本發(fā)明涉及一種通式(i)所示的酰胺衍生物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法、藥物組合，及其在局部麻醉或鎮(zhèn)痛等方面的用途。
背景技術(shù)：
：局部麻醉藥是指那些在人體的限定范圍內(nèi)能暫時(shí)、完全、可逆地阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)，即在意識(shí)未消失的狀況下使人體的某一部分失去感覺，以便于外科手術(shù)進(jìn)行的藥物，其作用機(jī)制是通過與神經(jīng)膜上的鈉離子通道上的某些特定部位結(jié)合后，通過鈉離子通道的鈉離子減少從而改變神經(jīng)膜電位，導(dǎo)致神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)被阻斷，最終實(shí)現(xiàn)麻醉效果。目前局麻藥中常用的鈉離子通道抑制劑主要為卡因類，如普魯卡因、丁卡因、利多卡因、布比卡因(麻醉時(shí)間比利多卡因長2～3倍)或羅哌卡因。羅哌卡因是繼布比卡因后的一個(gè)新型長效局麻藥，毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)和心血管系統(tǒng)的毒性。血藥濃度過高時(shí)可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀；對(duì)心血管系統(tǒng)具有毒性作用，血藥濃度過高時(shí)可抑制心臟傳導(dǎo)和心肌收縮力。對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的阻滯作用與藥物濃度有關(guān)，濃度為0.2％對(duì)感覺神經(jīng)阻滯較好，但幾乎無運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯作用，0.75％則產(chǎn)生較好的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯作用。帶電荷的卡因類局部麻醉藥還未見在臨床上使用。qx-314是利多卡因鹽酸鹽，待進(jìn)入細(xì)胞膜后可以產(chǎn)生長效的局部麻醉作用。目前已有研究發(fā)現(xiàn)，qx314能經(jīng)trpv1陽離子通道進(jìn)入細(xì)胞膜，快速引起持久麻醉作用(craigr.ries.anesthesiology.2009；111:122–6)。因trpv1主要表達(dá)在感覺神經(jīng)元，在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元上表達(dá)較少，因此qx314經(jīng)此通道進(jìn)入細(xì)胞具有選擇性，從而能實(shí)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)感覺的分離阻滯。雖然qx-314因安全性問題未進(jìn)一步研發(fā)上市，但為我們研究新的、非劑量依賴的運(yùn)動(dòng)感覺分離阻滯的長效局麻藥提供了方向。至今已有較多文獻(xiàn)報(bào)道了酰胺類衍生物及其在局部麻醉領(lǐng)域的應(yīng)用。如us4302465公開了一種羥烷基取代的酰胺類局部麻醉化合物，研究顯示具有一定的局部麻醉效果。wo9512576公開了一種環(huán)烷基取代的酰胺類化合物，以及在局部麻醉方面的應(yīng)用，文中提到具有一定的局部麻醉效果，比甲哌卡因的效果更好。cn101050200公開了一類烯取代的酰胺類衍生物，及其在局部麻醉領(lǐng)域的應(yīng)用，其結(jié)果顯示具有一定的局部麻醉效果，其急性毒性比鹽酸左旋布匹卡因小。g.k.wang(anesthesiology.1995dec；83(6):1293-301)報(bào)道了一類利多卡因季銨鹽衍生物，結(jié)果表示該類化合物具有局部麻醉作用，其麻醉時(shí)間是利多卡因的3～9倍。cn103601650和cn104382890描述了一種酰胺類陽離子化合物及其在局部神經(jīng)阻滯藥物中的應(yīng)用，結(jié)果表示該類化合物，與qx-314相比，可具有安全性好和神經(jīng)阻滯效果強(qiáng)等特點(diǎn)，能夠在生物體內(nèi)發(fā)揮可逆和持久的局部麻醉作用，可作為長效的和/或?qū)崿F(xiàn)選擇性阻滯的局部麻醉藥物或鎮(zhèn)痛藥物使用，特別是由該化合物與其它局部麻醉藥物組成的組合物，在進(jìn)行神經(jīng)阻滯時(shí)，更能具有起效快、效力強(qiáng)、作用時(shí)間長、對(duì)神經(jīng)損傷小等顯著的特點(diǎn)。為了滿足臨床需要，本發(fā)明的目的在于提供一種新穎、快速起效、低毒、長效或感覺運(yùn)動(dòng)阻滯分離的鈉離子通道抑制劑，及其在局部麻醉或鎮(zhèn)痛等方面的應(yīng)用。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及如下化合物或其立體異構(gòu)體以及藥學(xué)上可以接受的鹽：本發(fā)明化合物進(jìn)一步優(yōu)選如下化合物：本發(fā)明的所列化合物包括其立體異構(gòu)體。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體以及藥學(xué)上可以接受的鹽，其中該所述的鹽選自鹽酸鹽或氫溴酸鹽。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的本發(fā)明所述的化合物及其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可以接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體或者賦形劑。本發(fā)明所述的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可以接受的鹽或本發(fā)明所述的藥物組合物，在制備局部麻醉或鎮(zhèn)痛領(lǐng)域藥物中的應(yīng)用。除非有相反的陳述，在說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語具有下述含義。本發(fā)明所述基團(tuán)和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們的同位素，及本發(fā)明所述基團(tuán)和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)它們對(duì)應(yīng)的同位素所替代，其中碳的同位素包括12c、13c和14c，氫的同位素包括氕(h)、氘(d，又稱為重氫)、氚(t，又稱為超重氫)，氧的同位素包括16o、17o和18o，硫的同位素包括32s、33s、34s和36s，氮的同位素包括14n和15n，氟的同位素19f，氯的同位素包括35cl和37cl，溴的同位素包括79br和81br?！叭芜x”或“任選地”是指隨后所描述的事件或環(huán)境可以但不必須發(fā)生，該說明包括該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生的場合，如：“任選被f取代的烷基”指烷基可以但不必須被f取代，說明包括烷基被f取代的情形和烷基不被f取代的情形。“取代”是指基團(tuán)中一個(gè)或多個(gè)氫原子被其它基團(tuán)取代的情形，如果所述的基團(tuán)被氫原子取代，形成的基團(tuán)與被氫原子取代的基團(tuán)相同?；鶊F(tuán)被取代的情形，例如氨基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6碳環(huán)、3至6元雜環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自h、f、cl、br、i、羥基、氰基、氨基、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，形成的基團(tuán)包括但不限于甲基、氯甲基、三氯甲基、羥基甲基、-ch2och3、-ch2sh、-ch2ch2cn、-ch2nh2、-nhoh、-nhch3、-och2cl、-och2och2ch3、-och2ch2nh2、-och2ch2sh、-och2ch2oh、1-羥基環(huán)丙基、2-羥基環(huán)丙基、2-氨基環(huán)丙基、4-甲基呋喃基、2-羥基苯基、4-氨基苯基、苯基?！叭〈蛭慈〈摹笔侵富鶊F(tuán)可以被取代或不被取代的情形，若在本發(fā)明中沒有指出基團(tuán)可以被取代，則表示該基團(tuán)為未取代的情形?！白鳛檫x擇”是指“作為選擇”之后的方案與“作為選擇”之前的方案為并列關(guān)系，而不是在前方案中的進(jìn)一步選擇情形?！八帉W(xué)上可接受的鹽”或“其藥學(xué)上可接受的鹽”指的是保持游離酸或游離堿的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機(jī)堿或有機(jī)堿，或所述的游離酸通過與無毒的無機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)獲得的那些鹽。具體實(shí)施方式以下通過具體實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明的實(shí)施過程和產(chǎn)生的有益效果，旨在幫助閱讀者更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和特點(diǎn)，不作為對(duì)本案可實(shí)施范圍的限定。化合物的結(jié)構(gòu)是通過核磁共振(nmr)或(和)質(zhì)譜(ms)來確定的。nmr位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。nmr的測定是用(brukeravanceiii400和brukeravance300)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞砜(dmso-d6)，氘代氯仿(cdcl3)，氘代甲醇(cd3od)，氘代乙腈(cd3cn)，內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷(tms)。ms的測定用(agilent6120b(esi)和agilent6120b(apci))。hplc的測定使用安捷倫1260dad高壓液相色譜儀(zorbaxsb-c18100×4.6mm)。薄層層析硅膠板使用煙臺(tái)黃海hsgf254或青島gf254硅膠板，薄層色譜法(tlc)使用的硅膠板采用的規(guī)格是0.15mm～0.20mm，薄層層析分離純化產(chǎn)品采用的規(guī)格是0.4mm～0.5mm。柱層析一般使用煙臺(tái)黃海硅膠200～300目硅膠為載體。本發(fā)明的己知的起始原料可以采用或按照本領(lǐng)域已知的方法來合成，或可購買于泰坦科技、安耐吉化學(xué)、上海德默、成都科龍化工、韶遠(yuǎn)化學(xué)科技、百靈威科技等公司。縮寫含義：鹽酸乙酸乙酯溶液：指乙醇與乙酰氯以摩爾比1:1的比例分別加入乙酸乙酯中形成的溶液。pis:磅/平方英寸。boc:叔丁氧羰基。wt:質(zhì)量含量。et:乙基。ph:苯基。中間體1(s)-1-丙基哌啶-2-羧酸(中間體1)(s)-1-propylpiperidine-2-carboxylicacid將(s)-哌啶-2-羧酸(40g,0.910mol)、甲醇(500ml)、丙醛(150ml)和鈀碳(20g,wt＝10％)加入氫化反應(yīng)瓶，氫氣置換三次，加氫氣(35psi)搖擺氫化32小時(shí)。液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用檢測反應(yīng)畢，用硅藻土過濾，濾餅用無水甲醇(50ml×2)洗滌，合并有機(jī)相并蒸干，殘留物用乙酸乙酯(100ml)洗滌，過濾，將濾餅烘干，得到白色固體中間1(44.5g，產(chǎn)率83.9％)。msm/z(esi):172.2[m+h+]。實(shí)施例1n-(2,6-二甲基苯基)-2-甲基-(哌啶-1-基)丙酰胺鹽酸鹽(化合物1)n-(2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-2-(piperidin-1-yl)propanamidehydrochloride第一步：2-溴-n-(2,6-二甲基苯基)-2-甲基丙酰胺(1b)2-bromo-n-(2,6-dimethylphenyl)-2-methylpropanamide將2,6-二甲基苯胺-2-甲酰胺(10g,82.6mmol)及三乙胺(16.7g,165.2mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中，降溫到0℃，再將2-溴-2-甲基丙?；?20.9g,90.9mmol)滴加到反應(yīng)液，加完后升到室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液加入飽和氯化銨水溶液(200ml)，分液，有機(jī)相用飽和氯化鈉(80ml)水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，粗品用正己烷(200ml)打漿，過濾，烘干得到黃色固體化合物1b(20g，產(chǎn)率90％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.44(s,1h),7.14-7.08(m,3h),2.17(s,6h),2.03(s,6h)。第二步：n-(2,6-二甲基苯基)-2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙酰胺(1c)n-(2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-2-(piperidin-1-yl)propanamide將哌啶(0.315g,3.7mmol)溶于四氫呋喃(15ml)中，降溫至0℃，加入氫化鈉(0.11g,2.77mmol)，反應(yīng)0.5小時(shí)后，再將化合物1b(0.5g,1.85mmol)溶于四氫呋喃(5ml)中滴加到反應(yīng)液中，加畢于室溫下反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)用飽和氯化銨水溶液(50ml)淬滅，水相用乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，粗品用柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1～10:1)得到白色固體化合物1c(0.4g,產(chǎn)率：79％)。msm/z(esi):275.3[m+h+]。第三步：n-(2,6-二甲基苯基)-2-甲基-(哌啶-1-基)丙酰胺鹽酸鹽(化合物1)n-(2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-2-(piperidin-1-yl)propanamidehydrochloride室溫下，將化合物1c(0.4g,1.45mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(2ml,4.0mol/l)，攪拌反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液過濾，濾餅用正己烷洗滌，干燥后得到白色固體化合物1(0.405g，產(chǎn)率:90％)。msm/z(esi):275.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,dmso)δ10.16(s,1h),9.83(s,1h),7.29-6.87(m,3h),3.38(d,2h),3.08(q,2h),2.16(s,6h),1.98(m,2h),1.86(m,2h),1.73(m,7h),1.47-1.41(m,1h)。實(shí)施例2n-(2,6-二甲基苯基)-2-甲基-2-嗎啉基丙酰胺鹽酸鹽(化合物2)n-(2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-2-morpholinopropanamidehydrochloride第一步：n-(2,6-二甲基苯基)-2-甲基-2-嗎啉基丙酰胺(2a)n-(2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-2-morpholinopropanamide將二乙胺鹽酸鹽(0.643g,7.4mmol)溶于四氫呋喃(20ml)中，降溫至0℃，加入氫化鈉(0.22g,5.55mmol)，攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)后，再將化合物1b(1g,3.7mmol)溶于四氫呋喃(5ml)中滴加到反應(yīng)液中，加畢于室溫下反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)用飽和氯化銨水溶液(50ml)淬滅，水相用乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，粗品用柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1～5:1)得到白色固體化合物2a(0.8g,產(chǎn)率:78％)。msm/z(esi):277.2[m+h+]。第二步：n-(2,6-二甲基苯基)-2-甲基-2-嗎啉基丙酰胺鹽酸鹽(化合物2)n-(2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-2-morpholinopropanamidehydrochloride室溫下，將化合物2a(0.5g,1.85mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(4ml,4.0m)，攪拌反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液過濾，正己烷洗滌，干燥后得到白色固體化合物2(0.49g，產(chǎn)率:85％)。msm/z(esi):277.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.60(s,1h),10.04(s,1h),7.14-7.10(m,3h),3.99-3.95(m,4h),3.47-3.34(m,4h),2.16(s,6h),1.79(s,6h)。實(shí)施例32-(二乙氨基)-n-(2,6-二甲基苯基)-2-甲基丙酰胺鹽酸鹽(化合物3)2-(diethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-2-methylpropanamidehydrochloride第一步：2-(二乙氨基)-n-(2,6-二甲基苯基)-2-甲基丙酰胺(3a)2-(diethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-2-methylpropanamide將二乙胺鹽酸鹽(0.811g,7.4mmol)溶于四氫呋喃(20ml)中，降溫至0℃，加入氫化鈉(0.37g,9.25mmol)，攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)后，再將化合物1b(1g,3.7mmol)溶于四氫呋喃(5ml)中滴加到反應(yīng)液中，加畢于室溫下反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)用飽和氯化銨水溶液(50ml)淬滅，水相用乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，粗品用柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1～10:1)得到白色固體化合物3a(0.41g,產(chǎn)率：41％)。msm/z(esi):263.3[m+h+]。第二步：2-(二乙氨基)-n-(2,6-二甲基苯基)-2-甲基丙酰胺鹽酸鹽(化合物3)2-(diethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-2-methylpropanamidehydrochloride室溫下，將化合物3a(0.4g,1.52mmol)溶于乙酸乙酯(6ml)，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(4ml,4.0m)，攪拌反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液過濾，正己烷洗滌，干燥后得到白色固體化合物3(0.36g，產(chǎn)率:80％)。msm/z(esi):263.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.99(s,1h),9.34(s,1h),7.17-7.10(m,3h),3.32-3.19(m,4h),2.16(s,6h),1.77(s,6h),1.36(t,6h)。實(shí)施例41-(2,6-二甲基苯基)-3-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮鹽酸鹽(化合物4)1-(2,6-dimethylphenyl)-3-(piperidin-1-yl)pyrrolidin-2-onehydrochloride第一步：3-溴-1-(2,6-二甲基苯基)吡咯烷-2-酮(4a)3-bromo-1-(2,6-dimethylphenyl)pyrrolidin-2-one將2,6-二甲基苯胺(5g,41.3mmol)及磷酸鉀(6.98g,20.65mmol)溶于乙腈(80ml)中，降溫至0℃，將2,4-二溴丁酰氯(13.08g,49.56mmol)滴加到反應(yīng)中，攪拌反應(yīng)2個(gè)小時(shí)，再將氫氧化鈉(3.3g,82.6mmol)的50％水溶液滴加到反應(yīng)液中，加畢于室溫下反應(yīng)2小時(shí)。向反應(yīng)液加水(80ml)，水相用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液(80ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，粗品用柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～3:1)得到白色固體化合物4a(8g,產(chǎn)率：72％)。msm/z(esi):268.1[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.18-7.06(m,3h),4.55(q,1h),3.92-3.86(m,1h),3.53-3.44(m,1h),2.92-2.74(m,1h),2.58-2.43(m,1h),2.29(s,3h),2.20(s,3h)。第二步：1-(2,6-二甲基苯基)-3-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮(4b)1-(2,6-dimethylphenyl)-3-(piperidin-1-yl)pyrrolidin-2-one室溫下，將化合物4a(1g,3.73mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中，加入碳酸鉀(1.03g,7.46mmol)及哌啶(0.47g,5.59mmol)，加畢于80℃下反應(yīng)2小時(shí)。向反應(yīng)液中加水(100ml)，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有機(jī)相用飽和食鹽水溶液(50ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮后，粗品柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得到油狀液體化合物4b(0.5g,產(chǎn)率49.5％)。msm/z(esi):273.2[m+h+]。第三步：1-(2,6-二甲基苯基)-3-(哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮鹽酸鹽(化合物4)1-(2,6-dimethylphenyl)-3-(piperidin-1-yl)pyrrolidin-2-onehydrochloride室溫下，將化合物4b(0.4g,1.47mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(2ml,4.0m)，攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)。將反應(yīng)液過濾，正己烷洗滌，干燥后得到白色固體化合物4(0.4g，產(chǎn)率:88％)。msm/z(esi):273.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.16(s,1h),7.23-7.13(m,3h),4.59-4.54(m,1h),3.88-3.85(m,1h),3.68-3.52(m,2h),3.34(m,2h),3.01(m,1h),2.68-2.54(m,2h),2.20(s,3h),2.12(s,3h),1.86(m,4h),1.73(m,1h),1.43(m,1h)。實(shí)施例5n-(2,6-二甲基苯基)-2-丙基八氫環(huán)戊并[c]吡咯-1-甲酰胺鹽酸鹽(化合物5)n-(2,6-dimethylphenyl)-2-propyloctahydrocyclopenta[c]pyrrole-1-carboxamidehydrochloride第一步：二乙基2-乙酰基-3-羥基六氫環(huán)戊并[c]吡咯-1,1-(2h)-二甲酸酯(5b)diethyl2-acetyl-3-hydroxyhexahydrocyclopenta[c]pyrrole-1,1(2h)-dicarboxylate室溫下，將乙酰氨基丙二酸二乙酯(36g,0.166mol)溶于乙醇(300ml)中，降溫到0℃，將鈉(0.767g,0.033mol)加到反應(yīng)中，攪拌反應(yīng)20分鐘，再將1-環(huán)戊烯甲醛(16g,0.166mol)滴加到反應(yīng)中，升至室溫下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液加入乙酸(5ml)，再將反應(yīng)液濃縮，用乙酸乙酯(400ml)溶液萃取，有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉飽水溶液(200ml)、氯化鈉水溶液(100ml)洗滌，有機(jī)相中加入無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，得到黃色油狀液體化合物5b(50g,產(chǎn)率95％)。msm/z(esi):314.1[m-h+]。第二步：二乙基-2-乙酰六氫環(huán)戊并[c]吡咯-1,1-(2h)-二甲酸酯(5c)diethyl2-acetylhexahydrocyclopenta[c]pyrrole-1,1(2h)-dicarboxylate將化合物5b(25g,0.80mol)溶于二氯甲烷(300ml)中，將三乙基硅氫(18.53g,0.16mol)加至反應(yīng)液中，降溫至0℃，再將三氟乙酸(91g,80mol)滴加至反應(yīng)液中，升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮，加入二氯甲烷(300ml)溶解，有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)、氯化鈉水溶液(100ml)洗滌，有機(jī)相中加入無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，得到黃色油狀液體化合物5c(24g,產(chǎn)率100％)。msm/z(esi):298.3[m-h+]。第三步：1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環(huán)戊并[c]吡咯-3-羧酸氫溴酸鹽(5d)1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole-3-carboxylicacidhydrobromide將化合物5c(23g,0.774mol)溶于氫溴酸水溶液(200ml)及乙酸(50ml)中，升溫至120℃下反應(yīng)10小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻，濃縮得到固體，用甲基叔丁基醚(100ml)打漿，過濾，洗滌，干燥后得到灰色固體化合物5d(18g,產(chǎn)率98％)。msm/z(esi):156.3[m+h+]。第四步：2-(叔丁氧基羰基)八氫環(huán)戊并[c]吡咯-1-羧酸(5e)2-(tert-butoxycarbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrole-1-carboxylicacid將化合物5d(18g,0.076mol)溶于水(200ml)及二氧六環(huán)(200ml)中，降溫至0℃，將碳酸氫鈉(16g,0.19mol)分批加入反應(yīng)液，再將二碳酸二叔丁基酯(24.9g,0.114mol)滴加到反應(yīng)中，加畢，于室溫下反應(yīng)4小時(shí)。向反應(yīng)液加入水(100ml)，水相用乙酸乙酯(100ml×4)萃取除去雜質(zhì)，水相用2mol/l的鹽酸溶液調(diào)節(jié)ph值至2～3，水相再用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，合并有機(jī)相，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到黃色油狀液體化合物5e(13g,產(chǎn)率67％)。msm/z(esi):278.2[m+na+]。第五步：反式-叔丁基-1-(2,6-二甲基苯基)六氫環(huán)戊并[c]吡咯-2(1h)-羧酸酯(5f)trans-tert-butyl1-(2,6-dimethylphenylcarbamoyl)hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1h)-carboxylate將化合物5e(4g,15.6mmol)溶于二氯甲烷(60ml)，加入2,6-二甲基苯苯胺(2.26g,18.7mmol)、三乙胺(3.15g,31.2mmol)以及2-氯-1-甲基碘代吡啶(5.97g,31.2mmol)，加畢，于40℃反應(yīng)8小時(shí)。向反應(yīng)液加入二氯甲烷(80ml)，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)、飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌，有機(jī)相中加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40:1～5:1)，得到白色固體反式-叔丁基-1-(2,6-二甲基苯基)六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1h)-羧酸酯5f(2.4g,產(chǎn)率43％)以及白色固體順式-叔丁基-1-(2,6-二甲基苯基)六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1h)-羧酸酯(1.2g,產(chǎn)率21％)。反式-叔丁基-1-(2,6-二甲基苯基)六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1h)-羧酸酯5f：1hnmr(400mhz,meod)δ7.10(m,3h),4.27(d,1h),3.79(d,1h),2.81(m,2h),2.25(s,6h),2.09(s,1h),1.90(m,2h),1.70(m,2h),1.49(m,11h)；msm/z(esi):381.3[m+na+]。順式-叔丁基-1-(2,6-二甲基苯基)六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1h)-羧酸酯：1hnmr(400mhz,meod)δ7.08(m,3h),4.66(m,1h),3.89(m,1h),3.09(m,1h),2.80(s,1h),2.27(2,6h),1.85(m,4h),1.68(m,1h),1.58(m,1h),1.49(s,9h)；msm/z(esi):381.3[m+na+]。第六步：反式-n-(2,6-二甲基苯基)八氫環(huán)戊并[c]吡咯-1-甲酰胺鹽酸鹽(5g)trans-n-(2,6-dimethylphenyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrole-1-carboxamidehydrochloride將化合物5f(2.4g,6.7mmol)溶于乙酸乙酯(30ml)中，再將鹽酸乙酸乙酯(6ml,4mol/l)溶液滴加到反應(yīng)中，室溫下反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)液直接旋干得到白色固體化合物5g(1.9g,產(chǎn)率96％)。msm/z(esi):259.3[m+h+]。第七步：(1r,3as,6ar)-n-(2,6-二甲基苯基)-2-丙基八氫環(huán)戊并[c]吡咯-1-甲酰胺(5h-1)(1r,3as,6ar)-n-(2,6-dimethylphenyl)-2-propyloctahydrocyclopenta[c]pyrrole-1-carboxamide(1s,3ar,6as)-n-(2,6-二甲基苯基)-2-丙基八氫環(huán)戊并[c]吡咯-1-甲酰胺(5h-2)(1s,3ar,6as)-n-(2,6-dimethylphenyl)-2-propyloctahydrocyclopenta[c]pyrrole-1-carboxamide將反式-n-(2,6-二甲基苯基)八氫環(huán)戊[c]吡咯-1-甲酰胺鹽酸鹽5g(0.6g,2.04mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(15ml)中，加入碳酸鉀(0.704g,5.1mmol)以及溴代正丙烷(0.376g,3.06mmol)，加畢于80℃下反應(yīng)2小時(shí)。冷卻，向反應(yīng)液中加水(50ml)，水相用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水溶液(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮后，粗品用柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)純化以及用sfc(mgⅱpreparativesfc，column:whelko1(s,s),250×30mmi.d.5μm.mobilephase:aforco2andbformethanol(0.1％nh3h2o))分離，得到白色固體(1r,3as,6ar)-n-(2,6-二甲基苯基)-2-丙基八氫環(huán)戊并[c]吡咯-1-甲酰胺(5h-1)(保留時(shí)間：3.20min，0.24g,ee％＝99.5％,產(chǎn)率39％)和白色固體(1s,3ar,6as)-n-(2,6-二甲基苯基)-2-丙基八氫環(huán)戊并[c]吡咯-1-甲酰胺(5h-2)(保留時(shí)間：3.73min，0.26g,ee％＝99.4％,產(chǎn)率42％)。msm/z(esi):301.3[m+h+]。第八步：(1r,3as,6ar)-n-(2,6-二甲基苯基)-2-丙基八氫環(huán)戊并[c]吡咯-1-甲酰胺鹽酸鹽(5-1)(1r,3as,6ar)-n-(2,6-dimethylphenyl)-2-propyloctahydrocyclopenta[c]pyrrole-1-carboxamidehydrochloride將(1r,3as,6ar)-n-(2,6-二甲基苯基)-2-丙基八氫環(huán)戊并[c]吡咯-1-甲酰胺(5h-1)(0.22g,0.73mmol)溶于乙酸乙酯(4ml)，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(2ml,4.0m)，室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液直接旋干，得到白色固體(1r,3as,6ar)-n-(2,6-二甲基苯基)-2-丙基八氫環(huán)戊并[c]吡咯-1-甲酰胺鹽酸鹽(5-1)(0.24g，產(chǎn)率100％)。msm/z(esi):301.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,meod)δ7.27-7.04(m,3h),4.02-3.86(m,2h),3.23-3.15(m,2h),3.07-2.85(m,3h),2.26(s,6h),2.11(d,1h),1.95-1.66(m,7h),1.04(t,3h)?；衔?1s,3ar,6as)-n-(2,6-二甲基苯基)-2-丙基八氫環(huán)戊并[c]吡咯-1-甲酰胺鹽酸鹽(5-2)參考上述方法可得。msm/z(esi):301.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,meod)δ7.17-6.88(m,3h),3.91-3.66(m,2h),3.10-3.03(m,1h),2.91-2.87(m,2h),2.83-2.75(m,1h),2.14(s,6h),1.98(m,1h),1.87-1.52(m,7h),0.93(t,3h)。實(shí)施例62-(1-丙基哌啶-2-基)-1h-吲哚鹽酸鹽(化合物6)2-(1-propylpiperidin-2-yl)-1h-indolehydrochloride第一步：2-(1-(2-苯基亞肼基)乙基)吡啶(6b)2-(1-(2-phenylhydrazono)ethyl)pyridine室溫下，將2-乙?；拎?10g,82.6mmol)溶于乙醇(80ml)中，再將苯肼(17.85g,165.2mmol)加到反應(yīng)中，回流反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，有固體析出，過濾，濾餅用冷乙醇洗滌，干燥后得到黃色固體化合物6b(11g，產(chǎn)率：63％)。msm/z(esi):212.2[m+h+]。第二步：2-(吡啶-2-基)-1h-吲哚(6c)2-(pyridin-2-yl)-1h-indole室溫下，將化合物6b(10g,47.4mmol)與多聚磷酸(80.1g,237mmol)混合，然后加熱到150℃反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph≈10，水相用二氯甲烷(200ml×2)萃取，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，粗品用柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)分離純化得到黃色固體化合物6c(4g,產(chǎn)率：43％)。msm/z(esi):195.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.65(s,1h),8.63(d,1h),7.90(m,2h),7.53(dd,2h),7.29(m,1h),7.07(m,3h)。第三步：2-(哌啶-2-基)-1h-吲哚(6d)2-(piperidin-2-yl)-1h-indole室溫下，將化合物6c(0.5g,2.57mmol)溶于乙酸(10ml)，再二氧化鉑(0.116g,0.514mmol)加入到反應(yīng)中，抽真空，用氫氣置換三次，在氫氣球下，50℃攪拌反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)液過濾，旋干，然后用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)ph≈8，水相用二氯甲烷(30ml×3)萃取，合并有機(jī)相用飽和食鹽水(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得到黃色固體化合物6d(0.35g,產(chǎn)率：68％)。msm/z(esi):201.2[m+h+]。第四步：2-(1-丙基哌啶-2-基)-1h-吲哚(6e)2-(1-propylpiperidin-2-yl)-1h-indole室溫下，將化合物6d(0.35g,1.75mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中，再加入碳酸鉀(0.483g,3.5mmol)及溴代正丙烷(0.258g,2.1mmol)，加畢于80℃下反應(yīng)4小時(shí)。向反應(yīng)液中加水(50ml)，用乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有機(jī)相用飽和食鹽水溶液(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮后，粗品用柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1～20:1)，得到油狀液體化合物6e(0.28g,產(chǎn)率：66％)。msm/z(esi):243.3[m+h+]。第五步：2-(1-丙基哌啶-2-基)-1h-吲哚鹽酸鹽(化合物6)2-(1-propylpiperidin-2-yl)-1h-indolehydrochloride將化合物6e(0.22g,0.9mmol)溶于乙酸乙酯(4ml)，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(2ml,4.0m)，室溫下攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)。將反應(yīng)液過濾，正己烷洗滌，干燥后得到淡黃色固體化合物6(0.21g，產(chǎn)率:83％)。msm/z(esi):243.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(d,1h),10.74(s,1h),7.57(t,1h),7.41(d,1h),7.14(dd,1h),7.04(t,1h),6.69(t,1h),4.43(m,1h),3.65(d,1h),3.09(m,1h),2.83-2.60(m,2h),2.46-2.26(m,1h),2.02(m,2h),1.88(m,2h),1.80-1.41(m,3h),0.72(t,3h)。實(shí)施例72-((3,5-二甲基苯氧基)甲基)-1-丙基哌啶鹽酸鹽(化合物7)2-((3,5-dimethylphenoxy)methyl)-1-propylpiperidinehydrochloride第一步：2–((3,5-二甲基苯氧基)甲基)吡啶(7c)2-((3,5-dimethylphenoxy)methyl)pyridine在冰浴下，將2-吡啶甲醇(10g,91.7mmol)緩慢滴加到二氯亞砜(50ml)中，加完于室溫反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)液直接旋干，產(chǎn)品溶于n,n-二甲基甲酰胺(100ml)中，再將3,5-二甲基苯酚(11.2g,91.7mmol)與碳酸鉀(25.3g,183.4mmol)加到反應(yīng)中，升至100℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，向反應(yīng)液加水(200ml)，水相用甲基叔丁基醚(100ml×3)萃取，合并有機(jī)相用氫氧化鈉水溶液(100ml)及飽和食鹽水(100ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸干黃色液體化合物7c(12g,產(chǎn)率61％)。msm/z(esi):214.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.59(d,1h),7.71(dd,1h),7.52(d,1h),7.21(dd,1h),6.62(s,3h),5.18(s,2h),2.27(s,6h)。第二步：2-((3,5-二甲基苯氧基)甲基)哌啶(7d)2-((3,5-dimethylphenoxy)methyl)piperidine將化合物7c(2g,9.38mmol)溶于乙酸(30ml)中，加入二氧化鉑(213mg,0.938mmol)，將反應(yīng)體系抽真空后通入氫氣置換三次，在氫氣球下，40℃反應(yīng)5小時(shí)。墊硅藻土抽濾，過濾，濾餅用乙醇(20ml×2)洗滌，將濾液濃縮，粗品用乙酸乙酯(50ml)溶解，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)、飽和食鹽水溶液(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮后，粗品用柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)，得到黃色油狀液體化合物7d(0.8g,產(chǎn)率39％)。msm/z(esi):220.3[m+h+]。第三步：2-((3,5-二甲基苯氧基)甲基)-1-丙基哌啶(7e)2-((3,5-dimethylphenoxy)methyl)-1-propylpiperidine室溫下，將化合物7d(0.8g,3.65mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中，再加入碳酸鉀(0.755g,5.47mmol)及溴代正丙烷(0.538g,4.38mmol)，加畢于80℃下反應(yīng)4小時(shí)。向反應(yīng)液中加水(50ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水溶液(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮后，粗品用柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)，得到黃色油狀液體化合物7e(0.76g,產(chǎn)率：80％)。msm/z(esi):262.3[m+h+]。第四步：2-((3,5-二甲基苯氧基)甲基)-1-丙基哌啶鹽酸鹽(化合物7)2-((3,5-dimethylphenoxy)methyl)-1-propylpiperidinehydrochloride將化合物7e(0.76g,2.91mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(2ml,4.0m)，室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液直接旋干，得到黃色油狀液體化合物7(0.86g，產(chǎn)率99.5％)。msm/z(esi):262.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,meod)δ6.70-6.57(m,3h),4.40-4.11(m,2h),3.61-3.58(m,2h),3.30-3.11(m,3h),2.30(s,6h),2.02-1.96(m,3h),1.94-1.90(m,3h),1.86-1.84(m,2h),1.04-0.99(m,3h)。實(shí)施例82-(4,5-二苯基-1h-咪唑-2-基)-1-丙基哌啶鹽酸鹽(化合物8)2-(4,5-diphenyl-1h-imidazol-2-yl)-1-propylpiperidinehydrochloride第一步：叔丁基-2-(4,5-二苯基-1h-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯(8c)tert-butyl2-(4,5-diphenyl-1h-imidazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate室溫下，將二苯基乙二酮(1g,4.76mmol)與叔丁基-2-甲酰哌啶-1-羧酸酯(1.01g,4.76mmol)溶于叔丁醇(30ml)，再將醋酸銨(0.806g,10.47mmol)加到反應(yīng)中，升至80℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)。將反應(yīng)液旋干，加水(50ml)，水相用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并有機(jī)相用飽和食鹽水(50ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸干，粗品用柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1～5:1)得到白色固體化合物8c(1.53g,產(chǎn)率80％)。msm/z(esi):404.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,meod)δ7.83-6.93(m,10h),5.51-5.37(m,1h),4.20-3.97(m,1h),3.19-3.11(m,1h),2.54-2.35(m,1h),1.99-1.78(m,1h),1.76-1.60(m,3h),1.59-1.37(m,10h)。第二步：2-(4,5-二苯基-1h-咪唑-2-基)哌啶鹽酸鹽(8d)2-(4,5-diphenyl-1h-imidazol-2-yl)piperidinehydrochloride將化合物8c(1.5g,3.72mmol)溶于乙酸乙酯(30ml)中，滴加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(4ml,4.0m)，室溫反應(yīng)4時(shí)。將反應(yīng)液過濾，濾餅用乙酸乙酯(10ml)洗滌，干燥后得到化合物8d(1.15g,產(chǎn)率90％)。msm/z(esi):304.2[m+h+]。第三步：2-(4,5-二苯基-1h-咪唑-2-基)-1-丙基哌啶(8e)2-(4,5-diphenyl-1h-imidazol-2-yl)-1-propylpiperidine室溫下，將化合物8d(0.5g,1.47mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中，再加入碳酸鉀(0.446g,3.32mmol)及溴代正丙烷(0.2g,1.62mmol)，加畢于80℃下反應(yīng)2小時(shí)。向反應(yīng)液中加水(50ml)，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取，合并有機(jī)相用飽和食鹽水溶液(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮后，粗品用柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)，得到白色固體化合物8e(0.355g,產(chǎn)率：70％)。msm/z(esi):346.3[m+h+]。第四步：2-(4,5-二苯基-1h-咪唑-2-基)-1-丙基哌啶鹽酸鹽(化合物8)2-(4,5-diphenyl-1h-imidazol-2-yl)-1-propylpiperidinehydrochloride將化合物8e(0.345g,1.0mmol)溶于乙酸乙酯(15ml)，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(2ml,4.0m)，室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液過濾，濾餅用正己烷洗滌，干燥得到白色固體化合物8(0.35g，產(chǎn)率91％)。msm/z(esi):346.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,meod)δ7.60-7.47(m,10h),3.94(d,1h),3.33(m,2h),3.15-3.14(m,1h),2.69-2.66(m,1h),2.40(d,1h),2.16-2.10(m,3h),1.90-1.87(m,3h),0.99(t,3h)。實(shí)施例9(s)-n-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(化合物9)(s)-n-(2-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：(s)-n-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(9b)(s)-n-(2-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide將中間體1(0.35g,2.04mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入三乙胺(0.226g,2.24mmol)冷卻至0℃，攪拌下滴加氯甲酸異丁酯(0.305g,2.24mmol)，加畢于冰浴下攪拌1小時(shí)，再滴加化合物9a(0.487g,2.55mmol)到反應(yīng)中，加畢于室溫下攪拌6小時(shí)。向反應(yīng)液加入水(30ml)分液，水相用二氯甲烷(10ml×2)萃取，合并有機(jī)相用飽和食鹽水(30ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸干，粗品用柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1～10:1)得到油狀液體產(chǎn)品化合物9b(0.3g,產(chǎn)率42％)。msm/z(esi):345.3[m+h+]。第二步：(s)-n-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(化合物9)(s)-n-(2-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride室溫下，將化合物9b(0.2g,0.58mmol)溶于乙酸乙酯(4ml)，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(2ml,4.0mol/l)，攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)。將反應(yīng)液過濾，正己烷洗滌，干燥后得到白色固體化合物9(0.2g，產(chǎn)率90％)。msm/z(esi):345.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,d2o)δ7.25(m,3h),4.09(q,1h),3.71(d,1h),3.11-3.05(m,3h),2.35m,1h),2.21(s,3h),1.98-1.61(m,7h),0.93(t,3h)。實(shí)施例10n-(2,6-二甲基苯基)-2-(吡咯烷-1-基)環(huán)己基甲酰胺鹽酸鹽(化合物10)n-(2,6-dimethylphenyl)-2-(pyrrolidin-1-yl)cyclohexanecarboxamidehydrochloride第一步：2-氧代環(huán)己烷羧酸(10b)2-oxocyclohexanecarboxylicacid向反應(yīng)瓶中加入氫氧化鈉(5.5g，137.5mmol)和水(240ml)，攪拌溶解后，冰浴冷卻，加入化合物10a(20.0g，117.5mmol)，加完冰浴攪拌3小時(shí)，升至室溫靜止過夜。冰浴冷卻反應(yīng)液，濃鹽酸調(diào)節(jié)體系ph值至2，冰浴繼續(xù)攪拌45分鐘，過濾，真空干燥，得到白色固體化合物10b(14g，產(chǎn)率84％)，未經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。第二步：2,2-二甲基-5,6,7,8-四氫-4h-苯唑[d][1,3]二惡烷-4-酮(10c)2,2-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-4h-benzo[d][1,3]dioxin-4-one向反應(yīng)瓶中加入化合物10b(8.1g，57.1mmol)，醋酐(11.7g，11.5mmol)和丙酮(16ml)，攪拌溶解后，降溫至-5℃，滴加濃硫酸(1.3g，12.8mmol)，滴完升至0℃反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)液傾入10％碳酸鈉水溶液(100ml)中，加入乙酸乙酯萃取(80ml×3)合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，得到棕色固體化合物10c(8g，產(chǎn)率77％)。msm/z(esi):183.3[m+1]。第三步：n-(2,6-二甲基苯基)-2-氧代環(huán)己烷碳酰胺(10d)n-(2,6-dimethylphenyl)-2-oxocyclohexanecarboxamide向反應(yīng)瓶中加入化合物10c(0.2g，1.1mmol)，2,6-二甲基苯胺(0.4g，3.3mmol)，178℃微波反應(yīng)20分鐘。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(50ml)，有機(jī)相以1mol/l鹽酸水溶液洗滌(20ml×2)，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-7:1)得到黃色固體化合物10d(0.18g，產(chǎn)率70％)。msm/z(esi):246.3[m+1]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.61(s,1h),7.13–7.05(m,3h),3.41(dd,1h),2.64–2.48(m,2h),2.33(t,2h),2.24(d,6h),2.12–2.01(m,3h),1.82(d,1h)。第四步：順-n-(2,6-二甲基苯基)-2-(吡咯烷-1-基)環(huán)己烷碳酰胺(10e)cis-n-(2,6-dimethylphenyl)-2-(pyrrolidin-1-yl)cyclohexanecarboxamide向反應(yīng)瓶中分別加入化合物10d(0.57g，2.3mmol)，四氫吡咯(0.41g，5.8mmol)，醋酸(0.42g，7.0mmol)和二氯甲烷(10ml)，室溫下加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.0g，9.3mmol)，加完室溫?cái)嚢?0小時(shí)。向反應(yīng)液中加入二氯甲烷和水各(30ml)，攪拌分液，水相以二氯甲烷萃取(20ml×2)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-7:1)得到白色固體化合物10e(0.46g，產(chǎn)率66％)。msm/z(esi):301.3[m+1]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.19(s,1h),7.05(s,3h),2.92(s,1h),2.76–2.62(m,4h),2.40(dt,1h),2.23(d,6h),1.98(d,1h),1.84–1.71(m,6h),1.59(t,2h),1.42–1.26(m,3h)。手性制備液相分離純化得化合物10e-1(0.19g,異構(gòu)體1,t＝3.58min)和化合物10e-2(0.19g,異構(gòu)體2，t＝5.41min)。制備條件如下:設(shè)備:sepiatecprepsfc100preparativesfc(sfc-12)；柱:chiralpakic,250×30mmi.d.,5μm；流動(dòng)相:a為co2，b為乙醇；梯度:b40％；流速:60ml/min；柱溫:38℃；波長:220nm。第五步：順-n-(2,6-二甲基苯基)-2-(吡咯烷-1-基)環(huán)己烷碳酰胺鹽酸鹽(化合物10-1和化合物10-2)cis-n-(2,6-dimethylphenyl)-2-(pyrrolidin-1-yl)cyclohexanecarboxamidehydrochloride向反應(yīng)瓶中分別加入化合物10e-1(0.19g，0.64mmol，異構(gòu)體1)和二氯甲烷(2ml)，冰浴冷卻，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(2ml)，加完升至室溫?cái)嚢?0分鐘，過濾，濾餅以乙酸乙酯洗滌(2ml×1)，得到白色固體化合物10-1(0.13g，產(chǎn)率60％)。msm/z(esi):301.2[m+1]；1hnmr(400mhz,meod)δ7.17–7.11(m,3h),3.86–3.69(m,1h),3.58(t,1h),3.51(dd,1h),3.38–3.29(m,1h),3.17–3.10(m,1h),2.57(d,1h),2.27(s,6h),2.22–1.94(m,7h),1.90–1.72(m,2h),1.52(t,2h)。參照化合物10e-1的方法合成化合物10-2。msm/z(esi):301.2[m+1]；1hnmr(400mhz,meod)δ7.17–7.11(m,3h),3.86–3.69(m,1h),3.58(t,1h),3.51(dd,1h),3.38–3.29(m,1h),3.17–3.10(m,1h),2.57(d,1h),2.27(s,6h),2.22–1.94(m,7h),1.90–1.72(m,2h),1.52(t,2h)。實(shí)施例11(s)-n-(4-(二氟甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-1-丙基哌-2-甲酰胺鹽酸鹽(化合物11)(s)-n-(4-(difluoromethoxy)-2,6-dimethylphenyl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：5-(二氟甲氧基)-1,3-二甲基-2-硝基苯(11c)5-(difluoromethoxy)-1,3-dimethyl-2-nitrobenzene室溫下，將3,5-二甲基-4-硝基苯酚(3.34g,20mmol)與氫氧化鉀(22.4g,400mmol)溶于乙腈(80ml)和水(80ml)中，降溫到0℃，將溴氟甲基膦酸二乙酯(10.68g,40mmol)滴加到反應(yīng)中，升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)。反應(yīng)液用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有機(jī)相用飽和食鹽水(50ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸干，粗品用柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1～10:1)得到化合物11c(3.7g,產(chǎn)率90％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.88(s,2h),6.52(t,1h),2.33(s,6h)。第二步：4-(二氟甲氧基)-2,6-二甲基苯胺(11d)4-(difluoromethoxy)-2,6-dimethylaniline將化合物11c(3.7g,17mmol)溶于乙醇(40ml)中，加入鈀碳(370mg,wt＝10％)，將反應(yīng)體系抽真空后通入氫氣置換三次，在氫氣球下，室溫反應(yīng)8小時(shí)。墊硅藻土抽濾，過濾，濾餅用乙醇(20ml×2)洗滌，將濾液濃縮得到白色固體化合物11d(3g,產(chǎn)率94％)。msm/z(esi):188.2[m-h+]。第三步：(s)-n-(4-(二氟甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(11e)(s)-n-(4-(difluoromethoxy)-2,6-dimethylphenyl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide將中間體1(0.457g,2.67mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入三乙胺(0.405g,4.0mmol)，降溫至0℃，攪拌下滴加氯甲酸異丁酯(0.436g,3.2mmol)，加完冰浴下攪拌1小時(shí)，再將化合物11d(0.5g,2.67mmol)加到反應(yīng)中，然后回流反應(yīng)10小時(shí)。向反應(yīng)液加入水(30ml)分液，水相用二氯甲烷(10ml×2)萃取，合并有機(jī)相用飽和食鹽水(30ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸干，粗品用柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:2)得到黃色固體化合物11e(0.22g,產(chǎn)率24％)。msm/z(esi):341.3[m+h+]。第四步：(s)-n-(4-(二氟甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-1-丙基哌-2-甲酰胺鹽酸鹽(化合物11)(s)-n-(4-(difluoromethoxy)-2,6-dimethylphenyl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride將化合物11e(0.2g,0.588mmol)溶于乙酸乙酯(4ml)，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(2ml,4.0m)，室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液過濾，濾餅用正己烷洗滌，干燥得到淡黃色固體化合物11(0.2g，產(chǎn)率90％)。msm/z(esi):341.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,meod)δ7.02-6.64(m,3h),4.15-4.11(m,1h),3.71(d,1h),3.24-3.11(m,3h),2.43(d,1h),2.25(s,6h),2.04-1.98(m,3h),1.94-1.72(m,4h),1.03(t,3h)。實(shí)施例123-(哌啶-1-基)-4,5-二氫-1h-苯并[b]氮雜-2(3h)-酮鹽酸鹽(化合物12)3-(piperidin-1-yl)-4,5-dihydro-1h-benzo[b]azepin-2(3h)-onehydrochloride第一步：3-(哌啶-1-基)-4,5-二氫-1h-苯并[b]氮雜-2(3h)-酮(12b)3-(piperidin-1-yl)-4,5-dihydro-1h-benzo[b]azepin-2(3h)-one室溫下，將3-溴-4,5-二氫-1h-苯并[b]氮雜-2(3h)-酮(1g,4.16mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入碳酸鉀(1.14g,8.32mmol)及哌啶(0.53g,6.24mmol)，加畢于80℃下反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻，加冰水(40ml)，有白色固體析出，過濾，濾餅用水(20ml)、石油醚(20ml)洗滌，干燥，得到白色固體化合物12b(0.5g,產(chǎn)率50％)。msm/z(esi):245.2[m+h+]。第二步：3-(哌啶-1-基)-4,5-二氫-1h-苯并[b]氮雜-2(3h)-酮鹽酸鹽(化合物12)3-(piperidin-1-yl)-4,5-dihydro-1h-benzo[b]azepin-2(3h)-onehydrochloride室溫下，將化合物12b(0.4g,1.63mmol)溶于乙酸乙酯(25ml)，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(4ml,4.0mol/l)，攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)。將反應(yīng)液過濾，正己烷洗滌，干燥后得到白色固體化合物12(0.39g，產(chǎn)率85％)。msm/z(esi):245.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.54(s,1h),9.92(s,1h),7.37-7.30(m,2h),7.22-7.18(t,1h),7.07(d,1h),3.89(m,1h),3.44-3.41(m,2h),3.02-2.92(m,2h),2.85-2.72(m,2h),2.61-2.55(m,1h),2.38-2.31(m,1h),1.92-1.83(m,1h),1.76-1.66(m,4h),1.34-1.24(m,1h)。實(shí)施例13(s)-n-(2,6-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(化合物13)(s)-n-(2,6-dimethyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：1,3-二甲基-2-硝基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(13b)1,3-dimethyl-2-nitro-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene室溫下，將3,5-二甲基-4-硝基苯酚(11a)(2g,12mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(30ml)中，將2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(13a)(3.34g,14.4mmol)與碳酸銫(35.09g,15.6mmol)加到反應(yīng)中，升溫80℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，向反應(yīng)液加入水(30ml)，攪拌10分鐘，有白色固體析出，過濾，濾餅依次用水(30ml)洗滌及石油醚(30ml)洗滌，干燥后得到白色固體化合物13b(2.53g,產(chǎn)率85％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.67(s,2h),4.36(q,2h),2.32(s,6h)。第二步：2,6-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺(13c)2,6-dimethyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline將化合物13b(2g,8mmol)溶于乙醇(30ml)中，加入鈀碳(200mg,wt＝10％))，將反應(yīng)體系抽真空后通入氫氣置換三次，在氫氣球下，室溫反應(yīng)16小時(shí)。墊硅藻土抽濾，過濾，濾餅用乙醇(10ml×2)洗滌。將濾液濃縮得到白色固體化合物13c(1.6g,產(chǎn)率91％)。msm/z(esi):220.2[m-h+]。第三步：(s)-n-(2,6-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(13d)(s)-n-(2,6-dimethyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide將中間體1(0.39g,2.28mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入三乙胺(0.345g,3.42mmol)，冷卻至0℃，攪拌下滴加氯甲酸異丁酯(0.372g,2.73mmol)，加畢于冰浴下攪拌1小時(shí)，再將化合物13c(0.5g,2.28mmol)加到反應(yīng)中，加畢于室溫下攪拌6小時(shí)。向反應(yīng)液加入水(30ml)分液，水相用二氯甲烷(10ml×2)萃取，合并有機(jī)相用飽和食鹽水(30ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸干，粗品用柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到白色固體產(chǎn)品化合物13d(0.45g,產(chǎn)率53％)。msm/z(esi):373.3[m+h+]。第四步：(s)-n-(2,6-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(化合物13)(s)-n-(2,6-dimethyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride將化合物13d(0.4g,1.07mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(2ml,4.0mol/l)，室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液直接旋干，得到白色固體化合物13(0.43g，產(chǎn)率98％)。msm/z(esi):373.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,meod)δ6.82(s,2h),4.53(q,2h),4.16-4.11(m,1h),3.70(d,1h),3.23-3.01(m,3h),2.42(d,1h),2.23(s,6h),2.03-1.94(m,2h),1.86-1.75(m,4h),1.40-1.26(m,1h),1.03(t,3h)。實(shí)施例142,6-二甲基-4-((1-丙基哌啶-2-基)甲氧基)吡啶鹽酸鹽(化合物14)2,6-dimethyl-4-((1-propylpiperidin-2-yl)methoxy)pyridinehydrochloride第一步：哌啶-2-基甲醇鹽酸鹽(14b)piperidin-2-ylmethanolhydrochloride將叔丁基-2-(羥甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(14a)(4g,18.6mmol)溶于乙酸乙酯(20ml)，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(20ml,4.0m)，在40℃下攪拌反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)液直接旋干，得到白色固體化合物14b(2.8g)。msm/z(esi):116.3[m+h+]。第二步：2,6-二甲基-4-(哌啶-2-基甲氧基)吡啶(14c)2,6-dimethyl-4-(piperidin-2-ylmethoxy)pyridine在冰浴下，將化合物14b(1g,6.6mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中，降溫0℃，將氫化鈉(0.506g,13.2mmol)加到反應(yīng)中，攪拌反應(yīng)20分鐘，再將4-氯-2,6-二甲基吡啶(0.93g,16.6mmol)加到反應(yīng)中，升至120℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，向反應(yīng)液加水(80ml)，用乙酸乙酯(30ml×4)萃取，合并有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮后，粗品用柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～10:1)，得到黃色油狀液體化合物14c(1g,產(chǎn)率70％)。msm/z(esi):221.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.50(s,2h),3.94-3.82(m,2h),3.00-2.92(m,2h),2.65(m,2h),2.46(s,6h),1.86(d,1h),1.68-1.63(m,2h),1.52-1.26(m,3h)。第三步：2,6-二甲基-4-((1-丙基哌啶-2-基)甲氧基)吡啶(14d)2,6-dimethyl-4-((1-propylpiperidin-2-yl)methoxy)pyridine室溫下，將化合物14c(0.8g,3.63mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中，再加入碳酸鉀(0.751g,5.44mmol)及溴代正丙烷(0.536g,4.35mmol)，加畢于80℃下反應(yīng)4小時(shí)。向反應(yīng)液中加水(50ml)，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水溶液(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮后，粗品用柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～10:1)，得到黃色油狀液體化合物14d(0.5g,產(chǎn)率：52％)。msm/z(esi):263.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.50(s,2h),4.12-3.95(m,2h),2.94(d,1h),2.72-2.63(m,2h),2.47-2.31(m,8h),1.76-1.51(m,7h),1.39-1.26(m,1h),0.87(t,3h)。第四步：2,6-二甲基-4-((1-丙基哌啶-2-基)甲氧基)吡啶鹽酸鹽(化合物14)2,6-dimethyl-4-((1-propylpiperidin-2-yl)methoxy)pyridinehydrochloride將化合物14d(0.4g,1.52mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(2ml,4.0m)，室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液直接旋干，得到黃色油狀液體化合物14(0.45g)。msm/z(esi):263.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,meod)δ7.36(s,2h),4.82-4.70(m,1h),4.63-4.59(m,1h),3.62-3.58(m,2h),3.27-3.13(m,3h),2.68(s,6h),2.07-1.70(m,8h),1.07-1.02(m,3h)。實(shí)施例152-((2,6-二甲基苯基)氨基甲?；?-1-丙基環(huán)己亞胺鹽酸鹽(化合物15)2-((2,6-dimethylphenyl)carbamoyl)-1-propylazepan-1-iumchloride第一步：1-丙基環(huán)己亞胺-2-羧酸(15b)1-propylazepane-2-carboxylicacid將15a(1.0g,7.0mmol)，甲醇(10ml)，丙醛(2.5ml)，pd/c(0.5g,10％)加入氫化反應(yīng)瓶中，氫氣置換三次，加氫氣(35psi)搖擺氫化32小時(shí)。液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀檢測反應(yīng)畢，用硅藻土過濾，濾餅用無水甲醇(10ml×3)洗滌，合并有機(jī)相并蒸干，得到灰白色固體15b，直接用于下一步。msm/z(esi):186.2[m+h+]。第二步：n-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基環(huán)己亞胺-2-甲酰胺(15c)n-(2,6-dimethylphenyl)-1-propylazepane-2-carboxamide向反應(yīng)瓶中加入化合物15b(1.3g，6.98mmol)和二氯甲烷(15ml)，攪拌溶解后，冰浴冷卻，依次加入三乙胺(1.063ml，7.68mmol)、氯甲酸異丁酯(0.996g，7.68mmol)，冰浴下反應(yīng)1小時(shí)后，加入化合物1a(1.058g，8.73mmol)，升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6小時(shí)。加入水(10ml)，二氯甲烷(10ml)，攪拌分液，水層以二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮，硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1-1:1)得到白色固體15c(0.8g，產(chǎn)率40％)。將白色固體15c手性制備液相分離純化得一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體，化合物15c-1(0.36g，peak1)和化合物15c-2(0.32g，peak2)。手性制備分離方法：儀器:thar200preparativesfc(sfc-7)；色譜柱:whelko1(s,s),300×50mmi.d.,10μm；流動(dòng)相:aforco2andbforethanol(0.1％nh3h2o)；梯度:b40％；流速:200ml/min；背壓:100bar；柱溫:38℃；波長:220nm；周期:～4.5min。msm/z(esi):289.3[m+h]。第三步：2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲?；?-1-丙基環(huán)己亞胺鹽酸鹽(對(duì)應(yīng)異構(gòu)體化合物15-1和化合物15-2)2-((2,6-dimethylphenyl)carbamoyl)-1-propylazepan-1-iumchloride向反應(yīng)瓶中分別加入化合物15c-1(0.203g，0.7mmol，peak1)，和乙酸乙酯(2ml)，冰浴冷卻，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(1ml)，加完升至室溫?cái)嚢?0分鐘，減壓除去大部分溶劑，過濾烘干得到白色固體化合物15-1(0.18g，產(chǎn)率78.6％)。msm/z(esi):289.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,meod)δ7.25–7.05(m,3h),4.46(t,j＝4.8hz,1h),3.63–3.53(m,1h),3.48(dd,j＝13.3,7.8hz,1h),3.28–3.09(m,2h),2.42(dd,j＝10.4,5.0hz,2h),2.25(s,6h),2.05(dd,j＝16.9,10.8hz,1h),2.02–1.77(m,5h),1.77–1.63(m,2h),1.04(t,j＝7.4hz,3h)。參照化合物15-1的合成方法制備得化合物15-2。msm/z(esi):289.3[m+h]；1hnmr(400mhz,meod)δ7.25–7.05(m,3h),4.46(t,j＝4.8hz,1h),3.63–3.53(m,1h),3.48(dd,j＝13.3,7.8hz,1h),3.28–3.09(m,2h),2.42(dd,j＝10.4,5.0hz,2h),2.25(s,6h),2.05(dd,j＝16.9,10.8hz,1h),2.02–1.77(m,5h),1.77–1.63(m,2h),1.04(t,j＝7.4hz,3h)。實(shí)施例16(2s)-2-((2,6-二甲基苯基)氨甲?；?-1-(2-(((2-甲氧基-4-(((e)-8-甲基壬基-6-烯酰胺)甲基)苯氧基)羰基)氧)乙基)-1-丙基哌啶-1-鎓溴化物(化合物16-1)(2s)-2-((2,6-dimethylphenyl)carbamoyl)-1-(2-(((2-methoxy-4-(((e)-8-methylnon-6-enamido)methyl)phenoxy)carbonyl)oxy)ethyl)-1-propylpiperidin-1-iumbromide(2s)-2-((2,6-二甲基苯基)氨甲酰基)-1-(2-(((2-甲氧基-4-((8-甲基壬酰胺)甲基)苯氧基)羰基)氧)乙基)-1-丙基哌啶-1-鎓溴化物(化合物16-2)(2s)-2-((2,6-dimethylphenyl)carbamoyl)-1-(2-(((2-methoxy-4-((8-methylnonanamido)methyl)phenoxy)carbonyl)oxy)ethyl)-1-propylpiperidin-1-iumbromide第一步：(2s)-2-(2,6-二甲基苯基)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1-1-丙基哌啶-1-鎓溴化物(16b)(2s)-2-(2,6-dimethylphenylcarbamoyl)-1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1-propylpiperidiniumbromide將(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(5g,18.2mmol)溶于乙腈(50ml)，加入溴乙酸乙酯(15.2g,91.1mmol)，在80℃下攪拌反應(yīng)12小時(shí)。將反應(yīng)液直接旋干；加入甲基叔丁基醚(50ml)攪拌，倒掉上清液，再重復(fù)三次，干燥得到黃色固體化合物16b(7g，產(chǎn)率87.5％)。msm/z(esi):361.2[m+h+]。第二步：(2s)-2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲?；?-1-(2-羥乙基)-1-丙基哌啶-1-鎓溴化物(16c)(2s)-2-(2,6-dimethylphenylcarbamoyl)-1-(2-hydroxyethyl)-1-propylpiperidiniumbromide將化合物16b(5.5g,12.47mmol)和氯化鋰(1.06g,24.94mmol)溶于甲醇(80ml)中，降溫到0℃，將硼氫化鈉(1.18g,31.17mmol)分三批加到反應(yīng)中，升至50℃攪拌反應(yīng)8小時(shí)。將反應(yīng)液過濾，濾液減壓濃縮后，粗品用柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1～10:1)，得到白色固體化合物16c(2.2g,產(chǎn)率44％)。msm/z(esi):319.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,meod)δ7.19-7.12(m,3h),4.71-4.56(m,1h),4.10-4.02(m,3h),3.87-3.65(m,4h),3.53(m,1h),2.54-2.52(m,1h),2.37-2.25(m,7h),1.97-1.79(m,6h),1.13-0.96(m,3h)。第三步：(e)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬基-6-烯酰胺)甲基)苯基-4-硝基苯基碳酸酯(16d-1)(e)-2-methoxy-4-((8-methylnon-6-enamido)methyl)phenyl4-nitrophenylcarbonate2-甲氧基-4-((8-甲基壬酰胺)甲基)苯基(4-硝基苯基)碳酸酯(16d-2)2-methoxy-4-((8-methylnonanamido)methyl)phenyl(4-nitrophenyl)carbonate室溫下，將天然辣椒素(1.52g,5mmol,含有質(zhì)量比1:1的辣椒素和氫化辣椒素)溶于二氯甲烷(20ml)中，再加入三乙胺(1.01g,10mmol)及4-硝基苯基碳酰氯(1.0g,5mmol)，加完于室溫下反應(yīng)4小時(shí)。向反應(yīng)液中加二氯甲烷(50ml)，有機(jī)相用飽和食鹽水溶液(30ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮后，柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)，得到黃色固體化合物16d-1和16d-2(共2g,產(chǎn)率85％)。msm/z(esi):471.3[m+h+]。第四步：(2s)-2-((2,6-二甲基苯基)氨甲?；?-1-(2-(((2-甲氧基-4-(((e)-8-甲基壬基-6-烯酰胺)甲基)苯氧基)羰基)氧)乙基)-1-丙基哌啶-1-鎓溴化物(化合物16-1)(2s)-2-((2,6-dimethylphenyl)carbamoyl)-1-(2-(((2-methoxy-4-(((e)-8-methylnon-6-enamido)methyl)phenoxy)carbonyl)oxy)ethyl)-1-propylpiperidin-1-iumbromide(2s)-2-((2,6-二甲基苯基)氨甲?；?-1-(2-(((2-甲氧基-4-((8-甲基壬酰胺)甲基)苯氧基)羰基)氧)乙基)-1-丙基哌啶-1-鎓溴化物(化合物16-2)(2s)-2-((2,6-dimethylphenyl)carbamoyl)-1-(2-(((2-methoxy-4-((8-methylnonanamido)methyl)phenoxy)carbonyl)oxy)ethyl)-1-propylpiperidin-1-iumbromide將化合物16d-1和16d-2混合物(0.8g,2.0mmol)溶于丙酮(30ml)，再將吡啶(0.316g,4.0mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.048g,0.4mmol)、(e)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬基-6-烯酰胺)甲基)苯基-4-硝基苯基碳酸酯(1.41g,3.0mmol)依次加入反應(yīng)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫反應(yīng)16小時(shí)。將反應(yīng)液直接旋干，粗品用柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1～20:1)后，再用制備高效液相色譜(乙腈/0.1％乙酸銨))純化得到白色固體化合物16-1(保留時(shí)間6.157min，0.2g，產(chǎn)率13.7％)和白色固體產(chǎn)品化合物16-2(6.364min，0.2g，產(chǎn)率15％)?；衔?6-1：msm/z(esi):650.5[m+h+]；1hnmr(400mhz,meod)δ7.20-7.06(m,5h),6.92-6.89(m,1h),5.43-5.32(m,2h),4.79-4.72(m,2h),4.50-4.02(m,5h),3.84(s,3h),3.34-3.32(m,3h),2.64-2.34(m,2h),2.31-2.17(m,9h),1.95-1.62(m,10h),1.45-1.29(m,2h),1.10(m,3h),1.02-0.82(m,6h)?；衔?6-2：msm/z(esi):652.5[m+h+]；1hnmr(400mhz,meod)δ7.20-7.06(m,5h),6.91-6.89(dd,1h),4.77-4.72(m,2h),4.50-4.26(m,5h),4.10-3.97(m,1h),3.86-3.84(m,4h),3.69-3.57(m,2h),2.59-2.39(m,2h),2.28-2.25(m,8h),2.05-1.85(m,7h),1.67-1.62(m,2h),1.55-1.48(m,1h),1.42-1.30(m,6h),1.21-1.04(m,4h),1.02-0.90(d,6h)。實(shí)施例17(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-(4-羥基環(huán)己基)吡咯烷-2-甲酰胺鹽酸鹽(化合物17)(2s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-(4-hydroxycyclohexyl)pyrrolidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：(2s)-2-[(2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(17a)tert-butyl(2s)-2-[(2,6-dimethylphenyl)carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate向反應(yīng)瓶中加入n-叔丁氧羰基-l-脯氨酸(3.45g，30mmol)、2,6-二甲基苯胺(3.64g，30mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)(11.5g，30.3mmol)、n,n-二異丙基乙基胺(11.6g，90,mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(80ml)，室溫反應(yīng)16小時(shí)，體系加入乙酸乙酯300ml，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(300ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物殘留物用硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6:1)，得到黃色固體化合物17a(4.38g，46％)。msm/z(esi):317.2[m-h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.29(s,1h),7.18–6.98(m,3h),4.51(s,1h),3.50(s,2h),2.46(s,1h),2.21(s,6h),2.03(t,3h),1.48(d,9h)。第二步：(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺鹽酸鹽(17b)(2s)-n-(2,6-dimethylphenyl)pyrrolidine-2-carboxamidehydrochloride向反應(yīng)瓶中加入化合物17a(4.52g，10mmol)，室溫下滴加4mol/l的鹽酸乙酸乙酯溶液(36ml)，室溫反應(yīng)1小時(shí)，過濾，將濾餅用乙酸乙酯(15ml×2)洗滌，得到的白色固狀的化合物17b(3.0g，產(chǎn)率83％)。第三步：(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-(4-羥基環(huán)己基)吡咯烷-2-甲酰胺(17c)(2s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-(4-hydroxycyclohexyl)pyrrolidine-2-carboxamide向反應(yīng)瓶中依次加入化合物17b(1.02g，4mmol)、4-羥基環(huán)己酮(0.913g，8mmol)和1,2-二氯乙烷(10ml)，室溫反應(yīng)60分鐘，分批多次加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.54g，12mmol)，加完室溫反應(yīng)6小時(shí)。將體系抽濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30:1)，得到白色固體化合物17c(1.3g)。msm/z(esi):317.3[m+h+]。第四步：(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-(4-羥基環(huán)己基)吡咯烷-2-甲酰胺鹽酸鹽(化合物17)(2s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-(4-hydroxycyclohexyl)pyrrolidine-2-carboxamidehydrochloride向反應(yīng)瓶中加入化合物17c(0.32g，1.0mmol)，室溫下滴加4mol/l的鹽酸乙酸乙酯溶液(5ml)，室溫反應(yīng)1小時(shí)，過濾，將濾餅用乙酸乙酯(3ml×2)洗滌，得到白色固化合物17(0.30g，產(chǎn)率95％)。msm/z(esi):317.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,d2o)δ7.29–7.11(m,3h),4.64(dt,1h),3.87–3.73(m,1h),3.63(tt,1h),3.35(dd,2h),2.77–2.61(m,1h),2.31(dt,1h),2.26–1.72(m,13h),1.71–1.49(m,2h),1.49–1.23(m,2h)。實(shí)施例18(5s,8ar)-n-(2,6-二甲基苯基)八氫吲嗪-5-甲酰胺鹽酸鹽(化合物18)(5s,8ar)-n-(2,6-dimethylphenyl)octahydroindolizine-5-carboxamidehydrochloride第一步：(s)-二乙基2-(1h-吡咯-1-基)戊二酸酯(18c)(s)-diethyl2-(1h-pyrrol-1-yl)pentanedioate(2s)-2-氨基戊二酸二乙酯(42.57g，209.5mmol)，2,5-二甲氧基四氫呋喃(27.68g，209.4mmol),醋酸鈉(1.72g，21.0mmol),200ml醋酸加入到反應(yīng)瓶中，80℃反應(yīng)2小時(shí)，原料消失，停止反應(yīng)；硅藻土過濾，濃縮，二氯甲烷(100ml)溶解，同體積10％鹽酸洗滌，干燥，濃縮，柱層析(石油醚:乙酸乙酯(v:v)＝50:1)，得化合物18c(30.1g,產(chǎn)率:56.7％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.72(t,2h),6.18(t,2h),4.72-4.68(m,1h),4.20-4.09(m,4h),2.48-2.39(m,1h),2.27-2.11(m,3h),1.27-1.22(m,6h)。第二步：(s)-乙基8-氧-5,6,7,8-四氫吲嗪-5-羧酸酯(18d)(s)-ethyl8-oxo-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-5-carboxylate氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將三溴化硼的二氯甲烷(60ml)溶液滴加到化合物18c的二氯甲烷(60ml)溶液中，室溫反應(yīng)1小時(shí)，停止反應(yīng)，加水10ml，然后飽和碳酸氫鈉溶液中和，分液，水層用二氯甲烷(100ml×1)萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析(石油醚:乙酸乙酯(v:v)＝40:1)，得化合物18d(10g,產(chǎn)率51％)；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.05(dd,1h)，6.88(dd,lh),6.30(dd,lh),4.91-4.89(m,lh),4.25-4.19(m,2h),2.61-2.51(m,4h),1.25(t,3h)。第三步：(5s)-乙基八氫吲嗪-5-羧酸酯(18e)(5s)-ethyloctahydroindolizine-5-carboxylate將化合物18d(0.22g，0.99mmol)溶于醋酸(2ml)，加入0.22g10％鈀碳，氫氣置換，20個(gè)大氣壓下反應(yīng)48小時(shí)，停止反應(yīng)。過濾，減壓除去醋酸，柱層析(石油醚:乙酸乙酯(v:v)＝50:1)，得化合物18e(0.05g，產(chǎn)率20％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ4.25-4.17(m,2h),3.25(t,1h),2.76(d,1h),2.04-1.92(m,1h),1.91-1.76(m,5h),1.66-1.50(m,3h),1.50-1.27(m,8h)。第四步：(5s)-八氫吲嗪-5-羧酸(18f)(5s)-octahydroindolizine-5-carboxylicacid將化合物18e(1.2g，6.1mmol)溶于3ml乙醇，加入氫氧化鈉(0.16g，4.13mmol)的水溶液(1ml)，室溫反應(yīng)2小時(shí)，停止反應(yīng)。反應(yīng)液加入3mol/l鹽酸水溶液調(diào)ph至2-3，濃縮除去乙醇，用氯仿等體積萃取三次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析(石油醚:乙酸乙酯(v:v)＝5:1)，得化合物18f(0.87g,產(chǎn)率85％)。1hnmr(400mhz,cd3od):δ4.02-3.93(m,2h),3.25-3.18(m,1h),3.08-3.00(m,1h),2.39-2.26(m,2h),2.15-2.02(m,4h),1.79-1.53(m,4h)。第五步：(5s,8ar)-n-(2,6-二甲基苯基)八氫吲嗪-5-甲酰胺鹽酸鹽(化合物18)(5s,8ar)-n-(2,6-dimethylphenyl)octahydroindolizine-5-carboxamidehydrochloride將化合物18f(0.1g，0.6mmol)，2,6-二甲基苯胺(0.086g,0.71mmol)，碳二亞胺(edci)(0.12g，0.63mmol)，二氯甲烷(2ml)加入到反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，停止反應(yīng)。減壓蒸餾除去二氯甲烷，加入5ml水和1ml鹽酸(3mol/l)，乙酸乙酯萃取(5ml×3)，有機(jī)相用水洗(20ml×2)，飽和碳酸氫鈉洗(20ml×1)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮后得白色固體。將該固體溶于2ml乙酸乙酯，滴加3mol/l鹽酸至無白色固體析出，過濾，乙酸乙酯洗滌，干燥，得產(chǎn)物化合物18(0.07g，產(chǎn)率42％)。1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.16-7.10(m,3h),4.16(d,1h,j＝12.0hz),3.86-3.81(m,1h),3.37-3.33(m,1h),3.16-3.11(m,1h),2.48-2.40(m,1h),2.30-2.25(m,1h),2.23(s,6h),2.15-1.61(m,8h)。實(shí)施例19(s)-n-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(化合物19)(s)-n-(4-fluoro-2,6-dimethylphenyl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride將(s)-哌啶-2-羧酸(40g,0.910mol)，甲醇(500ml)，丙醛(150ml)鈀碳(20g,10％)加入氫化反應(yīng)瓶中，h2置換三次，加h2(35psi)搖擺氫化32小時(shí)。lc-ms檢測反應(yīng)畢，用硅藻土過濾，濾餅用無水甲醇(50ml×2)洗滌，合并有機(jī)相并蒸干，殘留物用乙酸乙酯(100ml)攪拌洗滌，過濾，將濾餅烘干得到白色固體(s)-1-丙基哌啶-2-羧酸(19b)(44.5g，產(chǎn)率83.9％)，直接用于下一步。msm/z(esi):172.2[m+h+]。將(s)-n-丙基-2-哌啶甲酸(19b)(1.50g,10.5mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冷卻至0℃，依次加入三乙胺(1.2ml,8.77mmol)和氯甲酸異丁酯(1.20g,8.77mmol)，攪拌1小時(shí)后，加入4-氟-2,6-二甲基苯胺(1.46g,8.77mmol)，自然升至室溫，繼續(xù)攪拌10小時(shí)。反應(yīng)液中加水(20ml)，分離有機(jī)相，水相用二氯甲烷(20ml×2)萃取，合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后柱層析(石油醚:乙酸乙酯(v:v)＝2:1)，得白色固體(0.72g)。將上述固體溶于乙酸乙酯(10ml)中，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(4ml,4mol/l)，攪拌30分鐘，過濾，固體用乙酸乙酯(10ml)洗滌，減壓蒸出殘留溶劑，得目標(biāo)產(chǎn)物化合物19(0.42g，產(chǎn)率：14.59％，hplc：97.18％)。1hnmr(400mhz,meod)：δ6.98(d,2h),δ4.36(s,1h),δ4.51(d,1h),δ3.09-2.93(m,3h),δ2.30(d,1h),δ2.17(s,6h),δ1.83-1.54(m,7h),δ0.90(t,3h)。實(shí)施例20(s)-n-(1,3-苯并噻唑-2-)1-丙基哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(化合物20)(s)-n-(1,3-benzothiazol-2-yl)-1-propyl-piperidin-1-ium-2-carboxamidechloride將苯并[d]噻唑-2-氨基(0.60g，4.0mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，依次加入(s)-n-丙基-2-哌啶甲酸(0.82g,4.8mmol)和二甲基氨基吡啶(dmap)(0.20g,1.6mmol)，攪拌下滴加二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)(2.48g，12.0mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，室溫下攪拌14小時(shí)。過濾，減壓濃縮濾液，柱層析(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝4:1)，得白色固體化合物20c(0.48g,產(chǎn)率：39.5％，lc-ms(m/z)＝304.3，hplc:90.8％)。取上述固體(0.15g,0.5mmol)溶于乙酸乙酯(3ml)中，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(1ml,4mol/l)，產(chǎn)生白色沉淀，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾，乙酸乙酯(10ml)洗滌，減壓除去溶劑，得目標(biāo)產(chǎn)物化合物20(0.15g，產(chǎn)率：89.8％，hplc：97.44％)。1hnmr(400mhz,d2o)：δ7.82(d,1h),δ7.66(d,1h),δ7.52-7.49(m,1h),δ7.41-7.37(m,1h),δ4.22(dd,1h),δ3.88(d,1h),δ3.25-3.11(m,3h),δ2.42-2.38(m,1h),δ2.11-1.73(m,7h),δ1.02(t,3h)。實(shí)施例21(s)-n-(4-乙氧基-2,6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(化合物21)(s)-n-(4-ethoxy-2,6-dimethylphenyl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：5-乙氧基-1,3-二甲基-2-硝基苯(21a)5-ethoxy-1,3-dimethyl-2-nitrobenzene室溫下，將3,5-二甲基-4-硝基苯酚11a(10g,59.82mmol)溶于丙酮(50ml)中，將碳酸鉀(10.34g,74.78mmol)與碘乙烷(11.66g,74.78mmol)加到反應(yīng)中，升溫60℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)，補(bǔ)加碘乙烷(4.67g,29.94mmol)，65℃下反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，旋蒸掉其中溶劑，加入乙酸乙酯(100ml)，水(100ml)，攪拌10分鐘，靜置分層，水相用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，合并，用飽和食鹽水(100ml×2)洗滌，有機(jī)相加入無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，得到黃色固體化合物21a(11.68g)。msm/z(esi):196.1[m-h+]。第二步：4-乙氧基-2,6-二甲基苯胺(21b)4-ethoxy-2,6-dimethylaniline將化合物21a(11.68g,59.82mmol)溶于甲醇(100ml)中，加入鈀碳(2.34g,wt＝10％))，將反應(yīng)體系抽真空后通入氫氣置換三次，在氫氣球下，室溫反應(yīng)7小時(shí)。墊硅藻土抽濾，過濾，濾餅用甲醇(10ml×2)洗滌。將濾液濃縮后經(jīng)柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1～5:1)，得到紫褐色固體化合物21b(7.8g,產(chǎn)率79％)。msm/z(esi):166.2[m-h+]。第三步：(s)-n-(4-乙氧基-2,6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(21c)(s)-n-(4-ethoxy-2,6-dimethylphenyl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide將中間體1(0.34g,2.0mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入三乙胺(0.22g,2.2mmol)，冷卻至0℃，攪拌下滴加氯甲酸異丁酯(0.30g,2.2mmol)，加畢于冰浴下攪拌10分鐘，再將化合物21b(0.41g,2.5mmol)加到反應(yīng)中，加畢于室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液加入水(20ml)，二氯甲烷(20ml)分液，有機(jī)相用水(20ml×2)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸干，粗品用柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～3:1)得到白色固體化合物21c(0.34g,產(chǎn)率54％)。msm/z(esi):319.3[m+h+]。第四步：(s)-n-(4-乙氧基-2,6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(化合物21)(s)-n-(4-ethoxy-2,6-dimethylphenyl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride將化合物21c(0.32g,1.0mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(2ml,4.0mol/l)，有白色固體析出，室溫下攪拌反應(yīng)5分鐘。過濾，用少量乙酸乙酯淋洗，得到白色固體化合物21(0.24g，產(chǎn)率68.6％)。msm/z(esi):319.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.58(s,2h),3.99(q,1h),3.93-3.88(dd,2h),3.59-3.56(d,1h),3.08-2.96(m,3h),2.31-2.27(d,1h),2.08(s,6h),1.91-1.88(d,3h),1.85-1.59(m,4h),1.28-1.25(t,3h),0.91(t,3h)。實(shí)施例222-((2,6-二異丙基苯酚)甲基)-1-乙基哌啶鹽酸鹽(化合物22)2-((2,6-diisopropylphenoxy)methyl)-1-ethylpiperidinehydrochloride第一步：2-((2,6-二異丙基苯酚)甲基)吡啶(22b)2-((2,6-diisopropylphenoxy)methyl)pyridine室溫下，將2-(氯甲基)吡啶(2.34g,18.3mmol)、丙泊酚22a(3.26g,18.3mmol)及n,n-二甲基甲酰胺(30ml)依次加入到50ml圓底燒瓶中，再加入碳酸銫(8.94g,27.5mmol)，升溫至85℃反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液中加入50ml水，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(50ml×2)，無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓濃縮，柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)的產(chǎn)物化合物22b(3.2g，產(chǎn)率65％。msm/z(esi):270.3[m+h+]。第二步：2-((2,6-二異丙基苯酚)甲基)哌啶(22c)2-((2,6-diisopropylphenoxy)methyl)piperidine將化合物22b(3g，11.15mmol)，加入到20ml乙酸中，再加入氧化鉑(0.43g，wt＝17％)，氫化反應(yīng)釜中(40psi)反應(yīng)2天。將反應(yīng)液過濾，減壓濃縮除去乙酸，氨水中和至ph至9，乙酸乙酯萃取(20ml×2)，飽和食鹽水洗(20ml×2)，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到產(chǎn)物化合物22c(1.2g，產(chǎn)率40％)。msm/z(esi):276.3[m+h+]。第三步：2-((2,6-二異丙基苯酚)甲基)-1-乙基哌啶(22d)2-((2,6-diisopropylphenoxy)methyl)-1-ethylpiperidine將化合物22c(0.47g，1.7mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中，依次加入碘乙烷(0.291g，1.87mmol)及碳酸鉀(0.283g，2.05mmol)，室溫反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入20ml水，乙酸乙酯萃取(20ml×2),合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(30ml)，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，柱層析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得到化合物21d(0.23g，產(chǎn)率46％)。msm/z(esi):304.4[m+h+]。第四步：2-((2,6-二異丙基苯酚)甲基)-1-乙基哌啶鹽酸鹽(化合物22)2-((2,6-diisopropylphenoxy)methyl)-1-ethylpiperidinehydrochloride將化合物22d(0.23g，0.76mmol)，溶于乙酸乙酯(3ml)中，加入10ml鹽酸的乙酸乙酯溶液(4mol/l)，反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮除去乙酸乙酯，得化合物22(0.237g)。msm/z(esi):304.4[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.27–7.21(m,3h),4.12-4.10(m,1h),3.98–3.95(m,1h),3.63-3.60(m,2h),3.32-3.18(m,2h),3.16–3.05(m,3h),1.88–1.60(m,6h),1.39–1.36(t,3h),1.10-1.18(q,12h)。實(shí)施例23(s)-2-(1-丙基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑鹽酸鹽(化合物23)(s)-2-(1-propylpiperidin-2-yl)benzo[d]thiazolehydrochloride第一步：(s)-2-(哌啶-2-基)苯并[d]噻唑(23b)(s)-2-(piperidin-2-yl)benzo[d]thiazole將2-氨基苯硫酚23a(1.5g,11.9mmol)及(s)-哌啶-2-羧酸(1.57g,11.9mmol)加入到50ml圓底燒瓶中，再加入多聚磷酸(20ml)，升溫至200℃反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷至室溫，加入5％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至ph至9，二氯甲烷萃取(100ml×2)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(50ml×2)，無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓濃縮，柱層析(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得到化合物23b(0.8g，產(chǎn)率0.35％)。msm/z(esi):219.2[m+h+]。第二步：(s)-2-(1-丙基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑(23c)(s)-2-(1-propylpiperidin-2-yl)benzo[d]thiazole將化合物23b(0.8g，3.66mmol)，加入到15mln,n-二甲基甲酰胺中，再加入溴代丙烷(0.9g，7.13)及碳酸鉀(1.01g，8.32mmol)，后加入碘化鈉(0.054g，0.366mmol)升溫至85℃反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入30ml水，乙酸乙酯萃取(30ml×3)合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(40ml×4)，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，柱層析(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝30:1)，得到化合物23c(0.84g，產(chǎn)率72％)。msm/z(esi):261.2[m+h+]。第三步：2-(1-丙基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑鹽酸鹽(化合物23)2-(1-propylpiperidin-2-yl)benzo[d]thiazolehydrochloride將化合物23c(0.8g，3.07mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)中，加入鹽酸乙酸乙酯溶液(2ml，4mol/l)，室溫反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮得到化合物23(0.9g，產(chǎn)率99％)。msm/z(esi):261.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.07-8.05(d,2h),7.64-7.52(m,2h),4.83–4.80(d,2h),3.78–3.86(d,1h),3.31-3.20(d,1h),2.96-2.95(m,1h),2.36-2.32(m,1h),2.16-1.52(m,7h),0.75-0.71(m,3h)。實(shí)施例241-烯丙基-2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)奎寧環(huán)-1-基溴化物(化合物24)1-allyl-2-((2,6-dimethylphenyl)carbamoyl)quinuclidin-1-iumbromide第一步：二乙基2-(吡啶基-4-亞甲烯基)丙二酸酯鹽酸鹽(24b)diethyl2-(pyridin-4-ylmethylene)malonatehydrochloride室溫下，將吡啶4-甲醛(21.4g,0.2mol)溶于甲苯(60ml)中，依次加入丙二酸二乙酯(32g,0.2mol)和哌啶(0.2ml,0.002mol)。加畢回流分水20小時(shí)。將反應(yīng)液旋干后，將乙醚(200ml)加入反應(yīng)液中，滴加4mol/l的鹽酸乙酸乙酯溶液(50ml)，析出黃色固體，過濾得到化合物24b(26g,產(chǎn)率50％)。msm/z(esi):250.2[m-h+]。第二步：二乙基2-(哌啶基-4-亞甲基)丙二酸酯鹽酸鹽(24c)diethyl2-(piperidin-4-ylmethyl)malonatehydrochloride將化合物24b(25g,0.087mol)溶于乙醇(25ml)和水(25ml)中，將二氧化鉑(0.3g)加至反應(yīng)液中，抽真空氫氣置換三次后，通入氫氣于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)10小時(shí)。將反應(yīng)液過濾，旋干，得到黃色油狀液體化合物24c(20g,產(chǎn)率78.1％)。msm/z(esi):280.2[m-h+]。第三步：二乙基2-溴-2-(哌啶基-4-亞甲基)丙二酸酯鹽酸鹽(24d)diethyl2-bromo-2-(piperidin-4-ylmethyl)malonatehydrochloride將化合物24c(2.0g,6.84mmol)溶于氯仿(20ml)中，將溴素(1.1g,6.84mmol)滴加到反應(yīng)液中，加畢于室溫反應(yīng)8小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮得到黃色固體化合物24d(2.6g)。msm/z(esi):332.3[m+h+]。第四步：二乙基奎寧環(huán)-2,2-二甲酸二乙酯(24e)diethylquiuclidine-2,2-dicarboxylate將化合物24d(2.55g,6.84mmol)溶于水(20ml)中，將碳酸鉀(1.0g)分批加入反應(yīng)液，加畢，于55℃反應(yīng)6小時(shí)。用甲基叔丁基醚(30ml×4)萃取產(chǎn)品，合并有機(jī)相，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到黃色油狀液體化合物24e(1.3g,產(chǎn)率73.8％)。msm/z(esi):256.2[m+1]。第五步：奎寧環(huán)-2-甲酸氫溴酸鹽(24f)quinuclidine-2-carboxylicacidhydrobromide將化合物24e(1.3g,5.09mmol)溶于溶于氫溴酸水溶液(20ml)及乙酸(5ml)中，升溫至120℃下反應(yīng)10小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻，濃縮得到固體，干燥后得到灰色固體化合物24f(1g)。msm/z(esi):155.1[m+h+]。第六步：n-(2,6-二甲基苯基)奎寧環(huán)-2-甲酰胺(24g)n-(2,6-dimethylphenyl)quinuclidine-2-carboxamide將化合物24f(0.19g,1.0mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入2,6-二甲基苯苯胺(0.15g,1.2mmol)、三乙胺(0.40g,4.0mmol)以及2-氯-1-甲基碘代吡啶(0.38g,1.5mmol)，加畢，于40℃反應(yīng)8小時(shí)。向反應(yīng)液加入二氯甲烷(30ml)，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)、飽和氯化鈉(20ml)洗滌，有機(jī)相中加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1～10:1)，得到淺黃色固體化合物24g(0.13g,產(chǎn)率50％)。msm/z(esi):259.3[m+h+]。第七步：1-烯丙基-2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲?；?奎寧環(huán)-1-基溴化物(化合物24)1-allyl-2-((2,6-dimethylphenyl)carbamoyl)quinuclidin-1-iumbromide將n-(2,6-二甲基苯基)奎寧環(huán)-2-甲酰胺24g(0.26g,1.0mmol)溶于乙腈(15ml)中，再將烯丙基溴(0.36g,3.0mmol)溶液滴加到反應(yīng)中，加畢回流6小時(shí)。將反應(yīng)液直接旋干，高效液相色譜法制備得到白色固體化合物24(0.06g,產(chǎn)率16％)。msm/z(esi):299.3[m]。1hnmr(400mhz,meod)δ7.06-7.01(m,3h),6.05-5.98(m,1h),5.64-5.57(m,1h),4.47(m,1h),4.27-4.24(m,1h),4.16-4.11(m,1h),3.87–3.82(m,1h),3.59-3.58(m,1h),3.44-3.36(m,2h),2.47-2.46(m,1h),2.27(s,1h),2.14(s,6h),,2.00-1.95(m,4h)。實(shí)施例25(e)-2,6-二甲基-n-(1-(哌啶-1-基)亞乙基)苯胺鹽酸鹽(化合物25)(e)-2，6-dimethyl-n-(1-(piperidin-1-yl)ethylidene)anilinehydrochloride第一步：n-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺(25a)n-(2,6-dimethylphenyl)acetamide將2,6-二甲基苯胺1a(10g,0.083mol)，三乙胺(16.69g,0.165mol)加入反應(yīng)瓶中，加入二氯甲烷(100ml)，冰浴，攪拌下滴加入化合物乙酸酐(12.64g,0.124mol)，加畢，于室溫下攪拌10小時(shí)。將反應(yīng)液中加入飽和食鹽水(100ml)，攪拌后分液，水相用二氯甲烷(50ml×2)萃取，合并有機(jī)相，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液蒸干，殘留物加入石油醚(50ml)攪拌30分鐘，過濾，濾餅用石油醚(50ml×2)洗滌，得白色固體化合物25a(粗產(chǎn)品13g，產(chǎn)率：96.5％)，直接用于下一步。msm/z(esi):164.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.8-7.10(m,1h),δ7.09-7.04(m,2h),δ6.90-9.77(d,1h),δ2.27-2.18(t,9h)。第二步：(e)-2,6-二甲基-n-(1-(哌啶-1-基)亞乙基)苯胺(25b)(e)-2,6-dimethyl-n-(1-(piperidin-1-yl)ethylidene)aniline將化合物25a(3g,0.018mol)溶于甲苯(30ml)中，于室溫下加入三氯氧磷(2.825g,0.018mol)于室溫下攪拌2小時(shí)。然后將哌啶(1.564g,0.018mol)溶于甲苯(30ml)中并滴加入反應(yīng)液中，加熱回流12小時(shí)。將反應(yīng)液蒸干，加入乙酸乙酯(50ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)攪拌分液，水相用用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并有機(jī)相并用飽和食鹽水(100ml×3)洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸干，殘留物用硅膠柱層析(ch2cl2/meoh＝30/1-15/1)分離純化，得到白色固體化合物25b(0.8g，產(chǎn)率18.5％)，直接用于下一步。msm/z(esi):231.2[m+h+]。第三步：(e)-2,6-二甲基-n-(1-(哌啶-1-基)亞乙基)苯胺鹽酸鹽(化合物25)(e)-2,6-dimethyl-n-(1-(piperidin-1-yl)ethylidene)anilinehydrochloride將化合物25b(0.46g,1.99mmol)溶于甲醇(2ml)，加入濃鹽酸(0.331ml,3.98mmol)于室溫下攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)液中的甲醇蒸去后凍干，得到化合物25(0.52g，產(chǎn)率:97％)。msm/z(esi):231.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.89(s,1h),δ7.29-7.23(dt,3h),δ4.01(s,2h),δ3.69(s,2h),δ2.19(s,6h),δ2.04(s,3h),δ1.72(s,6h)。實(shí)施例26(s)-1-(二氟甲基)-2-(1-丙基哌啶-2-基)-1h-苯并[d]咪唑二鹽酸鹽(化合物26)(s)-1-(difluoromethyl)-2-(1-propylpiperidin-2-yl)-1h-benzo[d]imidazoledihydrochloride第一步：(s)-2-(哌啶-2-基)-1h-苯并[d]咪唑(26a)(s)-2-(piperidin-2-yl)-1h-benzo[d]imidazole將(s)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-2-甲酸(8.3g,0.0362mol)，鄰苯二胺(3.9g,0.0362mol)及多聚磷酸(20ml)加入反應(yīng)瓶中，加熱到200℃攪拌2小時(shí)。加入冰水(30ml)及濃氨水(30ml)使之溶解并調(diào)ph9-10，于0℃下攪拌30分鐘，過濾得到黃色固體化合物26a(4.0g,收率54.9％)。msm/z(esi):202.2[m+h+]；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.15(s,1h),δ7.47(s,2h),δ7.13-6.91(m,2h),δ3.90-3.87(dd,1h),3.04-3.01(d,2h),δ2.72-2.66(m,1h),δ1.96-1.93(m,1h),δ1.84-1.81(dd,1h),1.61-1.44(m,4h)。第二步：(s)-叔丁基2-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸酯(26b)(s)-tert-butyl2-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate將化合物26a(4.0g,0.0199mol)溶于乙醇(20ml)，加入碳酸鉀(5.49g,0.0398mol)的水(20ml)溶液，攪拌下滴加入二碳酸叔丁酯(5.2g,0.0239mol)，加畢，于室溫下攪拌2小時(shí)，有大量不溶物析出，向反應(yīng)液中加入二氯甲烷(20ml)，體系溶清，攪拌2小時(shí)，tlc檢測已反應(yīng)完，濃縮除去有機(jī)溶劑，用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有機(jī)相，并用飽和食鹽水洗滌(100mlx1)，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘留物用石油醚(10mlx2)洗滌過濾，烘干得到微紅色固體化合物26b(5.0g，產(chǎn)率83％)，直接用于下一步。msm/z(esi):302.23[m+h+]。第三步：(s)-叔丁基2-(1-(二氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸酯(26c)(s)-tert-butyl2-(1-(difluoromethyl)-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate將化合物26b(1g,3.32mmol)溶于乙腈(20ml)及水(20ml)，加入氫氧化鉀(3.72g,66.4mmol)攪拌溶清，冷卻至0℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加入二乙基(溴二氟甲基)膦酸酯(1.77g,6.64mmol)，加畢，于室溫下攪拌3小時(shí)，向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水(50ml)，用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，合并有機(jī)相并用飽和食鹽水(50mlx2)洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸干，得到白色固體化合物26c(1.1g，產(chǎn)率:94％)。msm/z(esi):352.3[m+h+]。第四步：(s)-1-(二氟甲基)-2-(哌啶-2-基)-1h-苯并[d]咪唑二鹽酸鹽(26d)(s)-1-(difluoromethyl)-2-(piperidin-2-yl)-1h-benzo[d]imidazoledihydrochloride將化合物26c(1.1g,3.13mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(3.13ml,12.52mmol)，加畢，于室溫下攪拌3小時(shí)，將反應(yīng)液蒸干，得到白色固體化合物26d(1.0g，產(chǎn)率:98％)。msm/z(esi):252.2[m+h+]。第五步：(s)-1-(二氟甲基)-2-(1-丙基哌啶-2-基)-1h-苯并[d]咪唑(26e)(s)-1-(difluoromethyl)-2-(1-propylpiperidin-2-yl)-1h-benzo[d]imidazole將化合物26d(1.0g,3.13mmol)溶于dmf(10ml)中，加入碳酸鉀(0.864g,6.26mmol)及正溴丙烷(0.577g,4.695mmol)，加畢，于85℃下攪拌2小時(shí)，向反應(yīng)液中加入冰冷飽和食鹽水(50ml)，用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，合并有機(jī)相并用飽和食鹽水(50mlx2)洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸干，柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-3:1)得到無色油狀化合物26e(380mg，產(chǎn)率:42％)。msm/z(esi):294.3[m+h+]。第六步：(s)-1-(二氟甲基)-2-(1-丙基哌啶-2-基)-1h-苯并[d]咪唑二鹽酸鹽(化合物26)(s)-1-(difluoromethyl)-2-(1-propylpiperidin-2-yl)-1h-benzo[d]imidazoledihydrochloride將化合物26e(330mg,1.126mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)中，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(2.25ml,4.5mmol)加畢于室溫下攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)液蒸干，得到白色固體化合物26(300mg，產(chǎn)率:72.8％)。msm/z(esi):294.3[m+h+]。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.26-7.97(m,1h),δ7.82-7.78(m,2h),δ7.50-7.43(p,2h),δ5.03-5.00(d,1h),3.89-3.86(d,1h),δ3.49-3.21(m,1h),δ3.14-2.91(m,2h),δ2.36-2.33(d,1h),2.16-1.64(m,7h),0.89-0.85(t,3h)。實(shí)施例27(s)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-基)-1h-苯并[d]咪唑二鹽酸鹽(化合物27)(s)-2-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-2-yl)-1h-benzo[d]imidazole第一步：(s)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-基)-1h-苯并[d]咪唑(27a)(s)-2-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-2-yl)-1h-benzo[d]imidazole將化合物26a(1g,4.975mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中，攪拌下加入碳酸銫(2.1g,6.467mmol)及2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.27g,5.473mmol)，加畢，于80℃攪拌6小時(shí)，將反應(yīng)液冷卻到室溫加入冰水混和物(100ml)中，用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，合并有機(jī)相并用飽和食鹽水(100mlx2)洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸干，柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1-1:1)得到白色固體化合物27a(0.25g，產(chǎn)率:17.8％)。msm/z(esi):284.3[m+h+]。第二步：(s)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-基)-1h-苯并[d]咪唑二鹽酸鹽(化合物27)(s)-2-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-2-yl)-1h-benzo[d]imidazoledihydrochloride將化合物27a(0.25g,0.883mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)中，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(0.88ml,3.53mmol)，加畢，于室溫下攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)液蒸干，得到白色固體化合物27(0.3g，產(chǎn)率:95％)。msm/z(esi):258.3[m+h+-73]；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ110.17(s,1h),δ9.18-9.16(d,1h),δ8.37(s,2h),δ7.79-7.73(dd,2h),7.42-7.32(m,2h),δ5.66-5.43(m,2h),δ4.86-4.81(t,1h),δ3.33-3.30(d,1h),δ3.15-3.13(d,1h)δ2.06-1.70(m,6h)。實(shí)施例28(s)-1-甲基-2-(1-丙基哌啶-2-基)-1h-苯并[d]咪唑二鹽酸鹽(化合物28)(s)-1-methyl-2-(1-propylpiperidin-2-yl)-1h-benzo[d]imidazoledihydrochloride第一步：(s)-叔丁基2-(1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸酯(28a)(s)-tert-butyl2-(1-methyl-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate將化合物26b(1g,3.32mmol)溶于四氫呋喃(10ml)中，降溫到0℃，攪拌下加入氫化鈉(0.159g,3.98mmol)攪拌20分鐘，滴加入碘甲烷(0.566g,3.98mmol)，加畢，于室溫下攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)液中加入冰水混和物中(50ml)，用乙酸乙酯(100mlx3)萃取，合并有機(jī)相并用飽和食鹽水(100mlx2)洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸干，得到黃色固體產(chǎn)物粗品化合物28a(1.2g)，直接用于下一步。msm/z(esi):316.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.63-7.61(d,1h),δ7.53-7.51(d,1h),δ7.26-7.16(dt,2h),δ5.57(s,1h),3.88-3.84(d,1h),δ3.76(s,3h),δ3.31-3.22(dd,1h),δ2.11-1.58(m,5h),δ1.58-1.44(m,10h)。第二步：(s)-1-甲基-2-(哌啶-2-基)-1h-苯并[d]咪唑二鹽酸鹽(28b)(s)-1-methyl-2-(piperidin-2-yl)-1h-benzo[d]imidazoledihydrochloride將化合物28a(1.0g,3.17mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)中，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(3.13ml,12.52mmol)，加畢，于室溫下攪拌4小時(shí)，將反應(yīng)液蒸干，得到白色固體化合物28b(1.0g)。msm/z(esi):215.2[m+h+]。第三步：(s)-1-甲基-2-(1-丙基哌啶-2-基)-1h-苯并[d]咪唑(28c)(s)-1-methyl-2-(1-propylpiperidin-2-yl)-1h-benzo[d]imidazole將化合物28b(0.914g,3.17mmol)溶于dmf(10ml)中,加入碳酸鉀(1.75g,12.68mmol)及正溴丙烷(0.585g,4.76mmol)，加畢，于85℃下攪拌4小時(shí)，將反應(yīng)液中加入冰水混和物(100ml)中，用乙酸乙酯(100mlx3)萃取，合并有機(jī)相并用飽和食鹽水(100mlx2)洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸干，柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-3:1)得到無色油狀產(chǎn)物化合物28c(700mg，產(chǎn)率:85％)。msm/z(esi):258.3[m+h+]。第四步：(s)-1-甲基-2-(1-丙基哌啶-2-基)-1h-苯并[d]咪唑二鹽酸鹽(化合物28)(s)-1-methyl-2-(1-propylpiperidin-2-yl)-1h-benzo[d]imidazoledihydrochloride將化合物28c(600mg,2.33mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)中，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(2.33ml,9.32mmol)加畢于室溫下攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)液蒸干，得到白色固體化合物28a(400mg，產(chǎn)率:52％)。msm/z(esi):258.3[m+h+-73]。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.94-7.66(m,4h),δ5.39(s,1h),δ4.22(s,3h),δ3.98-3.95(d,1h),3.61-2.92(m,3h),δ2.49-2.39(d,2h),δ2.20-1.78(m,6h),δ0.91-0.87(t,3h).實(shí)施例29(s)-2-(1-丁基哌啶-2-基)-1h-苯并[d]咪唑二鹽酸鹽(化合物29)(s)-2-(1-butylpiperidin-2-yl)-1h-benzo[d]imidazoledihydrochloride第一步：(s)-2-(1-丁基哌啶-2-基)-1h-苯并[d]咪唑(29a)(s)-2-(1-butylpiperidin-2-yl)-1h-benzo[d]imidazole將化合物26a(1g,4.975mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(25ml)中，攪拌下加入碳酸鉀(1.37g,9.95mmol)及正溴丁烷(1.02g,7.462mmol)，加畢，于室85℃攪拌4小時(shí)，將反應(yīng)液冷卻到室溫加入冰水混和物(100ml)中，用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，合并有機(jī)相并用飽和食鹽水(100mlx2)洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸干，柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2：1-1：1)得到白色固體化合物29a(1.0g，產(chǎn)率:78.7％)。msm/z(esi):258.3[m+h+]。第二步：(s)-2-(1-丁基哌啶-2-基)-1h-苯并[d]咪唑二鹽酸鹽(化合物29)(s)-2-(1-butylpiperidin-2-yl)-1h-benzo[d]imidazoledihydrochloride將化合物29a(0.5g,1.945mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(2ml,8mmol)，加畢，于室溫下攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)液化氣蒸干，得到白色固體產(chǎn)物化合物29(0.6g，產(chǎn)率:93％)。msm/z(esi):258.3[m+h+-73]。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.63-11.05(d,3h),δ7.71(s,2h),δ7.36(s,2h),δ5.05-4.76(t,1h),3.88-3.66(t,1h),δ3.37-3.23(d,1h),δ2.94-2.92(d,2h),δ2.33-1.16(m,10h),δ0.86-0.75(t,3h)。實(shí)施例30(s)-2-(1-丙基哌啶-2-基)-1h-苯并[d]咪唑二鹽酸鹽(化合物30)(s)-2-(1-propylpiperidin-2-yl)-1h-benzo[d]imidazoledihydrochloride第一步：(s)-2-(1-丙基哌啶-2-基)-1h-苯并[d]咪唑(30a)(s)-2-(1-propylpiperidin-2-yl)-1h-benzo[d]imidazole將化合物26a(2.01g,0.010mol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(50ml)中，加入碳酸鉀(2.76g,0.020mol)及正溴丙烷(1.845g,0.015mol)，加熱到85℃攪拌4小時(shí)。加入冰水(100ml),析出固體過濾，硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得到白色固體化合物30a(1.259g；產(chǎn)率52％)。msm/z(esi):244.3[m+h+]。第二步：(s)-2-(1-丙基哌啶-2-基)-1h-苯并[d]咪唑二鹽酸鹽(化合物30)(s)-2-(1-propylpiperidin-2-yl)-1h-benzo[d]imidazoledihydrochloride將化合物30a(1.25g,0.005mol)溶于無水甲醇(5ml)中，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml,0.020mol)，于室溫下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)液濃縮干，加入(5ml)水，凍干得到白色固體產(chǎn)物化合物30(1.2g,收率：83.5％)。msm/z(esi):244.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.69(s,2h),δ11.79-11.27(d,1h)δ7.74(s,2h),δ7.40(s,2h),δ5.07-4.84(t,1h),δ3.86-3.69(t,1h),δ3.37-3.24(m,1h),δ2.92-2.91(d,2h),δ2.38-2.19(m,2h),δ1.99-1.57(m,6h)δ0.78-0.74(t,3h)。實(shí)施例31(e)-n'-環(huán)己基-n-(2,6二甲基苯基)乙脒鹽酸鹽(化合物31)第一步：(e)-n'-環(huán)己基-n-(2,6-二甲基苯基)乙脒(31b)(e)-n'-cyclohexyl-n-(2,6-dimethylphenyl)acetimidamide將n-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺31a(3g,0.018mol)溶于甲苯(30ml)中，于室溫下加入三氯氧磷(3.4g,0.022mol)于室溫下攪拌2小時(shí)。然后將環(huán)己胺(2.186g,0.022mol)溶于甲苯(30ml)中并滴加入反應(yīng)液中，加熱回流12小時(shí)。將反應(yīng)液蒸干，加入乙酸乙酯(50ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)攪拌分液，水相用乙酸乙酯(50mlx2)萃取，合并有機(jī)相并用飽和食鹽水(100mlx3)洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸干，hplc制備分離純化得到白色固體化合物31b(0.7g，產(chǎn)率15.5％)，直接用于下一步。msm/z(esi):245.3[m+h+]。第二步：(e)-n'-環(huán)己基-n-(2,6二甲基苯基)乙脒鹽酸鹽(化合物31)(e)-n-cyclohexyl-n'-(2,6-dimethylphenyl)acetimidamidhydrochloride將化合物31b(0.46g,1.99mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(1ml,4.0mmol)于室溫下攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)液蒸得到化合物31(0.7g，產(chǎn)率:87％)。以上反應(yīng)步驟中，化合物31a和化合物31含有其互變異構(gòu)體結(jié)構(gòu)。msm/z(esi):231.3[m+h+-36]；1hnmr(400mhz,d2o)δ78.34-7.22(m,3h),δ3.71-3.64(m,0.61h),δ3.60-3.55(m,0.42h),δ2.51(s,1h),δ2.18(d,6h),δ2.09-2.01(m,1h),δ1.9(s,1.5h),δ1.84-0.95(m,9h)。實(shí)施例32n-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-丙基八氫環(huán)戊并[c]吡咯-1-甲酰胺鹽酸鹽(32)n-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-2-propyloctahydrocyclopenta[c]pyrrole-1-carboxamidehydrochloride第一步：叔丁基-1-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲?；?六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1h)-羧酸酯(32a)tert-butyl1-((2,4-dimethylthiophen-3-yl)carbamoyl)hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1h)-carboxylate將2-(叔丁氧基羰基)八氫環(huán)戊[c]吡咯-1-羧酸5e(4g,15.6mmol)溶于二氯甲烷(60ml)，加入2,4-二甲基噻吩-3-胺(2.37g,18.7mmol)、三乙胺(3.15g,31.2mmol)以及2-氯-1-甲基碘代吡啶(5.97g,31.2mmol)，加畢，于40℃反應(yīng)6小時(shí)。向反應(yīng)液加入二氯甲烷(50ml)，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)、飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌，有機(jī)相中加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30:1～1:1)，得到黃色固體產(chǎn)品32a的兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體32a-1(1.8g,產(chǎn)率32％)和32a-2(0.8g,產(chǎn)率14％)。msm/z(esi):387.3[m+na+]；32a-1：1hnmr(400mhz,meod)δ6.79(s,1h),4.20(d,1h),3.85-3.66(m,1h),2.77(s,2h),2.26(s,3h),2.06(m,4h),1.95-1.81(m,2h),1.78-1.63(m,2h),1.62-1.25(m,11h)。32a-2：1hnmr(400mhz,meod)δ6.78(s,1h),4.60(s,1h),3.86(s,1h),3.11(s,2h),2.80(s,1h),2.32(s,3h),2.08(s,3h),1.93-1.53(m,6h),1.54-1.36(m,9h)。第二步：n-(2,4-二甲基噻吩-3-基)八氫環(huán)戊[c]吡咯-1-甲酰胺(32b)n-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)octahydrocyclopenta[c]pyrrole-1-carboxamide32b-1和32b-2是32b的兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體將32a-1(1.8g,4.9mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，降溫到0℃，再將三氟乙酸(10ml)滴加到反應(yīng)，加畢于室溫下反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)液直接旋干，用二氯甲烷(50ml)溶解，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉(50ml)及飽和食鹽水溶液(30ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮后，得到白色固體32b-1(1.2g,產(chǎn)率：92％)。msm/z(esi):265.2[m+h+]。32b-2的制備方法可參考32b-1。第三步：n-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-丙基八氫環(huán)戊并[c]吡咯-1-甲酰胺(32c)n-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-2-propyloctahydrocyclopenta[c]pyrrole-1-carboxamide32c-1和32c-2是32c的兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體將32b-1(1.1g,4.2mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(15ml)中，加入碳酸鉀(0.86g,6.2mmol)以及溴代正丙烷(0.61g,5.0mmol)，加畢于80℃下反應(yīng)2小時(shí)。冷卻，向反應(yīng)液中加冰水(30ml)，有白色固體析出，攪拌10分鐘，過濾，濾餅用水(20ml)、石油醚(20ml)洗滌，干燥后得到白色固體32c-1(0.85g,產(chǎn)率67％)。msm/z(esi):307.3[m+h+]。32c-2的制備方法可參考32c-1。第四步：n-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-丙基八氫環(huán)戊并[c]吡咯-1-甲酰胺鹽酸鹽(32)n-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-2-propyloctahydrocyclopenta[c]pyrrole-1-carboxamidehydrochloride32-1和32-2是32的兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體將32c-1(0.8g,3.0mmol)溶于乙酸乙酯(15ml)，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(4ml,4.0m)，室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液直接旋干，產(chǎn)品用正己烷打漿，過濾，干燥后得到白色固體32-1(0.95g，產(chǎn)率93％)。msm/z(esi):307.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,meod)δ6.87(s,1h),3.98(q,1h),3.85(d,1h),3.26-3.10(m,2h),3.04-2.87(m,3h),2.31(s,3h),2.14-2.01(m,4h),1.97-1.58(m,7h),1.04(t,3h)。32-2的制備方法可參考32-1。32-2：msm/z(esi):307.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,meod)δ6.85(s,1h),4.48(d,1h),3.59-3.38(m,2h),3.29-2.99(m,3h),2.32(s,3h),2.15-2.09(m,4h),2.00-1.44(m,7h),1.03(t,3h)。實(shí)施例332-(4-(2,6-二甲基苯基)-1h-咪唑-2-基)-1-丙基哌啶鹽酸鹽(33)2-(4-(2,6-dimethylphenyl)-1h-imidazol-2-yl)-1-propylpiperidinehydrochloride第一步：叔丁基-2-(1h-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯(33b)tert-butyl2-(1h-imidazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate將化合物1-叔丁氧羰基-2-哌啶甲醛33a(5g,23.4mmol)溶于甲醇(40ml)，降溫至0℃，攪拌下滴加氨/甲醇(20ml,7m)，加完室溫下攪拌0.5小時(shí)，再將乙二醛(6.78g,117mmol)滴加到上述反應(yīng)液中，室溫反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)液蒸干，粗品用柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～2:1)得到黃色固體產(chǎn)品叔丁基-2-(1h-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯33b(2.6g,產(chǎn)率45％)。1hnmr(400mhz,meod)δ7.01(s,2h),5.40(d,1h),4.21-3.95(m,1h),3.04-2.77(m,1h),2.49-2.31(m,1h),1.95-1.38(m,14h)。第二步：叔丁基-2-(4,5-二碘-1h-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯(33c)tert-butyl2-(4,5-diiodo-1h-imidazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate將叔丁基-2-(1h-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯33b(2.6g,10.35mmol)溶于二氯甲烷(60ml)中，降溫到0℃，再將n-碘代丁二酰亞胺(4.65g,20.7mmol)加入反應(yīng)液，加畢于冰浴下反應(yīng)2小時(shí)。向反應(yīng)液加入二氯甲烷(50ml)溶解，有機(jī)相用10％亞硫酸鈉(80ml)及飽和食鹽水溶液(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮后，得到黃色固體叔丁基-2-(4,5-二碘-1h-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯33c(5g,產(chǎn)率96％)。msm/z(esi):504.0[m+h+]；第三步：叔丁基-2-(5-碘-1h-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯(33d)tert-butyl2-(5-iodo-1h-imidazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate將叔丁基-2-(4,5-二碘-1h-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯33c(5g,9.94mmol)溶于乙醇(30ml)和水(70ml)中，再將亞硫酸鈉(11.27g,89.46mmol)加到反應(yīng)液，回流下反應(yīng)18小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮除去乙醇，水相用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水溶液(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮后，粗品用柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～2:1)，得到白色固體叔丁基-2-(5-碘-1h-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯33d(2.5g,產(chǎn)率：67％)。msm/z(esi):378.0[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.05(s,1h),5.33(d,1h),3.94(d,1h),3.49(s,1h),2.79-2.40(m,2h),2.09-1.55(m,4h),1.56-1.37(m,9h)。第四步：叔丁基2-(5-(2,6-二甲基苯基)-1h-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯(33e)tert-butyl2-(5-(2,6-dimethylphenyl)-1h-imidazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate將叔丁基-2-(5-碘-1h-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯33d(1.5g,3.98mmol)溶于二氧六環(huán)(20ml)和水(5ml)中，再將2,6-二甲基苯硼酸(0.895g,5.96mmol)，碳酸銫(2.59g,7.96mmol)以及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.233g,0.318mmol)加到反應(yīng)液中，用氮?dú)庵脫Q三次，在氮?dú)庀拢?0℃下反應(yīng)6小時(shí)。向反應(yīng)液加入水(20ml)，水相用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水溶液(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮后，粗品用柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～2:1)，得到白色固體叔丁基2-(5-(2,6-二甲基苯基)-1h-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯33e(0.65g,產(chǎn)率：46％)。msm/z(esi):356.3[m+h+]；第五步：2-(5-(2,6-二甲基苯基)-1h-咪唑-2-基)哌啶(33f)2-(5-(2,6-dimethylphenyl)-1h-imidazol-2-yl)piperidine將叔丁基2-(5-(2,6-二甲基苯基)-1h-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯33e(0.65g,1.8mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，降溫到0℃，再將三氟乙酸(5ml)滴加到反應(yīng)液中，加畢于室溫下反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液直接旋干，用二氯甲烷(30ml)溶解，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉(30ml)及飽和食鹽水溶液(30ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮后，得到白色固體2-(5-(2,6-二甲基苯基)-1h-咪唑-2-基)哌啶33f(0.43g,產(chǎn)率：92％)。msm/z(esi):256.3[m+h+]；第六步：2-(4-(2,6-二甲基苯基)-1h-咪唑-2-基)-1-丙基哌啶(33g)2-(4-(2,6-dimethylphenyl)-1h-imidazol-2-yl)-1-propylpiperidine室溫下，將2-(5-(2,6-二甲基苯基)-1h-咪唑-2-基)哌啶33f(0.43g,1.7mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中，再加入碳酸鉀(0.35g,2.5mmol)及溴代正丙烷(0.25g,2.0mmol)，加畢于80℃下反應(yīng)6小時(shí)。向反應(yīng)液中加水(50ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水溶液(30ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮后，粗品用制備hplc純化，得到白色固體2-(4-(2,6-二甲基苯基)-1h-咪唑-2-基)-1-丙基哌啶33g(0.15g,產(chǎn)率：30％)。msm/z(esi):298.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,meod)δ7.18-7.08(m,3h),6.81(s,1h),3.40(q,1h),3.17(q,1h),2.32(m,1h),2.23-2.02(m,8h),1.89-1.64(m,5h),1.56-1.32(m,3h),0.82-0.73(m,3h)。第七步：2-(4-(2,6-二甲基苯基)-1h-咪唑-2-基)-1-丙基哌啶鹽酸鹽(33)2-(4-(2,6-dimethylphenyl)-1h-imidazol-2-yl)-1-propylpiperidinehydrochloride將2-(4-(2,6-二甲基苯基)-1h-咪唑-2-基)-1-丙基哌啶33g(0.1g,0.34mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(1ml,4.0m)，室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液直接旋干，得到白色固體2-(4-(2,6-二甲基苯基)-1h-咪唑-2-基)-1-丙基哌啶鹽酸鹽33(0.11g，產(chǎn)率98％)。msm/z(esi):298.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,meod)δ7.57(s,1h),7.27-7.18(m,1h),7.11(d,2h),4.67(d,1h),3.71(d,1h),3.15(d,1h),2.93-2.75(m,2h),2.39(q,,1h),2.25(d,1h),2.11(s,6h),2.03-1.92(m,3h),1.71(m,2h),1.59-1.49(m,1h),0.84(t,3h).實(shí)施例342-(4-(4-乙基苯基)-1h-咪唑-2-基)-1-丙基哌啶鹽酸鹽(34)2-(4-(4-ethylphenyl)-1h-imidazol-2-yl)-1-propylpiperidinehydrochloride第一步：叔丁基2-(5-(4-乙基苯基)-1h-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯(34b)tert-butyl2-(5-(4-ethylphenyl)-1h-imidazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate將叔丁基-2-(5-碘-1h-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯33d(1.2g,3.2mmol)溶于二氧六環(huán)(12ml)和水(3ml)中，再將4-乙基苯硼酸(0.72g,4.8mmol)，碳酸銫(2.1g,6.4mmol)以及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.19g,0.25mmol)加入反應(yīng)液，用氮?dú)庵脫Q三次，在氮?dú)庀拢?0℃下反應(yīng)4小時(shí)。向反應(yīng)液加入水(20ml)，水相用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水溶液(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮后，粗品用柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～3:1)，得到白色固體叔丁基2-(5-(4-乙基苯基)-1h-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯34b(1g,產(chǎn)率：88％)。msm/z(esi):356.4[m+h+]；第二步：2-(5-(4-乙基苯基)-1h-咪唑-2-基)哌啶(34c)2-(5-(4-ethylphenyl)-1h-imidazol-2-yl)piperidine將叔丁基2-(5-(4-乙基苯基)-1h-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯34b(1g,2.81mmol)溶于二氯甲烷(8ml)中，降溫到0℃，再將三氟乙酸(8ml)滴加到反應(yīng)液中，加畢于室溫下反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液直接旋干，殘余物用二氯甲烷(30ml)溶解，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉(30ml)及飽和食鹽水溶液(30ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮后，得到白色固體2-(5-(4-乙基苯基)-1h-咪唑-2-基)哌啶34c(0.69g,產(chǎn)率：96％)。msm/z(esi):256.3[m+h+]；第三步：2-(4-(4-乙基苯基)-1h-咪唑-2-基)-1-丙基哌啶(34d)2-(4-(4-ethylphenyl)-1h-imidazol-2-yl)-1-propylpiperidine室溫下，將2-(5-(4-乙基苯基)-1h-咪唑-2-基)哌啶34c(0.65g,2.5mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中，再加入碳酸鉀(0.53g,3.8mmol)及溴代正丙烷(0.34g,2.8mmol)，加畢于80℃下反應(yīng)4小時(shí)。向反應(yīng)液中加水(50ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水溶液(30ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮后，粗品用柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1～10:1)純化，得到白色固體2-(4-(4-乙基苯基)-1h-咪唑-2-基)-1-丙基哌啶34d(0.5g,產(chǎn)率70％)。msm/z(esi):298.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.54(s,1h),7.68(s,1h),7.40(s,1h),7.20-7.11(m,4h),3.51(d,1h),3.18(d,1h),2.65(q,2h),2.35(s,1h),2.10(m,2h),2.03-1.95(m,1h),1.86-1.63(m,3h),1.55-1.30(m,3h),1.23(t,3h),0.77(t,3h).第四步：2-(4-(4-乙基苯基)-1h-咪唑-2-基)-1-丙基哌啶鹽酸鹽(34)2-(4-(4-ethylphenyl)-1h-imidazol-2-yl)-1-propylpiperidinehydrochloride將2-(4-(4-乙基苯基)-1h-咪唑-2-基)-1-丙基哌啶34d(0.45g,1.5mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(2ml,4.0m)，室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液直接旋干，得到白色固體2-(4-(4-乙基苯基)-1h-咪唑-2-基)-1-丙基哌啶鹽酸鹽34(0.45g，產(chǎn)率95％)。msm/z(esi):298.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,meod)δ7.93-7.85(m,1h),7.66(dd,2h),7.29(d,2h),3.79(d,1h),3.48(td,2h),2.93(s,2h),2.66-2.44(m,3h),2.23(d,1h),1.94(m,2h),1.74(m,2h),1.64-1.50(m,2h),1.16(t,3h),0.83(t,3h).實(shí)施例35第一步：(s)-叔丁基2-(2,6-二甲基苯基)-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(35b)(s)-tert-butyl2-(2,6-dimethylphenylcarbamoyl)-4-oxopiperidine-1-carboxylate將(s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代哌啶-2-羧酸35a(2.43g,10mmol)溶于二氯甲烷(30ml)，再將2,6-二甲基苯胺(1.2g,10mmol)以及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.29g,12mmol)加到反應(yīng)中，室溫下反應(yīng)5小時(shí)。向反應(yīng)液加二氯甲烷(20ml)，有機(jī)相用飽和氯化鈉(30ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮后，粗品用柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～2:1)，得到白色固體(s)-叔丁基2-(2,6-二甲基苯基)-4-氧代哌啶-1-羧酸酯35b(2.5g,產(chǎn)率72％)。msm/z(esi):369.3[m+na+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(s,1h),7.11-7.04(m,3h),5.09(d,1h),4.04-3.72(m,2h),2.98(d,1h),2.77-2.37(m,3h),2.19(m,6h),1.53(s,9h)。第二步：(s)-叔丁基2-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(35c)(s)-tert-butyl2-(2,6-dimethylphenylcarbamoyl)-4-(2-ethoxy-2-oxoethylidene)piperidine-1-carboxylate將(s)-叔丁基2-(2,6-二甲基苯基)-4-氧代哌啶-1-羧酸酯35b(2g,5.78mmol)溶于甲苯(30ml)中，再將(三苯基膦烯)乙酸乙酯(2.01g,5.78mmol)加到反應(yīng)液中，升至回流反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮后，粗品用柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～4:1)，得到白色固體(s)-叔丁基2-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯35c(2.2g,產(chǎn)率92％)。msm/z(esi):417.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.78(brs,1h),7.15-6.95(m,3h),5.84(d,1h),5.04-4.89(m,1h),4.17-4.09(m,4h),3.60-3.04(m,2h),2.67(m,1h),2.45(m,1h),2.19(s,6h),1.50(s,9h),1.32-1.23(m,3h)。第三步：(2s)-叔丁基2-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(35d)(2s)-tert-butyl2-(2,6-dimethylphenylcarbamoyl)-4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)piperidine-1-carboxylate室溫下，將(s)-叔丁基2-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯35c(2.2g,5.28mmol)溶于甲醇(30ml)中，再加入鈀碳(0.22g,質(zhì)量分?jǐn)?shù)：10％)，用氫氣置換三次，在氫氣球下室溫反應(yīng)6小時(shí)。將反應(yīng)液過濾，濾餅用甲醇(20ml)洗滌，有機(jī)相減壓濃縮后，得到白色固體(2s)-叔丁基2-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯35d(2.1g,產(chǎn)率：95％)。msm/z(esi):419.3[m+h+]；第四步：乙基-2-((2s)-2-(2,6-二甲基苯基氨甲酰基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(35e)ethyl2-((2s)-2-(2,6-dimethylphenylcarbamoyl)piperidin-4-yl)acetate將(2s)-叔丁基2-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯35d(2g,4.78mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，降溫到0℃，再將三氟乙酸(10ml)滴加到反應(yīng)液中，加畢于室溫下反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)液旋干，用二氯甲烷(50ml)溶解，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉(50ml)以及飽和食鹽水溶液(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮后，得到白色固體乙基-2-((2s)-2-(2,6-二甲基苯基氨甲?；?哌啶-4-基)乙酸乙酯35e(1.52g,產(chǎn)率：100％)。msm/z(esi):319.3[m+h+]；第五步：乙基-2-((2s)-2-(2,6-二甲基苯基氨甲?；?-1-丙基哌啶-4-基)乙酸乙酯(35f)ethyl2-((2s)-2-(2,6-dimethylphenylcarbamoyl)-1-propylpiperidin-4-yl)acetate室溫下，將乙基-2-((2s)-2-(2,6-二甲基苯基氨甲?；?哌啶-4-基)乙酸乙酯35e(1.5g,4.71mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(15ml)中，再加入碳酸鉀(0.975g,7.06mmol)及溴代正丙烷(0.696g,5.66mmol)，加畢于80℃下反應(yīng)4小時(shí)。向反應(yīng)液中加水(50ml)，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水溶液(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮后，粗品用柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)，得到白色固體乙基-2-((2s)-2-(2,6-二甲基苯基氨甲?；?-1-丙基哌啶-4-基)乙酸乙酯35f(1.52g,產(chǎn)率：90％)。msm/z(esi):361.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,meod)δ7.12-7.08(m,3h),4.16-4.11(m,2h),3.31-3.17(m,1h),2.99-2.88(m,1h),2.73-2.62(m,1h),2.32-2.02(m,11h),1.99-1.38(m,6h),1.25(m,3h),0.99-0.91(m,3h)。第六步：(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羥乙基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(35g)(2s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide冰浴下，將四氫鋁鋰(0.316g,8.32mmol)溶于四氫呋喃(25ml)中，再將乙基-2-((2s)-2-(2,6-二甲基苯基氨甲?；?-1-丙基哌啶-4-基)乙酸乙酯35f(1.5g,4.16mmol)溶于四氫呋喃(5ml)滴加入反應(yīng)液中，加畢于室溫下反應(yīng)2小時(shí)。向反應(yīng)液中加四氫呋喃(25ml)，用冰水(1ml)淬滅反應(yīng)，無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮后，得到黃色固體(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羥乙基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺35g(1.3g,產(chǎn)率：98％)。msm/z(esi):319.4[m+h+]；第七步：(s)-2-((2,6-dimethylphenyl)carbamoyl)-1-propylquinuclidin-1-iumchloride(35)(s)-2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲?；?-1-丙基奎寧-1-鎓氯化物室溫下，將(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羥乙基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(35g)(1.2g,3.77mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，降溫到0℃，再將二乙胺基三氟化硫(3.03g,1.85mmol)滴加到反應(yīng)液中，冰浴下反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)用飽和碳酸氫鈉溶液(30ml)淬滅，分液，水相用二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水溶液(30ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮后，粗品用柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1～10:1)，再用制備hplc純化，得到白色固體(s)-2-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(0.3g,產(chǎn)率：26％)。將用制備hplc純化的(s)-2-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷用甲醇溶解，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液，反應(yīng)后濃縮得到白色固體產(chǎn)品(s)-2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲?；?-1-丙基奎寧-1-鎓氯化物35。msm/z(esi):301.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,dmso)δ10.73(s,1h),7.14-7.08(m,3h),4.81(t,1h),4.27(q,1h),3.61(d,1h),3.48-3.40(m,3h),3.18-3.15(m,1h),2.48-2.37(m,1h),2.24(m,1h),2.17(s,6h),1.84-1.74(m,7h),0.90(t,3h)。第八步：(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-氟乙基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(2s,4r)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-(2-fluoroethyl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride將(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-氟乙基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(0.12g,0.375mmol)溶于乙酸乙酯(4ml)，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(2ml,4.0m)，室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液直接旋干，得到白色固體(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-氟乙基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(0.13g，產(chǎn)率97％)。msm/z(esi):321.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,meod)δ7.08-7.01(m,3h),4.54(t,1h),4.42(t,1h),4.16(q,1h),3.68-3.54(m,1h),3.13-2.97(m,3h),2.38(q,1h),2.13(s,6h),2.03-1.88(m,13h),1.86-1.48(m,6h),0.91(t,3h)。實(shí)施例36(s)-1-烯丙基-n-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基-哌啶-2-甲酰胺溴化物(化合物36)(s)-1-allyl-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-propyl-piperidin-1-ium-2-carboxamidebromide將羅哌卡因(1.55g,5.7mmol)溶于干燥乙腈(25ml)中，加入烯丙基溴(0.82g,6.8mmol)，室溫反應(yīng)60小時(shí)，減壓濃縮后柱層析(dcm:meoh＝30:1)得粘稠液體(s)-1-烯丙基-n-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基-哌啶-2-甲酰胺溴化物(36)(0.88g，產(chǎn)率：39.46％，hplc：96.71％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ10.07(s,1h),δ7.14-7.05(m,3h),δ6.02-5.90(m,1h),δ5.76-5.63(m,2h),δ5.05-5.00(m,1h),δ4.20-4.00(m,2h),δ3.85-3.74(m,1h),δ3.38-3.32(m,2h),δ3.24-3.18(m,1h),δ2.42-2.26(m,2h),δ2.19(s,6h),δ1.90-1.83(m,6h),δ1.01-0.96(m,3h)。實(shí)施例372,6-二甲基-n-((1-丙基哌啶-2-基)甲基)苯基酰胺鹽酸鹽(37)2,6-dimethyl-n-((1-propylpiperidin-2-yl)methyl)benzamidehydrochloride第一步：叔丁基2-((2,6-二甲基苯基酰胺)甲基)哌啶-1-羧酸脂(37b)tert-butyl2-((2,6-dimethylbenzamido)methyl)piperidine-1-carboxylate將草酰氯(10ml)及2,6-二甲基苯甲酸37a(1.5g,7.0mmol)依次加入到50ml圓底燒瓶中，加入一滴dmf，反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑草酰氯，向其中加入二氯甲烷(10ml)溶解，再依次加入叔丁基2-(氨甲基)哌啶-1-羧酸脂(1.25g,8.7mmol)及三乙胺(1.95ml,14.0mmol)，室溫反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束后，加入水20ml,用二氯甲烷萃取(20ml*2)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(50ml*2)，無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓濃縮，柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得叔丁基2-((2,6-二甲基苯基酰胺)甲基)哌啶-1-羧酸脂(37b)(2.4g，產(chǎn)率90％)。msm/z(esi):369.3[m+na+]。第二步：2,6-二甲基-n-(哌啶-2-甲基)苯基酰胺(37c)2,6-dimethyl-n-(piperidin-2-ylmethyl)benzamide將叔丁基2-((2,6-二甲基苯基酰胺)甲基)哌啶-1-羧酸脂37b(204mg，6.9mmol)，加入到20ml乙酸乙酯中，再加入hcl的乙酸乙酯溶液(4n,20ml),反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，加入氨水調(diào)節(jié)ph＝9，二氯甲烷萃取(30ml*3)合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(40ml*4)，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到粘稠狀黃色液體2,6-二甲基-n-(哌啶-2-甲基)苯基酰胺37c(1.8g，100％)。msm/z(esi):247.3[m+h+]。第三步：2,6-二甲基-n-((1-丙基哌啶-2-基)甲基)苯酰胺(37d)2,6-dimethyl-n-((1-propylpiperidin-2-yl)methyl)benzamide將2,6-二甲基-n-(哌啶-2-甲基)苯基酰胺37c(1g，4.0mmol)溶于dmf(10ml)中，依次加入碳酸鉀(0.67g，4.87mmol)及溴丙烷(0.598g，4.87mmol)，室溫反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束后，向體系加入20ml水，乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(30ml*3)，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，柱層析(二氯甲烷：甲醇＝30:1)得淡黃色油狀產(chǎn)物2,6-二甲基-n-((1-丙基哌啶-2-基)甲基)苯酰胺37d(0.687g，49％)。msm/z(esi):289.3[m+h+]。第4步：2,6-二甲基-n-((1-丙基哌啶-2-基)甲基)苯基酰胺鹽酸鹽(37)2,6-dimethyl-n-((1-propylpiperidin-2-yl)methyl)benzamidehydrochloride將2,6-二甲基-n-((1-丙基哌啶-2-基)甲基)苯酰胺37d(0.687g，2.38mmol)，加入到5ml乙酸乙酯中，再加入hcl的乙酸乙酯溶液(4mol/l,5ml),反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮得到泡沫狀固體2,6-二甲基-n-((1-丙基哌啶-2-基)甲基)苯基酰胺鹽酸鹽37(0.694g，94％)。msm/z(esi):289.4[m+h+]。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.12-7.08(m,1h),6.98(d,2h),3.98(m,0.7h),3.81(m,0.37h),，3.67(m,0.69h),3.53(m,1.31h),3.43–3.04(m,4h),2.22(s,6h),1.87-1.53(m,8h),0.98-0.94(t,3h)。生物測試1，對(duì)豚鼠皮膚的浸潤麻醉效應(yīng)羅哌卡因和本發(fā)明化合物對(duì)豚鼠皮膚的浸潤麻醉通過豚鼠皮內(nèi)丘疹法測定體重300～400g的豚鼠，于實(shí)驗(yàn)前一日，剃凈其背部前后各一處直徑為4～5cm大小的皮區(qū)。實(shí)施例化合物溶于生理鹽水，濃度0.5％；在豚鼠備好的皮區(qū)內(nèi)以27g針頭皮內(nèi)注射0.25毫升，形成丘疹。在下表所示時(shí)間點(diǎn)用大頭針以適度力度刺激丘疹處皮膚，每次測試在丘疹中央及外周隨機(jī)選擇6點(diǎn)刺激，每一點(diǎn)之間的刺激間隔3～6秒，觀察并記錄試驗(yàn)豚鼠的疼痛反射(嘶叫，顫抖等)；有疼痛反射記為1，無疼痛反射記為0，直至所有刺激點(diǎn)全部恢復(fù)疼痛反應(yīng)。每組6只動(dòng)物，計(jì)算無疼痛反射的刺激數(shù)占總刺激次數(shù)的百分比，記為抑制率，增加超過50％判定為局部麻醉有效?；衔飳?duì)豚鼠皮膚的浸潤麻醉效應(yīng)通過以上的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行測定，測得結(jié)果見表1：表1對(duì)豚鼠皮膚的浸潤麻醉效應(yīng)結(jié)論：通過豚鼠皮內(nèi)丘疹法進(jìn)行測定結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物對(duì)豚鼠皮膚的局部麻醉有效持續(xù)時(shí)間≥2小時(shí)，特別是化合物8、11、29和22明顯優(yōu)于對(duì)照組羅哌卡因。2對(duì)大鼠尾神經(jīng)的感覺阻滯羅哌卡因和本發(fā)明化合物對(duì)大鼠尾神經(jīng)的感覺阻滯通過大鼠熱甩尾法測定。200-250g雄性sd大鼠，每組5只，實(shí)驗(yàn)前用75％乙醇紗布擦凈鼠尾，墨汁涂于尾部的下1/3處作為光刺激的標(biāo)志。大鼠固定于固定器，以yls-12a鼠尾光照測痛儀(濟(jì)南益延科技發(fā)展有限公司)測試大鼠耐受光照熱痛時(shí)間(潛伏時(shí)間，即開始照射至移開尾巴的時(shí)間)。為保護(hù)鼠尾免受燒傷，設(shè)定最大照射時(shí)間為10秒。先測試各動(dòng)物基礎(chǔ)潛伏時(shí)間，調(diào)整溫度，使基礎(chǔ)潛伏時(shí)間為3-4秒。0.5％實(shí)施例化合物溶于生理鹽水，于鼠尾雙側(cè)尾神經(jīng)旁分別注射100微升。注射后按下表所示時(shí)間點(diǎn)測試尾部對(duì)熱刺激的反應(yīng)潛伏時(shí)間。大鼠尾部的感覺功能阻滯通過比較給藥前后大鼠對(duì)熱刺激的反應(yīng)潛伏時(shí)間增加程度判定，按下列公式計(jì)算最大可能效應(yīng)百分比mpe％：mpe％＝100×(測試潛伏時(shí)間-基礎(chǔ)潛伏時(shí)間)/(最大照射時(shí)間-基礎(chǔ)照射時(shí)間)。增加超過50％判定為感覺阻滯。反復(fù)連續(xù)測試時(shí)，將測痛部位稍加移動(dòng)。本發(fā)明化合物對(duì)大鼠尾神經(jīng)的感覺阻滯效應(yīng)通過以上的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行測定，測得結(jié)果見表2：表2對(duì)大鼠尾神經(jīng)的感覺阻滯效應(yīng)化合物編號(hào)感覺阻滯持續(xù)時(shí)間(小時(shí))羅哌卡因216c10結(jié)論：通過大鼠熱甩尾法測定結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物對(duì)大鼠的感覺阻滯時(shí)間≥2小時(shí)，特別是化合物16c明顯優(yōu)于對(duì)照組羅哌卡因。當(dāng)前第1頁12