本發(fā)明屬于有機化工領(lǐng)域；具體地，涉及一種格氏試劑的連續(xù)化生產(chǎn)方法。

背景技術(shù)：

鹵代烴在無水乙醚或四氫呋喃中和金屬鎂作用生成烷基鹵化鎂RMgX，這種有機鎂化合物被稱作格氏試劑。格氏試劑是化工領(lǐng)域內(nèi)最重要的中間體之一，廣泛用于醫(yī)藥中間體，材料中間體的合成。

格氏試劑與醛、酮、二氧化碳、環(huán)氧化物等化合物發(fā)生反應(yīng)，經(jīng)水解后生成醇、醛、酸、烷基，等等，這類反應(yīng)被稱作格氏化反應(yīng)。利用格氏化反應(yīng)進行各種有機物合成的文獻屢見不鮮。目前格氏試劑的制備工藝多為間歇法，引發(fā)、散熱和物料處理是決定格氏試劑收率和生產(chǎn)安全性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

引發(fā)過程受許多因素影響。鹵代烴不夠活潑、鎂粉外層氧化物去除困難、試劑或裝置存在微量水等因素均會導(dǎo)致引發(fā)反應(yīng)受阻。如果引發(fā)不能順利發(fā)生，將導(dǎo)致反應(yīng)時間延長，產(chǎn)率降低。針對這種情形，中國專利申請CN200510025651.7公開了先在實驗室制得少量格氏試劑，然后加入到反應(yīng)釜中引發(fā)反應(yīng)。然而，采用實驗室制備的格氏試劑轉(zhuǎn)移到工業(yè)反應(yīng)釜中必然要增加相應(yīng)的加料系統(tǒng)，這會加大反應(yīng)成本，操作困難，且具有一定的危險性。

散熱則是影響格氏試劑生產(chǎn)安全性的主要因素。通常情況下，引發(fā)過程以及滴加時候放熱明顯，控制不好會導(dǎo)致飛溫及沖料的安全問題。后期反應(yīng)速率降低需要加熱維持反應(yīng)溫度，生產(chǎn)操作比較繁瑣，且受人為因素影響較大。

此外，格氏反應(yīng)完成后，由于格氏試劑有一定粘度，且很容易結(jié)晶析出；而且剩余原料鎂屑既不便于過濾而出，會沉積到管道以及閥門中，導(dǎo)致生產(chǎn)不能順利進行，分離格氏試劑和剩余原料鎂屑也是一個難題。

針對這種情形，中國專利申請CN200910272217.7設(shè)計了一套氣態(tài)鹵代烴工業(yè)化生產(chǎn)格氏試劑的設(shè)備系統(tǒng)，包括兩個反應(yīng)釜通過導(dǎo)管以串聯(lián)形式進行格氏試劑的制備。THF或其它醚類溶劑與氯乙烯分別通過流量計計量后進入兩個釜，鎂加料倉通過快開法蘭單獨和反應(yīng)釜連接。該方法中氣態(tài)氯乙烯可以通過導(dǎo)管進入反應(yīng)釜，但是反應(yīng)速度慢，所用的鎂屑顆粒必須較細，增加了制備格氏試劑的成本。

綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)的格氏試劑制備工藝仍未很好解決引發(fā)和散熱問題，存在安全隱患，不能滿足連續(xù)化生產(chǎn)的要求。此外，物料處理困難，原料存在浪費，成本難以降低。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

根據(jù)以上背景，本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是解決格氏試劑合成過程中格氏反引發(fā)困難，升溫快易沖料等安全問題，提高格氏反應(yīng)過程中控制的穩(wěn)定性，減少人為因素對合成格氏試劑的影響。

基于此，本發(fā)明目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種低成本、高安全性及連續(xù)性制備高純度格氏試劑的方法，以滿足工業(yè)化制備格氏試劑的要求。

本發(fā)明具體通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：

一種格氏試劑的連續(xù)化生產(chǎn)方法，采用n個釜串聯(lián)方式，通過鹵代物與鎂的連續(xù)化格氏反應(yīng)得到格氏試劑，其中，n≥2；其特征在于，所述生產(chǎn)方法包括連續(xù)化格氏啟動步驟和連續(xù)化格氏反應(yīng)運行步驟。

根據(jù)本發(fā)明的生產(chǎn)方法，其中，所述連續(xù)化格氏啟動步驟包括：

在串聯(lián)的n個反應(yīng)釜中分別加入溶劑、鎂和鹵代物，引發(fā)格氏反應(yīng)。

根據(jù)本發(fā)明的生產(chǎn)方法，其中，所述鹵代物與鎂的投料摩爾比為1-1.5，鹵代物與溶劑的投料比為1mol:2-5L。

根據(jù)本發(fā)明的生產(chǎn)方法，其中，所述溶劑為四氫呋喃與選自異丙醚、正丁醚，環(huán)戊基甲醚、甲苯中至少一種的混合溶劑，四氫呋喃與后者的體積比為1:1-5。

根據(jù)本發(fā)明的生產(chǎn)方法，其中，引發(fā)格氏反應(yīng)的工藝條件為：格氏引發(fā)物料為各級反應(yīng)釜最大體積的10-30％，各級反應(yīng)釜均攪拌升溫到70-95℃后加入引發(fā)劑引發(fā)格氏反應(yīng)，引發(fā)劑與鹵代物的重量比為1：0.1-0.5％。

根據(jù)本發(fā)明的生產(chǎn)方法，其中，引發(fā)成功后，各級反應(yīng)釜在3-5小時內(nèi)滴加剩余的溶劑和鹵代物的混合液；滴加結(jié)束后，保溫至鹵代物的轉(zhuǎn)化率不低于98％。

根據(jù)本發(fā)明的生產(chǎn)方法，其中，所述連續(xù)化格氏反應(yīng)運行步驟包括：

引發(fā)成功后，各級反應(yīng)釜分別連續(xù)化地加入物料，物料從上一級反應(yīng)釜溢流到下一級反應(yīng)釜進行連續(xù)化格氏試劑合成，最后在第n級反應(yīng)釜得到合格的格氏試劑。

根據(jù)本發(fā)明的生產(chǎn)方法，其中，僅在第一級反應(yīng)釜中連續(xù)地加入溶劑與鹵代物的混合液，同時在所有n級反應(yīng)釜中連續(xù)地加入鎂。

根據(jù)本發(fā)明的生產(chǎn)方法，其中，第n級反應(yīng)釜的鎂流量是第n-1級反應(yīng)釜的1/5-5/6，其中，n≥2。優(yōu)選地，第n級反應(yīng)釜的鎂流量是第n-1級反應(yīng)釜的1/3-5/6；更優(yōu)選地，第n級反應(yīng)釜的鎂流量是第n-1級反應(yīng)釜的1/2-5/6；以及，最優(yōu)選地，第n級反應(yīng)釜的鎂流量是第n-1級反應(yīng)釜的3/5-5/6。

根據(jù)本發(fā)明的生產(chǎn)方法，其中，通過控制流量，各級反應(yīng)釜加入鎂的總量與鹵代物的總量摩爾比為1-1.5:1，反應(yīng)停留時間在2-6小時之間。

根據(jù)本發(fā)明的生產(chǎn)方法，其中，所述鹵代物選自氯代烷烴、溴代烷烴、碘代烷烴。在一些具體的實施方式中，所述鹵代物選自1-氯丁烷、1-溴丁烷、4-氟氯苯、氯苯和4-甲基氯苯。

根據(jù)本發(fā)明的生產(chǎn)方法，其中，n≥2。優(yōu)選地，12≥n≥2；更優(yōu)選地，8≥n≥2；以及，最優(yōu)選地，6≥n≥2。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有下列優(yōu)勢：

i)本發(fā)明的方法可以連續(xù)化生產(chǎn)格氏試劑，并且有效解決了格氏反應(yīng)的引發(fā)和散熱難題，可避免由于格氏反應(yīng)的劇烈溫升導(dǎo)致的沖料或爆炸等安全隱患；

ii)本發(fā)明的方法可以提高格氏反應(yīng)過程中控制的穩(wěn)定性，減少人為因素對合成格氏試劑的影響。

iii)相對于常規(guī)連續(xù)化生產(chǎn)格氏試劑的方法，本發(fā)明的方法更有利于節(jié)約原料，降低成本，提高了綜合效益。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施方式，進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。

通過下述實施例將有助于理解本發(fā)明，但不能限制本發(fā)明的范圍。

實施例1：

連續(xù)化正丁基溴化鎂格氏試劑的合成：采用兩個釜(有效容積為50L)串聯(lián)反應(yīng)。

連續(xù)化格氏啟動：向各級反應(yīng)釜中加入鎂2.53kg，1-溴丁烷0.6kg，四氫呋喃1L，甲苯3L，攪拌，升溫至90℃，加入100g二溴乙烷引發(fā)，引發(fā)成功后，控制在90℃用計量泵勻速平行的滴加以下三個物料1-溴丁烷13.1kg，四氫呋喃20L，甲苯20L，滴加結(jié)束后保溫5小時，中控，鹵代物的各級反應(yīng)釜的轉(zhuǎn)化率＞98％；

連續(xù)格氏反應(yīng)運行：用計量泵向一級反應(yīng)釜中連續(xù)進料，1-溴丁烷13.1kg/h，甲苯30L/h，四氫呋喃10L/h，固體加料器加鎂2kg/h；二級反應(yīng)釜中連續(xù)進料，鎂0.43kg/h；一級、二級反應(yīng)溫度控制在90℃，反應(yīng)停留時間2小時，二級采出格氏液1-溴丁烷轉(zhuǎn)化率98.5％。

實施例2：

連續(xù)化正丁基氯化鎂格氏試劑的合成：采用三個釜(有效容積為50L)串聯(lián)反應(yīng)。

連續(xù)化格氏啟動：向各級反應(yīng)釜中加入鎂2.43kg，1-氯丁烷0.6kg，四氫呋喃1L，環(huán)戊基甲醚3L，攪拌，升溫至90℃，加入100g二溴乙烷引發(fā)，引發(fā)成功后，控制在90℃用計量泵勻速平行的滴加以下三個物料：1-氯丁烷8.66kg，四氫呋喃13.3L，環(huán)戊基甲醚26.7L，滴加結(jié)束后保溫5小時，中控，1-氯丁烷在各級反應(yīng)釜的轉(zhuǎn)化率＞98％；

連續(xù)格氏反應(yīng)運行：用計量泵向一級反應(yīng)釜中連續(xù)進料，1-氯丁烷9.26kg/h，環(huán)戊基甲醚26.7L/h，四氫呋喃13.3L/h，鎂1.2kg/h；二級反應(yīng)釜中連續(xù)進料：鎂0.8kg/h；三級反應(yīng)釜中連續(xù)進料：鎂0.43kg/h；各級反應(yīng)釜反應(yīng)溫度控在90℃，反應(yīng)停留時間3小時，三級反應(yīng)釜采出格氏液1-氯丁烷轉(zhuǎn)化率98.7％。

實施例3：

連續(xù)化4-氟苯基氯化鎂格氏試劑的合成：采用四個釜(有效容積為50L)串聯(lián)反應(yīng)。

連續(xù)化格氏啟動：向各級反應(yīng)釜中加入鎂2.43kg，4-氟氯苯0.6kg，四氫呋喃3L，異丙醚3L，攪拌，升溫至70℃，加入100g二溴乙烷引發(fā)，引發(fā)成功后，控制在70℃用計量泵勻速平行的滴加以下三個物料4-氟氯苯12.4kg，四氫呋喃20L，異丙醚20L，滴加結(jié)束后保溫5小時，中控，4-氟氯苯各級反應(yīng)釜的轉(zhuǎn)化率＞98％；

連續(xù)格氏反應(yīng)運行：用計量泵向一級反應(yīng)釜中連續(xù)進料：4-氟氯苯13kg/h，異丙醚20L/h，四氫呋喃20L/h，鎂0.9kg/h；二級反應(yīng)釜中連續(xù)進料：鎂0.65kg/h；三級反應(yīng)釜中連續(xù)進料：鎂0.55kg/h；四級反應(yīng)釜中連續(xù)進料：鎂0.33kg/h；各級反應(yīng)釜反應(yīng)溫度控制在70℃，反應(yīng)停留時間4小時，四級反應(yīng)釜采出格氏液4-氟氯苯轉(zhuǎn)化率99.3％。

實施例4：

連續(xù)化氯苯格氏試劑的合成：采用5個釜(有效容積為50L)串聯(lián)反應(yīng)。

連續(xù)化格氏啟動：向各級反應(yīng)釜中加入鎂2.43kg，氯苯0.6kg，四氫呋喃3L，正丁醚3L，攪拌，升溫至95℃，加入100g二溴乙烷引發(fā)，引發(fā)成功后，控制在95℃滴加氯苯11kg，四氫呋喃20L，正丁醚20L，滴加結(jié)束后保溫5小時，中控，氯苯各級反應(yīng)釜的轉(zhuǎn)化率＞98％；

連續(xù)格氏反應(yīng)運行：用計量泵向一級反應(yīng)釜中連續(xù)進料：氯苯11.6kg/h，正丁醚20L/h，四氫呋喃20L/h，鎂0.8kg/h；二級反應(yīng)釜中連續(xù)進料：鎂0.6kg/h；三級反應(yīng)釜中連續(xù)進料：鎂0.5kg/h；四級反應(yīng)釜中連續(xù)進料：鎂0.3kg/h；五級反應(yīng)釜中連續(xù)進料：鎂0.23kg/h；各級反應(yīng)釜反應(yīng)溫度控制在95℃，反應(yīng)停留時間5小時，五級反應(yīng)釜采出格氏液氯苯轉(zhuǎn)化率98.2％。

實施例5：

連續(xù)化4-甲基氯苯格氏試劑的合成：采用六個釜(有效容積為50L)串聯(lián)反應(yīng)。

連續(xù)化格氏啟動：向各級反應(yīng)釜中加入鎂2.43kg，4-甲基氯苯0.68kg，四氫呋喃3L，正丁醚3L，攪拌，升溫至95℃，加入100g二溴乙烷引發(fā)，引發(fā)成功后，控制在95℃滴加4-甲基氯苯12kg，四氫呋喃20L，正丁醚20L，滴加結(jié)束后保溫5小時，中控，氯苯各級反應(yīng)釜的轉(zhuǎn)化率＞98％；

連續(xù)格氏反應(yīng)運行：用計量泵向一級反應(yīng)釜中連續(xù)進料：4-甲基氯苯12.68kg/h，正丁醚20L/h，四氫呋喃20L/h，鎂0.8kg/h；二級反應(yīng)釜中連續(xù)進料：鎂0.6kg/h；三級反應(yīng)釜中連續(xù)進料：鎂0.5kg/h；四級反應(yīng)釜中連續(xù)進料：鎂0.3kg/h；五級反應(yīng)釜中連續(xù)進料：鎂0.2kg/h；六級反應(yīng)釜中連續(xù)進料：鎂0.03kg/h；各級反應(yīng)釜反應(yīng)溫度控制在95℃，反應(yīng)停留時間6小時，六級反應(yīng)釜采出格氏液4-甲基氯苯轉(zhuǎn)化率98.4％。

以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進等，均包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。