本發(fā)明涉及一種含甲基吡唑酰胺類化合物即N-取代- (1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)酰胺類化合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

自1883年Knott發(fā)現(xiàn)含吡唑環(huán)的安替比林具有鎮(zhèn)痛消炎及退熱作用；1950年美國Rubbe公司開發(fā)出具有殺菌活性的吡唑類化合物以來農(nóng)藥工業(yè)進(jìn)入了快速發(fā)展時期，雜環(huán)化合物在新藥物研發(fā)中占據(jù)了主導(dǎo)地位，吡唑類衍生物作為雜環(huán)化合物中一個重要類別更是具有重要地位。由于吡唑類化合物表現(xiàn)出的高效、低毒和結(jié)構(gòu)多樣性的特點，許多新型、高效、對環(huán)境友好的吡唑類衍生物的農(nóng)藥品種也應(yīng)運(yùn)而生，目前市場上此類農(nóng)藥應(yīng)用范圍極其廣泛，包括除草、殺蟲/殺螨、殺菌和植物生長調(diào)節(jié)等多個領(lǐng)域。已成功開發(fā)出多個除草劑品種，如：吡嘧磺隆、氯吡嘧磺隆、異丙吡草胺、吡草胺等。另一方面，1,3,4-噻二唑類化合物是藥物中間體，具有廣泛的生物活性，在醫(yī)藥和農(nóng)藥方面具有抗菌，抗病毒，抗腫瘤，抗抑郁和抗焦慮活性，調(diào)節(jié)植物生長等方面生物活性，可以用來制備抗菌藥、消炎藥、植物生長調(diào)節(jié)劑、驅(qū)蟲藥等，還可用做除草劑防止雀舌草、田芥菜等一年生闊葉雜草，具有良好的抑制效果，如現(xiàn)已開發(fā)的農(nóng)藥噻唑禾草靈、苯噻草胺、噻草啶等。吡唑酰胺類化合物是一類已知的琥珀酸脫氫酶抑制劑，具有高效的殺菌活性，文獻(xiàn)已經(jīng)報道了很多具有殺菌活性的吡唑酰胺類殺菌活性化合物。本發(fā)明專利即是合成了一系列新穎具有殺線蟲活性的含甲基的吡唑酰胺類化合物。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，本發(fā)明目的是提供一種含甲基吡唑酰胺類化合物即N-取代-(1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)酰胺類化合物及其制備方法和應(yīng)用。

所述的一種含甲基吡唑酰胺類化合物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如式（I）所示：

式（I）中：R為4-氯，2,4-二氟，4-溴，4-甲基，4-甲氧羰基，3,4-二氯，4-三氟甲氧基，3-三氟甲基； R1為甲基或乙基。

所述的含甲基吡唑酰胺類化合物的制備方法，其特征在于具體步驟如下：

1）將乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯在乙酸酐中回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾得粗產(chǎn)品如式（Ⅱ）所示的化合物(E)-2-乙氧基亞甲基-4-甲基-3-乙酰乙酸甲酯；

2）將步驟1）得到的式（Ⅱ）所示的化合物與甲基肼在有機(jī)溶劑中55-65℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾、萃取，得式（Ⅲ）所示的化合物；

3）將步驟2）得到的式（III）所示的化合物加入有機(jī)溶劑中，然后在堿性物質(zhì)存在下，攪拌室溫過夜反應(yīng)，旋干溶劑后，用酸酸化，析出固體后抽濾得式（IV）所示的化合物；

4）將步驟3）得到的式（IV）所示的化合物加入到氯化試劑中進(jìn)行回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后旋干氯化試劑得式（V）所示的化合物；

5）將步驟4）得到的式（V）所示的化合物加入到有機(jī)溶劑中，在堿性物質(zhì)存在下與取代苯胺室溫過夜反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后旋干溶劑，水洗并重結(jié)晶得式（VI）所示的化合物，取代苯胺中的R為4-氯，2,4-二氟，4-溴，4-甲基，4-甲氧羰基，3,4-二氯，4-三氟甲氧基，3-三氟甲基；

6）將步驟5）得到的式（VI）所示的化合物溶解到有機(jī)溶劑中，與烷基化試劑反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后旋干，柱層析得目標(biāo)化合物如式（I）所示的含甲基吡唑酰胺類化合物；

其中：式（Ⅱ）所示的化合物(E)-2-乙氧基亞甲基-4-甲基-3-乙酰乙酸甲酯、式（III）所示的化合物、式（IV）所示的化合物、式（V）所示的化合物、式（VI）所示的化合物及式（I）所示的含甲基吡唑酰胺類化合物的結(jié)構(gòu)式分別如式（Ⅱ）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）及式（I）所示：

。

所述的含甲基吡唑酰胺類化合物的制備方法，其特征在于步驟1）中乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯與乙酸酐的物質(zhì)的量之比為1:1.0~2.0:2.0~3.0。

所述的含甲基吡唑酰胺類化合物的制備方法，其特征在于步驟2）中所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、甲苯中的一種或幾種混合物，有機(jī)溶劑體積用量以式（Ⅱ）化合物的物質(zhì)的量計為0.5~1.0 mmol/ml，式（Ⅱ）所示的化合物與甲基肼的物質(zhì)的量之比為1:1.5~2.0。

所述的含甲基吡唑酰胺類化合物的制備方法，其特征在于步驟3）中所述有機(jī)溶劑為甲醇或乙醇，所述堿性物質(zhì)為碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀,有機(jī)溶劑體積用量以式（Ⅲ）所示的化合物的物質(zhì)的量計為0.5~1.0mmol/ml；式（Ⅲ）化合物與堿性物質(zhì)的物質(zhì)的量之比為1:1.5~3.0，用酸酸化所用的酸為鹽酸。

所述的含甲基吡唑酰胺類化合物的制備方法，其特征在于步驟4）中所述氯化試劑為二氯亞砜、三氯氧磷或三氯化磷，式（Ⅳ）所示的化合物與氯化試劑的物質(zhì)的量之比為1:5.0~10.0。

所述的含甲基吡唑酰胺類化合物的制備方法，其特征在于步驟5）中所述有機(jī)溶劑為丙酮、乙腈、四氫呋喃、甲苯中的一種或幾種混合物，有機(jī)溶劑體積用量以式（V）所示的化合物的物質(zhì)的量計為0.1~0.3mmol/ml；所述堿性物質(zhì)為碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、吡啶中的一種或幾種混合物；重結(jié)晶用的溶劑為乙醇、乙酸乙酯、氯仿或石油醚中的一種或幾種的混合物；式（V）所示的化合物與取代苯胺的物質(zhì)的量之比為1：1.0~1.5。

所述的含甲基吡唑酰胺類化合物的制備方法，其特征在于步驟6）中所述的甲基化試劑為碘甲烷、碘乙烷、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯的一種，式（Ⅵ）所示的化合物與烷基化試劑的物質(zhì)的量之比為1：1.0~1.5。

所述的含甲基吡唑酰胺類化合物作為防治南方根結(jié)線蟲的殺線蟲劑的應(yīng)用。

本發(fā)明的合成過程如下：

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在：本發(fā)明提供了一種N-取代- (1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)酰胺類化合物及中間體的其制備方法及應(yīng)用，該化合物為具有殺線蟲活性的新化合物，為新農(nóng)藥的研發(fā)提供了基礎(chǔ)。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于此：

實施例１：

本發(fā)明的含甲基吡唑酰胺類化合物可以如下方法合成：

1）1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯,式（Ⅲ）的合成

將乙酰乙酸乙酯(40mmol)，原甲酸三乙酯(60mmol)在乙酸酐（0.12mol）中回流反應(yīng)8小時，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾，得粗產(chǎn)品式（Ⅱ）所示的化合物(E)-2-乙氧基亞甲基-甲基-3-乙酰乙酸甲酯；冰浴下，逐滴將得到的式（Ⅱ）所示的化合物(40mmol)滴入到甲基肼（60mmol）與乙醇（20mL）混合液中，60℃反應(yīng)8小時，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾，加入乙酸乙酯（20mL）與飽和食鹽水萃取，有機(jī)層用無水硫酸鈉除水后懸蒸，得式（Ⅲ）1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；

2）1,3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸，式（Ⅳ）的合成

將式（Ⅲ）化合物20 mmol加入到10mL乙醇中，攪拌下加入20 mmol的KOH，室溫攪拌24小時，反應(yīng)結(jié)束將無水乙醇旋掉，殘留物溶解在水中，用稀鹽酸酸化，析出固體，過濾，得式（Ⅳ）化合物；

步驟2）中所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇中的一種或幾種混合物，堿可以為KOH, NaOH 或者碳酸鈉。

3）1,3-二甲基-1H-吡唑-4-酰氯，式（Ⅵ）的合成

在裝有球形冷凝管的100 mL單口圓底瓶中加入1,3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸（7.5 mmol）中間體，然后在攪拌狀態(tài)下加入30 mmol 二氯亞砜，回流4小時后，脫溶，得到1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-酰氯（V）；

步驟2）中所述氯化試劑為二氯亞砜、三氯氧磷或者三氯化磷中的一種或幾種混合物。

4）N-(取代苯基)- 1,3-二甲基-1H-吡唑-4-酰胺類化合物，式（VI）的合成

以N-(4-氯苯基)- 1,3-二甲基-1H-吡唑-4-酰胺為例: 將式（V）化合物（1mmol）溶解到10mL四氫呋喃中，滴加到含有三乙胺的4-氯苯胺（1mmol）的10mL四氫呋喃溶液中，室溫反應(yīng)6小時，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾，重結(jié)晶得N-(4-氯苯基)-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-酰胺。其他N-(取代苯基)- 1,3-二甲基-1H-吡唑-4-酰胺類化合物同樣方法制得，其所用的溶劑可以用本發(fā)明限定的任意溶劑及其它相應(yīng)的試劑，其所用原料的投料比可以用本發(fā)明限定的任意投料比。

5）N-(取代苯基)-N-烷基-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-酰胺類化合物，式（I）的合成

以N-(4-氯苯基)-N,1,3-三甲基-1H-吡唑-4-酰胺為例: 先將NaH溶于無水THF中，然后加入N-(取代苯基)-1, 3-二甲基-1H-吡唑-4-酰胺類化合物（VI），有氣體放出，攪拌15分鐘后冰浴下滴加硫酸二甲酯，滴加完畢室溫攪拌，反應(yīng)完全后板層析分離得目標(biāo)化合物(I)。其他N-(取代苯基)-N-烷基-1,3-二甲基- -1H-吡唑-4-酰胺類化合物同樣方法制得，其所用的溶劑可以用本發(fā)明限定的任意溶劑及其它相應(yīng)的試劑，其所用原料的投料比可以用本發(fā)明限定的任意投料比。

實施例1

N-(2,4-二氟苯基)-N,1,3-三甲基-1H-吡唑-4-酰胺

White solid, yield 86%, m.p. 87 ^oC. FT-IR (KBr, cm^?1): ν 1700, 1640, 1543, 1508, 1478, 1359, 1319, 1265, 1147, 1113, 1084, 962, 892, 757, 627; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.21-7.14 (m, 1H, Ph-H), 6.89 (dd, J = 12.9 Hz, 5.5 Hz, 2H, Ph-H), 6.52 (s, 1H, Pyrazole-H), 3.63 (s, 3H, CH₃), 3.33 (s, 3H, CH₃), 2.37 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ 167.7, 165.1, 151.9, 135.3, 131.0, 114.0, 112.1, 111.9, 111.7, 105.1, 38.9, 38.6,13.3;ESI-MS: 266[M+1]⁺, 288[M+Na]⁺;

實施例2

N-(4-氯苯基)-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-酰胺

White solid, yield 88%, m.p.98 ^oC; FT-IR (KBr, cm^?1): ν 1700, 1653, 1541, 1491, 1324, 1255, 1106, 1008, 777, 709; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ph-H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ph-H), 6.35 (s, 1H, Pyrazole-H), 3.90-3.84 (m, 2H, CH₂), 3.61 (s, 3H, CH₃), 2.37 (s, 3H, CH₃), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ 167.4, 163.9, 151.2, 141.9, 135.3, 133.0, 131.9, 129.6(d, J = 5.5 Hz), 114.5, 44.9, 38.6, 13.6, 12.9; ESI-MS: 278 [M+1]⁺, 280 [M+3]⁺（Ratio：3:1）

實施例3

N-(4-氯苯基)-N,1,3-三甲基-1H-吡唑-4-酰胺

White solid, yield 87%, m.p.113 ^oC; FT-IR (KBr, cm^?1): ν 1714, 1650, 1521, 1436, 1285, 1175, 1095, 773, 692; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ph-H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ph-H), 6.42 (s, 1H, Pyrazole-H), 3.62 (s, 3H, CH₃), 3.38 (s, 3H, CH₃), 2.36 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ 164.5, 151.1, 143.6, 132.8, 132.0, 129.6, 128.9, 128.6, 121.3, 114.3, 38.7, 38.0, 13.6; ESI-MS: 264 [M+1]⁺, 266 [M+3]⁺（Ratio：3:1）

實施例4

N-(3,4-二氯苯基)-N,1,3-三甲基-1H-吡唑-4-酰胺

White solid, yield 81%, m.p.95 ^oC; FT-IR (KBr, cm^?1): ν 1698, 1642, 1550, 1474, 1249, 1167, 1114, 1012, 792, 720; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ph-H), 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H, Ph-H), 6.97 (dd, J = 8.5 Hz, 2.3 Hz, 1H, Ph-H), 6.56 (s, 1H, Pyrazole-H), 3.65 (s, 3H, CH₃), 3.36 (s, 3H, CH₃), 2.34 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ 168.0, 151.0, 144.4, 135.4, 131.9, 130.9, 128.9, 126.8, 114.1, 111.6, 39.0, 38.1,13.5; ESI-MS: 298 [M+1]⁺, 300 [M+3]⁺, 302 [M+5]⁺, 320 [M+Na]⁺, 322 [M+Na+2]⁺, 324 [M+Na+4]⁺（Ratio：9:6:1）

實施例5

N-(4-溴苯基)-N,1,3-三甲基-1H-吡唑-4-酰胺

White solid, yield 83%, m.p.131 ^oC; FT-IR (KBr, cm^?1): ν 1697, 1627, 1548, 1488, 1363, 1249, 1167, 1099, 1014, 720; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.47 (d, J= 8.3 Hz, 2H, Ph-H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ph-H), 6.44 (s, 1H, Pyrazole-H), 3.63 (s, 3H, CH₃), 3.38 (s, 3H, CH₃), 2.35 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ 168.1, 151.9, 144.0, 135.4, 132.6, 128.9, 120.6, 114.3, 38.7, 38.0, 13.4; ESI-MS: 308 [M+1]⁺, 310 [M+3]⁺, 330 [M+Na]⁺, 308 [M+Na+2]⁺（Ratio：1:1）

實施例6

N,1,3-三甲基-N-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-酰胺

White solid, yield 86%, m.p.111^oC; FT-IR (KBr, cm^?1): ν 1698, 1622, 1545, 1510, 1478, 1368, 1249, 1167, 1114, 1020, 828, 755, 721; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H, Ph-H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 2H, Ph-H), 6.27 (s, 1H, Pyrazole-H), 3.58 (s, 3H, CH₃), 3.38 (s, 3H, CH₃), 2.38 (d, J = 3.7 Hz, 6H, CH₃); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ 168.0, 151.3, 142.3, 135.4, 132.2, 130.1, 127.2, 114.4, 39.0, 38.1, 21.0, 13.7; ESI-MS: 244 [M+1]⁺, 266[M+Na]⁺

實施例7

4-(N,1,3-三甲基-1H-吡唑-4-酰胺基)苯甲酸甲酯

White solid, yield 82%, m.p.101^oC; FT-IR (KBr, cm^?1): ν 1713, 1650, 1596, 1521, 1175, 1095, 772, 692; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (d, J = 7.3 Hz, 2H, Ph-H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H, Ph-H), 7.60 (s, 1H, Pyrazole-H), 3.96-3.86 (m, 6H, CH₃), 3.45 (s, 3H, CH₃), 2.55 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ 166.1, 164.5, 149.5, 148.9, 133.0, 130.5, 127.5, 127.2, 114.5, 52.6, 38.6, 37.7, 13.4; ESI-MS: 288 [M+H]⁺.

實施例8

N,1,3-三甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-酰胺

White solid, yield 86%, m.p.170^oC; FT-IR (KBr, cm^?1): ν 1701, 1641, 1544, 1507, 1480, 1356, 1260, 1167, 1102, 1016, 856, 774, 720; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.28 (s, 1H, Ph-H), 7.21-7.14 (m, 1H, Ph-H), 6.89 (dd, J = 12.9 Hz, 5.5 Hz, 2H, Ph-H), 6.51 (s, 1H, Pyrazole-H), 3.63 (s, 3H, CH₃), 3.33 (s, 3H, CH₃), 2.37 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ 167.9, 164.5, 143.6, 135.4, 131.9, 128.8, 122.0, 114.2, 111.6, 38.6, 37.9, 13.5; ESI-MS: 314 [M+1]⁺, 336 [M+Na]⁺

實施例9

N,1,3-三甲基-N-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-酰胺

White solid, yield 83%, m.p.145^oC; FT-IR (KBr, cm^?1): ν 1703, 1642, 1544, 1493, 1445, 1334, 1260, 1168, 1127, 1016, 888, 703; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H, Ph-H), 7.50-7.41 (m, 2H, Ph-H), 7.31 (dd, J = 18.8, 4.5 Hz, 1H, Ph-H), 6.42 (s, 1H, Pyrazole-H), 3.61 (s, 3H, CH₃), 3.44 (d, J = 1.0 Hz, 3H, CH₃), 2.34 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ 167.1, 164.6, 150.8, 145.5, 135.3, 131.9, 130.8, 123.9, 123.7, 122.5, 114.2, 38.6, 37.9, 13.4; ESI-MS: 298 [M+1]⁺, 320 [M+Na]⁺

各實施例具體投料方式如表1所示：

表1 各實施例具體投料比

實施例10

殺線蟲活性評價試驗根據(jù)下列方法進(jìn)行：

試管中配制化合物E試驗濃度為50ppm的水溶液體系，其中加入植物生長營養(yǎng)素，番茄苗在其中生長，接種根結(jié)線蟲，觀察番茄根部的根結(jié)數(shù)目。

調(diào)查方法和分級標(biāo)準(zhǔn)

分級：0： 0-5個根結(jié)；

5： 6-10個根結(jié)；

10：11-20個根結(jié)；

20：多于20個根結(jié)。

抑制率%=（CK根結(jié)數(shù)目-樣品根結(jié)數(shù)目）/CK根結(jié)數(shù)目×100%

線蟲活性結(jié)果如表2所示

表2 線蟲活性的抑制率(%)

從表2中可以看出，本發(fā)明公開了一種式（Ⅰ）所示的N-(取代苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-酰胺類化合物及其制備方法與在殺南方根結(jié)線蟲中的應(yīng)用，本發(fā)明化合物為具有殺線蟲活性的新化合物，為新農(nóng)藥的研發(fā)提供了基礎(chǔ)。