本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種雷貝拉唑關(guān)鍵中間體硫醚物的制備方法。

背景技術(shù)：

現(xiàn)有技術(shù)中雷貝拉唑的合成路線主要以2,3-二甲基-4-氯吡啶為起始原料經(jīng)過(guò)下述合成路線。

雷貝拉唑硫醚物的制備過(guò)程一般是先使用羥基物與氯化試劑反應(yīng)生成氯化物，然后氯化物與巰基苯并咪唑在堿性條件下反應(yīng)生成硫醚物。氯化試劑可以選擇氯化亞砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷和磺酰氯。在氯化反應(yīng)中二氯亞砜是較優(yōu)的氯化試劑。該反應(yīng)的溫度范圍為-5-30℃。氯化物與巰基苯并咪唑反應(yīng)需要在無(wú)機(jī)堿或者有機(jī)堿條件下進(jìn)行。無(wú)機(jī)堿主要是指氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽。氫氧化物包括氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋇。碳酸鹽主要包括碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸鋇。碳酸氫鹽包括碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。有機(jī)堿選擇三乙胺、乙基胺、氨水和二異丙基乙胺。反應(yīng)溫度為15-55℃。專(zhuān)利文獻(xiàn)WO2014091450A1、WO2008045777A2、WO2009116072A2對(duì)氯化反應(yīng)以及硫醚合成反應(yīng)進(jìn)行了較為詳細(xì)的敘述。專(zhuān)利WO2009116072A報(bào)道的氯化收率為99％，合成硫醚物收率為67.8％，總收率為67.122％，而文獻(xiàn)EP0268956報(bào)道的總收率為67％。

上述反應(yīng)硫醚物收率較低，制備過(guò)程復(fù)雜，且由于氯化反應(yīng)使用氯化亞砜、三氯化磷和三氯氧磷等強(qiáng)腐蝕性的氯化試劑，和氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋇等強(qiáng)堿性試劑，造成對(duì)設(shè)備的嚴(yán)重腐蝕。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明采用雷貝拉唑羥基物與巰基苯并咪唑經(jīng)過(guò)Mi tsunobu一步反應(yīng)合成雷貝拉唑硫醚物，收率在70％以上，同時(shí)，純度高達(dá)98％以上。且不使用氯化試劑和強(qiáng)堿性試劑，反應(yīng)條件溫和，設(shè)備腐蝕性小，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明主要通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

使雷貝拉唑羥基物與巰基苯并咪唑在催化劑和反應(yīng)溶劑存在下，通過(guò)一步反應(yīng)制備得到雷貝拉唑硫醚物。所述催化劑為三苯基膦與偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)的混合物。優(yōu)選的，三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的摩爾比為1:1，或三苯基膦和偶氮二羧酸二異丙酯的摩爾比為1:1。反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙醚、二氯甲烷、甲苯中的一種或幾種。反應(yīng)的溫度在0-40℃。反應(yīng)的時(shí)間為5-24h，優(yōu)選5-10h。優(yōu)選反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行重結(jié)晶提純，重結(jié)晶溶劑優(yōu)選為甲醇。三苯基膦與雷貝拉唑羥基物的摩爾比優(yōu)選的約為1.1:1。

所述雷貝拉唑羥基物結(jié)構(gòu)式如下：

得到雷貝拉唑硫醚物后，可以通過(guò)使用NaClO將雷貝拉唑硫醚物氧化成雷貝拉唑，最后與NaOH發(fā)生成鹽反應(yīng)生成雷貝拉唑鈉。

具體反應(yīng)式如下：

附圖說(shuō)明

附圖1雷貝拉唑硫醚物氫譜

附圖2雷貝拉唑氫譜

附圖3雷貝拉唑鈉氫譜

附圖4雷貝拉唑硫醚物質(zhì)譜

附圖5雷貝拉唑質(zhì)譜

附圖6雷貝拉唑鈉質(zhì)譜

具體實(shí)施方式

制備實(shí)施例1

取100g雷貝拉唑羥基物(473.35mmol)加入到2L三頸燒瓶中，然后加入1L四氫呋喃，71.10g巰基苯并咪唑(473.35mmol)、136.58g三苯基膦(520.69mmol)。開(kāi)啟攪拌并將溫度控制在0-10℃。之后逐滴滴加90.678g(520.69mmol)偶氮二羧酸二乙酯。滴加完畢之后，保溫反應(yīng)5h-10h，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后，將四氫呋喃蒸干，然后使用甲醇重結(jié)晶得到雷貝拉唑硫醚物130.0g，收率80％，HPLC測(cè)試純度為98.3％。1H-NMR(CDCl3，600MHz)δ:8.36～8.37(d,J＝6.0Hz,1H,NH),7.56(s,2H),7.19～7.20(t,2H),6.79～6.80(d,J＝6.0Hz,1H),4.40(s,2H),4.14～4.16(t,2H),3.58～3.60(t,2H),3.38(s,3H),2.28(s,3H),2.11～2.13(t,2H)。EI-MS m/z:343.9[M+1]。具體數(shù)據(jù)圖譜見(jiàn)附圖1和4。

制備實(shí)施例2

取50g雷貝拉唑羥基物(236.68mol)加入到1L三頸燒瓶中，然后加入500ml1,4-二氧六35.55g巰基苯并咪唑(236.68mol)、68.29g三苯基膦(260.35mmol)。開(kāi)啟攪拌并將溫度控制在0-10℃。之后逐滴滴加52.59g(260.35mmol)偶氮二羧酸二異丙酯。滴加完畢之后，保溫反應(yīng)5h-10h，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后，將四氫呋喃蒸干，然后使用甲醇重結(jié)晶的雷貝拉唑硫醚物56.83g，收率70％，HPLC測(cè)試純度為98.5％。

應(yīng)用實(shí)施例3

取50g雷貝拉唑硫醚物(145.59mmol)加入到1L三頸燒瓶中，然后加入500ml乙腈/水混合液(V/V＝2/1)，攪拌并加入氫氧化鈉固體11.65g(291.18mmol)。然后降溫至0-5℃，開(kāi)始逐滴滴加140.89g 10％NaClO溶液(189.27mmol)，滴加完畢之后保溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h。點(diǎn)板監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，0-5℃緩慢滴加11.51gNa₂S₂O₃(72.80mmol)在100ml水中的溶液淬滅未反應(yīng)的次氯酸鈉，然后使用5％醋酸調(diào)節(jié)PH至8-8.5，析出固體，保溫?cái)嚢?h。抽濾，固體置于真空烘箱中，40-45℃鼓風(fēng)干燥12h。樣品稱(chēng)重得雷貝拉唑39.22g(109.11mmol)，收率74.94％，HPLC測(cè)試純度為99.0％。¹H-NMR(DMSO-d₆，600MHz)δ:13.52(S,1H,NH),8.22～8.23(d,J＝6.0Hz,1H),7.66(s,2H),7.31(s,2H),6.95～6.96(d,J＝6.0Hz,1H)4.78～4.81(d,J＝18.0Hz,1H),4.71～4.73(d,J＝12.0Hz,1H),4.11～4.12(d,J＝6.0Hz,2H),3.48～3.50(t,J＝12.0Hz,2H),3.25(s,3H),2.15(s,3H),1.97～1.99(t,2H)。EI-MS m/z:359.9[M+1]。具體數(shù)據(jù)圖譜見(jiàn)附圖2和5。

應(yīng)用實(shí)施例4

取1L三頸燒瓶，加入4g(0.1mol)氫氧化鈉在100ml甲醇中的溶液，然后加入36g雷貝拉唑(0.1mol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h得到澄清溶液。過(guò)濾，濾液旋干得粗品。室溫條件使用150ml二氯甲烷將粗品溶解，然后緩慢滴加400ml正庚烷，溶液逐漸變渾濁，滴加完畢之后再室溫?cái)嚢?h。抽濾，濾餅用正庚烷淋洗，濾餅置于真空烘箱中，40-45℃鼓風(fēng)干燥12h，稱(chēng)重得到雷貝拉唑鈉成品35.62g(0.093mol)，收率為93％，HPLC測(cè)試純度為99.5％。¹H-NMR(DMSO-d₆，600MHz)δ:8.30～8.31(d,J＝6.0Hz,1H),7.50～7.51(t,2H),6.94～6.95(d,J＝6.0Hz,1H),6.91～6.92(m,2H),4.64～4.66(d,J＝12.0Hz,1H),4.49～4.51(d,J＝12.0Hz,1H),4.12～4.13(d,J＝6.0Hz,2H),3.50～3.51(t,2H),3.27(s,3H),2.17(s,3H),1.99～2.01(t,2H)。EI-MS m/z:359.9[M+1]m/z:359.9[M+1]。具體數(shù)據(jù)圖譜見(jiàn)附圖3和6。