各自任選地被氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷基或C1-C3鹵代烷氧基取代的苯基或芐基，
R3 優(yōu)選為任選地被氟或氯單取代至三取代的C1-C6烷基、或各自任選地被氟、氯、溴、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵代烷氧基、C1-C2鹵代烷基、氰基或硝基單取代至二取代的苯基或芐基，
R4和R5，彼此獨立地優(yōu)選為各自任選地被氟或氯單取代至三取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6烷硫基或C3-C4烯基硫基，或為各自任選地被氟、氯、溴、硝基、氰基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3-鹵代烷硫基、C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基單取代至二取代的苯基、苯氧基或苯硫基，
R6和R7，彼此獨立地優(yōu)選為氫、各自任選地被氟或氯單取代至三取代的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6烯基或C1-C6烷氧基-C2-C6烷基，為各自任選地被氟、氯、溴、C1-C5鹵代烷基、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基單取代至三取代的苯基或芐基，或共同為任選地被C1-C4烷基——其中任選的一個亞甲基被氧或硫替代——取代的C3-C6亞烷基基團(tuán)。
在作為優(yōu)選指定的基團(tuán)定義中，鹵素為氟、氯和溴，特別為氟和氯。
W 特別優(yōu)選為氫、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基，
X 特別優(yōu)選為氫、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，
Y和Z特別優(yōu)選彼此獨立地為氫、氟、溴、碘、甲基、乙基、環(huán)丙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或苯基基團(tuán)，
其中對于苯基，僅基團(tuán)Y或Z之一可以為苯基，
V1 特別優(yōu)選氫、氟或氯，
V2 特別優(yōu)選為氫、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基，
A 特別優(yōu)選為氫、各自任選地被氟單取代至三取代的C1-C4烷基或C1-C2烷氧基-C1-C2烷基，為環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，
B 特別優(yōu)選為氫、甲基或乙基或
A,B和與其連接的碳原子特別優(yōu)選為飽和的C5-C6環(huán)烷基，在所述C5-C6環(huán)烷基中任選的一個環(huán)成員被氮、氧、或硫替代且任選地被氟、氯、甲基、乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、烯丙氧基、三氟乙氧基或環(huán)丙基甲氧基單取代或二取代，其中前述基團(tuán)(除了氟、氯和三氟甲基)還用作N取代基，
A,B和與其連接的碳原子特別優(yōu)選為C6環(huán)烷基，所述C6環(huán)烷基任選地被任選由氧原子間隔的亞烷基二基基團(tuán)或被含有兩個非直接相鄰的氧原子的亞烷基二基基團(tuán)取代，其中形成5元或6元環(huán)縮酮并且各自可任選地被甲基單取代或二取代，或
A,B和與其連接的碳原子特別優(yōu)選為C5-C6環(huán)烷基或C5-C6環(huán)烯基，其中兩個取代基連同與其連接的碳原子為C2-C4烷二基或C2-C4烯二基或丁二烯二基，
G 特別優(yōu)選為氫(a)或以下基團(tuán)之一
其中
E 為金屬離子或銨離子，
L 為氧或硫，以及
M 為氧或硫，
R1 特別優(yōu)選各自任選地被氟或氯單取代至三取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C1-C4烷氧基-C1-C2烷基，C1-C4烷硫基-C1-C2烷基，或為任選地被氟、氯、甲基、乙基或甲氧基單取代的C3-C6環(huán)烷基，
為任選地被氟、氯、溴、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基單取代至二取代的苯基，
為各自任選地被氯、溴或甲基單取代的呋喃基、噻吩基或吡啶基，
R2 特別優(yōu)選為各自任選地被氟或氯單取代至三取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基或C1-C4烷氧基-C2-C4烷基，
為環(huán)戊基或環(huán)己基
或任選地被氟、氯、氰基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基或芐基，
R3 特別優(yōu)選為各自任選地被氟或氯單取代至三取代的甲基、乙基、丙基或異丙基，或各自任選地被氟、氯、溴、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基單取代的苯基，
R4和R5彼此獨立地特別優(yōu)選為C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基，或為各自任選地被氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基單取代的苯氧基或苯硫基，
R6和R7彼此獨立地特別優(yōu)選為氫、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4烯基或C1-C4烷氧基-C2-C4烷基，任選地被氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基單取代至二取代的苯基，或共同為其中任選的一個亞甲基基團(tuán)被氧或硫替代的C5-C6亞烷基基團(tuán)。
W 極特別優(yōu)選為氫、氯、甲基、乙基或甲氧基，(強調(diào)氫、氯或甲基)
X 極特別優(yōu)選為氫、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基(強調(diào)氫、氯或甲基)，
Y和Z極特別優(yōu)選彼此獨立地為氫、氯、甲基或以下基團(tuán)
其中在這種情況下僅基團(tuán)Y或Z之一可以為
(最顯著的，Z為以及Y為氫)
V1 極特別優(yōu)選為氫、氟或氯，(強調(diào)氫或氯)，
V2 極特別優(yōu)選為氫、氟或氯(強調(diào)氫)，
A 極特別優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基或環(huán)丙基，(強調(diào)甲基)，
B 極特別優(yōu)選為氫或甲基，(強調(diào)甲基)，
A,B和與其連接的碳原子極特別優(yōu)選為飽和的C5-C6環(huán)烷基，其中任選的一個環(huán)成員被氧替代且任選地被氟、氯、甲基、乙基、甲氧基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三氟乙氧基(強調(diào)被甲氧基取代的C6環(huán)烷基)單取代，或
A,B和與其連接的碳原子極特別優(yōu)選為C6環(huán)烷基，所述C6環(huán)烷基任選地被任選由氧原子間隔的亞烷基二基基團(tuán)或被含有兩個非直接相鄰的氧原子的亞烷基二基基團(tuán)取代，其中形成5元或6元環(huán)縮酮并且各自可任選地被甲基單取代或二取代，
G 極特別優(yōu)選為氫(a)或以下基團(tuán)之一
其中
E 為鋰、鈉、鉀、銣、銫、鎂，鈣離子或銨離子，
R1 極特別優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，
R2 極特別優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或芐基。
以上以通用術(shù)語或優(yōu)選范圍列舉的的基團(tuán)定義和解釋可按需要彼此結(jié)合，即包括在各自范圍和優(yōu)選范圍之間。因而其適用于最終產(chǎn)物以及前體產(chǎn)物和中間體。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選其中存在的上述作為優(yōu)選(優(yōu)選地)列舉的含義結(jié)合的式(I)化合物。
根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選其中存在的上述作為特別優(yōu)選列舉的含義結(jié)合的式(I)化合物。
根據(jù)本發(fā)明，極特別優(yōu)選其中存在的上述作為極其特別優(yōu)選列舉的含義結(jié)合的式(I)化合物。
在方法(A*)中所需的作為起始材料的式(II)化合物
其中
A、B、W、X、Y、Z和R8具有上述含義，
例如，在式(VI)的氨基酸衍生物
其中
A、B和R8具有上述含義，
與式(VII)取代的苯基乙酸衍生物?；瘯r獲得
其中
W、X、Y和Z具有上述含義，以及
U 為通過羧酸活化試劑引入的離去基團(tuán)，所述羧酸活化試劑例如羰二咪唑、碳酰二亞胺類(例如二環(huán)己基碳二亞胺)、磷酸化試劑(例如POCl3、BOP-Cl)、鹵化試劑(例如亞硫酰氯、草酰氯或光氣)以及通過苯磺酰氯或氯甲酸酯，
(Chem.Reviews 52,237-416(1953)；Bhattacharya,Indian J.Chem.6,341-5,1968)
或在式(VIII)的?；被?/p>
其中
A、B、W、X、Y和Z具有上述含義，
酯化時(Chem.Ind.(London)1568(1968))獲得。
式(VIII)的化合物例如在式(IX)的氨基羧酸
其中
A和B具有上述含義
與式(VII)的取代的苯基乙酸衍生物?；瘯r獲得
其中
U、W、X、Y和Z具有上述含義
例如根據(jù)(Organikum[Organic Chemistry],VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften,Berlin 1977,p.505)。
已知式(VI)和(IX)的化合物，并且可通過已知方法合成(參見例如Compagnon,Ann.Chim.(Paris)[14]5,p.11-22,23-27(1970),L.Munday,J.Chem.Soc.4372(1961)；J.T.Eward,C.Jitrangeri,Can.J.Chem.53,3339(1975),WO 02/02532)，以及根據(jù)本申請開篇處所引用的公開申請合成。
對于這些已知方法，從而在每種情況下需要式(VII)的取代的苯基乙酸衍生物
其中U、W、X、Y和Z具有上述含義。
從本申請開篇處引用的公開申請可獲知式(VII)的化合物，例如WO 98/05638、WO 01/74770，并且可通過其中描述的方法制備。這些方法的一些在技術(shù)上極其復(fù)雜，包括很多步驟或受制于較低的總收率。
因此還需要用于制備通式(I)的化合物的新方法
其中
A、B、W、X、Y、Z和G具有上述含義，其中X還可以另外為氫，同時避免使用式(VII)的苯基乙酸衍生物。
現(xiàn)已知例如1,3-二酮化合物可用鈀催化劑?；?J.Amer.Chem.Soc.2000,122,1360-70)。此外，已知Boc-保護(hù)的特特拉姆酸原則上可從芳基氯、芳基溴和三氟甲磺酸根芳基酯開始芳基化，盡管所述方法不適用鄰位取代基的情況(J.Org.Chem.2009,74,5032-5040)。由于引用文獻(xiàn)中沒有使用具有官能化NH基團(tuán)——如存在于式(I)的特特拉姆酸中——的底物的實例，反之可推測此反應(yīng)無法獲得所述底物，尤其不具有鄰位取代的芳基基團(tuán)。
(Aα)出乎意料地，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)用于制備式(I)的方法，其特征在于，在第一步中，式(X)的化合物與式(XI)的化合物在稀釋劑中在堿、鈀催化劑和式(XII`)的膦配體的存在下反應(yīng)
其中
A和B具有上述含義，
G 為上述基團(tuán)a)、b)、c)和E，
V 為氫或
(Aβ)V為COOR8，
其中R8為烷基(優(yōu)選C1–C8烷基)
以及A、B和G具有上述含義，
其中
W、X、Y和Z具有上述含義，除了此時鹵素僅可為氟和氯，X還可以另外為氫，以及
Q 為三氟甲磺酸根、溴或碘，優(yōu)選溴或碘，
其中在該基團(tuán)中
R’、R”和R”’彼此獨立地為C1-C12烷基、C5-C10環(huán)烷基、C6-C10芳基，其可任選地被C1-C6烷基、C1–C6烷氧基、C1–C6烷基-氨基、C1–C6二烷基氨基單取代或多取代，或為任選地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基單取代或多取代的苯基。
用于本發(fā)明方法的堿通常為已知的有機和無機的堿。有機堿的實例為三甲胺、三乙胺、三丁胺、二異丙基胺、二異丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、DABCO、DBU、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶。無機堿的實例為堿金屬和堿土金屬氫氧化物，例如LiOH、NaOH、KOH、Mg(OH)2和Ca(OH)2，堿金屬醇化物，例如NaOMe、NaOEt、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀，堿金屬和堿土金屬碳酸鹽，例如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3和CaCO3。堿金屬和堿土金屬碳酸氫鹽，例如NaHCO3、KHCO3，堿金屬和堿土金屬磷酸鹽，例如Na3PO4、K3PO4和Mg3(PO4)2，堿金屬和堿土金屬磷酸氫鹽，例如Na2HPO4、K2HPO4和BaHPO4，堿金屬和堿土金屬磷酸二氫鹽，例如NaH2PO4、KH2PO4和Ca(H2PO4)2，堿金屬和堿土金屬氫化物，例如NaNH2、KNH2和LiNPr2。
優(yōu)選堿金屬和堿土金屬碳酸鹽和磷酸鹽。
在本發(fā)明的方法中，堿的使用量可在寬范圍內(nèi)改變。然而，通常將使用至少一摩爾當(dāng)量堿，基于通式(X)的化合物計。還可以使用1.1至15、優(yōu)選1.1至6摩爾當(dāng)量的過量堿，基于通式(X)的化合物計。
適用于本發(fā)明方法的鈀催化劑原則上為來自在反應(yīng)條件下原位形成的活性催化劑的所有鈀化合物。實例為：氯化鈀、溴化鈀、碘化鈀、乙酸鈀、三氟乙酸鈀、硝酸鈀、硫酸鈀、乙酰丙酮鈀、氯化烯丙基鈀二聚物、雙(二苯亞甲基丙酮)鈀、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、雙(三苯基膦)溴化鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、雙(乙腈)二氯化鈀、雙(芐腈)二氯化鈀、1,1’-雙(聯(lián)苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀、二-μ-氯代雙(三叔丁基膦)二鈀(I)、二-μ-溴代雙(三叔丁基膦)二鈀(I)，金屬鈀例如鈀黑或鈀粉，或負(fù)載在各種載體上的鈀，例如負(fù)載在活性炭上的鈀、負(fù)載在硫酸鋇上的鈀、負(fù)載在碳酸鈣上的鈀或負(fù)載在氧化鋁上的鈀。
本發(fā)明方法中使用的鈀催化劑的量可在寬范圍內(nèi)改變。然而，通常將使用實現(xiàn)良好收率的最小可能用量。通常，鈀催化劑的量為0.001至10mol％，基于通式(X)的化合物計。優(yōu)選使用0.01至5mol％的量。
可用于本發(fā)明方法的稀釋劑原則上為在反應(yīng)條件下為惰性的所有有機溶劑。其實例有：醚，例如二乙醚、甲基叔丁基醚、甲基環(huán)戊基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧雜環(huán)己烷；烴，例如甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、1,2-二氯苯；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮；二甲基亞砜或環(huán)丁砜。
在本發(fā)明方法中，可使用通式(XII`)的高度多樣化的膦配體。其實例有：三苯基膦、三鄰甲苯基膦、三間甲苯基膦、三對甲苯基膦、芐基-二-1-金剛烷基膦(cataCXium ABn)、二鈉雙(4,6-二甲基-3-磺?；交?(2,4-二甲基苯基)膦、三(4,6-二甲基-3-磺酸基苯基)膦三鈉、丁基二-1-金剛烷基膦(cataCXium A)、三丁基膦、三環(huán)己基膦、三叔丁基膦、2-二-叔丁基膦基-1,1’-聯(lián)萘基、2-二叔丁基膦基-1,1’-聯(lián)苯基、2-二環(huán)己基膦基聯(lián)苯基、2-二叔丁基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)聯(lián)苯基、2-二環(huán)己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)聯(lián)苯基、2-二叔丁基膦基-2’-甲基聯(lián)苯基、2-二環(huán)己基膦基-2’-甲基聯(lián)苯基、2-二環(huán)己基膦基-2’-異丙基聯(lián)苯基、2-二叔丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯(lián)苯基、2-二環(huán)己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯(lián)苯基、2-聯(lián)苯基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)聯(lián)苯基、2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯(lián)苯基(RuPhos)、N-(2-甲氧基苯基)-2-(二叔丁基膦基)吡咯、N-苯基-2-(二叔丁基膦基)吡咯、9,9-二甲基-4,5-雙(聯(lián)苯基膦基)呫噸(XANTPHOS)、9,9-二甲基-4,5-雙(二叔丁基膦基)呫噸、雙(2-聯(lián)苯基膦基苯基)醚(DPEphos)、2,2’-雙(聯(lián)苯基膦基)-1,1’-聯(lián)苯基(BIPHEP),2,2’-雙(聯(lián)苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘基(BINAP),1,1’-雙(聯(lián)苯基膦基)二茂鐵(DPPF)。
在本發(fā)明方法中通式(XII`)的膦配體的使用量為每摩爾鈀催化劑0.25至5mol。優(yōu)選使用每摩爾0.5至2.5mol。
用于本發(fā)明方法的反應(yīng)溫度可在寬范圍內(nèi)改變。通常，操作溫度為20至200℃，優(yōu)選50至180℃。
本發(fā)明的方法通常在排除大氣中的氧和水分的大氣壓力下進(jìn)行。然而，所述方法原則上還可在減壓或加壓下進(jìn)行。
當(dāng)實施本發(fā)明的方法時，可以相對大的過量(最高達(dá)10mol，優(yōu)選最高達(dá)2mol)使用式(XI)的化合物。
從WO 94/01401以及其中所述文獻(xiàn)部分已知一些式(X)的化合物，其中G＝氫和取代的苯甲?；⑶夷承┦切禄衔?。
式(X)的化合物是新的并且也是本發(fā)明的一部分。
其中
A,B和與其連接的碳原子優(yōu)選為飽和的C5-C6環(huán)烷基，其中一個環(huán)成員被氧或硫替代并且任選地被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基單取代或二取代或
A,B和與其連接的碳原子優(yōu)選為C3-C6環(huán)烷基，其中任選的一個環(huán)成員被氮替代并且彼此獨立地被C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵素、C3-C8烯氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基-C1-C2烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C8鹵代烷基、C2-C6鹵代烷氧基或C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基單取代或二取代，其中前述基團(tuán)(除了鹵素和C1-C8鹵代烷基)還適合作為N取代基，并且C1-C8烷基僅允許發(fā)生在二取代的情況中，或
A,B和與其連接的碳原子優(yōu)選為C5-C6環(huán)烷基，所述C5-C6環(huán)烷基被任選地含有一個或兩個非直接相鄰的氧和/或硫原子并且任選地被C1-C4烷基取代的亞烷基二基基團(tuán)或亞烷基二氧基基團(tuán)或亞烷基二硫基基團(tuán)取代，并且這些基團(tuán)與其連接的碳原子形成另一個五元至八元環(huán)，
G 優(yōu)選氫(a)或以下基團(tuán)之一
其中
E 為金屬離子或銨離子，
R1 優(yōu)選為各自任選地被氟或氯單取代至三取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C4烷氧基-C1-C2烷基、C1-C4烷硫基-C1-C2烷基，或任選地被氟、氯、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基單取代至二取代的C3-C6環(huán)烷基，其中任選的一個或兩個非直接相鄰的環(huán)原子被氧替代，
為任選地被氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基單取代至二取代的苯基，
R2 優(yōu)選為各自任選地被氟單取代至三取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基或C1-C4烷氧基-C2-C4烷基，
為任選地被C1-C2烷基或C1-C2烷基單取代的C3-C6環(huán)烷基，或為各自任選地被氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基單取代至二取代的苯基或芐基，
V 優(yōu)選為氫(X-1)或COOR8(X-2)，
其中R8優(yōu)選為C1-C8烷基。
考慮到基團(tuán)G的各種含義(a)、(b)、(c)和(d)，當(dāng)V為氫時，產(chǎn)生以下主要結(jié)構(gòu)(X-1-a)至(X-1-d)，
其中
A、B、E、R1和R2具有上述含義。
考慮到基團(tuán)G的各種含義(a)、(b)、(c)和(d)，當(dāng)V為COOR8時，產(chǎn)生以下主要結(jié)構(gòu)(X-2-a)至(X-2-d)，
其中
A、B、E、R1、R2和R8具有上述含義。
本發(fā)明的化合物通常由式(X)限定。上下文中提及的式中所列舉的優(yōu)選的取代基和/或基團(tuán)范圍解釋如下：
A,B和與其連接的碳原子特別優(yōu)選為飽和的C5-C6環(huán)烷基，其中一個環(huán)成員被氧或硫替代并且任選地被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基單取代至二取代，或
A,B和與其連接的碳原子特別優(yōu)選為飽和的C3-C7環(huán)烷基，其中任選的一個環(huán)單原子被氮替代并且彼此獨立地被C1-C6烷基、氯、氟、C1-C4烷氧基-C1-C2烷基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、C3-C6烯氧基、三氟乙氧基、C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基或C3-C6環(huán)烷基甲氧基單取代至二取代，其中前述基團(tuán)(除了氟、氯和三氟甲基)還適用作N取代基，以及C1-C6烷基僅允許發(fā)生在二取代的情況中，或
A,B和與其連接的碳原子特別優(yōu)選為飽和的C5-C6環(huán)烷基，所述C5-C6環(huán)烷基
被任選地含有一個或兩個非直接相鄰的氧或硫原子并且任選地被甲基或乙基單取代或二取代的亞烷基二基基團(tuán)或亞烷基二氧基基團(tuán)或亞烷基二硫基基團(tuán)取代，以及這些基團(tuán)與其連接的碳原子形成另一個五元或六元環(huán)，
G 特別優(yōu)選為氫(a)或以下基團(tuán)之一
其中
E 特別優(yōu)選為金屬離子或銨離子，
R1 特別優(yōu)選為各自任選地被氯單取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C2烷氧基-C1烷基、C1-C2烷硫基-C1烷基，或各自任選地被氟、氯、甲基或甲氧基單取代的環(huán)丙基或環(huán)己基，
為任選地被氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基單取代的苯基，
R2 特別優(yōu)選為C1-C8烷基、C2-C6烯基或C1-C4烷氧基-C2-C3烷基、各自任選地被氟單取代的苯基或芐基，
V 特別優(yōu)選為氫或COOR8，
其中R8特別優(yōu)選為C1-C6烷基。
A,B和與其連接的碳原子極其特別優(yōu)選為飽和的C5-C6環(huán)烷基，其中一個環(huán)成員被氧或硫替代并且任選地被甲基、乙基、甲氧基或乙氧基單取代，或
A,B和與其連接的碳原子極其特別優(yōu)選飽和的C5-C6環(huán)烷基，其中任選的一個環(huán)成員被氮替代并且彼此獨立地被甲基、乙基、三氟甲基、氟、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、烯丙基氧基、三氟乙氧基或環(huán)丙基甲氧基單取代或二取代，其中前述基團(tuán)(除了氟和三氟甲基)還用作N取代基，并且甲基或乙基僅允許發(fā)生在二取代的情況中，以及或
A,B和與其連接的碳原子極其特別優(yōu)選為任選地被任選由氧原子間隔的亞烷基二基基團(tuán)或被含有兩個非直接相鄰的氧原子的亞烷基二氧基基團(tuán)取代，其中形成5元或6元環(huán)縮酮并且各自可任選地被甲基單取代或二取代，
G極其特別優(yōu)選氫(a)或以下基團(tuán)之一
其中
E 極其特別優(yōu)選Li+、Na+、K+或Cs+，
R1 極其特別優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基或環(huán)己基，
R2 極其特別優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基或芐基，
V 極其特別優(yōu)選氫或COOR8，
其中R8極其特別優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，
A,B和與其連接的碳原子最優(yōu)選為飽和的C6環(huán)烷基，其中一個環(huán)成員被氧替代，或
A,B和與其連接的碳原子最優(yōu)選為飽和的C6環(huán)烷基，所述C6環(huán)烷基被氟二取代或被甲氧基單取代，或
A,B和與其連接的碳原子最優(yōu)選為C6環(huán)烷基，所述C6環(huán)烷基被含有兩個非直接相鄰的氧原子的亞烷基二基基團(tuán)取代，并且與其連接的碳原子形成另一個五元環(huán)，
G 最優(yōu)選為氫(a)或
其中R2最優(yōu)選為乙基，
V 最優(yōu)選為氫(X-1)或COOR8(X-2)，
其中R8最優(yōu)選為甲基。
以上一般性列舉或在優(yōu)選范圍內(nèi)列舉的基團(tuán)定義和解釋可按需要彼此結(jié)合，即在各自范圍和優(yōu)選范圍之間。因而其適用于最終產(chǎn)物以及前體產(chǎn)物和中間體。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選其中存在的上述作為優(yōu)選(優(yōu)選地)列舉的含義結(jié)合的式(I)化合物。
根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選其中存在的上述作為特別優(yōu)選列舉的含義結(jié)合的式(I)化合物。
根據(jù)本發(fā)明，極特別優(yōu)選其中存在的上述作為極其特別優(yōu)選列舉的含義結(jié)合的式(I)化合物。
強調(diào)其中G為氫的式(X)的化合物。
飽和的或不飽和的烴基團(tuán)，例如烷基、烷二基或烯基，可包括與雜原子結(jié)合，例如與烷氧基，如果可能，各自為直鏈或支鏈。
除非另有說明，任選取代的基團(tuán)可為單取代或多取代，其中在多取代的情況下取代基可相同或不同。
具體而言，除了實例中指定的化合物，可列舉以下式(X)的化合物(其中G＝H)：
表1
表2 A和B如表1所示，并且V＝COOCH3
表3 A和B如表1所示，并且V＝COOC2H5
(B)式(X-2-a)的化合物，當(dāng)式(XII)的化合物在稀釋劑的存在下和堿的存在下分子內(nèi)縮合時獲得
其中A、B和R8具有上述含義
其中
A、B和R8具有上述含義。
(C)此外，式(X-1-a)的化合物，當(dāng)式(X-2-a)的化合物水解并隨后脫羧化時獲得
其中
A和B具有上述含義，
其中A、B和R8具有上述含義，
此外，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)
(D)上述式(X-1-b)或(X-2-b)的化合物——其中A、B和V具有上述含義，在上述式(X-1-a)和(X-2-a)的化合物——其中A、B和V具有上述含義——各自與以下物質(zhì)任選地在稀釋劑和任選地在酸結(jié)合劑的存在下反應(yīng)時獲得
α)式(III)的化合物
其中
R1 具有上述含義，并且
Hal 為鹵素(特別為氯或溴)
或
β)式(IV)的羧酸酐(IV)
R1-CO-O-CO-R1 (IV)
其中
R1 具有上述含義；
(E)上述式(X-1-c)或(X-2-c)的化合物——其中R2、A、B和V具有上述含義，在上述式(X-1-a)和(X-2-a)的化合物——其中A、B和V具有上述含義——與式(V)的氯甲酸酯任選地在稀釋劑和任選地在酸結(jié)合劑的存在下反應(yīng)時獲得
R2-O-CO-Cl (V)
其中
R2具有上述含義；
(F)上述式(X-1-d)和(X-2-d)的化合物——其中E、A、B和V具有上述含義，在上述式(X-1-a)和(X-1-b)的化合物——其中A、B和V具有上述含義——各自與式(XIII)或(XIV)的金屬化合物或胺任選地在稀釋劑的存在下反應(yīng)時獲得
Me(OR10)t (XIII)
其中
Me 為單價金屬或二價金屬(優(yōu)選堿金屬或堿土金屬，例如鋰、鈉、鉀、銫、鎂或鈣)，
t 為數(shù)字1或2以及
R10、R11、R12彼此獨立地為氫或烷基(優(yōu)選C1-C8烷基)，其中在Me的情況下R10也可為基團(tuán)COO或HCOO。
例如，如果根據(jù)方法(Aα)，使用8-甲氧基-1-氮雜螺[4,5]癸烷-2,4-二酮和2,5-二甲基溴苯作為起始材料時，隨后可通過以下方案描述反應(yīng)過程：
例如，如果根據(jù)方法(Aβ)，使用3-甲氧基羰基-8-甲氧基-1-氮雜螺-[4,5]-癸烷-2,4-二酮和2,5-二甲基溴苯作為起始材料時，隨后本發(fā)明方法的過程可由以下反應(yīng)方案表示：
例如，如果根據(jù)方法(B)，使用N-乙氧基羰基乙酰基-1-氨基-4-甲氧基環(huán)己烷羧酸乙基酯作為起始材料時，隨后本發(fā)明方法的過程可由以下反應(yīng)方案表示：
例如，如果根據(jù)方法(C)，使用3-甲氧基羰基-8-甲氧基-1-氮雜螺-[4,5]-癸烷-2,4-二酮和過量的堿溶液作為起始材料時，隨后可通過以下方案描述反應(yīng)過程：
例如，如果根據(jù)方法(Dα)，使用8-甲氧基-1-氮雜螺[4,5]癸烷-2,4-二酮和乙酰氯作為起始材料時，隨后本發(fā)明方法的過程可由以下反應(yīng)方案表示：
例如，如果根據(jù)方法(Dβ)，使用8-甲氧基-1-氮雜螺[4,5]癸烷-2,4-二酮和乙酸酐作為起始材料時，隨后本發(fā)明方法的過程可由以下反應(yīng)方案表示：
例如，如果根據(jù)方法(E)，使用8-甲氧基-1-氮雜螺[4,5]癸烷-2,4-二酮和氯甲酸乙酯作為起始材料時，隨后本發(fā)明方法的過程可由以下反應(yīng)方案表示：
例如，如果根據(jù)方法(F)，使用8-甲氧基-1-氮雜螺[4,5]癸烷-2,4-二酮和例如氫氧化鈉(等摩爾)作為起始材料時，隨后可通過以下方案描述反應(yīng)過程：
本發(fā)明方法(B)中作為起始材料所需的式(XII)的化合物是新的
其中
A、B和R8具有上述含義。
式(XII)的酰基氨基酸酯例如在式(XV)的氨基酸衍生物與式(XVI)取代的丙二酸半酯氯化物?；瘯r獲得
其中
A、B、R8具有上述含義
其中R8具有上述含義，
(Chem.Reviews 52,237-416(19953)；Bhattacharya,Indian J.Chem.6,341-5,1968)。
此外，用于上述方法(B)中的式(XII)的起始材料可在式(XVII)的1-氨基腈與式(XVI)的丙二酸半酯氯化物反應(yīng)以得到式(XVIII)的化合物，并且隨后將式(XVIII)的化合物進(jìn)行酸性醇解時制備。
其中
A、B和R8具有上述含義，
其中
A和B具有上述含義，
其中R8具有上述含義，
其中
A、B和R8具有上述含義。
式(XVIII)的化合物同樣是新的并且可類似于本申請開篇處引用文獻(xiàn)或例如EP-A-595 130中所描述的已知方法進(jìn)行制備。式(XVII)的一些化合物為市售可得，一些為已知的，例如WO 2008/128058，一些也為新的并且可例如按EP-A-595 130中所描述的制備。
此外，用于上述方法(B)中的式(XII)的起始材料可在式(XVII)的1-氨基腈與式(XIX)的氰基乙酸反應(yīng)以得到式(XX)的化合物，以及式(XX)的化合物隨后進(jìn)行酸性醇解時制備。
其中
A、B和R8具有上述含義，
其中
A和B具有上述含義，
其中
A和B具有上述含義。
式(XX)的化合物同樣是新的，并且可類似于本申請開篇處引用文獻(xiàn)中所描述的已知方法進(jìn)行制備。
進(jìn)一步作為用于實施本發(fā)明方法(D)、(E)和(F)的起始材料所需的式(III)?；u、式(IV)的羧酸酐、式(V)的氯甲酸酯，以及式(XIII)和(XIV)的金屬氫氧化物、金屬醇鹽、金屬碳酸鹽、金屬碳酸氫鹽或胺為通常在有機或無機化學(xué)中已知的化合物。
此外，式(XV)和(XVII)的化合物從本申請開篇處引用的專利申請可獲知和/或可通過其中提供的方法制備。
式(XVI)和(XIX)的化合物為市售可得。
方法(B)的特征在于，式(XII)的化合物——其中A、B和R8具有上述含義——在一種稀釋劑的存在下和一種堿的存在下進(jìn)行分子內(nèi)縮合。
可用于本發(fā)明方法(B)中的稀釋劑為對反應(yīng)試劑為惰性的所有有機溶劑?？蓛?yōu)選使用以下稀釋劑：烴，例如甲苯、二甲苯；醚，例如二丁醚、四氫呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚；以及極性溶劑，例如二甲基亞砜、環(huán)丁砜、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮以及醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇和叔丁醇。
當(dāng)實施本發(fā)明的方法(B)時，可使用所有常規(guī)質(zhì)子受體作為堿(脫質(zhì)子化試劑)?？蓛?yōu)選使用以下質(zhì)子受體：堿金屬和堿土金屬的氧化物、氫氧化物和碳酸鹽，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氧化鎂、氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸鈣，所述質(zhì)子受體還可在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下使用，所述相轉(zhuǎn)移催化劑例如三乙基芐基氯化銨、四丁基溴化銨、Adogen 464(＝甲基三烷基(C8-C10)氯化銨)或TDA 1(＝三(甲氧基乙氧基乙基)胺。此外，可使用堿金屬例如鈉或鉀。還可使用堿金屬和堿土金屬的酰胺和氫化物，例如酰胺鈉、氫化鈉和氫化鈣，此外還有堿金屬醇化物，例如甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鉀。
當(dāng)實施本發(fā)明的方法(B)時，反應(yīng)溫度可在相對大的地范圍內(nèi)變化。通常，工作溫度在-75℃至200℃，優(yōu)選-50℃至150℃之間。本發(fā)明的方法(B)通常在大氣壓下進(jìn)行。
當(dāng)實施本發(fā)明的方法(B)時，式(XII)的反應(yīng)組分和脫質(zhì)子堿通常以等摩爾量至約雙倍等摩爾量使用。然而，還可以相對大過量(最高達(dá)3mol)使用一種或其他組分。
方法(C)的特征在于，式(X-2)的化合物——其中A、和R8具有上述含義——在稀釋劑和任選地在堿或酸的存在下水解和脫羧。
可用于本發(fā)明方法(C)中的稀釋劑為對反應(yīng)試劑為惰性的所有有機溶劑?？蓛?yōu)選使用以下稀釋劑：醚，例如二丁醚、四氫呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚；以及極性溶劑，例如二甲基亞砜、環(huán)丁砜、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮以及醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇和叔丁醇，以及水。
當(dāng)實施本發(fā)明的方法(C)時，可使用所有常規(guī)的形成堿液的堿作為堿。可優(yōu)選使用以下：堿金屬和堿土金屬的氧化物、氫氧化物和碳酸鹽，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氧化鎂、氧化鈣、碳酸鈉，碳酸鉀和碳酸鈣。
當(dāng)實施本發(fā)明的方法(C)時，可使用所有常規(guī)的無機和有機酸作為酸。作為無機酸，可優(yōu)選使用以下：例如，氫氯酸、硫酸、磷酸和硝酸。作為有機酸，可優(yōu)選使用以下：例如，甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、檸檬酸及其水溶液。
作為一個具體特征，方法(C)中使用的式(X-2)化合物還可用作自催化酸。
當(dāng)實施本發(fā)明的方法(C)時，反應(yīng)溫度可在相對大的范圍內(nèi)改變。通常，工作溫度為-20℃至200℃，優(yōu)選0℃至150℃。本發(fā)明的方法(C)通常在大氣壓力下實施。
當(dāng)實施本發(fā)明的方法(C)時，式(X-2)的反應(yīng)組分和堿或酸通常以等摩爾量至最高約雙倍等摩爾量使用。然而，還可以相對大過量或催化用量使用堿或酸。
方法(Dα)的特征在于，式(X-1)或(X-2)的化合物各自與式(III)的羧酸和鹵化物、任選地在一種稀釋劑和任選地在一種酸結(jié)合劑的存在下使用。
可用于本發(fā)明方法(Dα)的稀釋劑為對酸性鹵化物為惰性的所有溶劑。可優(yōu)選使用以下：烴，例如石油醚、苯、甲苯、二甲苯、四氫化萘；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、氯苯和鄰二氯苯；以及酮，例如丙酮和甲基異丙基酮；以及醚，例如二乙醚、四氫呋喃和二氧雜環(huán)己烷；以及羧酸酯，例如乙酸乙酯；以及強極性溶劑，例如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和環(huán)丁砜。如果酸性鹵化物的水解穩(wěn)定性允許，則該反應(yīng)也可在水的存在下實施。
在根據(jù)本發(fā)明的方法(Dα)的反應(yīng)中，合適的酸結(jié)合劑為所有常規(guī)酸受體?？蓛?yōu)選使用以下：叔胺，例如三乙胺、吡啶、二氮雜雙環(huán)辛烷(DABCO)、二氮雜雙環(huán)十一烷(DBU)、二氮雜雙環(huán)壬烷(DBN)、Hünig堿和N,N-二甲基苯胺；以及堿土金屬氧化物，例如氧化鎂和氧化鈣；以及堿金屬和堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸鈣；以及堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀。
本發(fā)明方法(Dα)期間的反應(yīng)溫度可在相對大的范圍內(nèi)改變。通常，工作溫度為-20℃至+150℃，優(yōu)選0℃至100℃。
當(dāng)實施本發(fā)明的方法(Dα)時，式(X-1)或(X-2)的起始材料以及式(III)的羧基鹵化物通常各自以近似相等的量使用。然而，還可以相對大過量(最高達(dá)5mol)使用羧基鹵化物。根據(jù)常規(guī)方法進(jìn)行后處理。
方法(Dβ)的特征在于，式(X-1)或(X-2)的化合物各自與式(IV)的羧酸酐任選地在稀釋劑的存在下和任選地在酸結(jié)合劑的存在下反應(yīng)。
可用于本發(fā)明方法(Dβ)中的稀釋劑為優(yōu)選那些在使用酸性鹵化物的情況下也可以優(yōu)選考慮的稀釋劑。此外，過量使用的羧酸酐還可同時用作稀釋劑。
方法(Dβ)中合適的任選加入的酸結(jié)合劑為優(yōu)選那些在使用酸性鹵化物的情況下也可以優(yōu)選考慮的酸結(jié)合劑。
本發(fā)明方法(Dβ)期間的反應(yīng)溫度可在相對大的范圍內(nèi)改變。通常，工作溫度為-20℃至+150℃，優(yōu)選0℃至100℃。
當(dāng)實施本發(fā)明的方法(Dβ)時，式(X-1)或(X-2)的起始材料以及式(IV)的羧酸酐通常各自以近似相等的量使用。然而，還可以相對大過量(最高達(dá)5mol)使用羧酸酐。根據(jù)常規(guī)方法進(jìn)行后處理。
所說方法通常包括通過蒸餾或通過使用有機溶劑或使用水洗滌以除去以過量存在的稀釋劑和羧基酰鹵以及所得羧酸。
方法(E)的特征在于，式(X-1)或(X-2)的化合物各自與式(V)的氯甲酸酯任選地在一種稀釋劑的存在下和任選地在一種酸結(jié)合劑的存在下反應(yīng)。
本發(fā)明的方法(E)中合適的酸結(jié)合劑為所有常規(guī)酸受體?？蓛?yōu)選使用以下：叔胺，例如三乙胺、吡啶、DABCO、DBU、DBN、Hünig堿和N,N-二甲基苯胺；以及堿土金屬氧化物，例如氧化鎂和氧化鈣；以及堿金屬和堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸鈣；以及堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀。
可用于本發(fā)明方法(E)的稀釋劑為對氯甲酸酯為惰性的所有溶劑?？蓛?yōu)選使用以下：烴，例如石油醚、苯、甲苯、二甲苯、四氫化萘；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、氯苯和鄰二氯苯；以及酮，例如丙酮和甲基異丙基酮；以及醚，例如二乙醚、四氫呋喃和二氧雜環(huán)己烷；以及羧酸酯，例如乙酸乙酯；以及腈，例如乙腈；以及強極性溶劑，例如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和環(huán)丁砜。
當(dāng)實施本發(fā)明的方法(E)時，反應(yīng)溫度可在相對大的范圍內(nèi)改變。反應(yīng)溫度通常為-20℃至+100℃，優(yōu)選0℃和50℃。
本發(fā)明的方法(E)通常在大氣壓力下實施。
當(dāng)實施本發(fā)明的方法(E)時，式(X-1)或(X-2)的起始材料以及相應(yīng)的式(V)的氯甲酸酯通常各自以近似等量使用。然而，還可以相對大過量(最高達(dá)2mol)使用一種或其他組分。通過常規(guī)方法后處理。所述方法通常包括通過除去沉淀的鹽以及通過脫除稀釋劑濃縮余下的反應(yīng)混合物。
方法(F)的特征在于，式(X-1)或(X-2)的化合物各自與在本發(fā)明方法(A)的情況下指定的式(XIII)的金屬酰胺、金屬氫化物、金屬氫氧化物、金屬醇鹽、金屬碳酸鹽或金屬碳酸氫鹽或式(XIV)的胺任選地在一種稀釋劑的存在下反應(yīng)。
可用于本發(fā)明方法(F)中的稀釋劑優(yōu)選為在方法(A)中指定的溶劑，以及醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇以及水。本發(fā)明的方法(F)通常在大氣壓力下實施。所述溫度通常為-20℃至100℃，優(yōu)選0℃至50℃。
制備實施例
注:Me代表甲基；Et代表乙基
實施例1:5,5-二甲基-3-苯基吡咯烷-2,4-二酮
在氬氣下，在加熱干燥的裝置中，引入15ml無空氣的二噁烷中的23mg Pd(OAc)2、69mg二叔丁基(2'-甲基聯(lián)苯基-2-基)磷和2.44g K3PO4作為初始進(jìn)料。加入763mg 5,5-二甲基吡咯烷酮-2,4-二酮和785mg溴苯并將反應(yīng)混合物在回流下攪拌16小時。隨后將混合物冷卻至室溫，用20ml甲醇稀釋和過濾，并將濾渣用10ml MeOH后洗滌。通過在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)來濃縮合并的濾液。將殘余物溶于20ml水中并使用稀鹽酸使其呈弱酸性。真空過濾沉淀的固體并用10ml水洗滌。隨后用丙酮從過濾器對其洗滌并通過蒸發(fā)濃縮濾液。得到1.01g固體，根據(jù)GC/MS的純度為93.8％。
GC/MS:m/e＝203(M+,20％),118(M–NHCMe2CO,100％)。
1H-NMR(400MHz,d-DMSO):δ＝1.35(s,6H),7.13-7.17(m,1H),7.28-7.32(m,2H),7.65(s,1H),7.91-7.93(m,2H),11.08(s,1H)ppm。
實施例2:5,5-二甲基-3-(2-甲基苯基)吡咯烷-2,4-二酮
如實施例1中的方法，除了使用855mg 2-溴甲苯代替溴苯。得到0.84g固體，根據(jù)GC/MS的純度為86.3％。
GC/MS:m/e＝217(M+,30％),132(M–NHCMe2CO,100％)。
實施例3:5,5-二甲基-3-(3-甲基苯基)吡咯烷-2,4-二酮
如實施例1中的方法，除了使用855mg 3-溴甲苯代替溴苯。得到1.17g固體，根據(jù)GC/MS的純度為92％。
GC/MS:m/e＝217(M+,20％),132(M–NHCMe2CO,100％)。
實施例4:5,5-二甲基-3-(3-甲基苯基)吡咯烷-2,4-二酮
在氬氣下，在加熱干燥的裝置中，引入1.0g固體氫氧化鈉(以所謂“微丸”的形式)和15ml無水和無空氣的N-甲基吡咯烷酮(NMP)作為初始進(jìn)料。在攪拌下，隨后加入1.907g 5,5-二甲基吡咯烷酮-2,4-二酮并將該混合物在室溫下攪拌20分鐘。隨后加入1.71g 3-溴甲苯并將該混合物加熱至125℃。在此溫度下，隨后加入0.328g三苯基磷和89mg PdCl2。將混合物在125℃下攪拌4小時，放置冷卻至室溫，攪拌加入20ml冰水中并使用稀鹽酸調(diào)節(jié)至pH為2。加入20ml二氯甲烷，攪拌該混合物，分離各相，并且將水相通過每次用10ml二氯甲烷振蕩兩次以上進(jìn)行萃取。干燥合并的有機相并隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。得到1.82g目標(biāo)產(chǎn)物(對應(yīng)于理論產(chǎn)率的84％)。
實施例5:3-(4-氯-2-甲基苯基)-5,5-二甲基吡咯烷-2,4-二酮
如實施例1中的方法，除了使用1.03g 2-溴-5-氯甲苯代替溴苯。得到1.37g固體，根據(jù)GC/MS的純度為94.3％。
GC/MS:m/e＝251(M+for 35Cl,25％),166(M–NHCMe2CO,100％)。
實施例6:3-(聯(lián)苯基-3-基)-5,5-二甲基吡咯烷酮-2,4-二酮
如實施例1中的方法，除了使用1.166g 3-溴-聯(lián)苯基代替溴苯。得到1.52g固體，根據(jù)GC/MS的純度為95.4％。
GC/MS:m/e＝279(M+,35％),194(M–NHCMe2CO,90％),165(100％)。
實施例7:3-(2,5-二甲基苯基)-5,5-二甲基吡咯烷酮-2,4-二酮
如實施例1中的方法，除了使用0.926g 2,5-二甲基溴苯代替溴苯。得到1.21g固體，根據(jù)GC/MS的純度為90％。
GC/MS:m/e＝231(M+,20％),146(M–NHCMe2CO,100％)。
實施例8:8-甲氧基-3-苯基-1-氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
如實施例1中的方法，除了使用1.18g 8-甲氧基-1-氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮代替5,5-二甲基吡咯烷-2,4-二酮。得到約336mg題述化合物。GC/MS:m/e＝273(M+,15％),241(M–MeOH,5％),118(PhCHCO；100％)。
實施例9:乙基碳酸2,2-二甲基-5-氧代-4-苯基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基酯
如實施例1中的方法，除了使用1.195g乙基碳酸2,2-二甲基-5-氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基酯代替5,5-二甲基吡咯烷-2,4-二酮。得到產(chǎn)率為約69％的理論值的題述化合物。
GC/MS:m/e＝275(M+,2％),203(M-72,80％),188(100％),145(95％),118(M–EtOCO,-NHCMe2CO,70％),89(100％).
實施例10:乙酸2,2-二甲基-5-氧代-4-苯基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基酯
如實施例1中的方法，除了使用1.015g乙酸2,2-二甲基-5-氧代-二氫-1H-吡咯-3-基酯代替5,5-二甲基吡咯烷-2,4-二酮。得到產(chǎn)率為約35％的理論值的題述化合物。此外，由于乙?；鶊F(tuán)原位消除，獲得了5,5-二甲基-3-苯基吡咯烷-2,4-二酮，產(chǎn)率為約38％的理論值。
GC/MS:m/e＝245(M+,2％),203(M-42,100％),188(60％),118(80％),43(50％)。
實施例11:8-甲氧基-3-苯基-1-氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
如實施例1中的方法，除了使用1.532g如實施例(X-2-a-1)中的8-甲氧基-2,4-二氧代-1-氮雜螺[4.5]癸烷-3-羧酸甲酯代替5,5-二甲基吡咯烷-2,4-二酮，得到產(chǎn)率為約90％的理論值的題述化合物。
實施例12:3-(4-氯-2-甲基苯基)-8-甲氧基-1-氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
如實施例11中的方法，除了使用1.03g 2-溴-5-氯甲苯代替溴苯。得到產(chǎn)率為約22％的理論值的題述化合物。
GC/MS:m/e＝321(M+,35Cl,20％),290(M-31,20％),166(100％)。
實施例13:3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-1-氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
如實施例11中的方法，除了使用0.925g 2,5-二甲基溴苯代替溴苯。得到產(chǎn)率為約20％的理論值的題述化合物。
GC/MS:m/e＝301(M+20％),270(M-31,20％),146(100％)。
實施例14：3-[3-(4-氯苯基)-6-甲基苯基]-5,5-二甲基吡咯烷-2,4-二酮
在氬氣下，在加熱干燥的裝置中，引入4.8ml無空氣二氧雜環(huán)己烷中的7.4mg Pd(OAc)2、22mg二-叔丁基(2’-甲基聯(lián)苯基-2-基)磷和0.78g K3PO4作為初始進(jìn)料。加入203mg 5,5-二甲基吡咯烷-2,4-二酮和659mg3-(4-氯苯基)-6-甲基溴苯，并將該混合物在回流下攪拌16小時。隨后將混合物冷卻至室溫，用約6ml甲醇稀釋并過濾，并將濾渣用約3ml MeOH進(jìn)行后洗滌。通過在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)來濃縮合并的濾液。將殘余物溶于約6ml水中并使用1N鹽酸使其呈弱酸性。真空過濾沉淀的固體并用約3ml水洗滌。隨后用丙酮從過濾器對其洗滌并通過蒸發(fā)濃縮濾液。得到0.597g固體。用水/乙腈(梯度)反相分離得到93mg(理論值的14％)，根據(jù)HPLC/MS的純度為98.6％。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝1.36(s,6H,2xCH3),2.20(s,3H,Ar-CH3),7.29-7.31(d,1H,ArH),7.35(d,1H,ArH),7.47-7.51(m,3H,ArH),7.61(br,1H,NH),7.63-7.67(m,2H,ArH),10.83(s,br,1H,OH)ppm。
實施例(X-1-a-1)
將500mg(1.9mmol)實施例X-2-a-4的化合物經(jīng)5分鐘過程分批引入沸騰的濃度為50％的乙醇/水的混合物中。將混合物在回流下攪拌直至CO2停止逸出，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮該混合物，并將殘留物從乙醇中重結(jié)晶。得到275mg無色粉末(理論值的69％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.79-1.84(m,2H),1.94-2.11(2m,4H),2.20-2.33(m,2H),3.13(s,2H,CO-CH2-CO),7.52(br,1H,NH)ppm。
1H-NMR(400MHz,CD3CN):δ＝1.78-1.82(m,2H),1.90–2.06(2m,4H),2.12-2.18(m,2H),3.03(s,2H,CO-CH2-CO),7.27(br,1H,NH)ppm。
實施例(X-2-a-1)
方法B
將28.7g(0.1mol)實施例XII-1的化合物引入100ml無水甲醇中。在20℃下，逐滴加入19.5ml甲醇鈉(溶于甲醇中的濃度為30％)，并隨后在40℃下攪拌該混合物4h。真空蒸發(fā)掉溶劑，將殘余物溶于50ml水中，并且在0℃逐滴加入110ml 1N的鹽酸。在真空下蒸發(fā)后，將析出的產(chǎn)物隨后懸浮于50ml冰水中并且真空過濾。
產(chǎn)率:25g(理論值的97％)m.p.分解。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝1.32-1.35(“d”,2H),1.39-1.49(m,2H),1.65-1.73(tm,2H),1.90-194(dm,2H),3.09-3.16(zm,1H,CHOCH3-cis),3.24(s,3H,OCH3),3.59(s,3H,COOCH3)ppm。
HPLC保留時間0.97(方法:柱50x4.6mm Eclipse Plus C18；1.8μm,梯度0.1％磷酸/乙腈；流速:2ml/min,55℃)
類似于實施例(X-2-a-1)以及根據(jù)通用制備說明獲得以下式(X-2-a)的化合物：
*1 1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ＝1.43-1.47(dd,2H),2.05-2.13(tm,2H),3.66-3.72(td,2H,OCH2),3.80(s,3H,COOCH3),3.96-4.00(d,m,2H,OCH2)ppm。
*2 1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝1.17-1.2(d,2H),1.56-1.86(m,6H),3.46(s,3H,CO2CH3),3.84(s,4H,-O(CH2)2-O),7.23(br,1H,NH)ppm。
*3 1H-NMR(600MHz,d6-DMSO):δ＝1.52-1.54(d,br,2H),1.91(cm,br,2H),2.11-2.13(2”d,br”,4H),3.66(s,3H,CO2CH3),8.85(br,1H,NH)ppm。
實施例XII-1
將117.4g(0.525mol)的順式-1-氨基-4-甲氧基環(huán)己烷羧酸甲基酯鹽酸鹽引入1000ml無水四氫呋喃(THF)中，與153.3ml(1.1mol)三乙胺混合，并在20℃下逐滴加入30ml無水THF中的68.3g(0.5mol)丙二酸甲基酯氯化物。隨后將該混合物在40℃下攪拌、倒入1l水中并且用二氯甲烷萃取，干燥有機相并在真空下蒸發(fā)。通過在硅膠上的柱色譜提純殘余物(172g)，用二氯甲烷/乙酸乙酯2：1作為洗脫劑。
產(chǎn)率:85.6g(理論值的59.6％),m.p.74℃
1H-NMR(400MHz,CD3CN):δ＝1.34-1.44(qm,2H),1.73-1.81(tm,2H),1.85-195(m,2H),2.06-2.12(dm,2H),3.15-3.22(zm,1H,CHOCH3-順式),3.24(s,2H,CH2COOCH3),3.28(s,3H,OCH3),3.60,3.68(2s,在每種情況下為3H,COOCH3),6.88(s,br,1H,NH)ppm。
類似于實施例(XII-1)以及根據(jù)通用制備說明獲得以下式(XII)的化合物：
*1 1H-NMR(400MHz,CD3CN):δ＝1.41-1.46(dm,1H),1.86-2.08(m,3H),3.25(s,2H,COCH2CO),3.52-3.80(m,4H,OCH2),3.64,3.68(2s,在每種情況下為3H,COOMe),7.06(sbr,1H,NH)ppm。
*2 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.67-1.76(m,4H),2.14-2.19(m,4H),3.34(s,2H,CO-CH2-CO),3.72,3.77(2s,在每種情況下為3H,CO2CH3),3.96(s,4H,-O-(CH2)2-O),7.67(s,br,1H,NH)ppm。
*3 1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝1.86-2.14(m,8H),3.58(s,2H,COCH2CO2CH3),3.60,3.63(2s,在每種情況下為3H,CO2CH3),8.57(s,br,1H,NH)ppm。
實施例X-1-b-1:乙酸2,2-二甲基-5-氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基酯
在0至5℃，將含有4.08g乙酰氯的20ml二氯甲烷溶液逐滴加入含有6.36g 5,5-二甲基吡咯烷-2,4-二酮和5.57g三乙胺的50ml二氯甲烷溶液中。隨后在約一小時的過程中放置混合物以達(dá)到室溫，并隨后進(jìn)一步攪拌24小時。隨后用50ml二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，通過在每種情況下用50ml水振蕩兩次、在每種情況下用25ml濃度為5％的氫氧化鈉振蕩兩次以及用50ml的NaCl飽和水溶液振蕩一次進(jìn)行萃取。干燥并通過蒸發(fā)濃縮，得到1.58g題述化合物，根據(jù)HPLC的純度為97％。
LC/MS:m/e＝170(MH+)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.33(s,6H),2.23(s,3H),5.91(s,1H),7.05(s,br,1H)ppm。
實施例X-1-c-1:乙基碳酸2,2-二甲基-5-氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基酯
在0至5℃，將含有5.82g氯甲酸乙酯的20ml二氯甲烷溶液逐滴加入含有6.36g 5,5-二甲基吡咯烷-2,4-二酮和5.57g三乙胺的50ml二氯甲烷溶液中。隨后在約一小時的過程中放置混合物以達(dá)到室溫，并隨后進(jìn)一步攪拌24小時。隨后用50ml二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，通過在每種情況下用50ml水振蕩兩次、在每種情況下用25ml濃度為5％的氫氧化鈉振蕩兩次以及用50ml的NaCl飽和水溶液振蕩一次進(jìn)行萃取。干燥并通過蒸發(fā)濃縮，得到3.66g題述化合物，根據(jù)HPLC的純度為98％。LC/MS:m/e＝200(MH+).
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.31–1.35(m,9H),4.25–4.30(q,2H),5.88(s,1H),7.29(s,br,1H)ppm。
實施例XVIII-1:
將5.72g(30mmol)1-氨基-4-甲氧基環(huán)己烷甲腈鹽酸鹽(順式/反式約1:1)作為初次進(jìn)料引入60ml四氫呋喃(THF)并且與8.36ml(60mmol)三乙胺和10mg Steglich堿混合。在0°-10℃，逐滴加入5ml THF中的4.1g(30mmol)丙二酸甲基酯氯化物并且將該混合物在室溫下后攪拌4h，隨后通過真空過濾、用THF后洗滌以及在真空下蒸發(fā)。通過在硅膠柱上用2:1的環(huán)己烷/乙酸乙酯的閃式柱色譜純化殘余物。得到4.96g(理論值的65％)比例約7:3的順式/反式異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝1.41-1.47(m,2H),1.68-1.74(m,2H),1.91-1.99(m,2H),2.21-2.25(m,2H),3.21,3.24(2s,trans/cis,tog.3H,OCH3),3.22-3.27(m,1H,CHOCH3),3.32(s,2H,CH2CO2CH3),3.63(s,3H,CO2CH3),8.56,8.63(2s,br,trans/cis,tog.1H,NH)ppm。
實施例XX-1:
將9.53g(50mmol)1-氨基-4-甲氧基環(huán)己烷甲腈x HCl(順式/反式約1:1)和4.25g(50mmol)氰基乙酸作為初次進(jìn)料引入25ml吡啶中。隨后，無需冷卻，逐滴加入25ml吡啶中的5.1g(50mmol)氫化丙酮，加入結(jié)束后，立即對反應(yīng)物進(jìn)行后處理。在真空下蒸發(fā)掉吡啶，在每種情況下將殘余物溶于20ml甲苯中并再此蒸發(fā)，重復(fù)一次。隨后加入水，將混合物用二氯甲烷萃取、隨后通過干燥和蒸發(fā)。通過在硅膠柱上用梯度為9:1至4:1的乙酸乙酯/甲醇的閃式色譜對殘余物進(jìn)行預(yù)純化。得到帶有強烈醋味的6.86g蠟狀物，用乙酸乙酯對其重結(jié)晶。真空過濾得到1.61g(理論值的14.6％)白色粉末。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝1.37-1.46(m,2H),1.67-1.72(cm,2H),1.91-1.94(m,2H),2.22-2.26(m,2H),3.24(s,3H,OCH3)3.22-3.26(m,1H,CHOCH3),3.74(s,2H,CO-CH2CN),8.81(s,br,1H,NH)ppm。