一種治療癌癥藥物瑞格菲尼中間體的制備方法與流程

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本發(fā)明屬于藥物化學(xué)制備領(lǐng)域，具體地，涉及一種治療癌癥藥物瑞格菲尼中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

瑞格菲尼(Regorafenib)，是有德國(guó)BayerHealthcare公司研發(fā)的新型多激酶抑制劑類抗癌藥，用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌，其化學(xué)名稱為4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，具體結(jié)構(gòu)如下：

目前，關(guān)于瑞格菲尼的合成中，廣泛用到了中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，盡管對(duì)于該中間體有較多的研究，但是還普遍存在反應(yīng)處理復(fù)雜，收率不高的問(wèn)題。

CN1721397A公開了一種瑞格菲尼的制備方法，具體地，該方法以3-氟-4-硝基苯酚和4-氯嘧啶-2-甲酸甲酯為原料，經(jīng)多步得到中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。該中間體的制備與后處理復(fù)雜，產(chǎn)物分離困難，收率低。

另外現(xiàn)有的瑞格菲尼中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制備方法還存在反應(yīng)溫度高(例如100℃左右)，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)等缺點(diǎn)。

因此，為了滿足瑞格菲尼巨大的市場(chǎng)需求，本領(lǐng)域仍需一種收率高、反應(yīng)簡(jiǎn)單易處理的中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制備方法，以保障瑞格菲尼原料的供應(yīng)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

鑒于現(xiàn)有的瑞格菲尼中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺反應(yīng)過(guò)程復(fù)雜，反應(yīng)處理困難以及收率不高的問(wèn)題，提出一種瑞格菲尼中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制備方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種治療癌癥藥物瑞格菲尼中間體的制備方法，所述瑞格菲尼中間體為4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，結(jié)構(gòu)如式I所示，該制備工藝包括：在銅鹽和縛酸劑存在下，將3-氟-4-氨基苯酚與4-氯-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽在有機(jī)溶劑中接觸反應(yīng)得到瑞格菲尼中間體；

為了進(jìn)一步提高反應(yīng)的收率，優(yōu)選地，3-氟-4-氨基苯酚與4-氯-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽、銅鹽以及縛酸劑的摩爾用量為1：0.8～1：0.02～0.2：2～8。進(jìn)一步優(yōu)選地，3-氟-4-氨基苯酚與4-氯-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽、銅鹽以及縛酸劑的摩爾用量為1：0.9～1：0.05～0.1：3～5。

在本發(fā)明中，加入銅鹽除了能夠催化反應(yīng)外，還能穩(wěn)定4-氯-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽底物，使得在大量縛酸劑存在下，即使高溫反應(yīng)，N-甲基也不會(huì)脫落，從而避免造成不必要的后處理麻煩。

在本發(fā)明中，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選為非質(zhì)子極性溶劑，例如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等。

優(yōu)選地，所述銅鹽為銅(I)鹽，進(jìn)一步優(yōu)選地，所述銅鹽為碘化亞銅或溴化亞銅。

在本發(fā)明中，所述縛酸劑可以為常規(guī)的有機(jī)堿或者無(wú)機(jī)堿，而有機(jī)堿為增加反應(yīng)后處理負(fù)擔(dān)，因此，優(yōu)選無(wú)機(jī)堿，例如可以為碳酸鉀、碳酸鈉或磷酸鉀等，優(yōu)選為磷酸鉀，是因?yàn)榱姿徕洉r(shí)，該反應(yīng)最為徹底，副反應(yīng)也更少。

在本發(fā)明中，提高反應(yīng)溫度會(huì)加快反應(yīng)的速度以及反應(yīng)程度，而過(guò)高溫度時(shí)，容易引起副反應(yīng)，例如底物分子間發(fā)生偶聯(lián)等，優(yōu)選地，所述接觸反應(yīng)的條件包括：反應(yīng)溫度為85～100℃，反應(yīng)時(shí)間為5～10小時(shí)。

通過(guò)本發(fā)明的制備工藝得到的瑞格菲尼中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，參考現(xiàn)有技術(shù)，作為起始原料很容易的得到瑞格菲尼。

本發(fā)明提供的瑞格菲尼中間體的制備工藝，使用磷酸鉀以及銅鹽，使得反應(yīng)高收率的得到目標(biāo)產(chǎn)物，同時(shí)，即使較高溫度，底物也能穩(wěn)定存在，減少副反應(yīng)的發(fā)生；該制備工藝操作簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。以下實(shí)施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)。這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例1