本公開(kāi)內(nèi)容涉及N-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-磺酰胺衍生物的手性拆分方法。
背景技術(shù)：
：近來(lái)，對(duì)立體化學(xué)的純化合物的需求迅速增加。這些純立體異構(gòu)體的一個(gè)重要用途是作為制藥工業(yè)中的合成中間體。例如，逐漸明顯的是，對(duì)映體純的藥物具有優(yōu)于外消旋藥物混合物的許多優(yōu)點(diǎn)。優(yōu)點(diǎn)通常包括較少的副作用和對(duì)映體純化合物的更好的功效[參見(jiàn)例如Stinson，S.C.，ChemEngNews，1992年9月28日，第46-79頁(yè)]。例如，三唑醇可以作為四種異構(gòu)體存在。(-)-(1S，2R)-異構(gòu)體比(+)-(1R，2R)-異構(gòu)體具有更強(qiáng)的活性，并且(-)-(1S，2S)-異構(gòu)體比-(1R，2S)-異構(gòu)體具有更強(qiáng)的活性。在二氯丁唑的四種異構(gòu)體中，已知(1R，2R)-異構(gòu)體具有更強(qiáng)的活性。此外，對(duì)于乙環(huán)唑來(lái)說(shuō)，已知(+)-(2S，4S)-異構(gòu)體和(-)-(2S，4R)-異構(gòu)體比其他異構(gòu)體具有更好的殺真菌效果。因此，如果能選擇性地只制備一種具有較高活性的異構(gòu)體，則可以用較少量獲得更好的效果，因此，可以減少由于使用化學(xué)品而造成的環(huán)境污染。特別是對(duì)于藥物，如果一種異構(gòu)體在人體中顯示毒性，則選擇性地僅制備一種異構(gòu)體是非常重要的。因此，在醫(yī)學(xué)、藥學(xué)和生物化學(xué)相關(guān)領(lǐng)域中，制備用于改善藥效或防止副作用的光學(xué)純化合物是非常重要的課題。然而，仍然有許多藥物用作外消旋化合物，由于存在不期望的對(duì)映體而具有不可避免的副作用(參見(jiàn)例如Nguyen等，ChiralDrugs：AnOverview，Int.J.Biomed.Sci.，2(2006)85-100)。一些技術(shù)可用于制備或分析規(guī)模的手性分離。然而，需要大量的時(shí)間和努力來(lái)找到適合于感興趣的外消旋體的分離技術(shù)。即使人們成功地拆分了對(duì)映異構(gòu)體，其也將面臨下一個(gè)困難，即，使得能夠在工業(yè)規(guī)模上進(jìn)行手性拆分。例如，已闡述了包含N-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-磺酰胺衍生物的香草酸拮抗劑的純立體異構(gòu)體的功效[例如，WO2008-013414A1、WO2007-133637A2、WO2007-129188A1、WO2010-010934A1]。作為合成N-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-磺酰胺衍生物的單一異構(gòu)體的方法，使用Ellman試劑的不對(duì)稱合成是已知的。例如，WO2008-013414A1、WO2007-133637A2、WO2007-129188A1和WO2010-010934A1提供了一種通過(guò)引入Ellman試劑并使用該試劑誘導(dǎo)不對(duì)稱還原而獲得目標(biāo)立體異構(gòu)體的方法。然而，該方法的缺點(diǎn)在于，應(yīng)當(dāng)保持低溫反應(yīng)條件以實(shí)現(xiàn)高光學(xué)純度(對(duì)映體過(guò)量，％ee)。此外，該方法是危險(xiǎn)的，因?yàn)楫?dāng)反應(yīng)終止時(shí)會(huì)產(chǎn)生過(guò)量的氫和熱。此外，過(guò)度產(chǎn)生的有機(jī)和無(wú)機(jī)廢物的處置成本在經(jīng)濟(jì)方面也是不利的。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：技術(shù)問(wèn)題雖然已經(jīng)報(bào)道了N-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-磺酰胺衍生物的不對(duì)稱合成，但由于經(jīng)濟(jì)性和安全性方面的問(wèn)題，尚未建立可用于商業(yè)規(guī)模的制備方法。因此，本公開(kāi)內(nèi)容旨在解決現(xiàn)有的不對(duì)稱合成方法的問(wèn)題并且提供用于將立體異構(gòu)體手性拆分為具有高光學(xué)純度的S或R化合物的新方法。技術(shù)方案在一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容提供了通過(guò)使用O，O′-二?；剖嵫苌?手性助劑的一個(gè)實(shí)例)和可溶性成鹽酸(成鹽化合物的一個(gè)實(shí)例)將式(I)的N-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-磺酰胺衍生物拆分為具有高光學(xué)純度的相應(yīng)化合物的方法：在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開(kāi)內(nèi)容涉及將(R，S)-N-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-磺酰胺拆分為具有高光學(xué)純度的N-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-磺酰胺的方法，其包括：(i)將(R，S)-N-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-磺酰胺衍生物與光學(xué)活性的O，O′-二?；剖嵫苌?手性助劑的一個(gè)實(shí)例)和可溶性成鹽酸(成鹽化合物的一個(gè)實(shí)例)在極性質(zhì)子溶劑中混合，從而制備具有高光學(xué)純度的(R)-或(S)-N-[4-(1-氨基乙基)]-磺酰胺二?；剖猁}或其溶劑化物，以及(ii)通過(guò)使用堿釋放所得的具有高光學(xué)純度的N-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-磺酰胺鹽或其溶劑化物。根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容的方法，N-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-磺酰胺衍生物可容易地拆分為具有高光學(xué)純度的相應(yīng)化合物。N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺是具有下式(II)結(jié)構(gòu)的化合物的通用名：并且其被認(rèn)為是可用于制備用作TRPV1(瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道亞家族V成員1，或者辣椒素受體或香草酸受體1)拮抗劑的化合物的中間產(chǎn)物。從式(II)中可以看出，N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺為其中胺基與不對(duì)稱碳原子(手性中心)鍵合的手性化合物。有益效果根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)方面的手性拆分方法，立體異構(gòu)體混合物，特別是其中胺基與不對(duì)稱碳原子鍵合的化合物的立體異構(gòu)體混合物可以容易地手性拆分為具有高光學(xué)純度的化合物。與使用Ellman試劑的不對(duì)稱合成方法相比，該合成方法提供了改善的安全性和經(jīng)濟(jì)性。其使具有相當(dāng)?shù)幕蚋玫墓鈱W(xué)純度的手性拆分成為可能，并通過(guò)鹽的收集和回收提供了改善的經(jīng)濟(jì)性和環(huán)境友好性。因此，該方法可有利地用于需要化合物的手性拆分的藥物和化妝品領(lǐng)域。特別地，根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容的方法允許與使用Ellman試劑的現(xiàn)有不對(duì)稱合成方法相比具有相當(dāng)?shù)幕蚋玫墓鈱W(xué)純度的目標(biāo)立體異構(gòu)體的有效制備。其對(duì)于大規(guī)模生產(chǎn)也是有效的，并且提供了經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)。發(fā)明詳述在一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容提供了用于化合物的立體異構(gòu)體混合物的拆分方法，其包括在溶劑存在下將化合物的所述立體異構(gòu)體混合物與以下物質(zhì)混合的步驟：(i)手性助劑；和(ii)輔助成鹽化合物，從而使所述手性助劑(i)與化合物的非對(duì)映體鹽沉淀。在一個(gè)方面，所述拆分方法涉及手性拆分方法。在一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容提供了用于拆分式(I)化合物的立體異構(gòu)體混合物的方法，其包括在溶劑存在下將式(I)化合物的所述立體異構(gòu)體混合物與以下物質(zhì)混合的步驟：(i)手性助劑；和(ii)輔助成鹽化合物，從而使所述手性助劑(i)與式(I)化合物的非對(duì)映體鹽沉淀。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法提供了對(duì)映體過(guò)量的，特別是具有高光學(xué)純度的式(I)化合物的立體異構(gòu)體。本公開(kāi)內(nèi)容中的術(shù)語(yǔ)“對(duì)映體過(guò)量”一般包括對(duì)映體比例的任意增加，因此不僅包括與外消旋混合物相比的對(duì)映體過(guò)量，還包括與其中對(duì)映體的比例不是1∶1(如在外消旋體中)的混合物相比的一種對(duì)映體相對(duì)另一種增加。在一些實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)對(duì)映體過(guò)量具體地對(duì)應(yīng)于對(duì)映體過(guò)量值(“％ee”)為至少80％，或至少90％，或至少95％或至少96％，或至少97％，或至少98％，或至少99％。本公開(kāi)內(nèi)容中的術(shù)語(yǔ)“高光學(xué)純度”是本領(lǐng)域公知的術(shù)語(yǔ)。在一些實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“高光學(xué)純度”對(duì)應(yīng)于對(duì)映體過(guò)量值(“％ee”)為至少80％，或至少90％，或至少95％或至少96％，或至少97％或至少98％或至少99％。在一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容提供了用于手性拆分立體異構(gòu)體混合物的方法，其包括將立體異構(gòu)體的混合物與可溶性成鹽酸(成鹽化合物的一個(gè)實(shí)例)和光學(xué)活性的O，O′-二?；剖嵫苌?手性助劑的一個(gè)實(shí)例)混合。本公開(kāi)內(nèi)容中的術(shù)語(yǔ)“成鹽化合物”不僅是拆分立體異構(gòu)體混合物的化合物，而且是有助于提高立體異構(gòu)體混合物的光學(xué)純度的化合物。與對(duì)映體和手性助劑形成的鹽在成鹽化合物中的不同溶解度用于幫助拆分立體異構(gòu)體的混合物。成鹽化合物可以是能夠溶解待拆分的立體異構(gòu)體混合物的酸或其鹽。這種成鹽化合物幫助一種不與手性助劑形成不溶性鹽的對(duì)映體保持可溶性，從而有助于以對(duì)映體過(guò)量獲得另一種對(duì)映體的不溶性鹽。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，可溶性成鹽酸(成鹽化合物的一個(gè)實(shí)例)可以選自扁桃酸、樟腦磺酸、其立體異構(gòu)體及其組合。本公開(kāi)內(nèi)容中的術(shù)語(yǔ)“手性助劑”是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，并且具體是指臨時(shí)并入到有機(jī)合成中以控制合成的立體化學(xué)結(jié)果的化學(xué)化合物或單元。手性助劑的手性可以使一個(gè)或更多個(gè)后續(xù)反應(yīng)的立體選擇性產(chǎn)生傾向(參見(jiàn)例如手性助劑，維基百科：http://en.wikipedia.org/wiki/Chiral_auxiliary)。在本公開(kāi)內(nèi)容中，術(shù)語(yǔ)手性助劑和手性酸可以互換使用。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，手性助劑可以是O，O′-二?；剖嵫苌铩Ｊ中灾鷦┛梢赃x自2，3-二苯甲?；剖?、O，O′-二-對(duì)甲苯甲?；剖?、其立體異構(gòu)體及其組合。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，2，3-二苯甲?；剖峥梢允?+)-2，3-二苯甲?；?D-酒石酸或(-)-2，3-二苯甲酰基-L-酒石酸(其為彼此的光學(xué)異構(gòu)體)，并且O，O′-二-對(duì)甲苯甲?；剖峥梢允?+)-O，O′-二-對(duì)甲苯甲?；?D-酒石酸或(-)-O，O′-二-對(duì)甲苯甲?；?L-酒石酸(其為彼此的光學(xué)異構(gòu)體)。盡管酒石酸衍生物的D和L形式可以任一單獨(dú)使用或組合使用，但優(yōu)選對(duì)其單獨(dú)使用而不彼此混合。當(dāng)在根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容的方法中組合使用D和L形式的酒石酸衍生物時(shí)，與單獨(dú)使用D或L形式時(shí)相比，可以獲得較低的光學(xué)純度。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，扁桃酸可以D-扁桃酸或L-扁桃酸(其為彼此的光學(xué)異構(gòu)體)，或其組合，并且樟腦磺酸可以是(1R)-(-)-10-樟腦磺酸或(1S)-(+)-10-樟腦磺酸(其為彼此的光學(xué)異構(gòu)體)，或其組合。如實(shí)施例中所示，扁桃酸或樟腦磺酸的光學(xué)異構(gòu)體形式對(duì)最終產(chǎn)物的光學(xué)異構(gòu)體形式具有的影響并不顯著，并且當(dāng)任一單獨(dú)或組合使用扁桃酸或樟腦磺酸的光學(xué)異構(gòu)體時(shí)，可獲得高光學(xué)純度的最終產(chǎn)物。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，立體異構(gòu)體混合物可以是具有不對(duì)稱碳原子的化合物的立體異構(gòu)體混合物。具體地，在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，具有不對(duì)稱碳原子的化合物可以是其中鍵合有胺基的化合物。具體地，在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，除了胺基之外，該化合物還可以具有與不對(duì)稱碳原子鍵合的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基。更具體地，在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，具有不對(duì)稱碳原子的化合物可以為式(I)化合物。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，可以由立體異構(gòu)體混合物獲得具有高光學(xué)純度的R或S光學(xué)異構(gòu)體。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，當(dāng)手性助劑選自包含(+)-2，3-二苯甲?；?D-酒石酸和(+)-O，O′-二-對(duì)甲苯甲?；?D-酒石酸及其組合的組時(shí)，可以以高對(duì)映體過(guò)量獲得R對(duì)映體。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，當(dāng)手性助劑選自包含(-)-2，3-二苯甲酰基-L-酒石酸或(-)-O，O′-二-對(duì)甲苯甲酰基-L-酒石酸及其組合的組時(shí)，可以以高對(duì)映體過(guò)量獲得S對(duì)映體。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，成鹽化合物可以是D-扁桃酸、L-扁桃酸、(1R)-(-)-10-樟腦磺酸或(1S)-(+)-10-樟腦磺酸，或其組合。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，其中胺基與不對(duì)稱碳原子鍵合的化合物可以具有式(I)的結(jié)構(gòu)：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立地為選自H、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和鹵素中的任一者，并且R1和R2彼此不同。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，鹵素可以是選自F、Cl、Br和I中的至少一者，特別地選自F和Cl。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，R1可以是選自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基中的一者，并且R2可以是氫。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，R1可以是甲基，R3和R7可以是氫，并且R4、R5和R6可以各自獨(dú)立地為選自F、Cl、Br、I和C1-6烷基中的一種。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，R4和R6可以是F，并且R5可以是甲基。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，化合物可以是N-{4-[(1R/S)-1-氨基乙基]-2，6-二氟苯基}甲磺酰胺。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，溶劑可以以實(shí)現(xiàn)所有反應(yīng)物的完全溶解的量添加。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，溶劑可以是極性質(zhì)子溶劑。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，極性質(zhì)子溶劑可以是選自水、C1-14醇、異丙醇、乙酸、硝基甲烷、丙酸、甲酸及其組合中的一種或更多種。具體地，極性質(zhì)子溶劑可以是選自水、甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或更多種。更具體地，極性質(zhì)子溶劑可以是甲醇或異丙醇。更具體地，極性質(zhì)子溶劑可以是異丙醇。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，基于立體異構(gòu)體混合物的總重量，所述極性質(zhì)子溶劑的用量可以為5至15倍，具體地7至13倍，更具體地9至11倍，更具體地10倍(即體積[溶劑]/重量[立體異構(gòu)體]或(體積/重量))。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，混合可以在40℃至70℃或者在溶劑或溶劑混合物的沸點(diǎn)下進(jìn)行?；旌峡蛇M(jìn)行1至4小時(shí)。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，混合可以通過(guò)在回流下攪拌進(jìn)行。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，混合可以在至少30℃，至少40℃，更具體地至少50℃的溫度下或者在溶劑或溶劑混合物的沸點(diǎn)下進(jìn)行。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，混合溫度可以為30℃或更高，40℃或更高，50℃或更高，60℃或更高或70℃或更高，或者70℃或更低，60℃或更低，50℃或更低，40℃或更低或30℃或更低?；旌蠝囟瓤梢跃唧w地為40℃至60℃，更具體地為45℃至55℃，更具體地為50℃。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，混合時(shí)間可以為1小時(shí)或更長(zhǎng)，2小時(shí)或更長(zhǎng)，3小時(shí)或更長(zhǎng)，4小時(shí)或更長(zhǎng)或5小時(shí)或更長(zhǎng)，或者6小時(shí)或更短，5小時(shí)或更短，4小時(shí)或更短，3小時(shí)或更短，2小時(shí)或更短或1小時(shí)或更短?；旌蠒r(shí)間可以具體地為2至4小時(shí)，更具體地混合時(shí)間為2.5至3.5小時(shí)，更具體地為3小時(shí)。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，所述方法可以通過(guò)以每一摩爾當(dāng)量的手性助劑兩摩爾當(dāng)量的具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物(包含給定比例的R和S光學(xué)異構(gòu)體)的比例反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，反應(yīng)可以根據(jù)方案1進(jìn)行。[方案1]根據(jù)方案1，兩分子具有一種光學(xué)活性的式(I)化合物與一分子手性助劑結(jié)合形成不溶性鹽，其可沉淀。相反，未與手性助劑結(jié)合的化合物溶解在成鹽化合物中，因此不沉淀。通過(guò)該反應(yīng)，根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容的方法可以從立體異構(gòu)體的混合物中拆分出具有高光學(xué)純度的化合物。在另一個(gè)方面，如果一分子式(I)化合物與一分子手性助劑結(jié)合形成鹽，則本公開(kāi)內(nèi)容所需的手性拆分與兩分子結(jié)合時(shí)相比不是那么好。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，手性助劑相對(duì)立體異構(gòu)體混合物的摩爾當(dāng)量可以是使兩分子具有式(I)結(jié)構(gòu)的R-或S-形式化合物與一分子手性助劑反應(yīng)的摩爾當(dāng)量。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，手性助劑與一摩爾當(dāng)量立體異構(gòu)體混合物的摩爾當(dāng)量比可以等于或小于0.5，為0.10至0.5、0.15至0.5、0.25至0.35，或0.25。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，每1當(dāng)量的立體異構(gòu)體混合物，手性助劑的使用量可以為0.01當(dāng)量或更多，0.05當(dāng)量或更多，0.10當(dāng)量或更多，0.15當(dāng)量或更多，0.2當(dāng)量或更多，0.25當(dāng)量或更多，0.3當(dāng)量或更多，0.35當(dāng)量或更多，0.4當(dāng)量或更多，0.45當(dāng)量或更多，0.5當(dāng)量或更多，0.55當(dāng)量或更多或0.6當(dāng)量或更多，或者0.6當(dāng)量或更少，0.55當(dāng)量或更少，0.5當(dāng)量或更少，0.45當(dāng)量或更少，0.4當(dāng)量或更少，0.35當(dāng)量或更少，0.3當(dāng)量或更少，0.25當(dāng)量或更少，0.2當(dāng)量或更少，0.15當(dāng)量或更少，0.10當(dāng)量或更少，0.05當(dāng)量或更少或0.01當(dāng)量或更少。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，成鹽化合物與1摩爾當(dāng)量的立體異構(gòu)體混合物的摩爾當(dāng)量比可以為0.50至1.5、0.75至1.5或0.75至1.0。具體地，每1當(dāng)量立體異構(gòu)體混合物，成鹽化合物的使用量可以為0.5當(dāng)量或更多，0.55當(dāng)量或更多，0.6當(dāng)量或更多，0.65當(dāng)量或更多，0.7當(dāng)量或更多，0.75當(dāng)量或更多，0.8當(dāng)量或更多，0.85當(dāng)量或更多，0.9當(dāng)量或更多，0.95當(dāng)量或更多，1.0當(dāng)量或更多，1.05當(dāng)量或更多，1.1當(dāng)量或更多，1.15當(dāng)量或更多，1.2當(dāng)量或更多，1.25當(dāng)量或更多，1.3當(dāng)量或更多，1.35當(dāng)量或更多，1.4當(dāng)量或更多，1.45當(dāng)量或更多，1.5當(dāng)量或更多，1.55當(dāng)量或更多或1.6當(dāng)量或更多，或者1.6當(dāng)量或更少，1.55當(dāng)量或更少，1.5當(dāng)量或更少，1.45當(dāng)量或更少，1.4當(dāng)量或更少，1.35當(dāng)量或更少，1.3當(dāng)量或更少，1.25當(dāng)量或更少，1.2當(dāng)量或更少，1.15當(dāng)量或更少，1.1當(dāng)量或更少，1.05當(dāng)量或更少，1.0當(dāng)量或更少，0.95當(dāng)量或更少，0.9當(dāng)量或更少，0.85當(dāng)量或更少，0.8當(dāng)量或更少，0.75當(dāng)量或更少，0.7當(dāng)量或更少，0.65當(dāng)量或更少，0.6當(dāng)量或更少，0.55當(dāng)量或更少或0.50當(dāng)量或更少。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，手性助劑和成鹽化合物一起與1摩爾當(dāng)量的立體異構(gòu)體混合物的摩爾當(dāng)量比可以為0.6至2.0、0.75至2.0、0.8至2.0、1.0至1.85，或1.0至1.35。具體地，手性助劑和成鹽化合物一起的摩爾當(dāng)量比可以是將上述手性助劑的摩爾當(dāng)量與成鹽化合物的摩爾當(dāng)量相加的值。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，當(dāng)組合使用成鹽化合物和手性助劑時(shí)，每1當(dāng)量的外消旋混合物手性助劑以小于成鹽化合物的當(dāng)量比使用時(shí)，可以獲得更高的光學(xué)純度。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，提供了通過(guò)根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的對(duì)映體過(guò)量為至少96％，至少97％，至少98％，至少99％，或96％至99％的化合物的立體異構(gòu)體。在另一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容提供了通過(guò)根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容的方法來(lái)拆分立體異構(gòu)體混合物而制備的R或S光學(xué)異構(gòu)體化合物。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，立體異構(gòu)體可以是N-{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2，6-二二氟苯基}甲磺酰胺或N-{4-[(1S)-1-氨基乙基]-2，6-二二氟苯基}甲磺酰胺。在本公開(kāi)內(nèi)容的上下文中，不對(duì)稱碳原子可以指連接四種不同類型的原子、基團(tuán)或官能團(tuán)的碳原子。具有不對(duì)稱碳原子的化合物表現(xiàn)出旋光性、光學(xué)活性或光學(xué)異構(gòu)。在本公開(kāi)內(nèi)容的上下文中，立體異構(gòu)體混合物可以指兩種具有光學(xué)活性的對(duì)映體的混合物。混合比可以為1∶1(對(duì)應(yīng)于外消旋混合物)，或者更具體地，為1∶10至10∶1的任意比例。在本公開(kāi)內(nèi)容的上下文中，立體異構(gòu)體混合物可以是具有未知比例的R光學(xué)異構(gòu)體與S光學(xué)異構(gòu)體的人工合成的一種或混合物。根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容的方法，R或S光學(xué)異構(gòu)體之一的比例可以顯著提高，并且可以獲得具有高光學(xué)純度的目標(biāo)光學(xué)異構(gòu)體，而與混合物的混合比例無(wú)關(guān)。具體地，待拆分的立體異構(gòu)體混合物可以是R光學(xué)異構(gòu)體和S光學(xué)異構(gòu)體的1∶1混合物。在本公開(kāi)內(nèi)容的上下文中，N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺是指分子量為250.27Da的CAS號(hào)為1202743-51-8的化合物。在本公開(kāi)內(nèi)容中，其可以與INT-2互換使用。其也可以是其中混合了R和S光學(xué)異構(gòu)體的立體異構(gòu)體混合物。在本公開(kāi)內(nèi)容的上下文中，N-{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2，6-二氟苯基}甲磺酰胺鹽酸鹽是指分子量為286.73Da的CAS號(hào)為956901-23-8的化合物，并且N-{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2，6-二氟苯基}甲磺酰胺是指CAS號(hào)為957103-01-4的化合物。在本公開(kāi)內(nèi)容中，N-{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2，6-二氟苯基}甲磺酰胺可以與INT-3的R異構(gòu)體互換使用。在本公開(kāi)內(nèi)容的上下文中，3-(2-丙基-6-三氟甲基吡啶-3-基)-丙烯酸是指分子量為259.22Da的CAS號(hào)為1005174-17-3的化合物。在本公開(kāi)的上下文中，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被交?-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基吡啶-3-基)-丙烯酰胺(PAC-14028)是指分子量為491.47Da的CAS號(hào)為1005168-10-4的化合物。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，INT-3的R或S光學(xué)異構(gòu)體可以通過(guò)包括以下步驟的方法獲得：將INT-2(N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺)與手性助劑和成鹽化合物混合；向所述混合物中添加基于所述INT-2的重量的10倍的極性質(zhì)子溶劑(體積/重量)；將所得混合物溶液與添加的極性質(zhì)子溶劑在回流下在30℃至70℃下攪拌1至4小時(shí)；冷卻混合物；以及通過(guò)過(guò)濾所得固體獲得INT-3的手性酸鹽。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，在回流下攪拌之后，可以在15℃至30℃下進(jìn)行冷卻。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，冷卻可以在以下溫度下進(jìn)行：10℃或更高，15℃或更高，20℃或更高，22℃或更高，24℃或更高，25℃或更高，26℃或更高，28℃或更高，30℃或更高或35℃或更高，或者40℃或更低，35℃或更低，30℃或更低，28℃或更低，26℃或更低，25℃或更低，24℃或更低，22℃或更低，20℃或更低，15℃或更低，10℃或更低或5℃或更低。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，該方法還可以包括從獲得的INT-3的手性酸鹽中分離手性酸的步驟。具體地，所述分離可以通過(guò)以下步驟進(jìn)行：將所述INT-3的手性酸鹽添加到水(基于所述INT-3的手性酸鹽的重量的5倍)和2當(dāng)量的28體積％氨水溶液中，通過(guò)攪拌20至50分鐘獲得混懸液，通過(guò)在減壓下除去過(guò)量的水來(lái)過(guò)濾混懸液并得到INT-3的R或S光學(xué)異構(gòu)體。在另一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容提供了立體異構(gòu)體混合物的手性拆分方法，其包括：(1)將其中胺基與不對(duì)稱碳原子鍵合的化合物的立體異構(gòu)體混合物與手性助劑和成鹽化合物混合的步驟。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，所述化合物可以是N-{4-[(1R/S)-1-氨基乙基]-2，6-二氟苯基}甲磺酰胺。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，步驟(1)中的手性助劑可以是選自2，3-二苯甲酰基酒石酸、O，O′-二-對(duì)甲苯甲?；剖?、其立體異構(gòu)體及其組合中的至少一種。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，步驟(1)中的成鹽化合物可以是選自扁桃酸、樟腦磺酸、其立體異構(gòu)體及其組合的至少一種。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，所述方法還可以在步驟(1)之后包括：(2)向步驟(1)的混合物中添加溶劑的步驟。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，溶劑可以是極性質(zhì)子溶劑。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，所述方法可以還包括：(3)在回流下攪拌所得混合物溶液的步驟。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，步驟(3)中的攪拌可進(jìn)行30分鐘或更長(zhǎng)，1小時(shí)或更長(zhǎng)，1.5小時(shí)或更長(zhǎng)，2小時(shí)或更長(zhǎng)，2.5小時(shí)或更長(zhǎng)，3小時(shí)或更長(zhǎng)，3.5分鐘或更長(zhǎng)或4小時(shí)或更長(zhǎng)，或者5小時(shí)或更短，4.5小時(shí)或更短，4小時(shí)或更短，3.5小時(shí)或更短，3小時(shí)或更短，3.5小時(shí)或更短，3小時(shí)或更短，2.5小時(shí)或更短，2小時(shí)或更短，1.5小時(shí)或更短，1小時(shí)或更短或30分鐘或更短。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，步驟(3)中的攪拌可以在以下溫度下進(jìn)行：20℃或更高，25℃或更高，30℃或更高，35℃或更高，40℃或更高，45℃或更高，50℃或更高，55℃或更高或60℃或更高，或者70℃或更低，65℃或更低，60℃或更低，55℃或更低，50℃或更低，45℃或更低，40℃或更低，35℃或更低，30℃或更低，25℃或更低或20℃或更低。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，所述方法可以還包括：(4)冷卻步驟(3)的混合物的步驟。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，所述方法可以還包括：(5)通過(guò)過(guò)濾所得固體獲得所述化合物的非對(duì)映體鹽的步驟。具體地，在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，所述化合物的非對(duì)映體鹽可以是INT-3的非對(duì)映體鹽。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，所述方法可以還包括：(6)從所得非對(duì)映體鹽中移除或分離手性酸的步驟。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，步驟(6)可以包括：1)將INT-3的非對(duì)映體鹽添加到水和氨水溶液中的步驟。具體地，在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，基于INT-3的非對(duì)映體鹽的重量，步驟(6)中水的用量可以為2倍或更多，3倍或更多，4倍或更多，5倍或更多，6倍或更多或7倍或更多，或者7倍或更少，6倍或更少，5倍或更少，4倍或更少，3倍或更少或2倍或更少。具體地，在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，步驟(6)中的氨水溶液可以為20體積％或更高，24體積％或更高，28體積％或更高，32體積％或更高，36體積％或更高或40體積％或更高的氨水溶液，或者40體積％或更低，36體積％或更低，32體積％或更低，28體積％或更低，24體積％或更低或20體積％或更低的氨水溶液。具體地，在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，步驟(6)中的氨水溶液的用量可以為0.5當(dāng)量或更多，1當(dāng)量或更多，1.5當(dāng)量或更多，2當(dāng)量或更多，2.5當(dāng)量或更多或3當(dāng)量或更多，或者4當(dāng)量或更少，3.5當(dāng)量或更少，3當(dāng)量或更少，2.5當(dāng)量或更少，2當(dāng)量或更少，1.5當(dāng)量或更少，1當(dāng)量或更少或0.5當(dāng)量或更少。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，步驟(6)還可以在步驟1)之后包括：2)攪拌所得混合物溶液的步驟。具體地，在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，步驟(6)中的攪拌可進(jìn)行5分鐘或更長(zhǎng)，10分鐘或更長(zhǎng)，20分鐘或更長(zhǎng)，30分鐘或更長(zhǎng)，40分鐘或更長(zhǎng)，50分鐘或更長(zhǎng)，60分鐘或更長(zhǎng)或70分鐘或更長(zhǎng)，或者70分鐘或更短，60分鐘或更短，50分鐘或更短，40分鐘或更短，30分鐘或更短，20分鐘或更短或10分鐘或更短。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，步驟(6)可以還包括：3)過(guò)濾所得混懸液的步驟。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，步驟(6)可以還包括：4)通過(guò)從經(jīng)過(guò)濾的混懸液中移除水(具體地在減壓下)來(lái)獲得INT-3的R或S光學(xué)異構(gòu)體的步驟。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備式(IIIa)或(IIIb)化合物的方法其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立地為選自H、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和鹵素中的任一者，并且R1和R2彼此不同，所述方法包括根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容的方法拆分，具體地手性拆分式(I)化合物的所述立體異構(gòu)體混合物，并且將所得立體異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為式(IIIa)或(IIIb)化合物。轉(zhuǎn)化步驟也在韓國(guó)專利申請(qǐng)No.10-2009-700433中具體描述。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，式(IIIa)化合物可以是(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，并且式(I)化合物可以是N-{4-[(1R/S)-1-氨基乙基]-2，6-二氟苯基}甲磺酰胺。在本公開(kāi)內(nèi)容的另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，轉(zhuǎn)化步驟可以包括使N-{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2，6-二氟苯基}甲磺酰胺(INT-3)與3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(INT-7)偶聯(lián)的步驟。通過(guò)根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容的方法拆分的R異構(gòu)體化合物可以與韓國(guó)專利申請(qǐng)No.10-2009-700433中描述的物質(zhì)反應(yīng)，用作制備所述專利申請(qǐng)中描述的新藥物的中間體。因此，在另一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容涉及韓國(guó)專利申請(qǐng)No.10-2009-700433中描述的制備新藥物的方法，其使用通過(guò)根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容的方法拆分的R異構(gòu)體化合物，或者涉及通過(guò)所述方法制備的新藥物。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，提供了(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，其可通過(guò)本公開(kāi)內(nèi)容的方法獲得，對(duì)映體過(guò)量為至少96％，至少97％，至少98％，至少99％，或96％至99％。在另一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容提供了包含根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容的方法制備的(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被交?-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基吡啶-3-基)-丙烯酰胺(PAC-14028)作為有效成分的TRPV1拮抗劑。TRPV1拮抗劑可以用于預(yù)防或治療下述疾病的藥物組合物中。在又在一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容涉及包含(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基吡啶-3-基)-丙烯酰胺、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，用于預(yù)防或治療選自以下的與香草酸受體的病理刺激和/或異常表達(dá)相關(guān)的疾?。禾弁础㈥P(guān)節(jié)炎性疾病、神經(jīng)病、HIV相關(guān)神經(jīng)病、神經(jīng)損傷、神經(jīng)變性、中風(fēng)、尿失禁、膀胱炎、胃/十二指腸潰瘍、腸易激綜合征(IBS)和炎性腸病(IBD)、糞便急排、胃食管反流病(GERD)、克羅恩病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、咳嗽、神經(jīng)性/過(guò)敏性/炎性皮膚病、牛皮癬、瘙癢、癢疹、皮膚刺激、眼或粘膜炎癥、聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏、耳鳴、前庭超敏反應(yīng)、發(fā)作性眩暈、心肌缺血、多毛癥、脫毛、脫發(fā)、鼻炎和胰腺炎。在本公開(kāi)內(nèi)容的該方面的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，疼痛可以是選自以下的疾病或者與選自以下的疾病相關(guān)：骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、糖尿病性神經(jīng)性疼痛、手術(shù)后疼痛、牙痛、纖維肌痛、肌筋膜疼痛綜合征、背痛、偏頭痛和其他類型的頭痛。在另一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容提供了組合物，其包含：手性助劑，其為選自2，3-二苯甲?；?酒石酸、O，O′-二-對(duì)甲苯甲?；?酒石酸、其立體異構(gòu)體及其組合中的一種或更多種；和成鹽化合物，其為選自扁桃酸、樟腦磺酸、其立體異構(gòu)體及其組合中的一種或更多種。在一個(gè)方面，組合物可以是手性拆分組合物或手性拆分劑。在根據(jù)本發(fā)明的組合物的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，手性助劑與1摩爾當(dāng)量待拆分的立體異構(gòu)體混合物的摩爾當(dāng)量比可以等于或小于0.5，或者為0.15至0.5，0.25至0.35或0.25。在根據(jù)本發(fā)明的組合物的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，成鹽化合物與1摩爾當(dāng)量待拆分的立體異構(gòu)體混合物的摩爾當(dāng)量比可以為0.75至1.5。在本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，組合物中成鹽化合物與1摩爾當(dāng)量手性助劑的摩爾當(dāng)量比可以為1.5至6，具體地3至6(即對(duì)于每摩爾手性助劑，3至6摩爾的成鹽化合物)。在另一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容提供了組合物，其包含：手性助劑；和成鹽化合物。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，組合物可以含有每1當(dāng)量需要手性拆分的立體異構(gòu)體混合物0.10至0.5當(dāng)量的手性助劑。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，組合物可以含有每1當(dāng)量立體異構(gòu)體混合物0.75至1.5當(dāng)量的成鹽化合物。在另一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容提供了包含手性助劑和成鹽化合物的拆分試劑盒。在另一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容提供了手性拆分試劑盒，其包含：手性助劑，其為選自2，3-二苯甲酰基-酒石酸、O，O′-二-對(duì)甲苯甲?；?酒石酸、其立體異構(gòu)體及其組合中的一種或更多種；和成鹽化合物，其為選自扁桃酸、樟腦磺酸、其立體異構(gòu)體及其組合中的一種或更多種。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的手性拆分試劑盒還可以包含使用手性助劑和成鹽化合物，特別是拆分式(I)化合物的立體異構(gòu)體混合物的書面說(shuō)明書。在本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，手性助劑與1當(dāng)量待拆分的立體異構(gòu)體混合物的摩爾當(dāng)量比可以等于或小于0.5，為0.15至0.5，0.25至0.35或0.25。在本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，成鹽化合物與1當(dāng)量待拆分的立體異構(gòu)體混合物的摩爾當(dāng)量比可以為0.75至1.5。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的試劑盒還可以包含使用手性助劑和成鹽化合物的書面說(shuō)明書。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，書面說(shuō)明書可以包括手性助劑的用量為每1當(dāng)量需要手性拆分的立體異構(gòu)體混合物0.10至0.5當(dāng)量的說(shuō)明。在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，書面說(shuō)明書可以包括成鹽化合物的用量為每1當(dāng)量需要手性拆分的立體異構(gòu)體混合物0.75至1.5當(dāng)量的說(shuō)明。在根據(jù)本發(fā)明的手性拆分試劑盒的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，成鹽化合物與1摩爾當(dāng)量手性助劑的摩爾當(dāng)量比可以為1.5至6，具體地3至6(即對(duì)于每摩爾手性助劑，3至6摩爾的成鹽化合物)。本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，書面說(shuō)明書可以包括將手性助劑和成鹽化合物與立體異構(gòu)體混合物在極性質(zhì)子溶劑中混合的說(shuō)明。本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，書面說(shuō)明書可以包括關(guān)于本公開(kāi)內(nèi)容中描述的用于拆分立體異構(gòu)體混合物的方法的說(shuō)明。在另一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容提供了根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容的組合物或試劑盒用于手性拆分立體異構(gòu)體混合物的用途。在下文中，將通過(guò)以下實(shí)施例詳細(xì)描述本公開(kāi)內(nèi)容。然而，以下實(shí)施例僅用于解釋說(shuō)明目的，并且本公開(kāi)內(nèi)容的范圍不受這些實(shí)施例的限制。此外，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，在不脫離本公開(kāi)內(nèi)容的范圍的情況下，可以對(duì)其進(jìn)行各種改變和修改。[比較測(cè)試?yán)?l現(xiàn)有的不對(duì)稱合成法的光學(xué)純度的測(cè)量不對(duì)稱合成根據(jù)方案2進(jìn)行。[方案2]通過(guò)添加基于N-{2，6-二氟-4-[1-(2-甲基丙烷-2-亞磺酰基氨基)-乙基]-苯基}-甲磺酰胺的重量為10倍量的四氫呋喃(THF)(20mL)將其溶解。在所得溶液中將NaBH4(4當(dāng)量)進(jìn)一步溶解之后，在表1所述的溫度下進(jìn)行反應(yīng)10小時(shí)。然后，逐滴添加CH3OH直至觀察不到氫氣放出。將混合物減壓濃縮，然后通過(guò)色譜法純化，得到N-{2，6-二氟-4-[1-(2-甲基丙烷-2-亞磺?；被?-乙基]-苯基}-甲磺酰胺。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，同時(shí)逐滴添加過(guò)量的4MHCl的二氧六環(huán)溶液，然后在減壓下濃縮。所得殘余物通過(guò)在丙酮中重結(jié)晶純化，得到(R)-N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺鹽酸鹽。以與測(cè)試?yán)邢嗤姆绞綔y(cè)量所得鹽的對(duì)映體過(guò)量(ee％)。結(jié)果在表1中示出。[表1]比較例添加NaBH4期間的溫度(℃)ee％(R異構(gòu)體)1-1-4896.21-2-3095.41-3-2095.21-4-1094.91-5094.2如從表1所見(jiàn)，為了用現(xiàn)有方法實(shí)現(xiàn)96％或更高的光學(xué)活性，應(yīng)將溫度連續(xù)保持在-40℃以下10小時(shí)，而根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)在50℃下攪拌并純化可以實(shí)現(xiàn)相同的光學(xué)活性。因此，可以看出，與現(xiàn)有方法相比，本公開(kāi)內(nèi)容的方法是非常經(jīng)濟(jì)的。如果反應(yīng)擴(kuò)大到工廠規(guī)模，則將溫度維持在50℃10小時(shí)比將溫度維持在-40℃10小時(shí)更容易。因此，與現(xiàn)有方法相比，本公開(kāi)內(nèi)容的方法的反應(yīng)規(guī)?？梢愿菀椎?cái)U(kuò)大。此外，使用2至4當(dāng)量的硼氫化鈉的現(xiàn)有方法是非常危險(xiǎn)的，因?yàn)檫^(guò)量產(chǎn)生爆炸性氫并且在反應(yīng)期間還產(chǎn)生熱。相比之下，本公開(kāi)內(nèi)容的方法使制備具有96％或更高的光學(xué)活性的商業(yè)上有用的立體異構(gòu)體而不涉及過(guò)度產(chǎn)生爆炸性氫或熱成為可能。總之，與現(xiàn)有方法相比，本公開(kāi)內(nèi)容的方法更經(jīng)濟(jì)并且安全。[比較測(cè)試?yán)?]使用一種手性拆分試劑的拆分的光學(xué)純度的測(cè)量根據(jù)Bioorganic&MedicinalChemistry15(18)，6043-6053；2007中描述的制備方法制備N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺(R和S立體異構(gòu)體的混合物)。將1當(dāng)量所制備的N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺與1當(dāng)量的表2和3中所述的手性助劑混合。向所得混合物中添加基于N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺的重量為10倍(體積)的溶劑(如表中所述的不同溶劑)。將所得混合物溶液在50℃下回流3小時(shí)，然后冷卻至25℃。將所得固體使用布氏漏斗過(guò)濾，得到各N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺手性酸鹽。所獲得的鹽是一次拆分的鹽。向所獲得的一次拆分的N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺鹽中添加基于其重量十倍的溶劑，然后進(jìn)行1次和2次上述的回流程序、冷卻然后過(guò)濾，得到兩次拆分和三次拆分的N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺鹽。向所得到的每種N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺手性酸鹽中添加基于其重量5倍的水和2當(dāng)量的28體積％氨水溶液，然后將混合物攪拌30分鐘。將所得混懸液使用布氏漏斗過(guò)濾，并且減壓移除過(guò)量的水，得到N-[4-(1R)-1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺或N-[4-[(1S)-1-氨基乙基]-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺(INT-3)。所得INT-3的光學(xué)純度(對(duì)映體過(guò)量)使用手性HPLC柱(ShiseidoChiralCD-Ph，4.6mm×250mm，5μm)分析。使用0.5mol/L高氯酸鈉和甲醇(75體積％：25體積％)的混合溶液作為流動(dòng)相，并且各手性酸鹽的光學(xué)純度(對(duì)映體過(guò)量，ee％)使用Waterse2695AllianceHPLC系統(tǒng)測(cè)量，并根據(jù)等式1計(jì)算。并且，根據(jù)等式2計(jì)算反應(yīng)的產(chǎn)率。僅計(jì)算具有最高光學(xué)活性的三次拆分的鹽的產(chǎn)率。結(jié)果示于表2和3。<HPLC條件>1.柱溫＝35℃2.流速＝0.5mL/分鐘3.檢測(cè)波長(zhǎng)＝220nm4.Rt(分鐘)＝20.4(R-對(duì)映體％)，18.9(S-對(duì)映體％)[等式1][等式2]實(shí)際產(chǎn)量：所得產(chǎn)品的量。理論產(chǎn)量：可從給定的反應(yīng)物的量獲得的產(chǎn)物的最大量[表2][表3]從表2和表3可以看出，當(dāng)僅使用二苯甲?；剖峄蚨妆锦；剖釙r(shí)，隨著拆分次數(shù)的增加，可以獲得更高純度的光學(xué)異構(gòu)體。特別地，當(dāng)使用甲醇或乙醇時(shí)，純度最高。然而，當(dāng)拆分進(jìn)行的次數(shù)小于3次時(shí)，與至少96％ee的商業(yè)有用純度相比，純度非常低。此外，當(dāng)僅使用二苯甲?；剖峄蚨妆锦；剖釙r(shí)，無(wú)論溶劑是什么，異構(gòu)體產(chǎn)率非常低，例如低于20％。[測(cè)試?yán)?]不同手性助劑和輔助成鹽化合物及其混合比例的光學(xué)純度測(cè)量根據(jù)Bioorganic&MedicinalChemistry15(18)，6043-6053；2007中描述的制備方法制備N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺(R和S異構(gòu)體的立體異構(gòu)體混合物)。將1當(dāng)量所制備的N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺與表4至8中所述當(dāng)量的表中所述的手性助劑和輔助成鹽化合物混合。向所得混合物中添加基于甲磺酰胺化合物重量10倍的溶劑(如表4至8中所述的不同溶劑)。將所得混合物溶液在50℃下回流3小時(shí)，然后冷卻至25℃。將所得固體使用布氏漏斗過(guò)濾，得到各INT-3手性酸鹽。向所得到的每種N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺手性酸鹽中添加基于其重量5倍的水和2當(dāng)量的28體積％氨水溶液，然后將混合物攪拌30分鐘。將所得混懸液使用布氏漏斗過(guò)濾，并且減壓移除過(guò)量的水，得到N-[4-(1R)-1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺或N-[4-(1S)-1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺(INT-3)。所得INT-3的光學(xué)純度(對(duì)映體過(guò)量)使用手性HPLC柱(ShiseidoChiralCD-Ph，4.6mm×250mm，5μm)分析。使用0.5mol/L高氯酸鈉和甲醇(75體積％：25體積％)的混合溶液作為流動(dòng)相，并且各手性酸鹽的光學(xué)純度(對(duì)映體過(guò)量，ee％)使用Waterse2695AllianceHPLC系統(tǒng)測(cè)量。結(jié)果示于表4-8中。表4示出了這樣的測(cè)試結(jié)果，無(wú)論是INT-3的光學(xué)純度還是產(chǎn)率都受到為輔助成鹽化合物之一的扁桃酸的光學(xué)活性的影響。表5示出了當(dāng)使用2，3-二苯甲?；剖岷捅馓宜釙r(shí)的結(jié)果。表6示出了當(dāng)使用2，3-二苯甲?；剖岷驼聊X磺酸時(shí)的結(jié)果。表7示出了當(dāng)使用二-對(duì)甲苯甲酰基酒石酸和扁桃酸時(shí)的結(jié)果。表8示出了當(dāng)使用二甲苯?；剖岷驼聊X磺酸時(shí)的結(jié)果。每個(gè)表示出了使用不同溶劑獲得手性酸鹽的結(jié)果。<HPLC條件>1.柱溫＝35℃2.流速＝0.5mL/分鐘3.檢測(cè)波長(zhǎng)＝220nm4.Rt(分鐘)＝20.4(R-對(duì)映體％)，18.9(S-對(duì)映體％)光學(xué)純度根據(jù)等式1計(jì)算，并且反應(yīng)的產(chǎn)率根據(jù)等式2計(jì)算。在實(shí)驗(yàn)中使用的樟腦磺酸、扁桃酸、2，3-二苯甲?；剖岷蚈，O′-二-對(duì)甲苯甲?；剖豳?gòu)自SigmaAldrich。[表4][表5]對(duì)于扁桃酸來(lái)說(shuō)，D和L異構(gòu)體得到相同結(jié)果。[表6]對(duì)于樟腦磺酸來(lái)說(shuō)，R和S異構(gòu)體得到相同結(jié)果。[表7]對(duì)于扁桃酸來(lái)說(shuō)，D和L異構(gòu)體得到相同結(jié)果。[表8]對(duì)于樟腦磺酸來(lái)說(shuō)，R和S異構(gòu)體得到相同結(jié)果。從表4可以看出，作為可溶性成鹽化合物的扁桃酸的光學(xué)活性不影響光學(xué)拆分。具體地，當(dāng)使用D或L扁桃酸或其混合物時(shí)，獲得幾乎相同的結(jié)果。因此，可以看出，酒石酸衍生物如二苯甲酰基酒石酸在光學(xué)拆分中起重要作用。從表5至8可以看出，當(dāng)二?；剖嵊糜诠鈱W(xué)拆分時(shí)，將2當(dāng)量(分子)N-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-甲磺酰胺和1當(dāng)量(分子)二?；剖嵩跇O性溶劑如水、甲醇、乙醇和異丙醇中形成鹽，如方案1中所述。此外，從表5至8可以看出，對(duì)于給定當(dāng)量的扁桃酸和樟腦磺酸，當(dāng)二?；剖嵋?.25當(dāng)量、0.35當(dāng)量、0.5當(dāng)量和1當(dāng)量的量使用時(shí)，當(dāng)使用0.25當(dāng)量時(shí)光學(xué)純度最高，然后是0.35當(dāng)量和0.5當(dāng)量。當(dāng)使用1當(dāng)量的二?；剖釙r(shí)，光學(xué)純度非常低。因此，可以看出，在極性溶劑如水、甲醇、乙醇和異丙醇中，2當(dāng)量(分子)N-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-甲磺酰胺和1當(dāng)量(分子)二?；剖嵝纬煽蛇x擇性拆分的鹽。具體地，參考其中使用2，3-二苯甲?；?D-酒石酸和扁桃酸或樟腦磺酸的表5和表6，當(dāng)使用水作為溶劑時(shí)，光學(xué)純度低至89％ee或更低。當(dāng)使用甲醇或乙醇時(shí)，當(dāng)使用0.25當(dāng)量或0.35當(dāng)量的酒石酸時(shí)，光學(xué)純度為96％ee或更高，但產(chǎn)率為25％或更低。然而，與當(dāng)僅使用2，3-二苯甲?；?D-酒石酸時(shí)相比，產(chǎn)率為2倍或更高(參見(jiàn)表2)。特別地，當(dāng)溶劑是甲醇和扁桃酸時(shí)，當(dāng)使用0.5當(dāng)量的二苯甲?；?D-酒石酸時(shí)不發(fā)生拆分，但是當(dāng)使用樟腦磺酸時(shí)發(fā)生了拆分。當(dāng)溶劑是異丙醇時(shí)，當(dāng)使用0.25當(dāng)量、0.35當(dāng)量或0.5當(dāng)量的酒石酸時(shí)，可以獲得96％ee或更高的光學(xué)純度，并且產(chǎn)率也為20％或更高。特別地，當(dāng)使用0.25當(dāng)量或0.35當(dāng)量的酒石酸時(shí)，產(chǎn)率為40％或更高?；谶@些結(jié)果，在異丙醇中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，其中固定酒石酸的當(dāng)量同時(shí)變化扁桃酸或樟腦磺酸的當(dāng)量(實(shí)施例2-17至2-22和實(shí)施例3-17至3-22)。因此，當(dāng)使用0.5當(dāng)量或更少的酒石酸時(shí)，當(dāng)使用0.75至1.5當(dāng)量的扁桃酸或樟腦磺酸時(shí)，可以獲得具有96％ee或更高的高光學(xué)純度的R異構(gòu)體和高產(chǎn)率。特別地，可以獲得具有96％ee或更高的高光學(xué)純度的異構(gòu)體，并且在實(shí)施例2-17中獲得42％的最高產(chǎn)率。參考其中使用O，O′-二-對(duì)甲苯甲?；剖岷捅馓宜峄蛘聊X磺酸的表7和8，當(dāng)使用水作為溶劑時(shí)，光學(xué)純度低至80％ee或更低。當(dāng)使用甲醇或乙醇時(shí)，當(dāng)使用0.25當(dāng)量或0.35當(dāng)量的酒石酸時(shí)，光學(xué)純度為96％ee或更高，但產(chǎn)率為25％或更低。然而，與當(dāng)僅使用O，O′-二-對(duì)甲苯甲?；剖釙r(shí)(參見(jiàn)表3)相比，該產(chǎn)率為2倍或更高。此外，當(dāng)使用樟腦磺酸時(shí)，當(dāng)使用0.5當(dāng)量的二-對(duì)甲苯甲?；剖釙r(shí)，在甲醇中發(fā)生光學(xué)拆分。當(dāng)溶劑是異丙醇時(shí)，當(dāng)使用0.25當(dāng)量、0.35當(dāng)量或0.5當(dāng)量的酒石酸時(shí)，可以獲得96％ee或更高的光學(xué)純度，并且產(chǎn)率也為20％或更高。特別地，當(dāng)使用0.25當(dāng)量或0.35當(dāng)量的酒石酸時(shí)，產(chǎn)率為34％或更高。在實(shí)施例4-17至4-22和實(shí)施例5-17至5-22中，在異丙醇中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，其中固定酒石酸的當(dāng)量同時(shí)變化扁桃酸或樟腦磺酸的當(dāng)量。因此，當(dāng)使用0.5當(dāng)量或更少的酒石酸時(shí)，當(dāng)使用0.75至1.5當(dāng)量的扁桃酸或樟腦磺酸時(shí)，可以獲得具有96％ee或更高的高光學(xué)純度的R異構(gòu)體和高產(chǎn)率。特別地，可以獲得具有96％ee或更高的高光學(xué)純度的異構(gòu)體，并且在實(shí)施例4-17中獲得40％的最高產(chǎn)率?？傊?，當(dāng)使用0.25至0.5當(dāng)量的二?；剖岷?.75至1.5當(dāng)量的扁桃酸或樟腦磺酸時(shí)，可以獲得具有96％ee或更高的高光學(xué)純度的R異構(gòu)體。特別地，當(dāng)溶劑是異丙醇時(shí)，可以獲得更高產(chǎn)率的異構(gòu)體。此外，當(dāng)溶劑是異丙醇時(shí)，通過(guò)使用0.25至0.35當(dāng)量的二酰基酒石酸和0.75至1.5當(dāng)量的扁桃酸或樟腦磺酸，可以以30％或更高的產(chǎn)率獲得具有96％ee或更高的高光學(xué)純度的異構(gòu)體。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，當(dāng)2，3-二苯甲?；剖峄騉，O′-二對(duì)苯甲酰基酒石酸是L異構(gòu)體時(shí)，將獲得N-{4-[(1S)-1-氨基乙基]-2，6-二氟苯基}甲磺酰胺。因此，可以通過(guò)根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容的方法獲得高光學(xué)純度的R或S光學(xué)異構(gòu)體。[測(cè)試?yán)?](R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基吡啶-3-基)-丙烯酰胺的制備根據(jù)韓國(guó)專利申請(qǐng)No.10-2009-700433所述的方法，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被交?-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基吡啶-3-基)-丙烯酰胺使用根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容制備的N-{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2，6-二氟苯基}甲磺酰胺來(lái)制備。具體地，使N-{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2，6-二氟苯基}甲磺酰胺鹽酸鹽(62mg，0.22mmol)與3-(2-丙基-6-三氟甲基吡啶-3-基)-丙烯酸(56mg，0.22mmol)反應(yīng)。產(chǎn)物通過(guò)在乙醚中結(jié)晶來(lái)純化，得到目標(biāo)化合物(81mg，73％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.50(bs，1H)，8.81(d，1H，J＝7.8Hz)，8.16(d，1H，J＝8.4Hz)，7.80(d，1H，J＝7.8Hz)，7.67(d，1H，J＝15.6Hz)，7.18(d，2H，J＝7.2Hz)，6.76(d，1H，J＝15.6Hz)，5.04(m，1H)，3.05(s，3H)，2.91(m，2H)，1.65(m，2H)，1.41(d，3H，J＝6.9Hz)，0.92(t，3H，J＝7.2Hz).ESI[M+H]+：492因此，已經(jīng)通過(guò)根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容的方法拆分的具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物的R異構(gòu)體可以用作中間體，以使用韓國(guó)專利申請(qǐng)No.10-2009-700433中描述的方法或物質(zhì)來(lái)制備可以作為TRPV1拮抗劑的多種新化合物。下文中，將描述根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容的組合物的制劑例。然而，以下實(shí)施例僅用于舉例說(shuō)明的目的，并且對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員明顯的是，本公開(kāi)內(nèi)容的范圍不受實(shí)施例的限制。[制劑例1]無(wú)定形手性拆分劑組合物對(duì)于每1當(dāng)量立體異構(gòu)體的混合物，無(wú)定形固體手性拆分劑包含0.15至0.5當(dāng)量的2，3-二苯甲酰基酒石酸和O，O′-二-對(duì)甲苯甲酰基酒石酸中的至少一者；和0.75至1.5當(dāng)量的扁桃酸和樟腦磺酸中的至少一者。[制劑例2]結(jié)晶手性拆分劑組合物對(duì)于每1當(dāng)量立體異構(gòu)體的混合物，結(jié)晶固體手性拆分劑包含0.15至0.5當(dāng)量的2，3-二苯甲酰基酒石酸和O，O′-二-對(duì)甲苯甲酰基酒石酸中的至少一者；和0.75至1.5當(dāng)量的扁桃酸和樟腦磺酸中的至少一者。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3