本發(fā)明涉及一種去甲氨噻肟酸乙酯的合成方法，屬于抗生素類藥物中間體的制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羥亞胺基乙酸乙酯(簡稱去甲氨噻肟酸乙酯)是合成β-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢克肟、頭孢匹羅等的重要側(cè)鏈中間體，該類藥物具有廣譜抗菌活性，并對敗血癥、腦膜炎、肺炎等嚴重感染有顯著的療效，對腎臟基本無毒，是臨床應用于治療感染性疾病的重要抗生素類藥物。
目前現(xiàn)有技術(shù)中合成去甲氨噻肟酸乙酯的常用方法有：
①采用乙酰乙酸乙酯為原料，先肟化，再鹵化，然后在常規(guī)的催化劑作用下，與硫脲環(huán)合而得，該工藝操作繁瑣、分離純化困難、產(chǎn)品色澤不佳、收率中等。
②采用乙酰乙酸乙酯為原料，先鹵化，再肟化，然后與硫脲環(huán)合制得，采用該工藝，易發(fā)生2-位、4-位以及多鹵代的競爭反應，從而使環(huán)合產(chǎn)物雜質(zhì)明顯增多、外觀顏色較深，收率偏低。
③采用乙酰羰基甲酸乙酯為原料，經(jīng)鹵化得鹵代乙酰羰基甲酸乙酯，然后與硫脲縮合成環(huán)，再經(jīng)過羥胺肟化反應制得去甲氨噻肟酸乙酯，收率只有30％。由于原料乙酰羰基甲酸乙酯不易獲得，總收率偏低，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
④以雙乙烯酮為原料，經(jīng)鹵代、酯化制備4-鹵代乙酰乙酸乙酯，再用亞硝酸鈉和酸肟化，最后與硫脲環(huán)合制備去甲氨噻肟酸乙酯。該工藝能耗較高、單元操作多、生產(chǎn)周期長、后處理較麻煩。
綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)中都存在不足，需要研發(fā)一種新的合成方法。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種去甲氨噻肟酸乙酯的合成方法，其工藝簡單，縮短了反應周期，提高了反應收率，減輕了對設(shè)備的腐蝕，催所用化劑極易與產(chǎn)物分離，并且可以重復利用，降低了生產(chǎn)成本，極大地減少了“三廢”污染，具有極高的工業(yè)應用價值。
本發(fā)明所述的去甲氨噻肟酸乙酯的合成方法，是以乙酰乙酸乙酯、亞硝酸鈉和濃硫酸為原料，以純化水為溶劑，先進行肟化反應，然后進行鹵化反應，再加入硫脲，以12-磷鉬酸銨(AMP)為催化劑，以甲醇為溶劑進行環(huán)合反應，得到去甲氨噻肟酸乙酯，反應路線如下：
所述濃硫酸的質(zhì)量濃度為50％。
所述乙酰乙酸乙酯、濃硫酸、亞硝酸鈉和純化水的質(zhì)量比為1：0.8278：0.5833：4.8～5.2。
所述乙酰乙酸乙酯與鹵化反應所用的鹵素的質(zhì)量比為1：1.1～1.2。
所述乙酰乙酸乙酯、硫脲、12-磷鉬酸銨和甲醇的質(zhì)量比為1：0.53～0.58：0.50～0.60：10.60～10.70。
對于以上限定的原料用量比，只有在上述范圍內(nèi)，反應的收率比較高，才可以達到本發(fā)明所述效果。
所述的去甲氨噻肟酸乙酯的合成方法，具體包括以下步驟：
(1)肟化反應：
在三口瓶中加入亞硝酸鈉和純化水，攪拌20～30min，待溶解后，降溫至10～15℃，加入乙酰乙酸乙酯，然后滴加50％濃硫酸溶液，控制反應體系溫度為10～15℃，滴加時間為3～5小時，滴加完畢后繼續(xù)反應3～5小時；用氯仿分兩次萃取，合并有機相，減壓蒸餾，制得2-羥亞氨基乙酰乙酸乙酯Ⅱ；
(2)溴化反應：
將步驟(1)所得的反應液緩慢升溫至30～40℃，緩慢滴加溴素，控制反應體系溫度為30～40℃，滴加時間為3～5小時，滴加完畢后繼續(xù)反應1～3小時，制得4-溴代-2-羥亞氨基乙酰乙酸乙酯Ⅲ；
(3)環(huán)合反應：
在20～30℃下，將步驟(2)所得的反應液與硫脲、12-磷鉬酸銨溶于甲醇中，反應20min后，過濾出12-磷鉬酸銨，再將剩余母液減壓蒸餾，得到去甲氨噻肟酸乙酯Ⅳ。
所述第一次萃取所用氯仿的質(zhì)量為55-65g，第二次萃取所用氯仿的質(zhì)量為45-55g。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下有益效果：
(1)工藝簡單，條件溫和，易于大規(guī)模生產(chǎn)；
(2)肟化反應以乙酰乙酸乙酯、亞硝酸鈉和濃硫酸為原料，以純化水為溶劑，改變了原料以及純化水的用量比，優(yōu)化了反應條件，提高了反應收率；
(3)環(huán)合反應使用固體酸催化劑12-磷鉬酸銨，催化活性高，縮短了反應周期，簡化了操作工序，降低了“三廢”產(chǎn)生量；12-磷鉬酸銨易分離，后處理簡單，并且可以重復使用，減少了對設(shè)備的腐蝕，降低了生產(chǎn)成本，收率較高，具有極高的工業(yè)應用價值。
具體實施方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明，但其并不限制本發(fā)明的實施。
實施例1
(1)肟化反應：制備2-羥亞氨基乙酰乙酸乙酯(Ⅱ)
在三口瓶中加入52.5g亞硝酸鈉和450g純化水，攪拌25min，待充分溶解后，降溫至10～15℃，加入90g乙酰乙酸乙酯，然后緩慢滴加74.5g50％濃硫酸溶液，控制反應體系溫度為10～15℃，滴加時間為4小時，滴加完畢后繼續(xù)反應3小時。靜置15min，分層，向水相中加入65g氯仿，攪拌15min，靜置15min，分層，水相再加入45g氯仿，攪拌15min，靜置15min，分層，合并有機相，減壓蒸餾，所得的反應液用于溴化反應。
(2)溴化反應：制備4-溴代-2-羥亞氨基乙酰乙酸乙酯(Ⅲ)
在30～40℃下，將99g溴素緩慢滴加到步驟①所得的反應液中，滴加3.5小時，滴加完畢后繼續(xù)反應2小時，所得的反應液直接用于環(huán)合反應。
(3)環(huán)合反應：制備去甲氨噻肟酸乙酯(Ⅳ)
在20～30℃下，將步驟②所得的反應液與52g硫脲，45gAMP(12-磷鉬酸銨)，963g甲醇加入到三口瓶中，反應20分鐘后，過濾出AMP(12-磷鉬酸銨)，再將剩余母液減壓蒸餾，回收甲醇，得到去甲氨噻肟酸乙酯粗品，少量甲醇洗滌，抽濾，真空干燥，得到類白色粉末狀固體125.32g，熔點為186～188℃，收率為84.20％(以乙酰乙酸乙酯計)，HPLC純度為99.57％。
實施例2
(1)肟化反應：制備2-羥亞氨基乙酰乙酸乙酯(Ⅱ)
在三口瓶中加入52.5g亞硝酸鈉和435g純化水，攪拌30min，待充分溶解后，降溫至10～15℃，加入90g乙酰乙酸乙酯，然后緩慢滴加74.5g50％濃硫酸溶液，控制反應體系溫度為10～15℃，滴加時間為3小時，滴加完畢后繼續(xù)反應5小時。靜置15min，分層，向水相中加入55g氯仿，攪拌15min，靜置15min，分層，水相再加入55g氯仿，攪拌15min，靜置15min，分層，合并有機相，減壓蒸餾，所得的反應液用于溴化反應。
(2)溴化反應：制備4-溴代-2-羥亞氨基乙酰乙酸乙酯(Ⅲ)
在30～40℃下，將100g溴素緩慢滴加到步驟①所得的反應液中，滴加3小時，滴加完畢后繼續(xù)反應1小時，所得的反應液直接用于環(huán)合反應。
(3)環(huán)合反應：制備去甲氨噻肟酸乙酯(Ⅳ)
在20～30℃下，將步驟②所得的反應液與50g硫脲，51gAMP(12-磷鉬酸銨)，960g甲醇加入到三口瓶中，反應20分鐘后，過濾出AMP(12-磷鉬酸銨)，再將剩余母液減壓蒸餾，回收甲醇，得到去甲氨噻肟酸乙酯粗品，少量甲醇洗滌，抽濾，真空干燥，得到類白色粉末狀固體124.76g，熔點為185～187℃，收率為83.82％(以乙酰乙酸乙酯計)，HPLC純度為99.38％。
實施例3
(1)肟化反應：制備2-羥亞氨基乙酰乙酸乙酯(Ⅱ)
在三口瓶中加入52.5g亞硝酸鈉和465g純化水，攪拌20min，待充分溶解后，降溫至10～15℃，加入90g乙酰乙酸乙酯，然后緩慢滴加74.5g50％濃硫酸溶液，控制反應體系溫度為10～15℃，滴加時間為5小時，滴加完畢后繼續(xù)反應3小時。靜置15min，分層，向水相中加入60g氯仿，攪拌15min，靜置15min，分層，水相再加入50g氯仿，攪拌15min，靜置15min，分層，合并有機相，減壓蒸餾，所得的反應液用于溴化反應。
(2)溴化反應：制備4-溴代-2-羥亞氨基乙酰乙酸乙酯(Ⅲ)
在30～40℃下，將108g溴素緩慢滴加到步驟①所得的反應液中，滴加4.5小時，滴加完畢后繼續(xù)反應1小時，所得的反應液直接用于環(huán)合反應。
(3)環(huán)合反應：制備去甲氨噻肟酸乙酯(Ⅳ)
在20～30℃下，將步驟②所得的反應液與48g硫脲，54gAMP(12-磷鉬酸銨)，954g甲醇加入到三口瓶中，反應20分鐘后，過濾出AMP(12-磷鉬酸銨)，再將剩余母液減壓蒸餾，回收甲醇，得到去甲氨噻肟酸乙酯粗品，少量甲醇洗滌，抽濾，真空干燥，得到類白色粉末狀固體124.95g，熔點為185～187℃，收率為83.95％(以乙酰乙酸乙酯計)，HPLC純度為99.46％。