本發(fā)明涉及一種大麻酚類化合物的合成方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

大麻素是大麻中的主要活性成分，大麻具有極為廣泛的天然藥理作用。大麻素的作用機(jī)制是通過與免疫細(xì)胞表面抑制性G蛋白偶聯(lián)受體CB1和CB2結(jié)合，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。此前已有大量的研究結(jié)果表明大麻中的系列化合物有很好的藥理和生理活性。大麻酚是一種麻醉藥，分子式 C₂₁H₂₆O₂。它存在于大麻葉中,有平喘、鎮(zhèn)痛、抗痙攣、安神等活性。大麻酚及其類似物是一類有很好藥理活性的化合物，而且很多都已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，未來將在更加廣闊的舞臺(tái)上發(fā)揮更大的抗擊疾病的作用。目前存在的主要問題是從植物中提取分離的步驟冗長(zhǎng)，效率低下，因此尋求用有機(jī)合成的方式取代天然提取將成為一種趨勢(shì)。目前已有的大麻酚的合成路徑多存在產(chǎn)率較低，需要?jiǎng)×业姆磻?yīng)條件，所需試劑價(jià)格高等缺點(diǎn)，因此，尋找簡(jiǎn)易高效的合成大麻酚及其類似物的方法，具有非常重要的意義。

近年來，利用碳?xì)滏I活化策略的芳基偶聯(lián)反應(yīng)取得了很大發(fā)展，這類方法是直接通過切斷兩個(gè)芳香環(huán)的 C-H 鍵而偶聯(lián)，因此，這種方法用于制備芳基偶聯(lián)化合物不僅合成步驟非常簡(jiǎn)潔，而且節(jié)能環(huán)保，具有很好的經(jīng)濟(jì)效益和應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種簡(jiǎn)潔，高效，反應(yīng)效率更高、環(huán)境友好、符合綠色化學(xué)要求的大麻酚類化合物的合成方法。

本發(fā)明實(shí)現(xiàn)過程如下：

一種大麻酚類化合物的合成方法，包括以下步驟：

（1）以結(jié)構(gòu)式1所示的3，5-二羥基戊苯為起始原料，經(jīng)酚羥基芐基保護(hù)得到化合物2，

（2）化合物2經(jīng)2-吡啶磺?；Ｗo(hù)得到化合物3，

（3）以醋酸鈀為催化劑，氧氣為氧化劑，六氟異丙醇為溶劑，化合物3一步合成得到化合物4，

（4）化合物4經(jīng)氧化得到化合物5，

（5）化合物5脫保護(hù)得到化合物6，

（6）化合物6甲基化合成大麻酚類化合物，

其中，R¹ 選自H、C1～C5 的烷基、苯基、氟、氯、溴、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基，R²選自H、C1～C10的烷基、氟、氯、溴、羥基、甲氧基、乙?；駽1～C4的酯基。

上述大麻酚類化合物的合成方法中，R¹優(yōu)選為甲基，R²優(yōu)選為正戊基。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：（1）本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了通過 C-H 鍵活化直接氧化偶聯(lián)，此方法與傳統(tǒng)方法相比操作簡(jiǎn)單，底物適應(yīng)范圍更廣，反應(yīng)效率更高，環(huán)境友好，產(chǎn)率高，原子利用率高。（2）本發(fā)明應(yīng)用于大麻酚類化合物高效的合成。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1 大麻酚的合成路線如下：

化合物2 合成

在 50mL單頸燒瓶中依次加入 3，5-二羥基戊苯(1.80g，10 mmol)，4-甲基芐溴(1.85g，10 mmol)，K₂CO₃ (1.38g, 10 mmol)，丙酮30ml，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌均勻。在50℃下反應(yīng)14h，TLC板檢測(cè)反應(yīng)，直到原料反應(yīng)完全。減壓濃縮，柱色譜分離 , 石油醚 / 乙酸乙酯為 10:1做洗脫劑，得產(chǎn)物 2 （2.28g，80%）

IR (KBr): 3032, 2917, 2411, 1462, 1387, 1127, 1055, 932, 776 cm^-1 ;¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.32 – 7.30 (m, 2H), 7.20 – 7.18 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.30 – 6.27 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 2.68 – 2.44 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.72 – 1.48 (m, 2H), 1.29 – 1.25 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 160.0, 156.4, 145.8, 137.8, 133.9, 129.3, 127.7, 108.1, 107.7, 99.5, 69.9, 36.0, 31.5, 30.8, 22.6, 21.2, 14.0. HRMS (ESI):calcd for C₁₉H₂₄NaO₂⁺ [M + Na]⁺ 307.1669, found:307.1670。

化合物3的合成

在 50mL單頸燒瓶中依次加入 2 (2.00g，7 mmol)，Et₃N (2ml, 14 mmol)，二氯甲烷20ml，2-吡啶磺酰氯 (1.26g，7 mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌均勻。在室溫下反應(yīng)12h，TLC板檢測(cè)反應(yīng)，直到原料反應(yīng)完全。減壓濃縮，柱色譜分離 , 石油醚 / 乙酸乙酯為 6:1做洗脫劑，得產(chǎn)物 3（2.52g，85%）

IR (KBr):2924 2856 1738 1618 1456 1379 1296 1194 1117 1051 987 862 796 733 594cm^-1 ;¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 8.80 – 8.79 (m, 1H),7.94 – 7.92 (m, 1H), 7.91 – 7.86 (m, 1H), 7.58–7.55 (m, 1H), 7.27 – 7.25 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.57 (t, J = 2.2 Hz, 1H),6.49 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 2.54 – 2.43 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.51 – 1.44 (m, 2H), 1.33 – 1.25 (m, 2H), 1.22– 1.16 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H).¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 159.4, 153.6, 150.5, 150.2, 145.7, 138.0, 138.0, 133.3, 129.3, 127.9, 127.7, 124.4, 114.6, 114.3, 106.0, 70.2, 35.7, 31.2, 30.6, 22.5, 21.2, 14.0.HRMS (ESI):calcd for C₂₄H₂₇NNaO₄S⁺[M + Na]⁺448.1553 , found:448.1558。

化合物4的合成

在 25mL 單頸燒瓶中加入 Pd(OAc)₂ (22.4 mg，10 mmol %)，封口抽真空，用氧氣球置換瓶中的空氣，使燒瓶中充滿氧氣。 然后，在氧氣氛圍下向燒瓶中依次通過注射器加入 HFIP(10.0 mL)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌均勻。 向攪拌均勻的燒瓶中加入3 （ 448 mg，1 mmol），在 55℃下反應(yīng) 24h， TLC 板檢測(cè)反應(yīng)，直到原料反應(yīng)完全。 然減壓濃縮，柱色譜分離，石油醚/乙酸乙酯為4:1 做洗脫劑，得偶聯(lián)產(chǎn)物 4（ 356 mg，80%）。

IR (KBr):3429, 2922, 1741, 1616, 1431, 1354, 1298, 1188, 1051, 968, 785, 563 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.48 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H),7.73 (s, 1H), 7.68 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H),7.33 – 7.30 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H),2.56 (t,J =8.0 Hz, 2H),2.28 (s, 3H),1.65 – 1.51 (m, 2H),1.39 – 1.28 (m, 4H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H).¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 156.4, 153.6, 149.8, 146.4, 144.7, 137.7, 137.3, 128.8, 128.0, 127.6, 127.0, 126.9, 124.1, 123.8, 117.8, 116.2, 115.1, 68.7, 35.5, 31.3, 30.3, 22.4, 21.5, 14.0. HRMS (ESI):calcd for C₂₄H₂₅NNaO₄S⁺[M + Na]⁺446.1397 , found: 446.1378。

化合物5的合成

將4 (160 mg, 0.4 mmol) 和 PCC (697 mg, 3.2 mmol) 以及硅藻土 (697 mg). 加入25ml 的反應(yīng)瓶中，再加入10 ml 二氯甲烷，攪拌下加熱回流24h ，TLC 檢測(cè)，反應(yīng)完畢，冷卻室溫，過濾，收集濾液，濃縮，柱層析，得化合物 5，產(chǎn)率 (166.6 mg)95%，mp: 132-133 ℃。

IR (KBr): 3431, 2927, 1732, 1608, 1387, 1192, 1084, 772, 588 cm^-1 ; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.65 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.60 – 7.46 (m, 1H), 7.40 – 7.26 (m, 1H), 7.10 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 2.75 – 2.56 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.71 – 1.53 (m, 2H), 1.41 – 1.22 (m, 4H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H).¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 160.6, 153.6, 152.0, 150.4, 146.5, 145.8, 145.5, 138.1, 132.2, 130.1, 129.8, 128.2, 126.7, 124.0, 119.6, 118.4, 116.3, 109.9, 35.2, 31.1, 30.0, 22.3, 22.2, 13.9. HRMS (ESI):calcd for C₂₄H₂₃NNaO₅S⁺[M + Na]⁺460.1189 , found:460.1168。

化合物6的合成

在反應(yīng)瓶中加入化合物 5 (90 mg, 0.2 mmol)，加入 THF 10ml，飽和氯化銨水溶液 10ml，加入鋅粉，(650 mg, 10 mmol)，在30 ℃ 反應(yīng)24 h，TLC 檢測(cè)，反應(yīng)完畢，過濾，收集濾液，濃縮，乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗，干燥，濃縮的化合物 6，mp:187-188 ℃，產(chǎn)率(62 mg) 99%。

IR (KBr): 3022, 2927, 2401, 1732, 1462, 1377, 1217, 1045, 922, 766 cm^-1 ;¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.89 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 14.9, 7.5 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 16.4, 1.3 Hz, 2H), 2.60 – 2.54 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.71 – 1.51 (m, 2H), 1.38 – 1.24 (m, 5H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 162.8, 154.8, 152.5, 146.1, 145.6, 135.1, 130.0, 128.7, 127.5, 117.6, 112.5, 109.3, 104.9, 35.5, 31.4, 30.4, 22.6, 22.5, 14.0. HRMS (ESI):calcd for C₁₉H₂₀NaO₃⁺[M + Na]⁺ 319.1305, found:319.1296。

大麻素（cannabinol）的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在一個(gè)反應(yīng)瓶中加入化合物 (6 63 mg, 0.19 mmol) 的干燥乙醚(10 mL)，在﹣10℃，加入 甲基鋰 (1.6 M solution in diethyl ether, 1.2 mL, 1.9 mmol)，在此溫度下反應(yīng) 3h，隨后冷卻到0℃，加入飽和氯化銨水溶液 (3 mL)，乙酸乙酯萃取，濃縮，加入二氯甲烷 (10 mL)以及 三氟乙酸 TFA (0.1ml)，在室溫反應(yīng) 12 h，TLC檢測(cè)，反應(yīng)完畢，加入冰水，減壓整除二氯甲烷，乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮，柱層析(石油醚:乙酸乙酯=20:1)得化合物大麻素，產(chǎn)率: 52 mg (85%)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 2.50 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.64-1.58 (m, 8H), 1.33-1.31 (m, 4H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H).¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 154.6, 153.0, 144.6, 136.9 (2C), 127.6, 127.5, 126.4, 122.6, 110.8, 109.9, 108.7, 35.6, 31.5, 30.5, 27.1, 22.6, 21.6, 14.1.HRMS (ESI):calcd for C₂₁H₂₇O₂⁺[M + H]⁺311.2006 , found:311.2006。

以下僅僅針對(duì)大麻酚類化合物合成的關(guān)鍵步驟---化合物3一步合成得到化合物4進(jìn)行單獨(dú)實(shí)驗(yàn)研究，其余步驟均為常規(guī)步驟。

實(shí)施例2

在10mL單頸燒瓶中加入三氟乙酸鈀或醋酸鈀(10 mmol %)，橡皮塞封口抽真空，用氧氣球置換瓶中的空氣，使瓶中充滿氧氣。然后，在氧氣氛圍下向燒瓶中依次通過注射器加入六氟異丙醇(10.0 mL),并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌均勻。向攪拌均勻的燒瓶中加入Ia（1 mmol），在室溫下反應(yīng) 24h ( 反應(yīng)時(shí)間和溫度由不同的底物決定 )，TLC板檢測(cè)反應(yīng)，直到原料反應(yīng)完全。柱色譜分離得偶聯(lián)產(chǎn)物IIa（產(chǎn)率75%），白色固體；熔點(diǎn): 151-152℃。 IIa

IR (KBr):2922, 1728, 1620, 1464, 1379, 1196, 1049, 773, 592cm^-1 ;¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.54 – 8.53 (m, 1H),8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H),7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H),7.82 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.39 – 7.35 (m, 1H),7.23 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 160.6, 157.5, 153.7, 149.9, 147.4, 138.0, 129.7, 129.6, 129.3, 128.4, 127.9, 125.7,124.0,122.2, 109.4, 105.2, 102.1, 68.5,55.7.HRMS (ESI): calcd for C₁₉H₁₄BrNNaO₅S⁺ [M + Na]⁺ 469.9668, found: 469.9670。

對(duì)比實(shí)例：與實(shí)施例2類似，不同的是采用10mL甲苯為溶劑代替六氟異丙醇，產(chǎn)率為5%。

實(shí)施例 3

在10mL單頸燒瓶中加入三氟乙酸鈀或醋酸鈀(10 mmol %)，橡皮塞封口抽真空，用氧氣球置換瓶中的空氣，使瓶中充滿氧氣。然后，在氧氣氛圍下向燒瓶中依次通過注射器加入六氟異丙醇(10.0 mL),并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌均勻。向攪拌均勻的燒瓶中加入Ib（1 mmol），在室溫下反應(yīng) 24h ( 反應(yīng)時(shí)間和溫度由不同的底物決定 )，TLC板檢測(cè)反應(yīng)，直到原料反應(yīng)完全。柱色譜分離得偶聯(lián)產(chǎn)物IIb（產(chǎn)率80%）。白色固體；熔點(diǎn): 205-206 ℃。

IR (KBr): 3435, 2960, 1687, 1603, 1379, 1257, 1174, 1111, 1022, 806, 590 cm^{-1 1}H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.43 – 8.28 (m, 1H), 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 – 7.58 (m, 2H), 7.27 – 7.21 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.02 – 6.99 (m, 2H),4.83 (s, 2H), 2.70 (s, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 197.6, 159.2, 152.7, 149.8, 144.8, 137.4, 131.6, 130.4, 130.1, 128.6, 128.3, 127.9, 127.2, 126.8, 124.4, 124.4, 119.0, 116.6, 69.0, 30.3. HRMS (ESI): calcd for C₂₀H₁₅NNaO₅S⁺ [M + Na]⁺ 404.0563, found: 404.0553。

對(duì)比實(shí)例：與實(shí)施例3類似，不同的是采用10mL甲苯為溶劑代替六氟異丙醇，產(chǎn)率為6%。

實(shí)施例 4

在10mL單頸燒瓶中加入三氟乙酸鈀或醋酸鈀(10 mmol %)，橡皮塞封口抽真空，用氧氣球置換瓶中的空氣，使瓶中充滿氧氣。然后，在氧氣氛圍下向燒瓶中依次通過注射器加入六氟異丙醇(10.0 mL),并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌均勻。向攪拌均勻的燒瓶中加入Ic（1 mmol），在室溫下反應(yīng) 24h ( 反應(yīng)時(shí)間和溫度由不同的底物決定 )，TLC板檢測(cè)反應(yīng)，直到原料反應(yīng)完全。柱色譜分離得偶聯(lián)產(chǎn)物IIc（產(chǎn)率78%）。

IR (KBr): 3411, 2924, 2256, 2129, 1610, 1458, 1379, 1184, 1028, 773, 592 cm^-1. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 – 7.71 (m, 1H),7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 – 7.35 (m, 1H), 7.17 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 – 6.95 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.86 (s,1H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 159.4, 156.8, 153.5, 150.0, 146.8, 137.5, 129.1, 127.7, 125.3, 124.3, 124.0, 117.9, 117.4, 116.6, 114.7, 111.2, 68.5, 55.4. HRMS (ESI): calcd for C₁₉H₁₅NNaO₅S⁺ [M + Na]⁺392.0563, found:392.0568。

對(duì)比實(shí)例：與實(shí)施例4類似，不同的是采用10mL甲苯為溶劑代替六氟異丙醇，產(chǎn)率為3%。

實(shí)施例 5

在10mL單頸燒瓶中加入三氟乙酸鈀或醋酸鈀(10 mmol %)，橡皮塞封口抽真空，用氧氣球置換瓶中的空氣，使瓶中充滿氧氣。然后，在氧氣氛圍下向燒瓶中依次通過注射器加入六氟異丙醇(10.0 mL),并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌均勻。向攪拌均勻的燒瓶中加入Id（1 mmol），在室溫下反應(yīng) 24h ( 反應(yīng)時(shí)間和溫度由不同的底物決定 )，TLC板檢測(cè)反應(yīng)，直到原料反應(yīng)完全。柱色譜分離得偶聯(lián)產(chǎn)物IId（產(chǎn)率78%）。白色固體; 熔：161 – 162 ℃。

IR (KBr): 3195, 2920, 1603, 1460, 1375, 1267, 1192, 1111, 953, 818, 592cm-1 . ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 – 8.46 (m, 1H), 7.84 – 7.82 (m, 1H), 7.71 – 7.65 (m, 2H), 7.32 – 7.29 (m, 1H), 6.96 – 6.94 (m, 1H), 6.90 – 6.88 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 156.5, 153.6, 149.7, 146.5, 139.8, 137.7, 137.3, 128.8, 128.0, 127.6, 126.9, 124.1, 123.8, 118.6, 117.1, 114.9, 68.7, 21.5, 21.4. HRMS (ESI): calcd for C20H17NNaO4S⁺ [M + Na]⁺ 390.0770, found: 390.0771。

對(duì)比實(shí)例：與實(shí)施例5類似，不同的是采用10mL甲苯為溶劑代替六氟異丙醇，產(chǎn)率為3%。