本發(fā)明屬于醫(yī)藥制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種乳酸環(huán)丙沙星的制備方法。
背景技術(shù)：
乳酸環(huán)丙沙星，分子式為C17H18FN3O3·C3H6O3，分子量421.43，化學(xué)名稱為1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸乳酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如下結(jié)構(gòu)所示：
，乳酸環(huán)丙沙星為非無(wú)菌原料藥，為類白色或微黃色結(jié)晶粉末；無(wú)臭，味苦，有引濕性，CAS號(hào)：97867-33-9。
乳酸環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin Lactate ) 為喹諾酮類藥物，具有廣譜抗菌作用，通過作用于細(xì)菌DNA螺旋酶的A亞單位，抑制DNA的合成和復(fù)制而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。其抗菌活性是目前廣泛應(yīng)用的氟喹諾酮類中較強(qiáng)者，其特點(diǎn)是抗菌能力強(qiáng)，抗菌濃度低，毒副作用小，細(xì)菌不易對(duì)其產(chǎn)生抗藥性，對(duì)革蘭氏陰性和部分革蘭氏陽(yáng)性菌，如大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌、肺類雙球菌、葡萄球菌具有強(qiáng)殺滅作用。臨床常用于敏感病菌引起的各種系統(tǒng)感染和局部感染，效果好且應(yīng)用廣泛。
乳酸環(huán)丙沙星是由鹽酸環(huán)丙沙星與堿中和形成環(huán)丙沙星，再由環(huán)丙沙星與成鹽劑進(jìn)行成鹽反應(yīng)制得，其中中和反應(yīng)和成鹽反應(yīng)這兩步操作直接關(guān)系最終產(chǎn)品質(zhì)量和過程收率，目前現(xiàn)有技術(shù)制備的乳酸環(huán)丙沙星的純度約為98%以下，還需要對(duì)制成的環(huán)丙沙星和乳酸環(huán)丙沙星進(jìn)行精制提純，延長(zhǎng)了工藝流程和提高生產(chǎn)成本。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種乳酸環(huán)丙沙星的制備方法，本發(fā)明對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的乳酸環(huán)丙沙星進(jìn)行調(diào)整改進(jìn)，提高乳酸環(huán)丙沙星的純度和質(zhì)量收率，使得企業(yè)的經(jīng)濟(jì)效率得以提高且保證了產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
一種乳酸環(huán)丙沙星的制備方法，以鹽酸環(huán)丙沙星為起始原料，步驟如下：
1）將重量比為9-12:1的鹽酸環(huán)丙沙星和溶劑混合并攪拌溶解；
2）將步驟1）所得溶解液在50-60℃溫度下，滴加堿液至環(huán)丙沙星晶體析出后進(jìn)行首次養(yǎng)晶，之后再次滴加堿液至溶解液pH為6.5-7.5，進(jìn)行降溫和二次養(yǎng)晶；
3）濾取步驟2）所得溶解液中的晶體后洗滌并真空干燥得環(huán)丙沙星，將環(huán)丙沙星與溶劑按質(zhì)量比4-13:1混合攪拌并升溫至55-70℃；
4）向步驟3）所得的混合液中滴加成鹽劑并升溫至71-85℃后進(jìn)行回流，之后降溫至0-5℃并進(jìn)行養(yǎng)晶或?qū)DTA與成鹽劑一同加入混合液中，之后采用活性炭攪拌脫色25-35min并過濾，濾液降溫至0-5℃并進(jìn)行養(yǎng)晶，EDTA用量為環(huán)丙沙星質(zhì)量的0.2-0.5%；
5）濾取步驟4）所得混合液中的晶體后洗滌并真空干燥即得所述乳酸環(huán)丙沙星。
優(yōu)選的，步驟1）中，所述溶劑為純化水且鹽酸環(huán)丙沙星和純化水的重量比為10：1或12:1，兩者混合后下攪拌溶解。
優(yōu)選的，步驟2）中，所述堿液為7wt%的氨水或4wt%的氫氧化鈉溶液。
優(yōu)選的，步驟2）中，首次養(yǎng)晶時(shí)機(jī)為溶解液中析出晶體，養(yǎng)晶溫度為53-57℃，養(yǎng)晶時(shí)間為10-30min；二次養(yǎng)晶在室溫下進(jìn)行，養(yǎng)晶時(shí)間為3-4h。
優(yōu)選的，步驟3）中，濾取的晶體分別用純化水和體積濃度為95%乙醇先后洗滌2-5次，然后于50-65℃、真空度為0.09-0.0099MPa的環(huán)境下干燥且干燥失重率小于1%；洗滌用純化水和乙醇與被洗滌晶體的質(zhì)量比分別為5:1和2:1。對(duì)純化水和乙醇的洗滌用量進(jìn)行限定，可以有效地將晶體上殘留的乳酸和雜質(zhì)清除。
優(yōu)選的，步驟3）中，所述溶劑為丙酮或體積濃度為75%-90%的乙醇溶液，環(huán)丙沙星與溶劑的質(zhì)量比為5:1、8:1、10:1或12:1，兩者混合后升溫至60-65℃。
優(yōu)選的，步驟4）中，所述成鹽劑為環(huán)丙沙星質(zhì)量0.45-1.1倍的乳酸，成鹽劑的滴加時(shí)間為5-10min。
優(yōu)選的，步驟4）中，步驟4）中，所述回流溫度為75-80℃，回流時(shí)間為0.5-1.5h；所述降溫先以1℃/min的速率降至室溫，再以2℃/min的速率降至0-5℃；養(yǎng)晶時(shí)間為3-12h。
優(yōu)選的，步驟5）中，濾取的晶體采用體積濃度為95%的乙醇進(jìn)行洗滌后，于40-50℃、真空度≥0.08MPa的環(huán)境下干燥且干燥失重率小于6.5%。
在工業(yè)生產(chǎn)中，EDTA可以除去混雜的重金屬離子，提高乳酸環(huán)丙沙星的質(zhì)量。
以氨水作為堿液進(jìn)行中和反應(yīng)，鹽酸環(huán)丙沙星與氨水的中和反應(yīng)方程式、環(huán)丙沙星與乳酸的成鹽反應(yīng)方程式如下：
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點(diǎn)：
1）本發(fā)明方法制備的乳酸環(huán)丙沙星晶體，其澄清度好、易于溶解、晶粒均勻、純度高、雜質(zhì)含量低、穩(wěn)定性好，同時(shí)產(chǎn)品藥物的有效性和產(chǎn)品的質(zhì)量有所提高；
2）本發(fā)明中制得的乳酸環(huán)丙沙星晶體，質(zhì)量收率高于95%，成品中乳酸環(huán)丙沙星純度可達(dá)到99.5%以上，且與現(xiàn)有技術(shù)中的工藝方法相比，省略了對(duì)原料鹽酸環(huán)丙沙星進(jìn)行精制和對(duì)成品乳酸環(huán)丙沙星進(jìn)行精制的步驟，縮短生產(chǎn)周期，簡(jiǎn)化了工藝流程；
3）本發(fā)明的制備方法簡(jiǎn)單，且容劑廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和、容易控制，大大降低了生產(chǎn)成本。
具體實(shí)施方式
為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
實(shí)施例1
一種乳酸環(huán)丙沙星制備方法，包括以下步驟：
1）將鹽酸環(huán)丙沙星10g和純化水100g投入燒瓶，升溫至53℃，攪拌溶解；
2）在55℃的條件下，向步驟1）所得溶解液中滴加濃度為7wt%的氨水約0.19g，溶解液中有晶體析出，養(yǎng)晶25min；之后繼續(xù)滴加氨水至溶解液中pH為6.8，對(duì)溶解液降溫至30℃后，養(yǎng)晶4h；控制氨水滴加速度，使得氨水滴加30min至溶解液pH值達(dá)到要求；
3）濾取步驟2）所得的晶體，并先用50g純化水洗滌3次、再用體積濃度95%乙醇20g洗滌2次，然后將晶體在60℃、真空度為0.095MPa的環(huán)境下進(jìn)行真空干燥；使環(huán)丙沙星干品干燥失重小于1%。環(huán)丙沙星的質(zhì)量收率82.52%，含量純度99.5%。
4）將環(huán)丙沙星10g、體積濃度為85%乙醇100g投入燒瓶，攪拌，升溫至63℃，滴加乳酸10g至溶清，滴加時(shí)間為8min；
然后將溶液繼續(xù)升溫至78℃，回流1h；以1℃/min的速率降溫至室溫，再以2℃/min降溫至0℃后，靜置養(yǎng)晶3-4h；
5）濾取步驟4）所得的晶體，并用體積濃度95%乙醇洗滌，然后將晶體在45℃、真空度≥0.08Mpa的環(huán)境下干燥至乳酸環(huán)丙沙星干燥失重≤6.5%，即得所述乳酸環(huán)丙沙星成品，其質(zhì)量收率105%，質(zhì)量純度為99.9%。
實(shí)施例2
一種乳酸環(huán)丙沙星制備方法，包括以下步驟：
1）將鹽酸環(huán)丙沙星10g和純化水100g投入燒瓶，升溫至55℃，攪拌溶解；
2）在55℃的條件下，向步驟1）所得溶解液中滴加濃度為4wt%的氫氧化鈉溶液，當(dāng)溶解液中有晶體析出，養(yǎng)晶30min；之后繼續(xù)滴加氫氧化鈉溶液至溶解液中pH為7.0，對(duì)溶解液降溫至25℃后，養(yǎng)晶4h；控制氫氧化鈉溶液的滴加速度，使得氫氧化鈉溶液滴加30min至溶解液pH值達(dá)到要求；
3）濾取步驟2）所得的晶體，并先用50g純化水洗滌3次、再用體積濃度95%乙醇20g洗滌2次，然后將晶體在65℃、真空度為0.09MPa的環(huán)境下進(jìn)行真空干燥；使環(huán)丙沙星干品干燥失重小于1%。環(huán)丙沙星的重量收率81.45%，質(zhì)量純度為99%。
4）將環(huán)丙沙星10g、體積濃度為95%乙醇40g、純化水10g投入燒瓶，攪拌，升溫至65℃，滴加5g乳酸和0.1g EDTA至溶清，滴加時(shí)間控制在10min；之后加入活性炭0.2g并攪拌脫色30min，過濾取濾液并溶解于60g的體積濃度95%的乙醇中，之后再以1℃/min的速率降溫至室溫，再以2℃/min的速率降溫至5℃后，靜置養(yǎng)晶4h；
5）濾取步驟4）所得的晶體，并用體積濃度95%乙醇洗滌，然后將晶體在45℃、真空度≥0.08Mpa的環(huán)境下干燥至乳酸環(huán)丙沙星干燥失重≤6.5%，即得所述乳酸環(huán)丙沙星成品，其重量收率110%，質(zhì)量含量為99%。
實(shí)施例3
一種乳酸環(huán)丙沙星制備方法，包括以下步驟：
1）將鹽酸環(huán)丙沙星10g和純化水120g投入燒瓶，升溫至90℃，攪拌溶解；
2）將步驟1）所得溶解液降溫至55℃，滴加濃度為7wt%的氨水至溶解液中有晶體析出，養(yǎng)晶30min；之后繼續(xù)滴加氨水至溶解液中pH為7.0，對(duì)溶解液降溫至30℃后，養(yǎng)晶4h；控制氨水滴加速度，使得氨水滴加30min至溶解液pH值達(dá)到要求；
3）濾取步驟2）所得的晶體，并先用50g純化水洗滌3次、再用體積濃度95%乙醇20g洗滌2次，然后將晶體在60℃、真空度為0.099MPa的環(huán)境下進(jìn)行真空干燥；使環(huán)丙沙星干品干燥失重小于1%。環(huán)丙沙星的質(zhì)量收率83.52%，含量純度99.5%。
4）將環(huán)丙沙星10g、體積濃度為90%乙醇90g和純化水15g投入燒瓶，攪拌，升溫至65℃，滴加乳酸8g至溶清，滴加時(shí)間為10min；
然后將溶液繼續(xù)升溫至80℃，回流1h；以1℃/min的速率降溫至室溫，再以2℃/min的速率降溫至0℃后，靜置養(yǎng)晶3-4h；
5）濾取步驟4）所得的晶體，并用體積濃度95%乙醇洗滌，然后將晶體在40℃、真空度≥0.08Mpa的環(huán)境下干燥至乳酸環(huán)丙沙星干燥失重≤6.5%，即得所述乳酸環(huán)丙沙星成品，其質(zhì)量收率98%，質(zhì)量純度為99.2%。