本發(fā)明涉及一種離子液體常溫催化3，4-二氫嘧啶-2-酮類化合物的合成方法，屬于化學(xué)材料制備技術(shù)領(lǐng)域。本方法適用于以芳香醛、1，3-二羰基化合物、脲素為原料，納米硅負(fù)載的離子液體作為催化劑，乙醇為反應(yīng)介質(zhì)，在常溫、常壓下合成目標(biāo)化合物的的場合。

二

背景技術(shù)：

近年來的研究表明，一些3，4-二氫嘧啶酮類化合物(DHPMs)具有重要的藥理活性，在抗微生物、抗病毒、抗癌、殺菌等領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用，因而成為近年來生物活性有機(jī)雜環(huán)化合物研究的熱點(diǎn)之一。這類化合物通常是用Biginelli反應(yīng)縮合得到，該重要反應(yīng)極具實(shí)用價(jià)值。一些含有二氫嘧啶母體核的海洋生物堿具有令人感興趣的生理活性，如生物堿Batzelladine對殺滅HIV gp-120-CD4病毒有效果。部分結(jié)構(gòu)簡單的DHPMs如Monastrol和(R)-SQ 32，926被認(rèn)為是極具前景的抗癌藥物之一。

基于DHPMs獨(dú)特的生理活性，研究人員不斷努力嘗試了很多方法來改進(jìn)這個(gè)合成路線，目前文獻(xiàn)所報(bào)道的技術(shù)包括催化合成法、固相合成法、外加能場等方法。催化合成法是研究最多、歷時(shí)時(shí)間最長的方法，主要工作是圍繞催化劑的篩選。除了傳統(tǒng)使用的Lewis酸、酸、固體酸、生物酶等催化劑，離子液體在有機(jī)合成中的應(yīng)用十分活躍，其中作為催化劑在DHPMs中的應(yīng)用也有報(bào)道，如Zheng等(Zheng R W，Wang X X，Xu H，Du J X.acidic ionic liquid：An efficient and reusable catalyst for the synthesis of 3，4-dihydropyrimidin-2(1H)-one[J].Synth Commun.2006，36(11)：1503-1513)報(bào)道了3-羧甲基-1-甲基咪唑硫酸氫鹽催化合成DHPMs的方法。Shaabani等(Shaabani A.Rahmati A.Ionic liquid promoted efficient synthesis of 3，4-dihydropyrimidine-2-(1H)-ones[J].Catal Lett.2005，100(3-4)：177-179)以四甲基胍三氟乙酸鹽離子液體為催化劑合成DHPMs，在100℃下反應(yīng)5～50min，產(chǎn)率為80～95％。Peng等(Peng J，Deng Y.Ionic liquids catalyzed Biginelli reaction under solvent-free conditions[J].Tetrahedron Lett.2001，42(34)：5917-5919)則使用中性的1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽或六氟磷酸鹽作為反應(yīng)的催化劑，反應(yīng)在30min左右完成，產(chǎn)率77～99％。Jean利用以離子液體作為溶劑，采用微波加熱的方法合成3，4-二氫嘧啶酮及其衍生物(Jean Jacques Vanden Eynde，Nancy Hecq，Olga Kataeva and C.Oliver Kappe.Microwave-mediated regioselective synthesis of novel pyrimido[1，2-a]pyrimidines under solvent-free conditions[J].Tetrahedron，2001，57(9)，1785-1791)。此外，還有并且以[hmim]BF₄為催化劑，苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、尿素為原料，微波輻射下發(fā)生了Biginelli反應(yīng)合成了6-甲基-4-苯基-5-乙氧羰基-3，4-二氫嘧啶-2-酮(侯金松，李永紅.微波輻射合成離子液體[hmim]BF4及其在Biginelli反應(yīng)中的應(yīng)用[J].化學(xué)世界，2015，8，483-500.)。

目前有關(guān)的研究重點(diǎn)主要是篩選催化劑，以達(dá)到減少環(huán)境污染、縮短反應(yīng)時(shí)間、提高3，4-二氫嘧啶-2-酮類化合物的產(chǎn)率。盡管取得了較大的進(jìn)展，但上述方法存在下列其中的1個(gè)或1個(gè)以上的問題：(1)催化劑難以回收利用；(2)催化劑對空氣或水的穩(wěn)定性較差；(3)反應(yīng)時(shí)間長、收率不高；(4)反應(yīng)需要在80-100℃條件下加熱回流等。

本發(fā)明涉及的離子液體常溫催化3，4-二氫嘧啶-2-酮類化合物的合成方法不同于上述公開的合成方法，以納米硅負(fù)載的酸官能基團(tuán)的離子液體作為催化劑，采用乙醇溶劑為反應(yīng)介質(zhì)，以芳香醛、1，3-二羰基化合物、脲素為原料，在常溫、常壓下攪拌一段時(shí)間，合成該目標(biāo)化合物。反應(yīng)結(jié)束后過濾回收催化劑，可以重復(fù)使用；濾液除去乙醇得到粗產(chǎn)品，乙醇/水重結(jié)晶得到純凈產(chǎn)品，粗產(chǎn)品重結(jié)晶得到純凈產(chǎn)品。

三

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種離子液體常溫催化3，4-二氫嘧啶-2-酮類化合物的合成方法。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)解決方案為：離子液體常溫催化3，4-二氫嘧啶-2-酮類化合物的合成方法，關(guān)鍵技術(shù)是采用納米硅負(fù)載的酸官能基團(tuán)的離子液體作為催化劑，該催化劑分子中的咪唑陽離子和硫酸氫根陰離子同時(shí)作用、協(xié)同催化，協(xié)同催化的活性高于單一管能基團(tuán)的催化活性，催化劑對空氣和水都很穩(wěn)定，因此，可以采用乙醇溶劑為反應(yīng)介質(zhì)，以芳香醛、1，3-二羰基化合物、脲素為原料，在常溫、常壓下合成該目標(biāo)化合物的合成。

本發(fā)明所用的硅負(fù)載的離子液體催化劑(簡寫為Si-IL)，結(jié)構(gòu)如式(1)：

式(1)中黑色球體代表納米硅粒子。

該催化劑制備方法如式(2)所示：

步驟1)：將等摩爾的N-甲基咪唑，(3-氯丙基)三甲氧基硅烷在80℃條件下攪拌48小時(shí)，混合物經(jīng)乙醚洗滌除去未反應(yīng)完的原料，負(fù)壓(20-30mmHg)干燥得到的中間體I，收率96％。

步驟2)：圓底燒瓶中加入甲醇，攪拌下滴入氨水25％與水的混合溶液，攪拌10分鐘后滴入四乙氧基硅烷TEOS，常溫條件下攪拌得到白色的納米硅顆粒，將納米硅分散在二氯甲烷中，攪拌下滴入中間體I的二氯甲烷溶液，在40-50℃下攪拌24小時(shí)，冷卻、過濾、負(fù)壓(20-30mmHg)80℃干燥得到中間體II。

步驟3)：上步得到的中間體II與過量的硫酸氫鈉在去離子水中常溫?cái)嚢?4小時(shí)，過濾、去離子水洗滌、負(fù)壓(20-30mmHg)80℃干燥得到催化劑，收率97％。

所用的原料芳香醛具有如式(3)的結(jié)構(gòu)：

式(3)中，R₁是H，2-Cl，4-Cl，4-OCH₃，2-NO₂，3-NO₂，4-NO₂中的任意一個(gè)所用的原料1，3-二羰基化合物是乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸甲酯中的任意一個(gè)。

本發(fā)明所述所述的離子液體常溫催化3，4-二氫嘧啶-2-酮類化合物的合成方法所用原料芳香醛、1，3-二羰基化合物、脲素的摩爾比為1∶1∶1。

本發(fā)明所述所述的離子液體常溫催化3，4-二氫嘧啶-2-酮類化合物的合成方法，乙醇溶劑的用量為原料總質(zhì)量的500～1000％。

本發(fā)明所述所述的離子液體常溫催化3，4-二氫嘧啶-2-酮類化合物的合成方法，催化劑用量為芳香醛摩爾數(shù)的5～20％。

本發(fā)明所述所述的離子液體常溫催化3，4-二氫嘧啶-2-酮類化合物的合成方法，原料、催化劑、溶劑按照比例依次投料混合攪拌。

本發(fā)明所述反應(yīng)的溫度為室溫20～30℃。

本發(fā)明所述反應(yīng)的時(shí)間為10～100分鐘。

本發(fā)明所述離子液體常溫催化3，4-二氫嘧啶-2-酮類化合物的合成方法，其特征在于：本發(fā)明用以納米硅負(fù)載的含有咪唑陽離子、硫酸氫根陰離子的離子液體作為催化劑，催化芳香醛、1，3-二羰基化合物、脲素在乙醇中進(jìn)行Biginelli反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后過濾回收催化劑，可以重復(fù)使用；濾液除去乙醇得到粗產(chǎn)品，乙醇/水重結(jié)晶得到純凈產(chǎn)品?？砂凑盏谝淮瓮读媳壤度朐?，進(jìn)行下一批次的反應(yīng)。經(jīng)多次循環(huán)后，如出現(xiàn)產(chǎn)率明顯下降(≥5％)的現(xiàn)象，可能是催化劑在回收時(shí)有少量流失所致，只需補(bǔ)充催化劑即可。

本發(fā)明所依據(jù)的化學(xué)反應(yīng)原理如式(4)：

依據(jù)本發(fā)明提供的一種雙功能離子液體催化β-氨基酮類化合物的合成方法，其技術(shù)關(guān)鍵是采用納米硅負(fù)載的酸官能基團(tuán)的離子液體作為催化劑，乙醇作為反應(yīng)介質(zhì)，芳香醛、1，3-二羰基化合物、脲素于常溫、常壓下攪拌進(jìn)行合成。反應(yīng)結(jié)束后過濾回收催化劑，可以重復(fù)使用；濾液除去乙醇得到粗產(chǎn)品，乙醇/水重結(jié)晶得到純凈產(chǎn)品。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，優(yōu)點(diǎn)為(1)所有的原材料來源廣泛，制備方便；(2)催化劑催化效果好，通過簡單的過濾即可分離回收并且循環(huán)使用，節(jié)能減排的效果明顯；(3)反應(yīng)在常溫、常壓下進(jìn)行，安全平穩(wěn)，容易工業(yè)放大，是環(huán)境友好的化工過程。

四具體實(shí)施方式

下面的實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明，其目的是能夠更好理解本發(fā)明的內(nèi)容。但是實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本專業(yè)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明權(quán)利要求范圍內(nèi)做出的改進(jìn)和調(diào)整也應(yīng)屬于本發(fā)明的權(quán)利和保護(hù)范圍。

實(shí)施例1

催化劑(Si-IL)的制備：該催化劑制備方法分以下三步進(jìn)行，

(1)將等摩爾的N-甲基咪唑(20mL，25mmol)，(3-氯丙基)三甲氧基硅烷(6.04g，25mmol)在80℃條件下攪拌48小時(shí)，混合物經(jīng)乙醚(3×5mL)洗滌除去未反應(yīng)完的原料，負(fù)壓(20-30mmHg)干燥得到式(2)的中間體I，收率96％。

(2)250mL圓底燒瓶中加入甲醇(200mL)，攪拌下滴入氨水25％(1.5mL，20mmol)與水(5mL)混合溶液，攪拌10分鐘后滴入四乙氧基硅烷TEOS(20.8g，1mol)，常溫條件下攪拌3天，得到白色的納米硅顆粒，將納米硅(1.016g)與二氯甲烷(5mL)混合，攪拌下滴入中間體I(300mg，0.929mmol)的二氯甲烷溶液，在40-50℃下攪拌24小時(shí)，冷卻、過濾、負(fù)壓(20-30mmHg)80℃干燥得到式(2)的中間體II。

(3)上步得到的中間體II與過量的硫酸氫鈉在去離子水中常溫?cái)嚢?4小時(shí)，過濾、去離子水洗滌、負(fù)壓(20-30mmHg)80℃干燥得到催化劑，收率97％。

實(shí)施例2

在25mL圓底燒瓶中，加入苯甲醛(0.106g，1mmol)、乙酰乙酸乙酯(0.130g，1mmol)、尿素(0.060g，1mmol)、催化劑(Si-IL)(0.0242g，20mol％)和2mL無水乙醇，常溫、常壓下攪拌反應(yīng)20分鐘，過濾，乙醇洗滌，回收催化劑，濾液除去乙醇后得到的粗產(chǎn)品，經(jīng)90％的乙醇(乙醇、水的體積比為9∶1)溶液重結(jié)晶，得到純產(chǎn)品，產(chǎn)率89％。

實(shí)施例3

在25mL圓底燒瓶中，加入4-氯苯甲醛(0.140g，1mmol)、乙酰乙酸乙酯(0.130g，1mmol)、尿素(0.060g，1mmol)、催化劑(Si-IL)(0.0121g，10mol％)和4mL無水乙醇，常溫、常壓下攪拌反應(yīng)30分鐘，過濾，乙醇洗滌，回收催化劑，濾液除去乙醇后得到的粗產(chǎn)品，經(jīng)90％的乙醇(乙醇、水的體積比為9∶1)溶液重結(jié)晶，得到純產(chǎn)品，產(chǎn)率95％。

實(shí)施例4

在25mL圓底燒瓶中，加入2-氯苯甲醛(0.140g，1mmol)、乙酰乙酸乙酯(0.130g，1mmol)、尿素(0.060g，1mmol)、催化劑(Si-IL)(0.006g，5mol％)和4mL無水乙醇，常溫、常壓下攪拌反應(yīng)100分鐘，過濾，乙醇洗滌，回收催化劑，濾液除去乙醇后得到的粗產(chǎn)品，經(jīng)90％的乙醇(乙醇、水的體積比為9∶1)溶液重結(jié)晶，得到純產(chǎn)品，產(chǎn)率85％。

實(shí)施例5

在25mL圓底燒瓶中，加入2-硝基苯甲醛(0.151g，1mmol)、乙酰乙酸乙酯(0.130g，1mmol)、尿素(0.060g，1mmol)、催化劑(Si-IL)(0.0242g，20mol％)和3mL無水乙醇，常溫、常壓下攪拌反應(yīng)40分鐘，過濾，乙醇洗滌，回收催化劑，濾液除去乙醇后得到的粗產(chǎn)品，經(jīng)90％的乙醇(乙醇、水的體積比為9∶1)溶液重結(jié)晶，得到純產(chǎn)品，產(chǎn)率90％。

實(shí)施例6

在25mL圓底燒瓶中，加入苯甲醛(0.106g，1mmol)、乙酰乙酸乙酯(0.130g，1mmol)、尿素(0.060g，1mmol)、催化劑(Si-IL)(0.0182g，15mol％)和2mL無水乙醇，常溫、常壓下攪拌反應(yīng)60分鐘，過濾，乙醇洗滌，回收催化劑，濾液除去乙醇后得到的粗產(chǎn)品，經(jīng)90％的乙醇(乙醇、水的體積比為9∶1)溶液重結(jié)晶，得到純產(chǎn)品，產(chǎn)率86％。

實(shí)施例7

在25mL圓底燒瓶中，加入4-甲氧基苯甲醛(0.136g，1mmol)、乙酰乙酸乙酯(0.130g，1mmol)、尿素(0.060g，1mmol)、催化劑(Si-IL)(0.0242g，20mol％)和2.5mL無水乙醇，常溫、常壓下攪拌反應(yīng)10分鐘，過濾，乙醇洗滌，回收催化劑，濾液除去乙醇后得到的粗產(chǎn)品，經(jīng)90％的乙醇(乙醇、水的體積比為9∶1)溶液重結(jié)晶，得到純產(chǎn)品，產(chǎn)率90％。

實(shí)施例8

在25mL圓底燒瓶中，加入4-硝基苯甲醛(0.151g，1mmol)、乙酰乙酸乙酯(0.130g，1mmol)、尿素(0.060g，1mmol)、催化劑(Si-IL)(0.0242g，20mol％)和3mL無水乙醇，常溫、常壓下攪拌反應(yīng)40分鐘，過濾，乙醇洗滌，回收催化劑，濾液除去乙醇后得到的粗產(chǎn)品，經(jīng)90％的乙醇(乙醇、水的體積比為9∶1)溶液重結(jié)晶，得到純產(chǎn)品，產(chǎn)率80％。

實(shí)施例9

在25mL圓底燒瓶中，加入3-硝基苯甲醛(0.151g，1mmol)、乙酰乙酸乙酯(0.130g，1mmol)、尿素(0.060g，1mmol)、催化劑(Si-IL)(0.0242g，20mol％)和4mL無水乙醇，常溫、常壓下攪拌反應(yīng)30分鐘，過濾，乙醇洗滌，回收催化劑，濾液除去乙醇后得到的粗產(chǎn)品，經(jīng)90％的乙醇(乙醇、水的體積比為9∶1)溶液重結(jié)晶，得到純產(chǎn)品，產(chǎn)率90％。

實(shí)施例10

在25mL圓底燒瓶中，加入苯甲醛(0.106g，1mmol)、乙酰乙酸甲酯(0.116g，1mmol)、尿素(0.060g，1mmol)、催化劑(Si-IL)(0.0242g，20mol％)和2mL無水乙醇，常溫、常壓下攪拌反應(yīng)20分鐘，過濾，乙醇洗滌，回收催化劑，濾液除去乙醇后得到的粗產(chǎn)品，經(jīng)90％的乙醇(乙醇、水的體積比為9∶1)溶液重結(jié)晶，得到純產(chǎn)品，產(chǎn)率89％。