本發(fā)明涉及一種廣譜抗癲癇藥卡馬西平中間體的制備方法，具體涉及一種制備化合物鄰二硝基二芐的新方法。

背景技術(shù)：

卡馬西平(Carbamazepine)作為一種廣譜抗癲癇藥，對精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作最有效，對大發(fā)作、局限性發(fā)作、和混合型癲癇也有效，減輕精神異常對伴有精神癥狀的癲癇尤為適宜。目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于該類疾病的治療，而且該類藥物的使用已經(jīng)常態(tài)化，市場認(rèn)可度高，如果改進(jìn)其工藝，降低成本，成為該類藥品進(jìn)一步推廣的關(guān)鍵。

而化合物鄰二硝基二芐作為直接影響其質(zhì)量和成本的關(guān)鍵中間體，其研究也是卡馬西平工藝研究中的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。目前關(guān)于鄰二硝基二芐的合成主要是通過以鄰甲苯為原料，煤油或者相對高沸點(diǎn)溶劑中，在甲醇鈉存在下與甲酸乙酯反應(yīng)，制備得到產(chǎn)物鄰二硝基二芐，雖然該方法已經(jīng)實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，但是由于其在反應(yīng)過程中產(chǎn)生氫氣，對操作的要求較高，生產(chǎn)過程有較大的爆炸風(fēng)險(xiǎn)。

本申請通過一系列的實(shí)驗(yàn)總結(jié)了一條全新的合成路線，采用鄰硝基溴苯作為原料，制備成格式試劑，使得反應(yīng)較為溫和，避免了反應(yīng)過程中產(chǎn)生氫氣，極大的提高了生產(chǎn)的安全性，并且反應(yīng)收率和選擇性更好，原料的利用率更高，對產(chǎn)品的成本控制也有較好的改進(jìn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種工藝簡單、便于操作且無損環(huán)境的鄰二硝基二芐的制備方法。

為達(dá)上述目的，我們提出了一條全新的合成路線。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種制備鄰二硝基二芐的新方法，以式(I)表示的鄰二硝基二芐按照如下步驟獲得：

其具體制備方法如下：

(1)在帶有攪拌、加熱裝置和回流冷凝裝置的反應(yīng)器中加入鄰硝基溴苯(Ⅱ)、四氫呋喃和碘，攪拌均勻后分批加入磨光的鎂屑，然后升溫至微沸，直至引發(fā)反應(yīng)，然后控制加熱幅度，保持反應(yīng)混合物微沸狀態(tài)，直至鎂屑基本消失，制備得到的鄰硝基溴苯格式試劑密封待用，鄰硝基溴苯、四氫呋喃、碘、鎂屑之間的重量比控制在1:5-10:0.01:0.11-0.15；

(2)在另一反應(yīng)器中加入四氫呋喃、四氯合銅酸二鋰和對甲苯磺酸(鄰硝基苯乙基)酯(Ⅲ)，四氫呋喃、四氯合銅酸二鋰、對甲苯磺酸(鄰硝基苯乙基)酯之間質(zhì)量比控制在2-3:0.5:1.58-1.59；攪拌均勻后在室溫下滴加加入步驟(1)制備好的鄰硝基溴苯格式試劑，滴加溫度不超過30℃，滴加完畢后升溫至55-60℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)6-10小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后加入少量稀鹽酸，過濾除去不溶物，濾液減壓蒸餾除去大部分溶劑，得到的殘余物靜置后析出固體，得到黃色粉末，為鄰二硝基二芐(Ⅰ)粗品，經(jīng)異丙醇重結(jié)晶后，得到淡黃色粉末，為鄰二硝基二芐(Ⅰ)精品。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：

本發(fā)明采用鄰硝基溴苯作為原料，制備成格式試劑，使得反應(yīng)較為溫和，避免了反應(yīng)過程中產(chǎn)生氫氣，極大的提高了生產(chǎn)的安全性，并且反應(yīng)收率和選擇性更好，原料的利用率更高，對產(chǎn)品的成本控制也有較好的改進(jìn)，且原料工藝成熟，市場供應(yīng)充足且來源廣泛，工藝簡單，便于操作，無損環(huán)境。

具體實(shí)施方式

下面通過具體的實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明是如何實(shí)現(xiàn)的：

實(shí)施例1

在帶有攪拌、加熱裝置和回流冷凝裝置的反應(yīng)器中加入鄰硝基溴苯(Ⅱ)(202g，1.0mol)，四氫呋喃(2000g)和碘(2.02g)，攪拌均勻后分批加入磨光的鎂屑(28.8g，1.2mol)，然后升溫至微沸，直至引發(fā)反應(yīng)，然后控制加熱幅度，保持反應(yīng)混合物微沸狀態(tài)，直至鎂屑基本消失，制備得到的鄰硝基溴苯格式試劑密封待用；

在另一反應(yīng)器中加入四氫呋喃(600g),四氯合銅酸二鋰(101g)和對甲苯磺酸(鄰硝基苯乙基)酯(Ⅲ)(321g，1.0mol)，攪拌均勻后在室溫下滴加加入預(yù)先制備好的鄰硝基溴苯格式試劑，滴加溫度不超過30℃，滴加完畢后升溫至55-60℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)10小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后加入少量稀鹽酸，過濾除去不溶物，濾液減壓蒸餾除去大部分溶劑，得到的殘余物靜置后析出固體，得到黃色粉末，為鄰二硝基二芐(Ⅰ)粗品，經(jīng)異丙醇重結(jié)晶后，得到淡黃色粉末，為鄰二硝基二芐(Ⅰ)精品。為195.8g，收率約72.0％。熔點(diǎn)：120-122.5℃。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：2.79-2.83(4H，t)，7.55-8.06(8H，m)。FAB-MS(m/z)：:273(M+H)。

實(shí)施例2

在帶有攪拌、加熱裝置和回流冷凝裝置的反應(yīng)器中加入鄰硝基溴苯(Ⅱ)(202g，1.0mol)，四氫呋喃(1050g)和碘(2.02g)，攪拌均勻后分批加入磨光的鎂屑(24g，1.0mol)，然后升溫至微沸，直至引發(fā)反應(yīng)，然后控制加熱幅度，保持反應(yīng)混合物微沸狀態(tài)，直至鎂屑基本消失，制備得到的鄰硝基溴苯格式試劑密封待用；

在另一反應(yīng)器中加入四氫呋喃(410g),四氯合銅酸二鋰(101g)和對甲苯磺酸(鄰硝基苯乙基)酯(Ⅲ)(321g，1.0mol)，攪拌均勻后在室溫下滴加加入預(yù)先制備好的鄰硝基溴苯格式試劑，滴加溫度不超過30℃，滴加完畢后升溫至55-60℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)6小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后加入少量稀鹽酸，過濾除去不溶物，濾液減壓蒸餾除去大部分溶劑，得到的殘余物靜置后析出固體，得到黃色粉末，為鄰二硝基二芐(Ⅰ)粗品，經(jīng)異丙醇重結(jié)晶后，得到淡黃色粉末，為鄰二硝基二芐(Ⅰ)精品。為165.3g，收率約60.8％。熔點(diǎn)：120-122.5℃。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：2.79-2.83(4H，t)，7.55-8.06(8H，m)。FAB-MS(m/z)：:273(M+H)。

實(shí)施例3

在帶有攪拌、加熱裝置和回流冷凝裝置的反應(yīng)器中加入鄰硝基溴苯(Ⅱ)(202g，1.0mol)，四氫呋喃(1500g)和碘(2.02g)。攪拌均勻后分批加入磨光的鎂屑(26.4g，1.1mol)，然后升溫至微沸，直至引發(fā)反應(yīng)，然后控制加熱幅度，保持反應(yīng)混合物微沸狀態(tài)，直至鎂屑基本消失，制備得到的鄰硝基溴苯格式試劑密封待用；

在另一反應(yīng)器中加入四氫呋喃(500g),四氯合銅酸二鋰(101g)和對甲苯磺酸(鄰硝基苯乙基)酯(Ⅲ)(321g，1.0mol)，攪拌均勻后在室溫下滴加加入預(yù)先制備好的鄰硝基溴苯格式試劑，滴加溫度不超過30℃，滴加完畢后升溫至55-60℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)8小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后加入少量稀鹽酸，過濾除去不溶物，濾液減壓蒸餾除去大部分溶劑，得到的殘余物靜置后析出固體，得到黃色粉末，為鄰二硝基二芐(Ⅰ)粗品，經(jīng)異丙醇重結(jié)晶后，得到淡黃色粉末，為鄰二硝基二芐(Ⅰ)精品。為173.5g，收率約63.8％。熔點(diǎn)：120-122.5℃。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：2.79-2.83(4H，t)，7.55-8.06(8H，m)。FAB-MS(m/z)：:273(M+H)。

實(shí)施例4

在帶有攪拌、加熱裝置和回流冷凝裝置的反應(yīng)器中加入鄰硝基溴苯(Ⅱ)(202g，1.17mol)，四氫呋喃(1800g)和碘(2.02g)，攪拌均勻后分批加入磨光的鎂屑(28g，1.2mol)，然后升溫至微沸，直至引發(fā)反應(yīng)，然后控制加熱幅度，保持反應(yīng)混合物微沸狀態(tài)，直至鎂屑基本消失，制備得到的鄰硝基溴苯格式試劑密封待用；

在另一反應(yīng)器中加入四氫呋喃(500g),四氯合銅酸二鋰(101g)和對甲苯磺酸(鄰硝基苯乙基)酯(Ⅲ)(321g，1.0mol)，攪拌均勻后在室溫下滴加加入預(yù)先制備好的鄰硝基溴苯格式試劑，滴加溫度不超過30℃，滴加完畢后升溫至55-60℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)9小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后加入少量稀鹽酸，過濾除去不溶物，濾液減壓蒸餾除去大部分溶劑，得到的殘余物靜置后析出固體，得到黃色粉末，為鄰二硝基二芐(Ⅰ)粗品，經(jīng)異丙醇重結(jié)晶后，得到淡黃色粉末，為鄰二硝基二芐(Ⅰ)精品。為181.9g，收率約66.9％。熔點(diǎn)：120-122.5℃。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：2.79-2.83(4H，t)，7.55-8.06(8H，m)。FAB-MS(m/z)：:273(M+H)。盡管發(fā)明人已經(jīng)對本發(fā)明的技術(shù)方案做了較為詳細(xì)的闡述和列舉，應(yīng)當(dāng)理解，對于本領(lǐng)域一個(gè)熟練的技術(shù)人員來說，對上述實(shí)施例作出修改和/或變通或者采用等同的替代方案是顯然的，都不能脫離本發(fā)明精神的實(shí)質(zhì)，本發(fā)明中出現(xiàn)的術(shù)語用于對本發(fā)明技術(shù)方案的闡述和理解，并不能構(gòu)成對本發(fā)明的限制。