本發(fā)明屬于有機(jī)合成方法領(lǐng)域，具體涉及一種2,4,6-三苯基嘧啶類衍生物的合成方法。

技術(shù)背景

嘧啶類化合物是指分子結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)氮原子的六元雜環(huán)化合物，與噠嗪、吡嗪互為同分異構(gòu)體。嘧啶類化合物因具有不同的生物活性，如殺蟲、殺菌、除草、抗病毒等。從而引起人們對(duì)這類化合物的廣泛興趣并進(jìn)行了深入研究。例如維生素B、磺胺嘧啶、磺胺異二甲嘧啶、磺胺間二甲氧嘧啶；農(nóng)藥原料，如二嗪農(nóng)、嘧啶醇、滅瘟素、除草定、環(huán)菌靈、甲菌定、乙菌定、磺嘧菌靈、比嗪農(nóng)、抗蚜威、乙基蟲螨磷、蟲螨磷、多氧霉素、嘧啶威、嘧啶磷、氧嘧啶磷、嘧菌醇、異嘧菌醇、尿嘧啶等由于嘧啶化合物具有高效、對(duì)人類低毒等優(yōu)點(diǎn)，因此其分子設(shè)計(jì)、合成與生物活性研究仍然是當(dāng)今綠色農(nóng)藥創(chuàng)制的一個(gè)熱點(diǎn)。

2,4,6-三苯基嘧啶是嘧啶環(huán)上的三個(gè)氫原子被其他原子或基團(tuán)所取代，由于結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，在生物活性和藥理性質(zhì)方面有著廣泛的應(yīng)用，因此探索發(fā)展2,4,6-三苯基嘧啶的合成方法與技術(shù)任然是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域重要的研究課題之一。

目前文獻(xiàn)中介紹的合成2,4,6-三苯基嘧啶的方法主要有以下幾種：

(一)使用復(fù)雜的催化劑A催化芐脒鹽酸鹽和兩組分的醇一鍋法反應(yīng)合成2,4,6-三苯基嘧啶衍生物。

該反應(yīng)做到了三組分一鍋法反應(yīng)，且運(yùn)用兩種醇反應(yīng)，符合綠色化學(xué)理念，但催化劑合成復(fù)雜，制約了其工業(yè)發(fā)展。

(二)使用五氯化鈮(NbCl5)催化腈和炔反應(yīng)合成2,4,6-三苯基嘧啶衍生物。

此法反應(yīng)條件溫和，但兩組分腈制約嘧啶的取代基相同，且產(chǎn)率較低。

(三)2012年Jean-Marc Campagne課題組利用β-enaminones作為中間體和酰胺進(jìn)行反應(yīng)得到2,4,6-三取代嘧啶衍生物。

該合成方法需要對(duì)中間體進(jìn)行保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，且反應(yīng)分步進(jìn)行，合成效率不高。

(四)以芐脒鹽酸鹽和丙炔醇類化合物在微波條件反應(yīng)合成2,4,6-三取代嘧啶衍生物。

這種方法利用微波條件，條件簡(jiǎn)單但不利于工業(yè)擴(kuò)大生產(chǎn)且反應(yīng)過(guò)程使用MnO2重金屬，污染環(huán)境。

(五)使用醋酸鈀和碘化亞銅催化芐脒鹽酸鹽、碘苯、炔合成路線合成目標(biāo)產(chǎn)物

但該合成方法使用了貴金屬Pd做催化劑，三叔丁基磷做配體，且反應(yīng)產(chǎn)率一般。

綜上所述，現(xiàn)代合成2,4,6-三取代嘧啶化合物的方法很多，但有些合成方法4,6位取代基相同，不能做到不同取代基產(chǎn)物；有些使用貴金屬鈀作為催化劑，成本較高；有些合成步驟較為復(fù)雜或產(chǎn)率較低；因此提供一種合成高效，底物適用性廣的新型合成方法十分必要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)上的不足，本發(fā)明旨在提供一種2,4,6-三苯基嘧啶類衍生物的合成方法，在空氣條件下利用氧化銅催化芐脒鹽酸鹽、醛、炔三組分一鍋法反應(yīng)，合成方法成本低，原料易得，底物普適性高。

本發(fā)明提供的一種2,4,6-三苯基嘧啶類衍生物的合成方法，包括以下步驟：

A、在空氣條件下，混合芐脒鹽酸鹽、醛和炔，然后加入催化劑、堿和溶劑，加熱反應(yīng)；

B、反應(yīng)結(jié)束后，將產(chǎn)物分離、干燥、純化后得到2,4,6-三苯基嘧啶類衍生物。

步驟A中所述芐脒鹽酸鹽、醛、炔、催化劑、堿的物質(zhì)的量比為1:1.1-1.3:1.2-1.5：0.1:2-3。

步驟A中所述芐脒鹽酸鹽結(jié)構(gòu)為：

式中R¹為4-H、4-CH₃、4-Cl、4-Br或4-CF₃中的一種。

步驟A中所述醛結(jié)構(gòu)為：

式中R²選自4-H、4-CH₃、4-OCH₃、4-Cl、3-Cl、2-Cl、4-Br、4-F或4-CF₃中的一種。

步驟A中所述炔結(jié)構(gòu)為：

式中R³選自4-H、4-CH₃、4-OCH₃、4-Cl、4-Br或4-F中的一種。

步驟A中所述加熱反應(yīng)是指：在120℃-140℃條件下反應(yīng)20-24小時(shí)；

步驟A中所述催化劑為氧化銅；所述堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸銫或碳酸鉀中的一種；所述溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或N,N-二甲基乙酰胺。芐脒鹽酸鹽在溶劑中的濃度為0.1-0.5mol/L。

步驟B具體為：將所得產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，然后無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后，得粗產(chǎn)物，以體積比純石油醚：乙酸乙酯＝50:1為展開劑，通過(guò)柱層析分離得到2,4,6-三苯基嘧啶類衍生物。

步驟B所得2,4,6-三苯基嘧啶類衍生物結(jié)構(gòu)式為式中，R¹R¹為4-H、4-CH₃、4-Cl、4-Br或4-CF₃；R²選自4-H、4-CH₃、4-OCH₃、4-Cl、3-Cl、2-Cl、4-Br、4-F或4-CF₃；R³選自4-H、4-CH₃、4-OCH₃、4-Cl、4-Br或4-F。

本發(fā)明中，首先醛與離去鹽酸的脒進(jìn)行了縮合反應(yīng)生成亞胺，緊接著炔通過(guò)質(zhì)子的轉(zhuǎn)移與亞胺結(jié)合形成嘧啶中間體，最后在氧氣的作用下脫H質(zhì)子得到六元環(huán)2,4,6-嘧啶。本發(fā)明控制原料用量比，保證產(chǎn)率，以芐脒鹽酸鹽為反應(yīng)基準(zhǔn)，所以醛和炔是過(guò)量的，首先芐脒鹽酸鹽和醛進(jìn)行縮合，所以1.2-1.3equiv的量可以使芐脒鹽酸鹽較為充分的轉(zhuǎn)化，炔的量加到1.3-1.5equiv,是因?yàn)槿惨讚]發(fā)，也是確保最大程度的進(jìn)行反應(yīng)，保證最大化的產(chǎn)物收率。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)沒有使用貴金屬，有機(jī)氧化劑，而是利用商品化氧化銅作催化劑，節(jié)約成本；(2)利用芐脒鹽酸鹽、醛、炔為反應(yīng)原料，原料易得；(3)該合成方法效率高，使用范圍廣，底物適用性廣。

附圖說(shuō)明

圖1為反應(yīng)方程式；

式中，R¹為4-H、4-CH₃、4-Cl、3-Br或4-CF₃；R²選自4-H、4-CH₃、4-OCH₃、4-Cl、3-Cl、2-Cl、4-Br、4-F或4-CF₃；R³選自4-H、4-CH₃、4-OCH₃、4-Cl、4-Br、或4-F；

圖2為實(shí)施例1核磁共振氫譜；

圖3為實(shí)施例1核磁共振碳譜；

圖4為實(shí)施例2核磁共振氫譜；

圖5為實(shí)施例2核磁共振碳譜；

圖6為實(shí)施例3核磁共振氫譜；

圖7為實(shí)施例3核磁共振碳譜；

圖8為實(shí)施例4核磁共振氫譜；

圖9為實(shí)施例4核磁共振碳譜；

圖10為實(shí)施例5核磁共振氫譜；

圖11為實(shí)施例5核磁共振碳譜；

圖12為實(shí)施例6核磁共振氫譜；

圖13為實(shí)施例6核磁共振碳譜；

圖14為實(shí)施例7核磁共振氫譜；

圖15為實(shí)施例7核磁共振碳譜；

圖16為實(shí)施例8核磁共振氫譜；

圖17為實(shí)施例9核磁共振氫譜；

圖18為實(shí)施例9核磁共振碳譜。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

2,4,6-三苯基嘧啶的合成，包括以下步驟：

A、取0.3mmol芐脒鹽酸鹽和0.39mmol苯甲醛、0.45mmol苯乙炔混合，再往其加入0.03mmol CuO，0.9mmol KOH和2-3ml DMF，在140℃下攪拌反應(yīng)24小時(shí)；

B、所得產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，然后無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后，得粗產(chǎn)物，用硅膠柱層析(溶劑體積比為石油醚：乙酸乙酯＝50：1)純化得白色固體即2，4，6-三苯基嘧啶，產(chǎn)率85％，熔點(diǎn)為182℃。

核磁表征數(shù)據(jù)：

¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.48-7.50(m,9H)；7.97(s,1H),8.24–8.25(m,4H),8.67–8.69(m,2H)；

¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ110.35,127.33,128.47,128.51,128.65,128.94,130.68,130.82,137.51,138.10,164.50,164.78。

實(shí)施例2

4-(4-氯苯基)-2,6-二苯基嘧啶的合成，包括以下步驟：

A、0.3mmol對(duì)芐脒鹽酸鹽和0.36mmol對(duì)氯苯甲醛、0.45mmol苯乙炔，再往其加入0.03mmol CuO,0.9mmol KOH以及2-3ml DMF，在140℃下攪拌反應(yīng)24小時(shí)后，得產(chǎn)物；

B、將產(chǎn)物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，干燥得到粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物用硅膠柱層析(溶劑體積比為石油醚：乙酸乙酯＝50：1)純化得白色固體4-(4-氯苯基)-2,6-二苯基嘧啶。產(chǎn)率81％，165-167℃。

核磁表征數(shù)據(jù)：

¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.47-7.50(t,8H),7.79(s,1H),8.18-8.24(m,4H)，8.66(t,J＝3Hz,2H).

¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ109.91,127.29,128.49,128.95,129.13,135.89，136.97,137.31,137.95,163.42,164.51,164.89.

實(shí)施例3

2-(4-氯苯基)-4-苯基-6-(對(duì)甲苯基)嘧啶的合成，包括以下步驟：

A、取0.3mmol芐脒鹽酸鹽和0.39mmol對(duì)氯苯甲醛、0.40mmol對(duì)甲基苯乙炔，再往其加入0.03mmol CuO,0.9mmol KOH以及2-3ml DMF，在140℃下攪拌反應(yīng)24小時(shí)；

B、將產(chǎn)物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，干燥得到粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物用硅膠柱層析(溶劑體積比為石油醚：乙酸乙酯＝50：1)純化得白色固體即2-(4-氯苯基)-4-苯基-6-(對(duì)甲苯基)嘧啶，產(chǎn)率76％，熔點(diǎn)為164℃。

核磁表征數(shù)據(jù)：

¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ2.41(s,3H),7.30-7.33(d,J＝9.0Hz,2H),7.48-7.49(d,J＝3Hz,2H),7.90(s,1H),8.12-8.20(m,4H),8.64-8.65(d,J＝3Hz,2H)；

¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ109.63,127.20，128.48，128.57,129.13，129.69，130.71，134.51，136.04，136.89，138.04,141.34，163.35，164.48,164.88。

實(shí)施例4

4-(2-氯苯基)-2,6-二苯基嘧啶的合成，包括以下步驟：

A、取1.5mmol芐脒鹽酸鹽和1.9mmol鄰氯苯甲醛、2.25mmol苯乙炔，再往其加入0.15mmol CuO,4.5mmol KOH以及3-4ml DMF，在140℃下攪拌反應(yīng)24小時(shí)得到產(chǎn)物；

B、將產(chǎn)物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，干燥得到粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物用硅膠柱層析(溶劑體積比為石油醚：乙酸乙酯＝50：1)純化得白色固體即4-(2-氯苯基)-2,6-二苯基嘧啶。產(chǎn)率70％，熔點(diǎn)為124-125℃。

核磁表征數(shù)據(jù)：

¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.38-7.51(m,9H),7.79-7.81(t,1H)，7.97(s,1H),8.23(d,J＝3.9Hz,2H),8.62(d,J＝3.6Hz,2H)；

¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ115.19,127.26,127.40,128.08,128.50,128.97,130.52,130.73,130.93,131.72,132.45,137.26,137.56,137.93,163.90,164.69。

實(shí)施例5

4-(3-氯苯基)-2,6-二苯基嘧啶的合成,包括以下步驟：

A、取2mmol芐脒鹽酸鹽和2.6mmol間氯苯甲醛、3mmol苯乙炔，再往其加入0.2mmol CuO,6mmol KOH以及6-8ml DMF，在140℃下攪拌反應(yīng)24小時(shí)后，得產(chǎn)物；

B、將產(chǎn)物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，干燥得到粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物用硅膠柱層析(溶劑體積比為石油醚：乙酸乙酯＝50：1)純化得白色固體即4-(3-Cl苯基)-2,6-二苯基嘧啶，產(chǎn)率52％,熔點(diǎn)為147-148℃.

核磁表征數(shù)據(jù)：

¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.46-7.50(m,8H)7.94(s,1H),8.11(d,J＝5.7Hz,1H,)8.24,(s,3H),8.67(d,J＝4.8Hz,2H)

¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ110.218,125.34,127.31,127.42,128.51,128.66,128.96,130.16,130.71,130.83,130.98,135.08,137.23,137.87,139.33,163.24,164.57,164.98.

實(shí)施例6

4-(對(duì)甲苯基)-2,6-二苯基嘧啶的合成,包括以下步驟：

A、取3mmol芐脒鹽酸鹽和3.9mmol對(duì)甲基苯甲醛、4.5mmol苯乙炔，再往其加入0.3mmol CuO,9mmol KOH以及6-8ml DMF，在140℃下攪拌反應(yīng)24小時(shí)，得到產(chǎn)物；

B、將產(chǎn)物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，干燥得到粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物用硅膠柱層析(溶劑體積比為石油醚：乙酸乙酯＝50：1)純化得白色固體即4-(對(duì)甲苯基)-2,6-二苯基嘧啶，產(chǎn)率83.1％，熔點(diǎn)為152-154℃.

核磁表征數(shù)據(jù)：

¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ2.41(s,3H)，7.32(d,J＝7.5Hz),7.48-7.50(m,6H),7.50(s,1H),8.15(d,J＝7.8Hz,2H),8.24(d,J＝5Hz),8.67(d,J＝6Hz).

¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ21.51,109.99,127.23,127.32,128.44,128.50,128.91,129.67,130.60,130.72,134.70,137.64，138.23,141.18,164.42,164.62,164.69.

實(shí)施例7

2,4-二苯基-6-(2-噻吩基)嘧啶的合成，包括以下步驟：

A、取0.15mmol芐脒鹽酸鹽和0.18mmol 2-噻吩甲醛、0.225mmol苯乙炔，再往其加入0.015mmol CuO,0.45mmol KOH以及1-2ml DMF，在120℃下攪拌反應(yīng)24小時(shí)得到產(chǎn)物；

B、將產(chǎn)物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，干燥得到粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物用硅膠柱層析(溶劑體積比為石油醚：乙酸乙酯＝50：1)純化得白色固體，2,4-二苯基-6-(2-噻吩基)，嘧啶產(chǎn)率86.3％，熔點(diǎn)為169-172℃

¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.17(d,J＝3.6Hz,2H),7.48-7.50(m,6H),7.81(s,1H),7.89(s,1H),8.21(d,J＝3.9Hz,2H),8.63(d,J＝4.5Hz 2H).

¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ108.44,127.09,127.26,128.33,128.47,128.63,128.92,129.82,130.76,130.85,137.34,137.77,143.39,159.70,164.45,164.56.

實(shí)施例8

4,6-二苯基-2-(對(duì)甲苯基)嘧啶的合成,包括以下步驟：

A、0.3mmol對(duì)甲基芐脒鹽酸鹽和0.39mmol苯甲醛、0.45mmol苯乙炔，再往其加入0.03mmol CuO,0.9mmol KOH以及2-3ml DMF，在140℃下攪拌反應(yīng)24小時(shí)，得到產(chǎn)物；

B、將產(chǎn)物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，干燥得到粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物用硅膠柱層析(溶劑體積比為石油醚：乙酸乙酯＝50：1)純化得白色固體即4,6-二苯基-2-(對(duì)甲苯基)嘧啶。產(chǎn)率為88％，熔點(diǎn)為182-185℃

¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ2.41(s,3H),7.30(d,J＝7.8Hz),7.50-7.52(d,6H),7.94(s,1H),8.24(t,J＝5.4Hz,4H),8.58(d,J＝7.8Hz,2H)；

¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ21.60,110.06,127.31,128.48,128.91,129.94,130.72,135.51,137.67,140.85,164.67.

實(shí)施例9

4,6-二苯基-2-(對(duì)三氟甲基)嘧啶的合成,包括以下步驟：

A、0.3mmol對(duì)三氟甲基芐脒鹽酸鹽和0.39mmol苯甲醛、0.45mmol苯乙炔，再往其加入0.03mmol CuO,0.9mmol KOH以及2-3ml DMF，在140℃下攪拌反應(yīng)24小時(shí)，得到產(chǎn)物；

B、將產(chǎn)物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，干燥得到粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物用硅膠柱層析(溶劑體積比為石油醚：乙酸乙酯＝50：1)純化得白色固體4,6-二苯基-2-(對(duì)三氟甲基)嘧啶。產(chǎn)率為84.5％，熔點(diǎn)197-199℃

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ7.58-7.61(m,6H),7.79(d,2H,8.5Hz),8.08(s,1H),8.29(t,4H),8.84(d,2H,8Hz).

¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ110.94,125.34,125.39,127.29,128.74,129.01,131.03,132.37,137.16,141.41,163.17,164.95.

以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式。但是，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施方式中的具體細(xì)節(jié)。只要在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行多種簡(jiǎn)單變型的均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。