相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求2015年1月14日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?2/103,507的權(quán)益，該美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)以引用的方式整體并入本文。

背景技術(shù)：

布魯頓酪氨酸激酶(bruton′styrosinekinase，btk)是非受體酪氨酸激酶的tec家族的成員，是在除了t淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞之外的所有造血細(xì)胞類(lèi)型中表達(dá)的一種關(guān)鍵的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酶。btk在使細(xì)胞表面b細(xì)胞受體(bcr)刺激與下游細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)相關(guān)聯(lián)的b細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起必要的作用。

btk是b細(xì)胞發(fā)育、激活、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、以及存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。此外，btk在許多其它造血細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起作用，例如巨噬細(xì)胞中的toll樣受體(tlr)和細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的tnf-α產(chǎn)生、肥大細(xì)胞中的ige受體(fcεri)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、對(duì)b譜系淋巴樣細(xì)胞中fas/apo-1細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制、以及膠原刺激的血小板聚集。

1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼(ibrutinib))是布魯頓酪氨酸激酶(btk)抑制劑。1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮根據(jù)它的iupac名稱(chēng)也被稱(chēng)為1-{(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮或1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-2-丙烯-1-酮，并且已經(jīng)被給予usan名稱(chēng)依魯替尼。對(duì)于依魯替尼所給予的各種名稱(chēng)在本文可互換使用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本文描述了btk抑制劑1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)(式(i))的合成：

在一個(gè)方面，提供了一種用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法，其中依魯替尼是式(i)的化合物，所述方法包括使式(ii)的化合物與式(iii)的化合物反應(yīng)，其中x是鹵素、硼酸或硼酸酯，如-b(or⁵)2，其中每一個(gè)r⁵獨(dú)立地是h或烴基，或兩個(gè)r⁵連同它們所連接的b原子和o原子一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)：

在本文所述的另一個(gè)實(shí)施方案中，使式(ii)的化合物與式(iii)的化合物在催化劑，如銅鹽存在下反應(yīng)?？梢岳玫钠渌呋镔|(zhì)包括但不限于包含銅、鎳、鈦或鈀的催化劑，如銅、鎳、鈦或鈀的鹽、氧化物、以及絡(luò)合物。

在一些實(shí)施方案中，兩個(gè)r⁵一起形成亞烴基。

在一個(gè)方面，本文描述了一種用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法，其中依魯替尼是式(i)的化合物，所述方法包括使式(ii)的化合物與苯基硼酸反應(yīng)：

在本文所述的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括使式(ii)的化合物與苯基硼酸在催化劑(如銅鹽(例如乙酸銅(ii)))和堿存在下反應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，所述堿是無(wú)機(jī)堿，如moh、m2co3(其中m選自鋰、鈉、鉀、以及銫)、caco3、二元磷酸鹽和三元磷酸鹽(例如m3po4、m2hpo4)或碳酸氫鹽(mhco3)。在一些實(shí)施方案中，所述堿是有機(jī)堿，如三取代的胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶。在一些實(shí)施方案中，所述堿是nr1r2r3，其中r1、r2以及r3各自獨(dú)立地是c1-c6烴基，如三乙胺。

在另一個(gè)方面，本文描述了一種用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法，其中依魯替尼是式(i)的化合物，所述方法包括使式(ii)的化合物與式(iii)的化合物反應(yīng)，其中x是鹵素：

在本文所述的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括使式(ii)的化合物與式(iii)的化合物在催化劑(如銅鹽(例如乙酸銅(ii)))和堿存在下反應(yīng)，其中x是鹵素。在一些實(shí)施方案中，所述堿是無(wú)機(jī)堿，如moh、m2co3(其中m選自鋰、鈉、鉀、以及銫)、caco3、二元磷酸鹽和三元磷酸鹽(例如m3po4、m2hpo4)或碳酸氫鹽(mhco3)。在一些實(shí)施方案中，所述堿是有機(jī)堿，如三取代的胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶。在一些實(shí)施方案中，所述堿是nr1r2r3，其中r1、r2以及r3各自獨(dú)立地是c1-c6烴基，如三乙胺?？梢岳玫钠渌呋镔|(zhì)包括但不限于銅、鎳、鈦或鈀的鹽、氧化物、以及絡(luò)合物。

在另一個(gè)方面，本文描述了一種用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法，其中依魯替尼是式(i)的化合物，所述方法包括使式(iv)的化合物與苯酚反應(yīng)，其中x是鹵素：

在本文所述的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括使式(iv)的化合物與苯酚在催化劑(如銅鹽(例如乙酸銅(ii)))和堿存在下反應(yīng)，其中x是鹵素。在一些實(shí)施方案中，所述堿是無(wú)機(jī)堿，如moh、m2co3(其中m選自鋰、鈉、鉀、以及銫)、caco3、二元磷酸鹽和三元磷酸鹽(例如m3po4、m2hpo4)或碳酸氫鹽(mhco3)。在一些實(shí)施方案中，所述堿是有機(jī)堿，如三取代的胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶。在一些實(shí)施方案中，所述堿是nr1r2r3，其中r1、r2以及r3各自獨(dú)立地是c1-c6烴基，如三乙胺。可以利用的其它催化物質(zhì)包括但不限于銅、鎳、鈦或鈀的鹽、氧化物、以及絡(luò)合物。

在另一個(gè)方面，本文描述了一種用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法，其中依魯替尼是式(i)的化合物，所述方法包括使式(v)的化合物與氨反應(yīng)，其中l(wèi)是離去基：

在一些實(shí)施方案中，l是鹵素、羥基、烴氧基、-p(＝o)r⁶2(其中r⁶獨(dú)立地是oh、or⁷(r⁷是烴基)或鹵代(例如cl))、甲烷磺酸酯基(甲磺酸酯基)或三氟甲烷磺酸酯基。在本文所述的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括使式(v)的化合物與氨反應(yīng)，其中l(wèi)是鹵素、羥基、烴氧基、或三氟甲烷磺酸酯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，l是二氯磷酸酯基(-p(＝o)cl2)。

在另一個(gè)方面，本文描述了一種用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法，其中依魯替尼是式(i)的化合物，所述方法包括將式(vi)的化合物還原：

在本文所述的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括通過(guò)催化氫化將式(vi)的化合物還原。

在另一個(gè)方面，本文描述了一種用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法，其中依魯替尼是式(i)的化合物，所述方法包括將式(vii)的化合物還原，其中z是鹵素或三氟甲烷磺酸酯基：

在另一個(gè)方面，本文描述了一種用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法，其中依魯替尼是式(i)的化合物，所述方法包括將式(viii)的化合物還原，其中z是鹵素或三氟甲烷磺酸酯基：

在另一個(gè)方面，本文描述了一種用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法，其中依魯替尼是式(i)的化合物，所述方法包括使其中x是鹵素或磺酸酯基的式(ix)的化合物與其中y是烴基錫、硼酸或硼酸酯的式(x)的化合物反應(yīng)：

在另一個(gè)方面，本文描述了一種用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法，其中依魯替尼是式(i)的化合物，所述方法包括使其中y是烴基錫、硼酸或硼酸酯的式(xi)的化合物與其中x是鹵素或磺酸酯基的式(xii)的化合物反應(yīng)：

在另一個(gè)方面，本文描述了一種用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法，其中依魯替尼是式(i)的化合物，所述方法包括使式(xia)的化合物，其中pg是h或保護(hù)基，如co-w，w是烴基、鹵化烴基(如cf3)、烴氧基、二烴基氨基(nr¹r²，其中r¹和r²各自獨(dú)立地是c1-c6烴基)；與式(xiia)的化合物反應(yīng)，其中x是鹵素或磺酸酯基、oso2r、b(or)2、n2⁺(重氮)、或so2r，其中r獨(dú)立地是c1-c6烴基、c1-c6鹵代烴基、芳基或芳基烴基：

在另一個(gè)方面，本文描述了一種用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法，其中依魯替尼是式(i)的化合物，所述方法包括將式(xiii)的化合物還原：

在另一個(gè)方面，本文描述了一種用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法，其中依魯替尼是式(i)的化合物，所述方法包括將式(xiv)的化合物脫保護(hù)，其中pg是氨基保護(hù)基：

在本文所述的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括將式(xiv)的化合物脫保護(hù)，其中pg是苯甲基、氨基甲酸苯甲酯、或氨基甲酸叔丁酯。

在另一個(gè)方面，本文描述了一種用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法，其中依魯替尼是式(i)的化合物，所述方法包括使式(xv)的化合物與式(xvi)的化合物反應(yīng)，其中x是羥基、鹵素、或磺酸酯基：

在另一個(gè)方面，本文描述了一種用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法，其中依魯替尼是式(i)的化合物，所述方法包括對(duì)式(xvii)的化合物進(jìn)行β-消除，其中l(wèi)是離去基：

在本文所述的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括對(duì)式(xvii)的化合物進(jìn)行β-消除，其中l(wèi)是鹵素、羥基、烴氧基、甲烷磺酸酯基、或三氟甲烷磺酸酯基。

在另一個(gè)方面，本文描述了一種用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法，其中依魯替尼是式(i)的化合物，所述方法包括對(duì)式(xviii)的化合物進(jìn)行β-消除，其中l(wèi)是離去基：

在本文所述的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括對(duì)式(xviii)的化合物進(jìn)行β-消除，其中l(wèi)是鹵素、羥基、烴氧基、甲烷磺酸酯基或三氟甲烷磺酸酯基。

在另一個(gè)方面，本文描述了一種用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法，其中依魯替尼是式(i)的化合物，所述方法包括使式(xix)的化合物與三苯基膦和甲醛反應(yīng)，其中x是鹵素：

在另一個(gè)方面，本文描述了一種用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法，其中依魯替尼是式(i)的化合物，所述方法包括使其中x是鹵素的式(xx)的化合物與其中y是烴基錫、硼酸或硼酸酯的式(xxi)的化合物反應(yīng)：

在另一個(gè)方面，本文描述了一種用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法，其中依魯替尼是式(i)的化合物，所述方法包括將式(xxii)的化合物氫化：

其中表示式(xxiia)-(xxiig)的化合物：

或其組合。

在另一個(gè)方面，本文描述了一種用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法，其中依魯替尼是式(i)的化合物，所述方法包括使式(xxiii)的化合物與甲酰胺、甲酸銨、原甲酸三甲酯和氨、或甲脒或其鹽，如鹽酸鹽或乙酸鹽縮合：

在另一個(gè)方面，本文描述了一種用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法，其中依魯替尼是式(i)的化合物，所述方法包括使式(xxiv)的化合物與式(xxv)的化合物反應(yīng)，其中x是離去基：

在式(xxiv)的一些實(shí)施方案中，x是鹵素、羥基、烴氧基、-p(＝o)r⁶(其中r⁶獨(dú)立地是oh、or⁷(r⁷是烴基)或鹵代(例如cl))、甲烷磺酸酯基或三氟甲烷磺酸酯基。在式(xxiv)的一些實(shí)施方案中，x是鹵素、羥基、烴氧基、或三氟甲烷磺酸酯基。在式(xxiv)的一些實(shí)施方案中，x是鹵素。在式(xxiv)的一些實(shí)施方案中，x是二氯磷酸酯基。

在另一個(gè)方面，本文描述了一種用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法，其中依魯替尼是式(i)的化合物，所述方法包括使式(xxvi)的化合物與丙烯酰胺反應(yīng)，其中x是離去基，如鹵素或磺酸酯基：

在式(xxvi)的一些實(shí)施方案中，x是鹵素、羥基、烴氧基、-p(＝o)r⁶(其中r⁶獨(dú)立地是oh、or⁷(r⁷是烴基)或鹵代(例如cl))、甲烷磺酸酯基或三氟甲烷磺酸酯基。在式(xxvi)的一些實(shí)施方案中，x是鹵素、羥基、烴氧基、或三氟甲烷磺酸酯基。在式(xxvi)的一些實(shí)施方案中，x是鹵素。在式(xxvi)的一些實(shí)施方案中，x是二氯磷酸酯基。

在另一個(gè)方面，本文描述了一種用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法，其中依魯替尼是式(i)的化合物，所述方法包括使式(xxvii)的化合物與式(xxviii)的化合物反應(yīng)，其中x是離去基，如羥基、烴氧基、鹵素、磺酸酯基或二烴氧基-磷?；?p(＝o)(or⁴)2(每一個(gè)r4獨(dú)立地是烴基，例如me或et))：

在一些實(shí)施方案中，x不是cl。

在另一個(gè)方面，提供了用于上述方法中的任一種的中間體。

以引用的方式并入

本說(shuō)明書(shū)中所提到的所有出版物和專(zhuān)利申請(qǐng)以引用的方式并入本文達(dá)到適用和相關(guān)的程度。

附圖說(shuō)明

圖1描繪了化合物xvii-1的¹hnmr。

圖2描繪了化合物xvii-1的¹³cnmr。

圖3、圖4以及圖5描繪了化合物xvii-1的nmrnoe(核極化效應(yīng))。

圖6、圖7、圖8以及圖9描繪了化合物xvii-1的nmrhmbc(異核多鍵相關(guān)光譜學(xué))。

具體實(shí)施方式

某些術(shù)語(yǔ)

除非另外定義，否則本文所用的所有技術(shù)術(shù)語(yǔ)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)所具有的含義與要求保護(hù)的主題所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常所了解的含義相同。應(yīng)當(dāng)理解的是，上述一般說(shuō)明和以下詳細(xì)說(shuō)明僅僅是示例性的和說(shuō)明性的而不限制要求保護(hù)的任何主題。在本申請(qǐng)中，除非另外具體說(shuō)明，否則使用單數(shù)時(shí)，包括復(fù)數(shù)。必須指出的是，除非上下文另外明確規(guī)定，否則如說(shuō)明書(shū)和所附權(quán)利要求書(shū)中所用的單數(shù)形式“一個(gè)/種(a/an)”和“所述”包括復(fù)數(shù)指代對(duì)象。在本申請(qǐng)中，除非另外說(shuō)明，否則使用“或”時(shí)，意指“和/或”。此外，術(shù)語(yǔ)“包括(including)”以及其它形式，如“包括(include)”、“包括(includes)”以及“包括(included)”的使用不具限制性。

本文所用的部分標(biāo)題僅用于組織目的并且不應(yīng)當(dāng)被視為限制所述的主題。本申請(qǐng)中所引用的所有文件、或文件的部分，包括但不限于專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)、文章、書(shū)籍、手冊(cè)、以及論文在此明確地以引用的方式整體并入本文用于任何目的。

“烴基”指的是脂族烴基。烴基部分可以是“飽和烴基”，這意指它不含任何烯烴或炔烴部分。烴基部分也可以是“不飽和烴基”部分，這意指它含有至少一個(gè)烯烴或炔烴部分?！跋N”部分指的是具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的基團(tuán)，并且“炔烴”部分指的是具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的基團(tuán)。烴基部分，無(wú)論是飽和的還是不飽和的，均可以是支鏈的、直鏈的或環(huán)狀的。根據(jù)結(jié)構(gòu)，烴基可以是單價(jià)基團(tuán)或二價(jià)基團(tuán)(即亞烴基)。烴基也可以是具有1個(gè)至6個(gè)碳原子的“低級(jí)烴基”。

如本文所用的c1-cx包括c1-c2、c1-c3……c1-cx。

“烴基”部分可以具有1個(gè)至10個(gè)碳原子(在它在本文出現(xiàn)時(shí)，諸如“1個(gè)至10個(gè)”的數(shù)值范圍指的是給定范圍內(nèi)的每一個(gè)整數(shù)；例如“1個(gè)至10個(gè)碳原子”意指烴基可以具有1個(gè)碳原子、2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子等，最多并且包括10個(gè)碳原子，盡管本定義還涵蓋了其中沒(méi)有指定數(shù)值范圍的術(shù)語(yǔ)“烴基”的出現(xiàn))。本文所述的化合物的烴基可以被命名為“c1-c4烴基”或類(lèi)似的名稱(chēng)。僅舉例來(lái)說(shuō)，“c1-c4烴基”表示在烴基鏈中存在一個(gè)至四個(gè)碳原子，即所述烴基鏈選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、以及叔丁基。因此，c1-c4烴基包括c1-c2烴基和c1-c3烴基。烴基可以是取代的或未取代的。典型的烴基包括但決不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。

“烴氧基”指的是(烴基)o-基團(tuán)，其中烴基如本文所定義。

如本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”指的是芳環(huán)，其中形成所述環(huán)的原子中的每一個(gè)均是碳原子。芳環(huán)可以由五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)、八個(gè)、九個(gè)、或多于九個(gè)碳原子形成。芳基可以是任選取代的。芳基的實(shí)例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基、以及茚基。根據(jù)結(jié)構(gòu)，芳基可以是單價(jià)基團(tuán)或二價(jià)基團(tuán)(即亞芳基)。

術(shù)語(yǔ)“鹵代”或可替代地“鹵素”或“鹵基”意指氟、氯、溴以及碘。

“磺酸酯基”指的是-os(＝o)2-r，其中r是任選取代的烴基或任選取代的芳基。

術(shù)語(yǔ)“任選取代的”或“取代的”意指所提到的基團(tuán)可以被單獨(dú)地和獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的一個(gè)或多個(gè)另外的基團(tuán)取代：烴基、環(huán)烴基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)、羥基、烴氧基、芳氧基、烴硫基、芳基硫基、烴基亞砜、芳基亞砜、烴基砜、芳基砜、氰基、鹵代、酰基、硝基、鹵代烴基、氟代烴基、氨基(包括單取代和二取代的氨基)、以及其受保護(hù)的衍生物。舉例來(lái)說(shuō)，任選的取代基可以是lsrs，其中每一個(gè)ls獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、-o-、-c(＝o)-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nh-、-nhc(o)-、-c(o)nh-、s(＝o)2nh-、-nhs(＝o)2、-oc(o)nh-、-nhc(o)o-、-(取代或未取代的c1-c6烴基)、或-(取代或未取代的c2-c6烯基)；并且每一個(gè)rs獨(dú)立地選自h、(取代或未取代的c1-c4烴基)、(取代或未取代的c3-c6環(huán)烴基)、雜芳基、或雜烴基。

術(shù)語(yǔ)“離去基”指的是在鍵斷裂中，例如在取代或消除反應(yīng)中作為穩(wěn)定物質(zhì)攜帶成鍵電子離開(kāi)的原子或化學(xué)部分。離去基一般是本領(lǐng)域已知的。離去基的實(shí)例包括但不限于，鹵素，如cl、br、以及i；磺酸酯基，如甲苯磺酸酯基、甲烷磺酸酯基(甲磺酸酯基)、三氟甲烷磺酸酯基(三氟甲磺酸酯基)、羥基、烴氧基、磷酸酯基、取代的磷酸酯基、或二烴氧基-磷酰基。在一些實(shí)施方案中，離去基是oso2r、b(or)2、n2⁺(重氮)、或so2r，其中r獨(dú)立地是c1-c6烴基、c1-c6鹵代烴基、芳基或芳基烴基。

如本文所用的術(shù)語(yǔ)“可接受的”或“藥學(xué)上可接受的”對(duì)于制劑、組合物或成分來(lái)說(shuō)意指對(duì)接受治療的受試者的一般健康情況沒(méi)有持續(xù)的有害作用或不會(huì)消除化合物的生物活性或特性，并且是相對(duì)無(wú)毒的。

如本文所用的術(shù)語(yǔ)“布魯頓酪氨酸激酶”指的是來(lái)自智人的布魯頓酪氨酸激酶，如例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,326,469中所公開(kāi)(基因庫(kù)登錄號(hào)np_000052)。

如本文所用的術(shù)語(yǔ)“分離”指的是從不關(guān)注的組分分離和取出所關(guān)注的組分。分離的物質(zhì)可以呈干燥或半干的狀態(tài)，或呈溶液形式，包括但不限于水溶液。分離的組分可以呈均勻的狀態(tài)或分離的組分可以是藥物組合物的一部分，所述藥物組合物包含另外的藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。僅舉例來(lái)說(shuō)，當(dāng)核酸或蛋白質(zhì)不含在天然狀態(tài)下與它締合的細(xì)胞組分中的至少一些或核酸或蛋白質(zhì)已經(jīng)被濃縮到大于它在體內(nèi)或體外產(chǎn)生的濃度的水平時(shí)，這樣的核酸或蛋白質(zhì)是“分離的”。此外，舉例來(lái)說(shuō)，當(dāng)與側(cè)接基因并且編碼除所關(guān)注的基因以外的蛋白質(zhì)的開(kāi)放閱讀框分離時(shí)，所述基因是分離的。

在本文提到時(shí)術(shù)語(yǔ)“基本上”例如在“基本上分離的形式”的背景下指的是大于50％，或在一個(gè)實(shí)施方案中，大于80％，如大于90％，或在另一個(gè)實(shí)施方案中，大于95％(例如大于98％)。舉例來(lái)說(shuō)，在分離形式的背景下，這意指所分離的材料的大于50％(以重量計(jì))含有所期望的材料，或在其它實(shí)施方案中，大于80％、90％、95％或98％(以重量計(jì))。

合成途徑

在一些實(shí)施方案中，本文所述的方法是使用化學(xué)文獻(xiàn)中所述的手段、使用本文所述的方法、或通過(guò)其組合來(lái)實(shí)現(xiàn)的。此外，本文所提供的溶劑、溫度以及其它反應(yīng)條件可以變化。

在其它實(shí)施方案中，用于合成本文所述的化合物的起始材料和試劑是合成的或從商業(yè)來(lái)源獲得的，諸如但不限于西格瑪-奧德里奇公司(sigma-aldrich)、飛世爾科技公司(fischerscientific)(飛世爾化學(xué)品公司(fischerchemicals))、以及阿科斯有機(jī)品公司(acrosorganics)。

在另外的實(shí)施方案中，本文所述的方法使用本文所述的技術(shù)和材料以及本領(lǐng)域中公認(rèn)的那些，如例如以下文獻(xiàn)中所述：《菲澤和菲澤的有機(jī)合成試劑(fieserandfieser′sreagentsfororganicsynthesis)》，第1-17卷(約翰·威利父子公司(johnwileyandsons)，1991)；《羅德的碳化合物化學(xué)(rodd′schemistryofcarboncompounds)》，第1-5卷和增刊(埃爾塞維爾科學(xué)出版公司(elseviersciencepublishers)，1989)；《有機(jī)反應(yīng)(organicreactions)》，第1-40卷(約翰·威利父子公司，1991)；《拉洛克的綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化(larock′scomprehensiveorganictransformations)》，(vch出版公司，1989)；march，《高等有機(jī)化學(xué)(advancedorganicchemistry)》，第4版(wiley1992)；carey和sundberg，《高等有機(jī)化學(xué)(advancedorganicchemistry)》，第4版，a卷和b卷(plenum2000，2001)；以及greene和wuts，《有機(jī)合成中的保護(hù)基(protectivegroupsinorganicsynthesis)》，第3版(wiley1999)(所有這些文獻(xiàn)以引用的方式并入本文用于這樣的公開(kāi))。用于制備如本文所公開(kāi)的化合物的一般方法可以源自于反應(yīng)并且所述反應(yīng)可以通過(guò)使用適當(dāng)?shù)脑噭┖蜅l件來(lái)改動(dòng)以引入如本文所提供的化學(xué)式中存在的各種部分。

如果需要的話，可以使用常規(guī)技術(shù)來(lái)分離和純化反應(yīng)的產(chǎn)物，所述技術(shù)包括但不限于過(guò)濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜等。這些材料可以使用常規(guī)手段，包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)來(lái)表征。

本文所述的化合物可以使用本文所述的合成方法制備成單一異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物。

在一些實(shí)施方案中，本文所述的方法如以下方案中所概述。

在一個(gè)方面，提供了一種用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法，其中依魯替尼是式(i)的化合物，所述方法包括使式(ii)的化合物與式(iii)的化合物反應(yīng)，其中x是鹵素或-b(or⁵)2，其中每一個(gè)r⁵獨(dú)立地是h或烴基，或兩個(gè)r⁵連同它們所連接的b原子和o原子一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)：

在一些實(shí)施方案中，式(ii)的化合物是根據(jù)下文所述的方案1來(lái)制備的。

在本文所述的另一個(gè)實(shí)施方案中，使式(ii)的化合物與式(iii)的化合物在催化劑存在下反應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，所述催化劑包含銅、鎳、鈦或鈀，如銅、鎳、鈦或鈀的鹽、氧化物或絡(luò)合物。在一些實(shí)施方案中，x是鹵素。在一些實(shí)施方案中，兩個(gè)r⁵一起形成亞烴基。

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)概述于方案1中：

方案1

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)包括：

a)使具有以下結(jié)構(gòu)的化合物

其中pg是h或保護(hù)基，與草酰氯在二甲基甲酰胺(dmf)和溶劑存在下反應(yīng)以產(chǎn)生具有以下結(jié)構(gòu)的化合物

b)繼而使具有以下結(jié)構(gòu)的化合物

與丙二腈在堿和溶劑存在下反應(yīng)以產(chǎn)生具有以下結(jié)構(gòu)的化合物

c)繼而使具有以下結(jié)構(gòu)的化合物

與硫酸二甲酯反應(yīng)以產(chǎn)生具有以下結(jié)構(gòu)的化合物

d)繼而使具有以下結(jié)構(gòu)的化合物

與肼在溶劑存在下反應(yīng)以產(chǎn)生具有以下結(jié)構(gòu)的化合物

e)繼而使具有以下結(jié)構(gòu)的化合物

與甲酰胺、甲酸銨、原甲酸三甲酯和氨、或甲脒或其鹽，如鹽酸鹽或乙酸鹽并且在加熱下反應(yīng)以產(chǎn)生具有以下結(jié)構(gòu)的化合物

f)繼而使具有以下結(jié)構(gòu)的化合物

與(s)-3-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯、三苯膦、以及重氮二甲酸二異丙酯在溶劑存在下反應(yīng)以產(chǎn)生具有以下結(jié)構(gòu)的化合物

g)繼而使具有以下結(jié)構(gòu)的化合物

與酸，然后與堿在溶劑存在下反應(yīng)以產(chǎn)生具有以下結(jié)構(gòu)的化合物

h)繼而使具有以下結(jié)構(gòu)的化合物

與堿，然后與丙烯酰氯在溶劑存在下反應(yīng)以產(chǎn)生具有式(ii)的結(jié)構(gòu)的化合物

g)繼而使具有式(ii)的結(jié)構(gòu)的化合物

與苯基硼酸在堿、催化劑、以及溶劑存在下反應(yīng)以產(chǎn)生具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物

在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，pg是h。

在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，pg是保護(hù)基，如苯甲基、叔丁基、烯丙基、三異丙基甲硅烷基或四氫吡喃基。在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，pg是苯甲基。在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，pg是叔丁基。在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，pg是烯丙基。在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，pg是三異丙基甲硅烷基。在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，pg是四氫吡喃基。

在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，所述堿選自moh、m2co3、以及mhco3，其中m選自鋰、鈉、鉀、以及銫；1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、r1r2r3n，其中r1、r2以及r3各自獨(dú)立地是c1-c6烴基。在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，所述堿是moh。在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，所述堿是naoh。在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，所述堿是koh。在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，所述堿是1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)。在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，所述堿是r1r2r3n，其中r1、r2以及r3各自獨(dú)立地是c1-c6烴基。在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，所述堿是r1r2r3n，其中r1、r2以及r3各自是乙基。在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，所述堿是r1r2r3n，其中r1和r2是異丙基并且r3是乙基。

在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，所述酸是無(wú)機(jī)酸。在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，所述酸是無(wú)機(jī)酸，其中所述無(wú)機(jī)酸是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、或偏磷酸。在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，所述酸是鹽酸。在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，所述酸是氫溴酸。在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，所述酸是硫酸。在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，所述酸是磷酸。在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，所述酸是偏磷酸。

在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，所述酸是有機(jī)酸。在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，所述酸是有機(jī)酸，其中所述有機(jī)酸是乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋(píng)果酸、l-蘋(píng)果酸、順丁烯二酸、草酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、酒石酸、l-酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4′-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯乙酸、苯丁酸、或丙戊酸。

在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，所述溶劑選自水、c1-c6醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、以及其混合物。在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，所述溶劑是水。在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，所述溶劑是c1-c6醇。在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，所述溶劑是甲醇。在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，所述溶劑是異丙醇。在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，所述溶劑是四氫呋喃。在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，所述溶劑是2-甲基四氫呋喃。在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，所述溶劑是甲苯。在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，所述溶劑是二氯甲烷。在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，所述溶劑是二氯乙烷。

在方案1的方法的一些實(shí)施方案中，所述催化劑包含金屬，如銅、鎳、鈦或鈀。在一些實(shí)施方案中，所述催化劑包含銅、鎳、鈦或鈀。在一些實(shí)施方案中，所述催化劑是銅、鎳、鈦或鈀的鹽、氧化物或絡(luò)合物。在一些實(shí)施方案中，所述催化劑是與堿一起使用的銅鹽(例如乙酸銅(ii))。在一些實(shí)施方案中，所述堿是無(wú)機(jī)堿，如moh、m2co3(其中m選自鋰、鈉、鉀、以及銫)、caco3、二元磷酸鹽和三元磷酸鹽(例如m3po4、m2hpo4)或碳酸氫鹽(mhco3)。在一些實(shí)施方案中，所述堿是有機(jī)堿，如三取代的胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶。在一些實(shí)施方案中，所述堿是nr1r2r3，其中r1、r2以及r3各自獨(dú)立地是c1-c6烴基，如三乙胺。

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)概述于方案2中：

方案2

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)包括：

使具有式(ii)的結(jié)構(gòu)的化合物

與具有式(iii)的結(jié)構(gòu)的化合物

其中x是鹵素，

在催化劑存在下偶聯(lián)以產(chǎn)生具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物

在方案2的方法的一些實(shí)施方案中，x是cl。在方案2的方法的一些實(shí)施方案中，x是br。在方案2的方法的一些實(shí)施方案中，x是i。

在方案2的方法的一些實(shí)施方案中，所述催化劑包含金屬，如銅、鎳、鈦或鈀。在一些實(shí)施方案中，所述催化劑包含銅、鎳、鈦或鈀。在一些實(shí)施方案中，所述催化劑是銅、鎳、鈦或鈀的鹽、氧化物或絡(luò)合物。在一些實(shí)施方案中，所述催化劑是與堿一起使用的銅鹽(例如乙酸銅(ii))。在一些實(shí)施方案中，所述堿是無(wú)機(jī)堿，如moh、m2co3(其中m選自鋰、鈉、鉀、以及銫)、caco3、二元磷酸鹽和三元磷酸鹽(例如m3po4、m2hpo4)或碳酸氫鹽(mhco3)。在一些實(shí)施方案中，所述堿是有機(jī)堿，如三取代的胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶。在一些實(shí)施方案中，所述堿是nr1r2r3，其中r1、r2以及r3各自獨(dú)立地是c1-c6烴基，如三乙胺。

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)概述于方案3中：

方案3

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)包括：

使具有式(iv)的結(jié)構(gòu)的化合物

其中x是鹵素，與苯酚在銅鹽存在下偶聯(lián)以產(chǎn)生具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物

在方案3的方法的一些實(shí)施方案中，x是cl。在方案3的方法的一些實(shí)施方案中，x是br。在方案3的方法的一些實(shí)施方案中，x是i。

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)概述于方案4中：

方案4

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)包括：

使具有式(v)的結(jié)構(gòu)的化合物

其中l(wèi)是離去基，如鹵素、羥基、烴氧基或三氟甲烷磺酸酯基，在氨存在下偶聯(lián)以產(chǎn)生具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物

在方案4的方法的一些實(shí)施方案中，l是鹵素、羥基、烴氧基、-p(＝o)r⁶(其中r⁶獨(dú)立地是oh、or⁷(r⁷是烴基)或鹵代(例如cl)、甲烷磺酸酯基或三氟甲烷磺酸酯基。在方案4的方法的一些實(shí)施方案中，l是鹵素。在方案4的方法的一些實(shí)施方案中，l是羥基。在方案4的方法的一些實(shí)施方案中，l是烴氧基。在方案4的方法的一些實(shí)施方案中，l是甲氧基。在方案4的方法的一些實(shí)施方案中，l是乙氧基。在方案4的方法的一些實(shí)施方案中，l是甲烷磺酸酯基。在方案4的方法的一些實(shí)施方案中，l是三氟甲烷磺酸酯基。在方案4的方法的一些實(shí)施方案中，l是二氯磷酸酯基。

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)概述于方案5中：

方案5

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)包括：

將具有式(vi)的結(jié)構(gòu)的化合物還原

以產(chǎn)生具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物

在方案5的方法的一些實(shí)施方案中，所述還原過(guò)程是催化氫化。

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)概述于方案6中：

方案6

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)包括：

將具有式(vii)的結(jié)構(gòu)的化合物還原

其中z是鹵素或三氟甲烷磺酸酯基，以產(chǎn)生具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物

在方案6的方法的一些實(shí)施方案中，z是鹵素。在方案6的方法的一些實(shí)施方案中，z是三氟甲烷磺酸酯基。

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)概述于方案7中：

方案7

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)包括：

將具有式(viii)的結(jié)構(gòu)的化合物還原

其中z是鹵素或三氟甲烷磺酸酯基，以產(chǎn)生具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物

在方案7的方法的一些實(shí)施方案中，z是鹵素。在方案7的方法的一些實(shí)施方案中，z是三氟甲烷磺酸酯基。

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)概述于方案8中：

方案8

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)包括：

使具有式(ix)的結(jié)構(gòu)的化合物

其中x是鹵素或磺酸酯基，與具有式(x)的結(jié)構(gòu)的化合物

其中y是烴基錫、硼酸、或硼酸酯，

偶聯(lián)以產(chǎn)生具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物

在方案8的方法的一些實(shí)施方案中，x是鹵素。在方案8的方法的一些實(shí)施方案中，x是磺酸酯基。在方案8的方法的一些實(shí)施方案中，x是三氟甲烷磺酸酯基。在方案8的方法的一些實(shí)施方案中，y是烴基錫。在方案8的方法的一些實(shí)施方案中，y是硼酸。在方案8的方法的一些實(shí)施方案中，y是硼酸酯，如-b(or′r″)，其中r′和r″各自獨(dú)立地是烴基或r′和r″一起形成亞烴基或取代的亞烴基。

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)概述于方案9中：

方案9

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)包括：

使具有式(xi)的結(jié)構(gòu)的化合物

其中y是烴基錫、硼酸、或硼酸酯，

與具有式(xii)的結(jié)構(gòu)的化合物

其中x是鹵素或磺酸酯基，偶聯(lián)以產(chǎn)生具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物

在方案9的方法的一些實(shí)施方案中，x是鹵素。在方案9的方法的一些實(shí)施方案中，x是磺酸酯基。在方案9的方法的一些實(shí)施方案中，x是三氟甲烷磺酸酯基。在方案9的方法的一些實(shí)施方案中，y是烴基錫。在方案9的方法的一些實(shí)施方案中，y是硼酸。在方案9的方法的一些實(shí)施方案中，y是硼酸酯，如-b(or′r″)，其中r′和r″各自獨(dú)立地是烴基或r′和r″一起形成亞烴基或取代的亞烴基。

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)概述于方案10中：

方案10

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)包括：

將具有式(xiii)的結(jié)構(gòu)的化合物還原

以產(chǎn)生具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物

在一些實(shí)施方案中，將具有式(xiii)的結(jié)構(gòu)的化合物還原成具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物經(jīng)由具有式(xiiia)的結(jié)構(gòu)的中間化合物進(jìn)行：

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)包括：

將具有式(xiiia)的結(jié)構(gòu)的化合物還原

以產(chǎn)生具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)概述于方案11中：

方案11

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)包括：

將具有式(xiv)的結(jié)構(gòu)的化合物脫保護(hù)，

其中pg是保護(hù)基，以產(chǎn)生具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物

在方案11的方法的一些實(shí)施方案中，所述保護(hù)基是苯甲基、氨基甲酸苯甲酯、或氨基甲酸叔丁酯。在方案11的方法的一些實(shí)施方案中，所述保護(hù)基是苯甲基。在方案11的方法的一些實(shí)施方案中，所述保護(hù)基是氨基甲酸苯甲酯。在方案11的方法的一些實(shí)施方案中，所述保護(hù)基是氨基甲酸叔丁酯。

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)概述于方案12中：

方案12

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)包括：

使具有式(xv)的結(jié)構(gòu)的化合物

與具有式(xvi)的結(jié)構(gòu)的化合物

其中x是羥基、鹵素或磺酸酯基，偶聯(lián)以產(chǎn)生具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物

在方案12的方法的一些實(shí)施方案中，x是羥基、鹵素或磺酸酯基。在方案12的方法的一些實(shí)施方案中，x是鹵素。在方案12的方法的一些實(shí)施方案中，x是磺酸酯基。在方案12的方法的一些實(shí)施方案中，x是甲烷磺酸酯基。在方案12的方法的一些實(shí)施方案中，x是三氟甲烷磺酸酯基。

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)概述于方案13中：

方案13

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)包括：

對(duì)具有式(xvii)的結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行β-消除

其中l(wèi)是離去基，以產(chǎn)生具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物

在方案13的方法的一些實(shí)施方案中，所述離去基是鹵素、羥基、烴氧基、甲烷磺酸酯基或三氟甲烷磺酸酯基。在方案13的方法的一些實(shí)施方案中，所述離去基是鹵素。在方案13的方法的一些實(shí)施方案中，所述離去基是羥基。在方案13的方法的一些實(shí)施方案中，所述離去基是烴氧基。在方案13的方法的一些實(shí)施方案中，所述離去基是三氟甲烷磺酸酯基。

在一些實(shí)施方案中，式(xvii)的化合物是式(xvii-1)的化合物，并且所述方法包括對(duì)式(xvii-1)的化合物

或其藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)行β-消除。

包括對(duì)具有式(xvii)的結(jié)構(gòu)的化合物，如具有式(xvii-1)的結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行β-消除的方法可以被稱(chēng)為“消除方法”。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，還提供了式(xvii)的化合物，例如式(xvii-1)的化合物(原樣)或其藥學(xué)上可接受的鹽。具體來(lái)說(shuō)，這樣的化合物呈基本上分離的形式和/或呈基本上純化的形式(例如hplc純度大于90％，例如大于95％)。

式(xvii)的化合物可以通過(guò)以下反應(yīng)來(lái)制備：使式(xvii-a)的化合物

或其藥學(xué)上可接受的鹽

與l¹-c(o)-ch2ch2l或其鹽反應(yīng)，其中l(wèi)¹是離去基，如鹵素或三氟甲烷磺酸酯基，所述方法也可以被稱(chēng)為“?；椒ā?。

在一些實(shí)施方案中，l和l¹是相同的。在一些實(shí)施方案中，l和l¹是不同的，前提條件是基團(tuán)l¹-c(o)比ch2l更具反應(yīng)性。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(xvii-1)的化合物可以通過(guò)以下反應(yīng)來(lái)制備：使式(xvii-a)的化合物

或其藥學(xué)上可接受的鹽

與l¹-c(o)-ch2ch2cl或其鹽反應(yīng)，其中l(wèi)¹是離去基，如鹵素或三氟甲烷磺酸酯基。在一些實(shí)施方案中，化合物l¹-c(o)-ch2ch2cl是3-氯丙酰氯(即cl-c(o)-ch2ch2cl)。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了可通過(guò)所述酰化方法獲得的產(chǎn)物。

“消除方法”是消除反應(yīng)，它優(yōu)選地在堿存在下進(jìn)行?？梢允褂萌魏魏线m的堿，例如有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿。它優(yōu)選地是適用于消除反應(yīng)的非親核堿(即足夠強(qiáng)的堿以促進(jìn)消除；所述反應(yīng)引起h⁺離子和cl^-離子的產(chǎn)生，所述離子可以形成離子鍵以產(chǎn)生hcl)。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用有機(jī)堿。可以使用的這樣的堿包括醇鹽堿(例如叔丁醇鹽，如叔丁醇鉀)、胺堿(例如三烴基胺，如三乙胺；二甲基氨基吡啶(dmap)、n-甲基嗎啉、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(dabco)、1，8-二氮雜雙環(huán)十一碳-7-烯(dbu)等)、酰胺堿(例如lda或lihmds，即二異丙基氨基鋰或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰)或其它合適的堿(或堿的混合物)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所用的堿是胺堿，如dbu。

為了使消除方法有效地進(jìn)行，需要至少1當(dāng)量(與式xvii的化合物相比)的堿。然而，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用過(guò)量的堿當(dāng)量(所述堿可以是一種堿或多于一種，例如兩種不同的堿的混合物)。在一個(gè)實(shí)施方案中，存在至少約1.5當(dāng)量，如約2當(dāng)量的堿(例如約2當(dāng)量至約5當(dāng)量)。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用2當(dāng)量、4當(dāng)量或5當(dāng)量的堿(例如dbu)(與式xvii的化合物相比)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用約1.5當(dāng)量至2.5當(dāng)量(例如約2當(dāng)量)的dbu堿。可以看出，不同的堿可以引起所期望的產(chǎn)物的不同反應(yīng)效率和/或不同產(chǎn)率和/或純度。

也可以使消除方法反應(yīng)一段合適的時(shí)間。舉例來(lái)說(shuō)，可以監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)展(例如通過(guò)薄層色譜)并且持續(xù)時(shí)間可以是約1小時(shí)至約24小時(shí)的時(shí)間段。在其中使用約2當(dāng)量的dbu的實(shí)施方案中，反應(yīng)時(shí)間可以是約4小時(shí)至約24小時(shí)(優(yōu)選地約4小時(shí)至10小時(shí)，如6小時(shí)至8小時(shí)，例如約7小時(shí))。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述消除方法是在合適的溶劑，如極性非質(zhì)子溶劑存在下進(jìn)行的。合適的溶劑因此包括諸如thf(四氫呋喃)和etoac(乙酸乙酯)的溶劑。反應(yīng)條件因此優(yōu)選地在無(wú)水或惰性條件下進(jìn)行，例如使用無(wú)水溶劑以及在惰性(例如n2)氣氛下進(jìn)行。

消除方法的反應(yīng)溫度優(yōu)選地是約0℃至約80℃，但是取決于預(yù)期使用的堿(例如對(duì)于氨基鋰堿，需要諸如約0℃的低溫來(lái)避免堿將溶劑去質(zhì)子化)。當(dāng)使用除氨基鋰(或有機(jī)鋰堿)以外的類(lèi)型的堿時(shí)，則優(yōu)選的溫度范圍是約室溫(例如約20℃至約25℃)至約65℃。當(dāng)使用乙酸乙酯作為溶劑時(shí)，則優(yōu)選的溫度可以是約室溫至約65℃。當(dāng)使用thf時(shí)，反應(yīng)的溫度優(yōu)選地是約室溫(例如約20℃至25℃)。

所述消除方法還可以包括使用添加劑，例如可以促進(jìn)方法反應(yīng)的任何合適的添加劑。合適的添加劑可以包括三氟乙酸鈉(即cf3coona；它可以與三個(gè)水分子結(jié)合，從而形成例如cf3coona·3h2o)、乳酸鈉、ch3so3na、cf3so3na或cf3so3li(等，例如可以使用另一種合適的金屬離子代替na/li并且“酸”部分可以是另一種合適的酸)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述添加劑是三氟乙酸鈉(即cf3coona)。

在消除方法的一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選的添加順序是添加式xvii的化合物(連同任選的溶劑一起)，可以將所述化合物和溶劑混合在一起(例如經(jīng)過(guò)10分鐘-15分鐘的過(guò)程)。在一個(gè)實(shí)施方案中，然后優(yōu)選添加堿(例如約2當(dāng)量的dbu)，優(yōu)選地經(jīng)過(guò)一段時(shí)間(例如10分鐘至4小時(shí)，例如約1小時(shí)或2小時(shí))的過(guò)程。然后將反應(yīng)物攪拌如本文所指定的時(shí)間段。

在一個(gè)實(shí)施方案中，將由消除方法獲得的混合物純化。這樣的純化可以在后處理階段中進(jìn)行。舉例來(lái)說(shuō)，可以例如在將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到另一個(gè)容器中之后向消除方法的混合物中添加合適的堿(例如碳酸鈉，例如na2co3，2當(dāng)量5％的na2co3)，并且攪拌一段時(shí)間(例如約5分鐘至4小時(shí)，如約30分鐘至2小時(shí))。然后可以對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行后處理。舉例來(lái)說(shuō)，可以用水和/或檸檬酸洗滌有機(jī)相(特別是后一種洗滌劑可以有利于去除雜質(zhì))。然后可以用有機(jī)溶劑(例如乙酸乙酯)萃取(合并)水相并且合并有機(jī)相。然后可以根據(jù)需要對(duì)合并的有機(jī)相進(jìn)行ph值調(diào)節(jié)，例如通過(guò)添加合適的堿(例如na2co3)來(lái)實(shí)現(xiàn)，例如以將ph值調(diào)節(jié)到約6-7.5。

在酰化方法中，3-氯丙酰氯具有＞50％的純度(例如通過(guò)hplc所測(cè)定)。因此，這不同于其中3-氯丙酰氯可能偶然作為雜質(zhì)存在的情況。3-氯丙酰氯試劑因此以可以商購(gòu)(例如從西格瑪-奧德里奇公司商購(gòu))的形式/純度使用。

在一個(gè)實(shí)施方案中，在酰化方法中，以大量過(guò)量添加化合物l¹-c(o)-ch2ch2l，如3-氯丙酰氯。舉例來(lái)說(shuō)，首先可以將式(xvii-a)的化合物溶解在無(wú)水的適當(dāng)溶劑(例如極性非質(zhì)子溶劑，如thf、甲基-thf、乙酸乙酯等)中。這樣的反應(yīng)可以在惰性氣氛下，例如在n2(或另一種惰性氣體)下進(jìn)行。然后可以向式(xvii-a)的化合物和溶劑的混合物中首先添加合適的堿。然后可以添加(例如逐滴以維持一定的反應(yīng)溫度)l¹-c(o)-ch2ch2l，如3-氯丙酰氯(例如1當(dāng)量或更少，例如0.5當(dāng)量至1當(dāng)量，與式i的化合物相比)。可以用在所述方法的該步驟中使用的適當(dāng)?shù)娜軇?例如上述極性非質(zhì)子溶劑)稀釋剩余的l¹-c(o)-ch2ch2l，如3-氯丙酰氯(考慮到在一個(gè)實(shí)施方案中，它可能以過(guò)量使用)，并且也可以經(jīng)過(guò)一段時(shí)間(例如10分鐘至2小時(shí))的過(guò)程緩慢添加，這取決于維持反應(yīng)溫度。所期望的材料的分離可以如下文所述來(lái)進(jìn)行。

在?；椒ǖ囊粋€(gè)實(shí)施方案中，除了所需的反應(yīng)物之外，還可以使用添加劑，例如丁基化羥基甲苯(bht)。優(yōu)選地在開(kāi)始時(shí)將這樣的添加劑(例如bht)添加到反應(yīng)混合物中(例如連同式(xvii-a)的化合物和溶劑一起)。

在?；椒ǖ囊粋€(gè)實(shí)施方案中，可以在室溫或低于室溫，例如等于或低于約20℃至25℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選的是，它是在低于室溫(例如在約10℃)或在冰浴中進(jìn)行的。在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選的是，以盡可能維持反應(yīng)溫度恒定的速率進(jìn)行3-氯丙酰氯的添加，例如本文所指定的持續(xù)時(shí)間(例如以將溫度維持在約10℃)。

可以用于?；椒ㄖ械暮线m的堿包括有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿。當(dāng)使用無(wú)機(jī)堿時(shí)，則可以使用肖滕-鮑曼條件(schotten-baumanncondition)(例如有機(jī)相和水相的混合物)。合適的無(wú)機(jī)堿包括碳酸鹽和重碳酸鹽/碳酸氫鹽堿(例如na2co3或nahco3)。

可以分離和/或純化通過(guò)酰化方法制備的式xvii的化合物。可以對(duì)?；椒ǖ幕旌衔镞M(jìn)行后處理，例如可以分離水相并且可以洗滌有機(jī)相(例如用碳酸氫鈉洗滌劑)。之后，可以使用兩種方法來(lái)分離和/或純化(如果確實(shí)這是意圖的話，即在一個(gè)實(shí)施方案中，式xvii的化合物不需要被離析/分離)以提供呈固體形式的式xvii的化合物。可以例如使用如可以在下文(例如在實(shí)施例中)所述的溶劑的混合物，例如使用極性非質(zhì)子溶劑(例如可以用于本發(fā)明的第二種方法中的溶劑)和烷烴溶劑的混合物來(lái)進(jìn)行結(jié)晶?？梢蕴岬降臉O性非質(zhì)子溶劑包括me-thf和etoac(甲基四氫呋喃和乙酸乙酯)。可以提到的烷烴溶劑包括庚烷(例如正庚烷)。

在一個(gè)實(shí)施方案中，式xvii的化合物不需要從酰化方法中分離或離析，但是可以(例如在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中)直接用于消除方法中。這可以具有以下優(yōu)勢(shì)，即它在整體上是更高效或更方便的方法。在這樣的一個(gè)實(shí)施方案中，可以用于酰化方法中的溶劑可以與該直接用于消除方法中的溶劑保持相同。或者，用于酰化方法中的溶劑可以在直接用于消除方法中之前被轉(zhuǎn)變成不同的溶劑。在這種背景下，“直接”指的是用于?；椒ㄖ械氖絰vii的化合物在用于后續(xù)步驟，即消除方法中之前沒(méi)有經(jīng)過(guò)分離、離析和/或純化。

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)概述于方案14中：

方案14

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)包括：

對(duì)具有式(xviii)的結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行β-消除

其中l(wèi)是離去基，以產(chǎn)生具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物

在方案14的方法的一些實(shí)施方案中，所述離去基是鹵素、羥基、烴氧基、甲烷磺酸酯基或三氟甲烷磺酸酯基。在方案14的方法的一些實(shí)施方案中，所述離去基是鹵素。在方案14的方法的一些實(shí)施方案中，所述離去基是羥基。在方案14的方法的一些實(shí)施方案中，所述離去基是烴氧基。在方案14的方法的一些實(shí)施方案中，所述離去基是三氟甲烷磺酸酯基。

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)概述于方案15中：

方案15

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)包括：

使具有式(xix)的結(jié)構(gòu)的化合物

其中x是鹵素，在三苯基膦和甲醛存在下偶聯(lián)以產(chǎn)生具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物

在方案15的方法的一些實(shí)施方案中，x是cl。在方案15的方法的一些實(shí)施方案中，x是br。

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)概述于方案16中：

方案16

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)包括：

使具有式(xx)的結(jié)構(gòu)的化合物

其中x是鹵素，與具有式(xxi)的結(jié)構(gòu)的化合物

其中y是烴基錫、硼酸、或硼酸酯，偶聯(lián)以產(chǎn)生具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物

在方案16的方法的一些實(shí)施方案中，x是cl。在方案16的方法的一些實(shí)施方案中，y是烴基錫。在方案16的方法的一些實(shí)施方案中，y是硼酸。在方案16的方法的一些實(shí)施方案中，y是硼酸酯，如-b(or′r″)，其中r′和r″各自獨(dú)立地是烴基或r′和r″一起形成亞烴基或取代的亞烴基。

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)概述于方案17中：

方案17

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)包括：

將具有式(xxii)的結(jié)構(gòu)的化合物還原

以產(chǎn)生具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物

其中表示式(xxiia)-(xxiig)的化合物：

或其組合。

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)概述于方案18中：

方案18

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)包括：

使具有式(xxiii)的結(jié)構(gòu)的化合物

與甲酰胺、甲酸銨、原甲酸三甲酯和氨、或甲脒或其鹽，如鹽酸鹽或乙酸鹽縮合以產(chǎn)生具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)概述于方案19中：

方案19

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)包括：

使具有式(xxiv)的結(jié)構(gòu)的化合物

其中x是離去基，如鹵素，與具有式(xxv)的結(jié)構(gòu)的化合物偶聯(lián)

以產(chǎn)生具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物

在式(xxiv)的一些實(shí)施方案中，x是鹵素、磺酸酯基、磷酸酯基、羥基或烴氧基。在一些實(shí)施方案中，x是鹵素。在一些實(shí)施方案中，x是-p(＝o)r⁶(其中r⁶獨(dú)立地是oh、or⁷(r⁷是烴基)或鹵代(例如cl))。在一些實(shí)施方案中，x是二氯磷酸酯基。

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)概述于方案20中：

方案20

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)包括：

a)使具有式(xv)的結(jié)構(gòu)的化合物

與具有以下結(jié)構(gòu)的化合物

其中x是鹵素或磺酸酯基，偶聯(lián)以產(chǎn)生具有式(xxvi)的結(jié)構(gòu)的化合物

b)繼而使具有式(xxvi)的結(jié)構(gòu)的化合物

與丙烯酰胺反應(yīng)以產(chǎn)生具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物

在方案20的方法的一些實(shí)施方案中，x是cl。在方案20的方法的一些實(shí)施方案中，x是br。在方案20的方法的一些實(shí)施方案中，x是三氟甲烷磺酸酯基。在方案20的方法的一些實(shí)施方案中，x是甲烷磺酸酯基。

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)概述于方案21中：

方案21

在本文所述的一些實(shí)施方案中，用于制備1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法(其中依魯替尼是式(i)的化合物)包括：

使具有式(xxvii)的結(jié)構(gòu)的化合物

與具有式(xxviii)的結(jié)構(gòu)的化合物

其中x是離去基，如羥基、烴氧基、br、磺酸酯基或二烴氧基-磷?；?p(＝o)(or⁴)2(每一個(gè)r⁴獨(dú)立地是烴基，例如me或et))，偶聯(lián)以產(chǎn)生具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物

在方案21的方法的一些實(shí)施方案中，x是羥基。在方案21的方法的一些實(shí)施方案中，x是烴氧基。在方案21的方法的一些實(shí)施方案中，x是br。在方案21的方法的一些實(shí)施方案中，x是三氟甲烷磺酸酯基。在方案21的方法的一些實(shí)施方案中，x是甲烷磺酸酯基。在方案21的方法的一些實(shí)施方案中，x是p(＝o)(or⁴)2，如p(＝o)(ome)2或p(＝o)(oet)2。

一般來(lái)說(shuō)，本文所述的方法可以具有以下優(yōu)勢(shì)，即與現(xiàn)有技術(shù)中所公開(kāi)的方法相比，所制備的化合物可以通過(guò)利用更少的試劑和/或溶劑和/或需要更少的反應(yīng)步驟(例如不同/單獨(dú)的反應(yīng)步驟)的方式而產(chǎn)生。

本發(fā)明的方法還可以具有以下優(yōu)勢(shì)，即與現(xiàn)有技術(shù)中所公開(kāi)的程序相比，所制備的一種或多種化合物是以更高的產(chǎn)率、更高的純度、更高的選擇性(例如更高的區(qū)域選擇性)、在更少的時(shí)間內(nèi)、以更方便(即易于處理)的形式、由更方便(即易于處理)的前體、以更低的成本和/或在材料(包括試劑和溶劑)的使用和/或浪費(fèi)更少的情況下而產(chǎn)生。此外，本發(fā)明的方法可以存在若干環(huán)境益處。

保護(hù)基的使用

在所述的反應(yīng)中，可能需要保護(hù)反應(yīng)性官能團(tuán)，例如羥基、氨基、亞氨基、硫代或羧基，其中這些在最終產(chǎn)物中是所期望的，以避免它們不必要地參與反應(yīng)。保護(hù)基用于阻隔一些或所有反應(yīng)性部分并且防止這些基團(tuán)參與化學(xué)反應(yīng)直到保護(hù)基被去除為止。在一個(gè)實(shí)施方案中，每一個(gè)保護(hù)基可以是可通過(guò)不同的手段來(lái)去除的。在完全不同的反應(yīng)條件下裂解的保護(hù)基滿足差異性去除的要求。保護(hù)基可以通過(guò)酸、堿、以及氫解來(lái)去除。諸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、縮醛以及叔丁基二甲基甲硅烷基的基團(tuán)是酸不穩(wěn)定的并且可以用于在受可通過(guò)氫解去除的cbz基團(tuán)和堿不穩(wěn)定的fmoc基團(tuán)保護(hù)的氨基存在下保護(hù)羧基和羥基反應(yīng)性部分。羧酸和羥基反應(yīng)性部分可以在被諸如氨基甲酸叔丁酯或氨基甲酸酯(這兩者均是酸和堿穩(wěn)定的，但是可水解去除)的酸不穩(wěn)定基團(tuán)阻隔的胺存在下用堿不穩(wěn)定基團(tuán)，諸如但不限于甲基、乙基、以及乙酰基來(lái)阻隔。

羧酸和羥基反應(yīng)性部分還可以用可水解去除的保護(hù)基，如苯甲基來(lái)阻隔，而能夠與酸進(jìn)行氫鍵鍵合的胺基可以用堿不穩(wěn)定基團(tuán)，如fmoc來(lái)阻隔。羧酸反應(yīng)性部分可以通過(guò)轉(zhuǎn)化成如本文所舉例說(shuō)明的簡(jiǎn)單的酯化合物來(lái)保護(hù)，或它們可以用可氧化去除的保護(hù)基，如2，4-二甲氧基苯甲基來(lái)阻隔，而共同存在的氨基可以用氟化物不穩(wěn)定的甲硅烷基氨基甲酸酯來(lái)阻隔。

烯丙基阻隔基在酸保護(hù)基和堿保護(hù)基存在下是有用的，這是因?yàn)榍罢呤欠€(wěn)定的并且可以隨后通過(guò)金屬或π酸催化劑來(lái)去除。舉例來(lái)說(shuō)，烯丙基阻隔的羧酸可以用pd⁰催化的反應(yīng)在酸不穩(wěn)定的氨基甲酸叔丁酯或堿不穩(wěn)定的乙酸酯胺保護(hù)基存在下脫保護(hù)。又另一種形式的保護(hù)基是可以與化合物或中間體連接的樹(shù)脂。只要?dú)埢c樹(shù)脂連接，該官能團(tuán)就被阻隔并且不能反應(yīng)。一旦從樹(shù)脂釋放，所述官能團(tuán)就可供用于進(jìn)行反應(yīng)。

通常，阻隔基/保護(hù)基可以選自：

氨基保護(hù)基包括但不限于均三甲苯磺?；?mts)、苯甲氧羰基(cbz或z)、2-氯苯甲氧羰基、叔丁氧羰基(boc)、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbs或tbdms)、9-茀基甲氧羰基(fmoc)、甲苯磺?；⒈交酋；?、2-吡啶基磺?；⒍《啺?、鄰苯二甲酰亞胺、對(duì)甲氧苯甲基(pmb)、或合適的光不穩(wěn)定性保護(hù)基，如6-硝基藜蘆基氧基羰基(nvoc)、5-溴-7-硝基吲哚基、硝基苯甲基、α-，α-二甲基二甲氧基苯甲基氧羰基(ddz)、硝基胡椒基、芘基甲氧羰基等。易受酸介導(dǎo)的去除影響的氨基保護(hù)基包括但不限于boc和tbdms。能抵抗酸介導(dǎo)的去除并且易受氫介導(dǎo)的去除影響的氨基保護(hù)基包括但不限于烯丙氧羰基、cbz、硝基、以及2-氯苯甲氧羰基。能抵抗酸介導(dǎo)的去除并且易受堿介導(dǎo)的去除影響的氨基保護(hù)基包括但不限于fmoc、(1，1-二氧代苯并[b]噻吩-2-基)甲氧基羰基(bsmoc)、2，7-二叔丁基-fmoc、2-氟-fmoc(fmoc(2f))、2-(4-硝基苯磺?；?乙氧羰基(nsc)、(1，1-二氧代萘并[1，2-b]噻吩-2-基)甲氧基羰基(a-nsmoc)、1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代環(huán)己-1-亞基)-3-甲基丁基(ivdde)、乙烷磺?；已豸驶?esc)、以及2-[苯基(甲基)二氫硫基]乙氧基羰基四氟硼酸酯(pms)、四氯鄰苯二甲?；?tcp)等。羥基保護(hù)基包括但不限于fmoc、tbs、光不穩(wěn)定性保護(hù)基(如硝基藜蘆基氧甲醚(nvom))、mem(甲氧基乙氧基甲醚)、mom(甲氧基甲醚)、npeoc(4-硝基苯乙基氧羰基)以及npeom(4-硝基苯乙基氧甲基氧羰基)。

其它保護(hù)基加上適用于形成保護(hù)基和去除它們的技術(shù)的詳細(xì)說(shuō)明描述于greene和wuts，《有機(jī)合成中的保護(hù)基(protectivegroupsinorganicsynthesis)》，第3版，紐約州紐約的約翰·威利父子公司(johnwiley&sons，newyork，ny)，1999；以及kocienski，《保護(hù)基(protectinggroups)》，紐約州紐約的thiemeverlag公司(thiemeverlag，newyork，ny)，1994，這些文獻(xiàn)以引用的方式整體并入本文。

式(i)的化合物、以及其藥學(xué)上可接受的鹽或組合物

本文所述的btk抑制劑化合物(即式(i)的化合物)對(duì)btk和在酪氨酸激酶的與btk中半胱氨酸481的氨基酸序列位置具有同源性的氨基酸序列位置上具有半胱氨酸殘基的激酶具有選擇性。btk抑制劑化合物可以與btk的cys481形成共價(jià)鍵(例如經(jīng)由邁克爾反應(yīng)(michaelreaction))。

多種藥學(xué)上可接受的鹽是由式(i)的化合物形成的并且包括：

-通過(guò)使式(i)的化合物與有機(jī)酸反應(yīng)所形成的酸加成鹽，所述有機(jī)酸包括脂族一元羧酸和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸、氨基酸等并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等；

-通過(guò)使式(i)的化合物與無(wú)機(jī)酸反應(yīng)所形成的酸加成鹽，所述無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸等。

關(guān)于式(i)的化合物的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指的是式(i)的化合物的鹽，所述鹽不會(huì)對(duì)接受它的施用的哺乳動(dòng)物引起顯著的刺激并且基本上不會(huì)消除化合物的生物活性和特性。

應(yīng)當(dāng)了解的是，提到藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)，包括溶劑加成形式(溶劑化物)。溶劑化物含有化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的溶劑，并且是在產(chǎn)物形成或用藥學(xué)上可接受的溶劑分離的過(guò)程期間形成的，所述溶劑諸如水、乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚(mtbe)、二異丙醚(dipe)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、異丙醇、甲基異丁基酮(mibk)、甲基乙基酮(mek)、丙酮、硝基甲烷、四氫呋喃(thf)、二氯甲烷(dcm)、二烷、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈等。在一個(gè)方面，使用但不限于一種或多種第3類(lèi)溶劑形成溶劑化物。溶劑的類(lèi)別被定義于例如人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(internationalconferenceonharmonizationoftechnicalrequirementsforregistrationofpharmaceuticalsforhumanuse，ich)，“雜質(zhì)：殘留溶劑指南q3c(r3)(impurities：guidelinesforresidualsolvents，q3c(r3))”(2005年11月)中。在溶劑是水時(shí)，形成水合物，或在溶劑是醇時(shí)，形成醇化物。在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化物在本文所述的方法期間方便地制備或形成。在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物的溶劑化物是無(wú)水的。在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以非溶劑化形式存在。在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以非溶劑化形式存在并且是無(wú)水的。

在另外的其它實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽被制備成各種形式，包括但不限于無(wú)定形相、結(jié)晶形式、研磨形式以及納米顆粒形式。在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是無(wú)定形的。在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是無(wú)定形的和無(wú)水的。在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是無(wú)定形的。在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是無(wú)定形的和無(wú)水的。

然后還提供了一種用于制備包含依魯替尼的藥物組合物的方法，所述方法包括使依魯替尼(或其藥學(xué)上可接受的鹽)與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑、佐劑、稀釋劑和/或載體締合，所述依魯替尼是根據(jù)本文所述的方法制備的。

合適的溶劑

可向諸如人類(lèi)的哺乳動(dòng)物施用的治療劑必須是通過(guò)遵循監(jiān)管指南來(lái)制備的。這樣的政府監(jiān)管的指南被稱(chēng)為優(yōu)良制造規(guī)范(goodmanufacturingpractice，gmp)。gmp指南概述了活性治療劑的可接受的污染水平，例如像最終產(chǎn)品中殘留溶劑的量。優(yōu)選的溶劑是適用于gmp設(shè)施中并且符合工業(yè)安全考慮的那些溶劑。溶劑的類(lèi)別被定義于例如人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(ich)，“雜質(zhì)：殘留溶劑指南q3c(r3)(impurities：guidelinesforresidualsolvents，q3c(r3))”(2005年11月)中。

溶劑被分類(lèi)為三個(gè)類(lèi)別。第1類(lèi)溶劑是有毒的并且應(yīng)當(dāng)被避免。第2類(lèi)溶劑是在制造治療劑期間使用受限的溶劑。第3類(lèi)溶劑是具有低毒性可能并且對(duì)人類(lèi)健康有更低的風(fēng)險(xiǎn)的溶劑。第3類(lèi)溶劑的數(shù)據(jù)表明它們?cè)诩毙曰蚨唐谘芯恐芯哂懈偷亩拘圆⑶以谶z傳毒性研究中呈陰性。

應(yīng)當(dāng)被避免的第1類(lèi)溶劑包括：苯；四氯化碳；1，2-二氯乙烷；1，1-二氯乙烯；以及1，1，1-三氯乙烷。

第2類(lèi)溶劑的實(shí)例是：乙腈、氯苯、氯仿、環(huán)己烷、1，2-二氯乙烯、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、n，n-二甲基乙酰胺、n，n-二甲基甲酰胺、1，4-二烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基環(huán)己烷、n-甲基吡咯烷、硝基甲烷、吡啶、環(huán)丁砜、萘滿、甲苯、1，1，2-三氯乙烯、四氫呋喃以及二甲苯。

具有低毒性的第3類(lèi)溶劑包括：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲醚(mtbe)、異丙基苯、二甲亞砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、以及乙酸丙酯。

活性藥物成分(api)中殘留的溶劑源于api的制造。在一些情況下，溶劑沒(méi)有由實(shí)際的制造技術(shù)完全去除。用于合成api的溶劑的適當(dāng)選擇可以提高產(chǎn)率或決定特征，如晶形、純度、以及溶解度。因此，溶劑是合成方法中關(guān)鍵的參數(shù)。

在一些實(shí)施方案中，包含式(i)的化合物的組合物包含一種或多種有機(jī)溶劑。在一些實(shí)施方案中，包含式(i)的化合物的組合物包含殘留量的一種或多種有機(jī)溶劑。在一些實(shí)施方案中，包含式(i)的化合物的組合物包含殘留量的第3類(lèi)溶劑。在一些實(shí)施方案中，所述有機(jī)溶劑是第3類(lèi)溶劑。在一些實(shí)施方案中，第3類(lèi)溶劑選自由以下各項(xiàng)組成的組：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲醚、異丙基苯、二甲亞砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、以及乙酸丙酯。在一些實(shí)施方案中，第3類(lèi)溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、叔丁基甲醚、庚烷、異丙醇、以及乙醇。

實(shí)施例

以下實(shí)施例意圖說(shuō)明本發(fā)明并且不應(yīng)當(dāng)被視為對(duì)本發(fā)明的范圍的限制。

實(shí)施例1：化合物xvii-a到化合物xvii-1以及化合物xvii-1的分離

將化合物xvii-a(80g，0.207mol)、0.16g的bht(＝丁基化羥基甲苯)以及me-thf(656.0g)添加到裝備有高架攪拌的2l夾套反應(yīng)器中。在10℃攪拌20分鐘之后，添加7％nahco3水溶液(752g，0.627mol)，然后在10℃在氮?dú)鈿夥?保護(hù)下經(jīng)過(guò)1小時(shí)經(jīng)由滴液漏斗緩慢添加3-氯丙酰氯(25.2g，0.198mol)。在10℃將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)之后，將另一部分的3-氯丙酰氯(2.61g，20.5mmol)用me-thf(32g，0.4×)稀釋?zhuān)缓笤?0℃經(jīng)過(guò)30分鐘緩慢添加到反應(yīng)器中。在10℃攪拌30分鐘之后，分離出水相并且用7％nahco3(200g，0.167mol)洗滌含有化合物xvii-1的me-thf溶液。最終，獲得具有97.68％純度的化合物xvii-1的676.7g2-me-thf溶液(這在下文被稱(chēng)為溶液a)。

存在分離出呈固體狀的化合物xvii-1的兩種方法：從me-thf/正庚烷中結(jié)晶以及從etoac/正庚烷中結(jié)晶。化合物xvii-1從me-thf/正庚烷和etoac/正庚烷中結(jié)晶的詳細(xì)說(shuō)明匯總于下文中。

從me-thf/正庚烷中結(jié)晶：將化合物xvii-1的me-thf溶液(由20g的化合物xvii-a獲得，hplc純度：97.68％；即上文所提到的溶液a的四分之一)添加到具有機(jī)械攪拌的500ml夾套燒瓶中以進(jìn)行共沸蒸餾。首先，將me-thf溶液在真空下濃縮到4v-5v(夾套溫度：28℃)，然后添加新鮮和干燥的me-thf(200ml)。將這一蒸餾循環(huán)重復(fù)兩次，然后蒸餾終點(diǎn)是4v-5v。然后在15℃經(jīng)過(guò)2小時(shí)將反溶劑正庚烷(80ml)緩慢添加到反應(yīng)器中。在15℃再攪拌1小時(shí)-2小時(shí)之后，過(guò)濾混合物并且用1v的me-thf/正庚烷(20ml，v/v＝1/1)洗滌濾餅。在真空下在35℃將濕濾餅干燥16小時(shí)之后，分離出呈白色固體狀的23.25g化合物xvii-1，hplc純度是98.36％，分離產(chǎn)率是88.7％。

從etoac/正庚烷中結(jié)晶：將化合物xvii-1的me-thf溶液(由20g的化合物xvii-a獲得，hplc純度：97.68％；即上文所提到的溶液a的四分之一)添加到具有機(jī)械攪拌的500ml夾套燒瓶中，然后在真空下將它濃縮到4v-5v(夾套溫度：28℃)。將etoac(200ml)添加到殘余物中，然后將混合物再次濃縮到4v-5v。將這一蒸餾循環(huán)重復(fù)三次，然后大量白色固體沉淀出。然后在15℃經(jīng)過(guò)2小時(shí)將反溶劑正庚烷(80ml)緩慢添加到反應(yīng)器中。在15℃再攪拌1小時(shí)-2小時(shí)之后，過(guò)濾混合物并且用ea/正庚烷(20ml，v/v＝4/4)洗滌濾餅。在真空下在35℃將濕濾餅干燥16小時(shí)之后，分離出呈白色固體狀的21.7g化合物xvii-1，hplc純度是98.57％，分離產(chǎn)率是87.9％。

化合物xvii-1的表征數(shù)據(jù)

可以獲得數(shù)據(jù)以對(duì)化合物xvii-1進(jìn)行表征，例如質(zhì)譜數(shù)據(jù)、熔點(diǎn)和/或nmr(核磁共振)數(shù)據(jù)(例如質(zhì)子)。在這種情況下，獲得情況以尤其通過(guò)nmr來(lái)對(duì)化合物xvii-1進(jìn)行表征，所述表征數(shù)據(jù)如下參看于附圖中：

圖1：化合物xvii-1的¹hnmr。

圖2：化合物xvii-1的¹³cnmr。

圖3、圖4以及圖5：化合物xvii-1的nmrnoe(核極化效應(yīng))。

圖6、圖7、圖8以及圖9：化合物xvii-1的nmrhmbc(異核多鍵相關(guān)光譜學(xué))。

在提到noenmr的情況下，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一種光譜方法。它是一種二維nmr光譜學(xué)方法。noe經(jīng)由空間發(fā)生(因此，靠近的那些原子將顯示noe)，而不是通過(guò)質(zhì)子和碳nmr所看到的通常的自旋-自旋耦合效應(yīng)。在提到hmbcnmr的情況下，這是也為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的一種特定的光譜方法。它也是一種二維nmr光譜學(xué)方法。它用于檢測(cè)約2個(gè)-4個(gè)鍵的更長(zhǎng)范圍內(nèi)的異核相關(guān)性。

進(jìn)行篩選操作以在該方法反應(yīng)中測(cè)試多種堿，并且其中測(cè)量作為反應(yīng)的結(jié)果的最終產(chǎn)物，即剩余起始材料(化合物xvii-a)、所期望的產(chǎn)物(化合物xvii-1)以及作為副產(chǎn)物的化合物i(即依魯替尼)的百分比。

有機(jī)堿的使用(3-cpc指的是3-氯丙酰氯)：

無(wú)機(jī)堿的使用：肖滕-鮑曼條件

實(shí)施例2：化合物xvii-1到化合物i(依魯替尼)以及化合物xvii-a到化合物i的“單步”方法

使用24.7g批量的化合物xvii-1來(lái)制備粗制化合物i(依魯替尼)。首先，將化合物xvii-1(呈固體形式)添加到12v的無(wú)水ea(乙酸乙酯)中，然后在20℃經(jīng)過(guò)1小時(shí)添加2.5當(dāng)量的dbu。在20℃攪拌24小時(shí)之后，所述溶液產(chǎn)生89％的所期望的產(chǎn)物。

分離的化合物xvii-1到化合物i(使用cf3coona)

程序：

將10g的化合物xvii-1加入到r1(反應(yīng)容器1)中；

將115ml的ea(乙酸乙酯)加入到r1中；

將1.0當(dāng)量的cf3coona加入到r1中，然后在15℃經(jīng)過(guò)1小時(shí)將2.5當(dāng)量的dbu逐滴添加到r1中；

用5mlea沖洗滴液漏斗；

在15℃將r1攪拌5小時(shí)，并且獲取hplc讀數(shù)；

在0.5小時(shí)內(nèi)將11×(2.0當(dāng)量)5％na2co3逐滴添加到r1中，然后將r1攪拌1小時(shí)，然后分離各相；

用4.5×h2o洗滌有機(jī)相，將r1在20℃維持14小時(shí)；

分離各相；

用3.0×22％檸檬酸將有機(jī)物洗滌三次；

合并水相，然后將它用7vea萃??；

合并有機(jī)層；

用4.0×10％na2co3(ph值＝6.10)洗滌有機(jī)相，然后用4.5×h2o將有機(jī)相洗滌兩次；

獲得143.36g的有機(jī)相；

在最終的后處理和結(jié)晶之后，以80.8％的產(chǎn)率分離出9.21g粗制化合物i。

從化合物xvii-a到化合物i，而不分離化合物xvii-1(在me-thf中進(jìn)行消除)

程序：

1.將化合物xvii-1的me-thf溶液加入到r1中(基于化合物i的20g的量；如上文所提到的溶液a的四分之一)而不分離化合物xvii-1；

2.將溶液濃縮到5.5v，然后將4.5v的2-me-thf加入到r1中；

3.將溶液濃縮到5.5v，然后將4.5v的2-me-thf加入到r1中；

4.將溶液濃縮到5.5v，然后將4.5v的2-me-thf加入到r1中；

5.將溶液濃縮到5.5v，然后將4.5v的2-me-thf加入到r1中；

6.將溶液濃縮到5.5v，然后將6.5v的2-me-thf加入到r1中；

7.在22℃將2.5當(dāng)量的dbu逐滴添加到r1中，持續(xù)1小時(shí)；

8.在22℃將r1攪拌22小時(shí)，將r1中的混合物轉(zhuǎn)移到r2中；

9.用1v的2-me-thf洗滌r1，然后轉(zhuǎn)移到r2中；

10.用3.0×22％檸檬酸洗滌一個(gè)或多個(gè)有機(jī)相，然后分離各相。用3.0×22％檸檬酸洗滌有機(jī)物，然后分離各相；

11.用3.0×22％檸檬酸洗滌有機(jī)物，然后分離各相。合并水相，然后將它用7v的2-me-thf萃取。測(cè)量一個(gè)或多個(gè)有機(jī)相的hplc純度；

12.合并水相并且獲得161.24g的水相；

13.合并有機(jī)層；

14.用8.4×10％na2co3(ph值＝6-7.5)洗滌有機(jī)相；

15.用4.5×h2o將有機(jī)相洗滌兩次；

16.獲得343.23g的有機(jī)相；

17.在最終的后處理和結(jié)晶之后，以76.5％的產(chǎn)率分離出17.44g粗制化合物i。

在ea中從化合物xvii-a到化合物i，而不分離化合物xvii-1(不添加cf3coona)

程序：

將化合物xvii-1的me-thf溶液加入到r1中(基于化合物i的20g的量；如上文所提到的溶液a的四分之一)而不分離化合物xvii-1；

將溶液濃縮到5.5v，然后將4.5v的ea加入到r1中；

將溶液濃縮到5.5v，然后將4.5v的ea加入到r1中；

將溶液濃縮到5.5v，然后將4.5v的ea加入到r1中；

將溶液濃縮到5.5v，然后將4.5v的ea加入到r1中；

將溶液濃縮到5.5v，然后將6.5v的ea加入到r1中；

在22℃經(jīng)過(guò)1小時(shí)將2.5當(dāng)量的dbu逐滴添加到r1中；

在22℃將r1攪拌22小時(shí)，將r1中的混合物轉(zhuǎn)移到r2中；

用1v的ea洗滌r1，然后轉(zhuǎn)移到r2中；

用3.0×22％檸檬酸洗滌有機(jī)物，然后分離各相。用3.0×22％檸檬酸洗滌有機(jī)物，然后分離各相；

用3.0×22％檸檬酸洗滌有機(jī)物，然后分離各相。合并水相，然后將它用7vea萃??；

合并水相并且獲得190.59g的水相；

合并有機(jī)層；

用3.8×10％na2co3(ph值＝6-7.5)洗滌有機(jī)相；

用4.5×h2o將有機(jī)相洗滌兩次；

獲得360.48g的有機(jī)相；

在最終的后處理和結(jié)晶之后，以73.2％的產(chǎn)率分離出16.70g粗制化合物i(母液的產(chǎn)率損失是6.3％)。

從化合物xvii-a到化合物i而不分離化合物xvii-1(添加cf3coona)

程序：

將化合物xvii-1的me-thf溶液加入到r1中(基于化合物i的20g的量；如上文所提到的溶液a的四分之一)而不分離化合物xvii-1；

將溶液濃縮到5.5v，然后將4.5v的ea加入到r1中；

將溶液濃縮到5.5v，然后將4.5v的ea加入到r1中；

將溶液濃縮到5.5v，然后將4.5v的ea加入到r1中；

將溶液濃縮到5.5v，然后將4.5v的ea加入到r1中；

將溶液濃縮到5.5v，然后將6.5.5v的ea加入到r1中；

將1.0當(dāng)量的cf3coona(7.2g)加入到r1中；

在15℃經(jīng)過(guò)1小時(shí)將2.5當(dāng)量的dbu(19.6g)逐滴添加到r1中；

在15℃將r1攪拌3小時(shí)，并且將r1中的混合物轉(zhuǎn)移到r2中；

將r2中的混合物攪拌3小時(shí)；

經(jīng)過(guò)0.5小時(shí)將2當(dāng)量的5％na2co3逐滴添加到r1中；

將r1攪拌1小時(shí)；

分離r1中的混合物溶液；

用4.5×h2o洗滌有機(jī)相；

用3.0×22％檸檬酸將有機(jī)物洗滌三次，w＝197g，測(cè)定是0.32％，損失產(chǎn)率是2.76％；

合并一個(gè)或多個(gè)水相并且將它用7v的ea萃取；

合并一個(gè)或多個(gè)有機(jī)相并且用10％na2co3(3.9×)將ph值調(diào)節(jié)到6-7.5；

用4.5×h2o將一個(gè)或多個(gè)有機(jī)相洗滌兩次。溶液產(chǎn)率是91.64％。

篩選消除步驟中的添加劑

化合物xvii-1(12v；乙酸乙酯)→1.0當(dāng)量的添加劑→攪拌10分鐘-15分鐘→經(jīng)過(guò)1小時(shí)逐滴添加2.5當(dāng)量的dbu→在22℃攪拌(反應(yīng)時(shí)間)→化合物i

篩選用于實(shí)現(xiàn)消除的堿和條件

化合物xvii-1→堿、溶劑、溫度、反應(yīng)時(shí)間→化合物i

實(shí)施例：藥物制劑

可以使用標(biāo)準(zhǔn)程序?qū)⒁吏斕婺崤渲瞥伤帉W(xué)上可接受的制劑。

舉例來(lái)說(shuō)，提供了一種用于制備包含依魯替尼或其衍生物的藥物制劑的方法，所述方法的特征在于它包括如上文所限定的方法作為方法步驟。本領(lǐng)域技術(shù)人員將已知這樣的藥物制劑將包含什么/由什么組成(例如活性成分(即依魯替尼或其衍生物)和藥學(xué)上可接受的賦形劑、佐劑、稀釋劑和/或載體的混合物)。

還提供了一種用于制備包含依魯替尼(或其衍生物)的藥物制劑的方法，所述方法包括使依魯替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽(其可以通過(guò)如上文所述的方法來(lái)形成)與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑、佐劑、稀釋劑和/或載體締合。

本文所述的實(shí)施例和實(shí)施方案具有說(shuō)明性并且本領(lǐng)域技術(shù)人員所想到的各種改動(dòng)方案或變化方案應(yīng)當(dāng)被包括在本公開(kāi)內(nèi)。