本發(fā)明涉及可用于哺乳動(dòng)物中的治療或預(yù)防的有機(jī)化合物，并且尤其涉及絲氨酸蛋白酶htra1抑制劑，其用于治療或預(yù)防htra1介導(dǎo)的眼病如濕性或干性年齡相關(guān)性黃斑變性，地圖樣萎縮，糖尿病視網(wǎng)膜病，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病和息肉樣脈絡(luò)膜血管病。

本發(fā)明提供新的式(i)的化合物

其中

r¹是烷基，鹵代烷基或環(huán)烷基；

r²是h，烷基，鹵代烷基或環(huán)烷基；

r³是h，烷基或環(huán)烷基；

r⁴是取代的芳基，取代的芳基烷基，取代的雜芳基或取代的雜芳基烷基，其中取代的芳基，取代的芳基烷基，取代的雜芳基和取代的雜芳基烷基被一至三個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代：h，鹵素，烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，氰基，羥基，烷氧基和鹵代烷氧基；

r⁵是h，烷基，鹵代烷基或環(huán)烷基；

r⁶是h，烷基或環(huán)烷基；

r⁷是取代的金剛烷基烷基，取代的環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基烷基，取代的二環(huán)烷基烷基，取代的雜環(huán)烷基芳基烷基，取代的芳基氧基環(huán)烷基烷基，取代的芳基，取代的芳基烷基，取代的芳基烯基，取代的二芳基烷基，取代的芳基氧基烷基，取代的二芳基氧基烷基，取代的芳基芳基氧基烷基，取代的雜芳基，取代的雜芳基烷基，取代的雜芳基烯基，取代的芳基雜芳基烷基或取代的芳基氧基雜芳基烷基，其中取代的金剛烷基烷基，取代的環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基烷基，取代的二環(huán)烷基烷基，取代的雜環(huán)烷基芳基烷基，取代的芳基氧基環(huán)烷基烷基，取代的芳基，取代的芳基烷基，取代的芳基烯基，取代的二芳基烷基，取代的芳基氧基烷基，取代的二芳基氧基烷基，取代的芳基芳基氧基烷基，取代的雜芳基，取代的雜芳基烷基，取代的雜芳基烯基，取代的芳基雜芳基烷基和取代的芳基氧基雜芳基烷基被一至三個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代：h，鹵素，烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，氰基，羥基，烷氧基，鹵代烷氧基和苯基；

或藥用鹽。

屬于在進(jìn)化上保守的htra蛋白家族的絲氨酸蛋白酶htra1的抑制具有用于保護(hù)和治療由人眼中的視網(wǎng)膜或光感受器細(xì)胞的退化而引起的組織損傷的潛能。htra1在年齡相關(guān)性黃斑變性的進(jìn)展中的病理生理學(xué)相關(guān)性已被人遺傳學(xué)研究有力地確認(rèn)，其中htra1啟動(dòng)子區(qū)中的snp導(dǎo)致htra1轉(zhuǎn)錄本和蛋白水平增加。年齡相關(guān)性黃斑變性是發(fā)達(dá)國家中年齡超過65歲的個(gè)體中嚴(yán)重的不可逆的中心視力喪失和失明的主要病因。存在兩種形式的amd：干性amd和濕性amd。濕性amd(也被稱為滲出性amd)，與限定布魯赫膜(bruch’smembrane)的分裂后的在病理學(xué)上較后的脈絡(luò)膜新生血管形成相關(guān)。由于自異常血管的滲漏所致的組織水腫損傷黃斑并且有損視力，最終導(dǎo)致失明。在干性amd中，眼黃斑中已經(jīng)報(bào)道了玻璃疣，黃斑中的細(xì)胞死于玻璃疣的進(jìn)行性累積，導(dǎo)致進(jìn)行性視力喪失。干性amd在臨床上被描述為在三個(gè)階段出現(xiàn)：1)早期，2)中期，和3)晚期干性amd。干性amd也可以在疾病的任何階段期間進(jìn)展成為濕性amd。濕性amd的治療策略存在并且目前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)是lucentis(genentech/羅氏(roche))和eylea(regeneron)，即在玻璃體內(nèi)分別注射的抗-vegf抗體和抗-vegf陷阱。目前沒有治療用于預(yù)防干性形式的視力喪失和用于預(yù)防干性amd至視網(wǎng)膜組織的局部萎縮的進(jìn)展。如上所述，htra1風(fēng)險(xiǎn)等位基因以高的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性與amd發(fā)作相關(guān)聯(lián)并且所述蛋白已被報(bào)道存在于玻璃疣中。這些研究和進(jìn)一步的證據(jù)給出了htra1是涉及amd的病理生理學(xué)和進(jìn)展的基礎(chǔ)性因子的相關(guān)性。此概念在不同的amd疾病模型中被進(jìn)一步確認(rèn)，其中已證明視網(wǎng)膜組織中增加的htra1蛋白水平是造成胞外基質(zhì)(ecm)蛋白如纖連蛋白，纖蛋白和聚集蛋白聚糖降解的原因。ecm組分的制備和分解之間的生理學(xué)平衡允許產(chǎn)生和保持合適的視網(wǎng)膜組織結(jié)構(gòu)兩者。據(jù)報(bào)道，此種平衡在年齡相關(guān)性黃斑變性的進(jìn)展中喪失。特別地，據(jù)報(bào)道，在保持彈性層的完整性和視網(wǎng)膜組織的整體組織方面，纖蛋白(主要是-3，-5，-6)是布魯赫膜的重要組分。纖蛋白5和纖蛋白3的若干變體已被報(bào)道與amd相關(guān)。纖蛋白5基因的錯(cuò)義突變與纖蛋白5減少的分泌相關(guān)。不同研究報(bào)道了，htra1蛋白酶活性是針對(duì)作為底物的纖蛋白的切割。預(yù)期htra1蛋白酶活性的直接抑制提供減少胞外基質(zhì)(特別是纖蛋白和纖連蛋白)降解的保護(hù)，由此保護(hù)視網(wǎng)膜組織結(jié)構(gòu)。對(duì)引起家族性缺血性腦小血管病的人功能喪失性突變的鑒定有力地給出了htra1的作用在保持ecm組分的生理學(xué)內(nèi)穩(wěn)態(tài)中的相關(guān)性。所述分子機(jī)制構(gòu)成導(dǎo)致增加的信號(hào)水平的通過htra1的不足的tgfβ抑制的基礎(chǔ)，其連同不足的htra1介導(dǎo)的多種胞外基質(zhì)組分的降解確定：內(nèi)膜增厚是造成缺血性小血管的原因。已知其在調(diào)節(jié)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(例如tgfβ)和調(diào)節(jié)ecm蛋白更新中的基礎(chǔ)性作用，htra1涉及若干病理學(xué)，如眼病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，阿爾茨海默病和一些類型的癌癥。

本發(fā)明的目的是式(i)的化合物及其前述鹽和酯及其作為治療活性物質(zhì)的用途，用于制備所述化合物、中間體的方法，含有所述化合物、其藥用鹽或酯的藥物組合物、藥物，所述化合物、鹽或酯用于治療或預(yù)防與htra1的活性相關(guān)的疾病或病癥的用途，特別是用于治療或預(yù)防濕性或干性年齡相關(guān)性黃斑變性，地圖樣萎縮，糖尿病視網(wǎng)膜病，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病和息肉樣脈絡(luò)膜血管病的用途。

術(shù)語“金剛烷基烷基”表示這樣的烷基，其中所述烷基的氫原子中的一個(gè)已被替換成金剛烷基。特別的金剛烷基烷基是金剛烷基甲基。

術(shù)語“烯基”表示具有至少一個(gè)雙鍵的2至7個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或支鏈烴基。在特別的實(shí)施方案中，烯基具有2至4個(gè)碳原子并且具有至少一個(gè)雙鍵。烯基的實(shí)例包括乙烯基，丙烯基，丙-2-烯基，異丙烯基，正丁烯基和異丁烯基。特別的烯基是乙烯基。

術(shù)語“烷氧基”表示式-o-r’的基團(tuán)，其中r’是烷基。烷氧基的實(shí)例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基和叔丁氧基。特別的實(shí)例是甲氧基。

術(shù)語“烷基”表示1至12個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或支鏈飽和烴基。在特別的實(shí)施方案中，烷基具有1至7個(gè)碳原子，并且在更特別的實(shí)施方案中，具有1至4個(gè)碳原子。烷基的實(shí)例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基和戊基。特別的烷基是異丙基。

術(shù)語“芳基”表示包含6至10個(gè)碳環(huán)原子的單價(jià)芳族碳環(huán)單環(huán)或二環(huán)體系。芳基的實(shí)例包括苯基和萘基。特別的芳基是苯基。

術(shù)語“芳基烯基”表示這樣的烯基，其中烷基的氫原子中的一個(gè)已被替換成芳基。特別的芳基烯基是苯基烯基。芳基烯基的特別的實(shí)例是苯基乙烯基。

術(shù)語“芳基烷基”表示這樣的烷基，其中所述烷基的氫原子中的一個(gè)已被替換成芳基。特別的芳基烷基是苯基烷基。芳基烷基的特別的實(shí)例是苯基甲基和苯基乙基。

術(shù)語“芳基芳基氧基烷基”表示這樣的烷基，其中所述烷基的氫原子中的一個(gè)已被替換成芳基并且所述烷基的氫原子中的另一個(gè)已被替換成芳基氧基。特別的芳基芳基氧基烷基是苯基苯氧基烷基。芳基芳基氧基烷基的特別的實(shí)例是苯基苯氧基甲基和苯基苯氧基乙基。

術(shù)語“芳基氧基環(huán)烷基烷基”表示這樣的烷基，其中所述烷基的氫原子中的一個(gè)已被替換成芳基氧基并且所述烷基的氫原子中的另一個(gè)已被替換成環(huán)烷基。特別的芳基氧基環(huán)烷基烷基是苯氧基環(huán)烷基烷基，更特別地是苯氧基己基烷基。

術(shù)語“芳基雜芳基烷基”表示這樣的烷基，其中所述烷基的氫原子中的一個(gè)已被替換成芳基并且所述烷基的氫原子中的另一個(gè)已被替換成雜芳基。

術(shù)語“芳基氧基”表示式-o-r’的基團(tuán)，其中r’是芳基。芳基氧基的特別的實(shí)例是其中r’是苯基的基團(tuán)。

術(shù)語“芳基氧基烷基”表示這樣的烷基，其中所述烷基的氫原子中的一個(gè)已被替換成芳基氧基。芳基氧基烷基的特別的實(shí)例是苯氧基烷基。進(jìn)一步特別的實(shí)例是苯氧基甲基。

術(shù)語“芳基氧基雜芳基烷基”表示這樣的烷基，其中所述烷基的氫原子中的一個(gè)已被替換成芳基氧基并且所述烷基的氫原子中的另一個(gè)已被替換成雜芳基。

術(shù)語“二環(huán)體系”表示這樣的兩個(gè)環(huán)，其經(jīng)由共有的單鍵或雙鍵(增環(huán)(annelated)的二環(huán)體系)，經(jīng)由三個(gè)以上共有原子的序列(橋接的二環(huán)體系)或經(jīng)由共有的單個(gè)原子(螺二環(huán)體系)彼此稠合。二環(huán)體系可以是飽和的，部分不飽和的，不飽和的或芳香性的。二環(huán)體系可以包含選自n，o和s的雜原子。

術(shù)語“氰基”表示-c≡n基團(tuán)。

術(shù)語“環(huán)烷基”表示3至10個(gè)環(huán)碳原子的單價(jià)飽和單環(huán)或二環(huán)烴基。在特別的實(shí)施方案中，環(huán)烷基表示3至8個(gè)環(huán)碳原子的單價(jià)飽和單環(huán)烴基。二環(huán)表示由共有兩個(gè)碳原子的兩個(gè)飽和碳環(huán)組成的環(huán)體系。單環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。二環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例是二環(huán)[2.2.1]庚基或二環(huán)[2.2.2]辛基。特別的單環(huán)環(huán)烷基是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。更特別的單環(huán)環(huán)烷基是環(huán)己基。

術(shù)語“環(huán)烷基烷基”表示這樣的烷基，其中所述烷基的至少一個(gè)氫原子被替換成環(huán)烷基。環(huán)烷基烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基甲基，環(huán)丙基乙基，環(huán)丙基丁基，環(huán)丁基丙基，2-環(huán)丙基丁基，環(huán)戊基丁基，環(huán)己基甲基，環(huán)己基乙基，二環(huán)[4.1.0]庚基甲基，二環(huán)[4.1.0]庚基乙基，二環(huán)[2.2.2]辛基甲基和二環(huán)[2.2.2]辛基乙基。環(huán)烷基烷基的特別的實(shí)例是環(huán)己基甲基，環(huán)己基乙基，二環(huán)[4.1.0]庚基甲基，二環(huán)[4.1.0]庚基乙基，二環(huán)[2.2.2]辛基甲基和二環(huán)[2.2.2]辛基乙基。環(huán)烷基烷基的進(jìn)一步特別的實(shí)例是環(huán)己基乙基。

術(shù)語“二芳基烷基”表示這樣的烷基，其中所述烷基的兩個(gè)氫原子已被替換成兩個(gè)獨(dú)立選擇的芳基。特別的二芳基烷基是二苯基烷基。二芳基烷基的實(shí)例是二苯基甲基和二苯基乙基。二芳基烷基的特別的實(shí)例是苯基乙基。進(jìn)一步特別的實(shí)例是1，2-二苯基乙基和2，2，-二苯基乙基。

術(shù)語“二芳基氧基烷基”表示烷基其中所述烷基的兩個(gè)氫原子已被替換成兩個(gè)獨(dú)立選擇的芳基氧基。特別的二芳基氧基烷基是二苯氧基烷基。二芳基氧基乙基的特別的實(shí)例是1，2-二苯氧基乙基。

術(shù)語“二環(huán)烷基烷基”表示這樣的烷基，其中所述烷基的兩個(gè)氫原子已被替換成兩個(gè)獨(dú)立選擇的環(huán)烷基。

術(shù)語“鹵代烷氧基”表示這樣的烷氧基，其中所述烷氧基的至少一個(gè)氫原子已被替換成相同或不同的鹵素原子。術(shù)語“全鹵代烷氧基”表示這樣的烷氧基，其中所述烷氧基的全部氫原子都被替換成相同或不同的鹵素原子。鹵代烷氧基的實(shí)例包括氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，三氟甲基乙氧基，三氟二甲基乙氧基和五氟乙氧基。特別的鹵代烷氧基是三氟甲氧基。

術(shù)語“鹵代烷基”表示這樣的烷基，其中所述烷基的至少一個(gè)氫原子已被替換成相同或不同的鹵素原子。術(shù)語“全鹵代烷基”表示這樣的烷基，其中所述烷基的全部氫原子都已被替換成相同或不同的鹵素原子。鹵代烷基的實(shí)例包括氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，三氟甲基乙基和五氟乙基。特別的鹵代烷基是三氟甲基。

術(shù)語“鹵素”和“鹵代”在本文中可互換地使用并且表示氟，氯，溴或碘。特別的鹵素是氯。

術(shù)語“雜芳基”表示5至12個(gè)環(huán)原子的單價(jià)芳族雜環(huán)單環(huán)或二環(huán)環(huán)體系，所述環(huán)原子包含1，2，3或4個(gè)選自n，o和s的雜原子，其余的環(huán)原子是碳。雜芳基的實(shí)例包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，噻唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，嘧啶基，三嗪基，氮雜基，二氮雜基，異唑基，苯并呋喃基，異噻唑基，苯并噻吩基，吲哚基，異吲哚基，異苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并異唑基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并二唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基和苯并噻吩基。特別的雜芳基是吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，噻唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，嘧啶基，異唑基，異噻唑基，苯并呋喃基和苯并噻吩基。更特別的雜芳基是咪唑基，唑基，噻唑基，二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，嘧啶基，異唑基，異噻唑基，苯并呋喃基和苯并噻吩基。進(jìn)一步更特別的雜芳基包括吡啶基，苯并呋喃基和苯并噻吩基。在取代基r⁷的情況中，特別的雜芳基烷基是苯并呋喃基和苯并噻吩基。

術(shù)語“雜芳基烷基”表示這樣的烷基，其中所述烷基的氫原子中的一個(gè)已被替換成雜芳基。在取代基r⁴的情況中，特別的雜芳基烷基是吡啶基烷基。

術(shù)語“雜芳基烯基”表示這樣的烯基，其中烷基的氫原子中的一個(gè)已被替換成雜芳基。

術(shù)語“雜環(huán)烷基”表示4至9個(gè)環(huán)原子的單價(jià)飽和或部分不飽和單環(huán)或二環(huán)環(huán)體系，所述環(huán)原子包含1，2或3個(gè)選自n，o和s的環(huán)雜原子，其余的環(huán)原子是碳。二環(huán)表示由共有兩個(gè)環(huán)原子的兩個(gè)環(huán)組成，即將兩個(gè)環(huán)分開的橋是單鍵或兩個(gè)以上環(huán)原子的鏈。單環(huán)飽和雜環(huán)烷基的實(shí)例是4，5-二氫-唑基，氧雜環(huán)丁基，氮雜環(huán)丁基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷-3-基，四氫呋喃基，四氫-噻吩基，吡唑烷基，咪唑烷基，唑烷基，異唑烷基，噻唑烷基，哌啶基，四氫吡喃基，四氫噻喃基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基，氮雜環(huán)庚基，二氮雜環(huán)庚基，高哌嗪基或氧雜氮雜環(huán)庚基。二環(huán)飽和雜環(huán)烷基的實(shí)例是8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛基，奎寧環(huán)基，8-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛基，9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬基，3-氧雜-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬基或3-硫雜-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬基。部分不飽和雜環(huán)烷基的實(shí)例是二氫呋喃基，咪唑啉基，二氫-唑基，四氫-吡啶基或二氫吡喃基。

術(shù)語“雜環(huán)烷基芳基烷基”表示這樣的烷基，其中所述烷基的氫原子中的一個(gè)已被替換成雜環(huán)烷基并且所述烷基的氫原子中的另一個(gè)已被替換成芳基。在取代基r⁷的情況中，特別的雜環(huán)烷基芳基烷基是這樣的烷基，其中所述雜環(huán)烷基是1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷基并且所述芳基是苯基。

術(shù)語“苯氧基”表示式-o-r’的基團(tuán)，其中r’是苯基。

術(shù)語″藥用鹽″是指保持游離堿或游離酸的生物有效性和性質(zhì)的那些鹽，它們不是生物學(xué)上或其他方面不適宜的。所述鹽用無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特別是鹽酸，以及有機(jī)酸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、n-乙酰基半胱氨酸等形成。此外，這些鹽可以通過無機(jī)堿或有機(jī)堿向游離酸的加入制備。得自無機(jī)堿的鹽包括，但是不限于，鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽等。得自有機(jī)堿的鹽包括，但是不限于以下物質(zhì)的鹽：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂，如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、賴氨酸、精氨酸、n-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂等。式(i)化合物的特別藥用鹽是鹽酸鹽、甲磺酸鹽和檸檬酸鹽。

″藥用酯″表示通式(i)的化合物可以在官能團(tuán)處衍生化以提供衍生物，其能夠體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物。這種化合物的實(shí)例包括生理上可接受的和易代謝的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊?；趸柞ァ４送?，類似于易代謝的酯的、能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式(i)母體化合物的、通式(i)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

術(shù)語“保護(hù)基”(pg)表示這樣的基團(tuán)：在合成化學(xué)中與之常規(guī)相關(guān)的含義中，選擇性地封閉多官能化合物中的反應(yīng)性位點(diǎn)，使得化學(xué)反應(yīng)可以在另一未保護(hù)的反應(yīng)性位點(diǎn)選擇性進(jìn)行。保護(hù)基可以在適當(dāng)?shù)臅r(shí)點(diǎn)除去。示例性的保護(hù)基為氨基-保護(hù)基，羧基-保護(hù)基或羥基-保護(hù)基。特別的保護(hù)基是叔丁氧基羰基(boc)，芐氧基羰基(cbz)，芴基甲氧基羰基(fmoc)和芐基(bn)。再特別的保護(hù)基是叔丁氧基羰基(boc)和芴基甲氧基羰基(fmoc)。更特別的保護(hù)基是叔丁氧基羰基(boc)。

縮寫um表示微摩爾并等同于符號(hào)μm。

縮寫ul表示微升并等同于符號(hào)μl。

縮寫ug表示微克并等同于符號(hào)μg。

式(i)化合物可以含有幾個(gè)非對(duì)稱中心，并且可以作為以下形式存在：光學(xué)純對(duì)映體，對(duì)映體的混合物，如例如外消旋物，光學(xué)純非對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物或非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物。

按照cahn-ingold-prelog規(guī)則，不對(duì)稱碳原子可以為“r”或“s”構(gòu)型。

取決于個(gè)體化合物及其暴露的條件，化合物i中的cf3-酮部分部分地，主要地或完全以其水合物的形式存在。因此，任何對(duì)cf3-酮部分的描述都總是描述了酮和水合物形式兩者。

同樣，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是如本文中所述的根據(jù)式(i)的化合物及其藥用鹽或酯，特別是如本文中所述的根據(jù)式(i)的化合物及其藥用鹽，更特別地是如本文中所述的根據(jù)式(i)的化合物。

本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是如本文中所述的根據(jù)式(i)的化合物，其中

r¹是烷基，鹵代烷基或環(huán)烷基；

r²是h，烷基，鹵代烷基或環(huán)烷基；

r³是h，烷基或環(huán)烷基；

r⁴是取代的芳基，取代的芳基烷基，取代的雜芳基或取代的雜芳基烷基，其中取代的芳基，取代的芳基烷基，取代的雜芳基和取代的雜芳基烷基被一至三個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代：h，鹵素，烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，氰基，羥基，烷氧基和鹵代烷氧基；

r⁵是h，烷基，鹵代烷基或環(huán)烷基；

r⁶是h，烷基或環(huán)烷基；

r⁷是取代的金剛烷基烷基，取代的環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基烷基，取代的二環(huán)烷基烷基，取代的芳基，取代的芳基烷基，取代的芳基烯基，取代的二芳基烷基，取代的芳基氧基烷基，取代的二芳基氧基烷基，取代的芳基芳基氧基烷基，取代的雜芳基，取代的雜芳基烷基，取代的雜芳基烯基，取代的芳基雜芳基烷基或取代的芳基氧基雜芳基烷基，其中取代的金剛烷基烷基，取代的環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基烷基，取代的二環(huán)烷基烷基，取代的芳基，取代的芳基烷基，取代的芳基烯基，取代的二芳基烷基，取代的芳基氧基烷基，取代的二芳基氧基烷基，取代的芳基芳基氧基烷基，取代的雜芳基，取代的雜芳基烷基，取代的雜芳基烯基，取代的芳基雜芳基烷基和取代的芳基氧基雜芳基烷基被一至三個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代：h，鹵素，烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，氰基，羥基，烷氧基，鹵代烷氧基和苯基；

或藥用鹽。

本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是如本文中所述的根據(jù)式(i)的化合物，其中r¹是烷基。

同樣，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是如本文中所述的根據(jù)式(i)的化合物，其中r²是h。

本發(fā)明的一個(gè)特別的實(shí)施方案是如本文中所述的根據(jù)式(i)的化合物，其中r³是h和烷基。

在本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步特別的實(shí)施方案中的是如本文中所述的根據(jù)式(i)的化合物，其中r³是h。

本發(fā)明的一個(gè)更特別的實(shí)施方案是如本文中所述的根據(jù)式(i)的化合物，其中r⁴是取代的苯基，取代的苯基烷基或取代的吡啶基烷基，其中取代的苯基，取代的苯基烷基和取代的吡啶基烷基被一至三個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代：h，烷氧基或鹵素。

本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步更特別的實(shí)施方案是如本文中所述的根據(jù)式(i)的化合物，其中r⁴是苯基烷基，苯基，被一個(gè)烷氧基取代的苯基或被一個(gè)鹵素取代的苯基烷基。

本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步更特別的實(shí)施方案是如本文中所述的根據(jù)式(i)的化合物，其中r⁴是苯基甲基，苯基，甲氧基苯基或氯苯基甲基。

本發(fā)明還涉及如本文中所述的根據(jù)式(i)的化合物，其中r⁵是h。

本發(fā)明的一個(gè)特別的實(shí)施方案是如本文中所述的根據(jù)式(i)的化合物，其中r⁶是h。

本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是如本文中所述的根據(jù)式(i)的化合物，其中r⁷是取代的環(huán)烷基烷基，取代的苯基烷基，取代的苯基烯基，取代的二苯基烷基，取代的苯氧基烷基，取代的苯基苯氧基烷基，取代的苯并呋喃基或取代的苯并噻吩基，其中取代的環(huán)烷基烷基，取代的苯基烷基，取代的苯基烯基，取代的二苯基烷基，取代的苯氧基烷基，取代的苯基苯氧基烷基，取代的苯并呋喃基和取代的苯并噻吩基被一至三個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代：h，鹵素，烷氧基和苯基。

同樣，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是如本文中所述的根據(jù)式(i)的化合物，其中r⁷是取代的苯基烯基，取代的二苯基烷基，取代的苯氧基烷基或取代的苯基苯氧基烷基，其中取代的苯基烯基，取代的二苯基烷基，取代的苯氧基烷基和取代的苯基苯氧基烷基被一至三個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代：h和鹵素。

同樣，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是如本文中所述的根據(jù)式(i)的化合物，其中r⁷是2-氯苯基-2-苯基甲基，二氯苯氧基甲基，二氯苯基乙烯基或2-二氯苯氧基-2-苯基甲基。

本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是如本文中所述的根據(jù)式(i)的化合物，其中所述化合物具有式(ia)。

本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是如本文中所述的根據(jù)式(i)的化合物，其由

r¹是烷基；

r²，r³，r⁵和r⁶是h；

r⁴是苯基烷基，苯基，被一個(gè)烷氧基取代的苯基或被一個(gè)鹵素取代的苯基烷基；

r⁷是取代的苯基烯基，取代的二苯基烷基，取代的苯氧基烷基或取代的苯基苯氧基烷基，其中取代的苯基烯基，取代的二苯基烷基，取代的苯氧基烷基和取代的苯基苯氧基烷基被一至三個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代：h和鹵素；

或藥用鹽

如本文中所述的式(i)的化合物的特別的實(shí)例選自

(2s)-2-[3-(3，4-二氯苯基)丙?；被鵠-3-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-2-[[2-(3-氯苯氧基)乙酰基]氨基]-3-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-2-[[2-(3，4-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-3-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-2-[[(3r/s)-(3-氯苯基)-3-苯基丙?；鵠氨基]-3-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-2-(3，3-二苯基丙?；被?-3-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-2-[[(3r/s)-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙?；鵠氨基]-3-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-3-(4-氯苯基)-2-[[(3r/s)-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙?；鵠氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-2-[[(e)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯?；鵠氨基]-3-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-3-(4-氯苯基)-2-[[(3r/s)-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰基]氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-3-(4-氯苯基)-2-[[(3r/s)-(4-氯苯基)-3-苯基丙酰基]氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-3-(4-氯苯基)-2-[[(3r/s)-(3-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙?；鵠氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-3-(4-氯苯基)-2-[[(3r/s)-(3，4-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰基]氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-2-[[(3r/s)-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰基]氨基]-3-吡啶-2-基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-3-(4-氯苯基)-2-[[(e)-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯?；鵠氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-3-(3-氯苯基)-2-[3-(3，4-二氯苯基)丙?；被鵠-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-3-(3-氯苯基)-2-[[(3r/s)-(3，4-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙?；鵠氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-3-(3-氯苯基)-2-[[(3r/s)-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙?；鵠氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-3-(3-氯苯基)-2-[[(3r/s)-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙?；鵠氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-3-(3-氯苯基)-2-[[(e)-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯?；鵠氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-3-(3-氯苯基)-2-[3-(3，5-二氯苯基)丙酰基氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-3-(4-氯苯基)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-3-(4-氯苯基)-2-[[(e)-3-(3，5-二氯苯基)丙-2-烯?；鵠氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

3-(3，4-二氯苯基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺；

(3r/s)-(3-氯苯基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-苯基丙酰胺；

(2s)-2-[[2-(3-氯苯氧基)乙酰基]-甲基氨基]-3-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-2-[[(3r/s)-(3-氯苯基)-3-苯基丙?；鵠-甲基氨基]-3-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

5-氯-n-[(2s)-3-(3-氯苯基)-1-氧代-1-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]丙-2-基]-1-苯并噻吩-3-甲酰胺；

(e)-3-(3，4-二氯苯基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙-2-烯酰胺；

(2s和2r)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙?；鵠氨基]-2-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]乙酰胺；

n-[(1s和1r)-1-(4-氯苯基)-2-氧代-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)丙酰胺；

(3r/s)-(3-氯苯基)-n-[(1s和1r)-1-(4-氯苯基)-2-氧代-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-苯基丙酰胺；

(2s)-3-(3-氯苯基)-2-[[(3r/s)-(3，4-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙?；鵠氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(e)-n-[(1s和1r)-1-(4-氯苯基)-2-氧代-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯酰胺；

3-(4-氯苯基)-n-[(2s)-3-(3-氯苯基)-1-氧代-1-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]丙-2-基]-(2r/s)-(4-甲氧基苯基)丙酰胺；

(2s和2r)-2-(4-氯苯基)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙?；鵠氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]乙酰胺；

(2s和2r)-2-[[(2r/s)-(3，5-二氯苯氧基)-2-苯基乙?；鵠氨基]-2-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]乙酰胺；

6-氯-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-苯基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；

7-溴-5-氯-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；

3-環(huán)己基-n-[(1s和1r)2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺；

5，7-二氯-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-苯基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；

(2s和2r)-2-[[2-(2-金剛烷基)乙?；鵠氨基]-2-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]乙酰胺；

(2s，3s)-2-[3-(3，4-二氯苯基)丙?；被鵠-3-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丁酰胺；

(2s，3s)-2-[[(3r/s)-(3-氯苯基)-3-苯基丙酰基]氨基]-3-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丁酰胺；

(2s)-2-[3-(3，4-二氯苯基)丙?；被鵠-4-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丁酰胺；

(2s)-2-[[(3r/s)-(3-氯苯基)-3-苯基丙?；鵠氨基]-4-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丁酰胺；

3-(3，4-二氯苯基)-n-[(1s或1r)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺；

3-(3，4-二氯苯基)-n-[(1r或1s)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺；

(2s或2r)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙?；鵠氨基]-2-(3-甲氧基苯基)-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]乙酰胺；

(2r或2s)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-2-(3-甲氧基苯基)-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]乙酰胺；

(e)-3-(3，4-二氯苯基)-n-[(1s或1r)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙-2-烯酰胺；

(e)-3-(3，4-二氯苯基)-n-[(1r或1s)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙-2-烯酰胺；

(3r/s)-(3-氯苯基)-n-[(1s或1r)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-苯基丙酰胺；

(3r/s)-(3-氯苯基)-n-[(1r或1s)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-苯基丙酰胺；

及其藥用鹽。

如本文中所述的式(i)的化合物的特別的實(shí)例還選自

(2r)-2-(3，5-二氯苯氧基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-苯基丙酰胺；

(2r/s)-(3，4-二氯苯氧基)-3-(3，4-二氯苯基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺；

(3r或3s)-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺；

(3s或3r)-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺；

(3s或3r)-(3，4-二氯苯基)-3-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺；

(3r或3s)-(3，4-二氯苯基)-3-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺；

(s)-2-(3-(3，5-二氟苯基)丙酰胺基)-3-苯基-n-((s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基)丙酰胺；

(r)-2-(3，5-二氯苯氧基)-n-((s)-1-氧代-3-苯基-1-(((s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基)氨基)丙-2-基)-3-苯基丙酰胺；

3-(3，5-二氟苯基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺；

(r)-2-(3，5-二氟苯氧基)-n-((1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-(((s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基)氨基)乙基)-3-苯基丙酰胺；

(3r/s)-環(huán)己基-2-(3，5-二氯苯氧基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺；

(2s和2r)-2-[[2-(3，5-二氟苯氧基)乙酰基]氨基]-2-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]乙酰胺；

(2s)-2-[[(2s/r)-3-環(huán)己基-2-(3，5-二氯苯氧基)丙?；鵠氨基]-3-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s或2r)-(3，5-二氯苯氧基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-吡嗪-2-基丙酰胺；

(2r或2s)-(3，5-二氯苯氧基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-吡嗪-2-基丙酰胺；

(2s或2r)-(3，5-二氯苯氧基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-吡啶-2-基丙酰胺；

(2r或2s)-(3，5-二氯苯氧基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-吡啶-3-基丙酰胺；

(2s或2r)-(3，5-二氯苯氧基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-吡啶-3-基丙酰胺；

(2r或2s)-(3，5-二氯苯氧基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-吡啶-3-基丙酰胺；

(2s或2r)-(3，5-二氯苯氧基)-n-[(1s)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-吡啶-2-基丙酰胺；

(2r或2s)-(3，5-二氯苯氧基)-n-[(1s)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-吡啶-2-基丙酰胺；

(2s或2r)-(3，5-二氯苯氧基)-n-((s)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(((s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基)氨基)乙基)-3-(吡嗪-2-基)丙酰胺；

(2r或2s)-(3，5-二氯苯氧基)-n-((s)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(((s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基)氨基)乙基)-3-(吡嗪-2-基)丙酰胺；

(s)-2-(2-(3-氰基苯氧基)乙酰胺基)-2-(4-甲氧基苯基)-n-((s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基)乙酰胺；

及其藥用鹽。

如本文中所述的式(i)的化合物的進(jìn)一步特別的實(shí)例選自

(2s)-2-[[(3r/s)-(3-氯苯基)-3-苯基丙?；鵠氨基]-3-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-3-(4-氯苯基)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(e)-3-(3，4-二氯苯基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙-2-烯酰胺；

(2s和2r)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-2-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]乙酰胺；

(2s和2r)-2-[[(2r/s)-(3，5-二氯苯氧基)-2-苯基乙?；鵠氨基]-2-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]乙酰胺；

3-(3，4-二氯苯基)-n-[(1s或1r)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺；

及其藥用鹽。

如本文中所述的式(i)的化合物的進(jìn)一步特別的實(shí)例選自

(2r)-2-(3，5-二氯苯氧基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-苯基丙酰胺；

(2s或2r)-(3，5-二氯苯氧基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-吡啶-2-基丙酰胺；

(2r或2s)-(3，5-二氯苯氧基)-n-[(1s)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-吡啶-2-基丙酰胺；

(2s或2r)-(3，5-二氯苯氧基)-n-((s)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(((s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基)氨基)乙基)-3-(吡嗪-2-基)丙酰胺；

及其藥用鹽。

用于制備如本文中所述的式(i)的化合物是本發(fā)明的一個(gè)目的。

本發(fā)明式(i)化合物的制備可以按順序或會(huì)聚合成路線進(jìn)行。本發(fā)明的合成顯示在以下通用方案中。進(jìn)行反應(yīng)和所得產(chǎn)物的純化所需的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在反應(yīng)過程中產(chǎn)生對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物的情況下，這些對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體可以通過本文所述的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法如例如(手性)色譜或結(jié)晶來分離。以下方法描述中使用的取代基和符號(hào)具有本文中給出的含義。

acoh＝乙酸，boc＝叔丁基氧基羰基，buli＝丁基鋰，cdi＝1，1-羰基二咪唑，dcm＝二氯甲烷，dbu＝2，3，4，6，7，8，9，10-八氫-嘧啶并[1，2-a]氮雜dce＝1，2-二氯乙烷，diad＝偶氮二甲酸二異丙酯，dibalh＝二異丁基氫化鋰，dcc＝n，n’-二環(huán)己基碳二亞胺，dma＝n，n-二甲基乙酰胺，dmap＝4-二甲基氨基吡啶，dmf＝n，n-二甲基甲酰胺，edci＝n-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，etoac＝乙酸乙酯，etoh＝乙醇，et2o＝二乙醚，et3n＝三乙胺，eq＝當(dāng)量，hatu＝o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽，hplc＝高效液相色譜，hobt＝1-羥基苯并-三唑，huenig’s堿＝ipr2net＝n-乙基二異丙胺，ipc＝工序間控制，lah＝氫化鋁鋰，lda＝二異丙基氨基鋰，libh4＝硼氫化鋰，meoh＝甲醇，nabh3cn，氰基硼氫化鈉，nabh4＝硼氫化鈉，nai＝碘化鈉，pg＝保護(hù)基，red-al＝氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉，rt＝室溫，tbdmscl＝叔丁基二甲基甲硅烷基氯，tbtu＝o-苯并三唑-1-基-n，n，n’，n’-四甲基-脲鎓四氟硼酸鹽，tfa＝三氟乙酸，thf＝四氫呋喃，quant＝定量。

n-保護(hù)的-α-氨基酸化合物1(方案1)，如boc-l-苯丙氨酸，與衍生物2的酰胺偶聯(lián)可以通過使用已知的偶聯(lián)試劑中的一種如tbtu，hatu，edci/hobt等和堿如huenig’s堿或tea在溶劑如n，n-二甲基甲酰胺中，優(yōu)選地在0℃至室溫之間實(shí)現(xiàn)，從而提供化合物3(步驟a)。隨后的在適當(dāng)條件下(取決于保護(hù)基pg的性質(zhì))的去保護(hù)(步驟b)，提供化合物4(例如酸性條件如用在二烷中的4mhcl在溶劑如meoh中處理或用在dcm中的tfa在大約室溫處理可以用于去除boc保護(hù)基，使用合適的催化劑如pd/c，pd(oh)2在溶劑如meoh，etoh或acoet中在大約室溫的催化氫化條件可以用于去除cbz保護(hù)基，用溫和的堿如哌啶在溶劑如dcm中在大約室溫的處理可以用于去除fmoc保護(hù)基等)。由多種偶聯(lián)試劑如tbtu，hatu，edci/hobt等中的一種和堿如huenig’s堿或tea在溶劑如n，n-二甲基甲酰胺中優(yōu)選地在0℃至室溫之間活化的，化合物4與適當(dāng)?shù)聂人嵫苌?(對(duì)于5的具體實(shí)例的合成，參見方案5，6，7，8，9和10)的反應(yīng)提供化合物6(步驟c)?；衔?在合適的條件如swern’s條件下或通過適當(dāng)?shù)难趸瘎┤鏳ess-martinperiodinane在溶劑如dcm中在0℃至室溫之間的氧化提供終產(chǎn)物i(步驟d)。

化合物2可以通過多種條件制備，所述條件可以是以下通用合成程序(方案4)示例的。已知的n-保護(hù)的-唑烷-5-酮衍生物52(優(yōu)選地具有完全確定的立體化學(xué))可以通過在路易斯酸催化劑如zncl2，alcl3，bf3的存在下，或優(yōu)選地在布朗斯臺(tái)德酸催化劑如ptsoh，csa，acoh，h2so4的存在下，在溶劑如甲苯中，并且在優(yōu)選地75℃至約90℃的溫度范圍，將相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)純的n-保護(hù)的-α-氨基酸衍生物51如cbz-l-纈氨酸用多聚甲醛甲?；瘉碇苽?步驟a)。隨后的三氟甲基化試劑如三氟甲基三甲基硅烷(ruppert’s試劑)在催化量的氟源如tbaf或csf的存在下，在溶劑如thf中，并且在優(yōu)選地0℃至約10℃的溫度范圍的親核加成，之后是通過在meoh中的處理的tms基團(tuán)的去保護(hù)，提供化合物53(如果r²＝h，則其具有優(yōu)先的如所示的立體化學(xué))(步驟b)。使用合適的還原劑如nabh4，libh4，libhet3，dibalh，nabh4-cecl3，優(yōu)選地nabh4-zncl2，在溶劑如meoh，etoh，ipa，tbuoh，thf，dmf中，優(yōu)選地在叔丁基甲基醚中在大約室溫，化合物53的立體選擇性還原，之后是利用堿如含水或不含水的碳酸鈉，碳酸鉀或碳酸銫，氫氧化鈉或氫氧化鉀，在溶劑如meoh，etoh和水中在大約室溫的堿性水解，提供化合物54(步驟c)。最后，在適當(dāng)?shù)臈l件下(取決于保護(hù)基pg的性質(zhì))的去保護(hù)(步驟d)，提供化合物55(例如酸性條件如用在二烷中的4mhcl在溶劑如meoh中處理或用在dcm中的tfa在大約室溫處理可以用于去除boc保護(hù)基，使用合適的催化劑如pd/c，pd(oh)2在溶劑如meoh，etoh或acoet中在大約室溫的催化氫化條件可以用于去除cbz保護(hù)基，用溫和的堿如哌啶在溶劑如dcm中在大約室溫的處理可以用于去除fmoc保護(hù)基)。備選地，n-保護(hù)的-α-氨基三氟甲基醇衍生物54的羥基官能可以用合適的保護(hù)基如mom，mem，pmb或優(yōu)選地thp使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)?shù)臈l件保護(hù)從而提供化合物56(步驟e)。隨后的通過用適當(dāng)?shù)膲A如nah，kh，nahmds，lihmds，lda在溶劑如thf，二烷，dmf中，在-78℃至0℃的溫度范圍處理化合物56的n-烷基化，之后是烷基或環(huán)烷基鹵化物如mei，eti，ipri，cypri等的加成，提供化合物57(步驟f)。最后，在適當(dāng)?shù)臈l件下(取決于保護(hù)基的性質(zhì))去除保護(hù)基pg和pg’(步驟g)，提供化合物2(例如酸性條件如用在二烷中的4mhcl在溶劑如meoh中在大約室溫的處理可以用于去除boc，mom，mem或thp保護(hù)基，使用合適的催化劑如pd/c，pd(oh)2在溶劑如meoh，etoh或acoet中在大約室溫的催化氫化條件可以用于去除cbz或pmb保護(hù)基)。

在羧酸衍生物5是來自α-苯基-取代的苯基丙酸衍生物103的家族的情況下，這些中間體可以根據(jù)perkin條件制備，所述條件可以是由以下通用合成程序(方案5)示例的。苯基乙酸衍生物100與芳族醛衍生物101在弱堿如所述酸的鈉鹽或鉀鹽，tea或huenig’s堿存在下，在溶劑如乙酸或乙酸酐中，并且在80℃至140℃的溫度范圍，優(yōu)選地在所用溶劑的沸點(diǎn)附近反應(yīng)，從而優(yōu)先提供其中苯基處于順式關(guān)系中的α-苯基肉桂酸立體異構(gòu)體102(步驟a)。隨后使用均相條件如wilkinson’s催化劑，在溶劑如meoh，etoh或acoet中，在優(yōu)選地室溫至所用溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍，可能地在壓力下或使用非均相條件如pd/c，在溶劑如meoh，etoh或acoet中在大約室溫并且在環(huán)境壓力下的催化氫化，提供α-苯基-取代的苯基丙酸衍生物103(步驟b)。

在羧酸衍生物5是來自β-苯基取代的苯基丙酸衍生物151，152，153的家族的情況下，這些中間體可以通過多種條件制備，所述條件可以是由以下通用合成程序示例的，本文中被稱為“格氏(grignard)路徑”和“傅氏(friedel-craft)路徑”(方案6)和“邁克爾(michael)縮合路徑”(方案7)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解化合物151，152，153也可以通過這些程序的變形制備。

苯基肉桂酸衍生物104與苯基溴化鎂衍生物105任選地在催化量的cui的存在下，在溶劑如二乙醚或thf中，并且在優(yōu)選地-10℃至0℃的溫度范圍反應(yīng)，從而提供β-苯基取代的苯基丙酸化合物151(步驟a)。備選地，苯基肉桂酸衍生物104與茴香醚106在布朗斯臺(tái)德酸如對(duì)甲苯磺酸存在下，在約50℃至150℃的溫度范圍，優(yōu)選地在約80℃反應(yīng)，從而提供β-苯基取代的甲氧基苯基丙酸衍生物152(步驟b)。

備選地，芳族醛衍生物107(方案7)與2-氰基乙酸乙酯108在堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀小球的存在下，在溶劑如etoh中，并且在大約室溫縮合，從而優(yōu)先提供順式氰基苯基肉桂酯109。隨后的與苯基溴化鎂衍生物105任選地在催化量的cui存在下，在溶劑如二乙醚或thf中，并且在優(yōu)選地-10℃至0℃的溫度范圍的格式反應(yīng)，提供化合物110(步驟b)。最后，在使用乙酸和硫酸在水中的混合物的酸性條件下，在100℃至120℃的溫度范圍，優(yōu)選地在約回流的水解和脫羧化，提供β-苯基取代的苯基丙酸衍生物151(步驟c)。

在羧酸衍生物5是來自β-苯氧基苯基丙酸衍生物153的家族的情況下，這些中間體可以通過多種條件制備，所述條件可以是由以下通用合成程序(方案8)示例的。苯基丁烯-醇衍生物111和合適的苯酚衍生物112如4-甲氧基苯酚之間，使用例如diad，三苯膦，在溶劑如thf中并且在0℃至室溫之間的溫度范圍的mitsunobu反應(yīng)提供醚衍生物113(步驟a)。使用例如高碘酸鈉和高錳酸鉀的混合物在堿如碳酸鉀存在下，在溶劑混合物如tbuoh/水中，并且在優(yōu)選地0℃至室溫的溫度范圍的烯烴氧化最后提供合適的β取代的苯氧基苯基丙酸衍生物153(步驟b)。

在羧酸衍生物5屬于α-芳基氧基取代的苯基或環(huán)己基丙酸衍生物154的家族的情況下，這些中間體可以通過多種條件制備，所述條件可以是由以下通用合成程序(方案9)示例的。α-羥基取代的苯基或α-羥基取代的環(huán)己基丙酸酯衍生物114和合適的苯酚衍生物115如3，5-二氯苯酚之間，使用例如diad，三苯膦，在溶劑如thf中并且在0℃至室溫的溫度范圍的mitsunobu反應(yīng)提供醚衍生物116(步驟a)。利用適當(dāng)?shù)膲A如含水或不含水的碳酸鈉，碳酸鉀或碳酸銫，氫氧化鈉或氫氧化鉀，優(yōu)選地氫氧化鋰，在溶劑如meoh，etoh，thf，二烷中，優(yōu)選地在thf/水的混合物中并且在室溫至溶劑回流溫度的溫度范圍的酯官能團(tuán)的堿性水解提供α-苯氧基取代的苯基或環(huán)己基丙酸衍生物154(步驟b)。

在羧酸衍生物5是來自α-苯氧基芳基或雜芳基丙酸衍生物155的家族的情況下，這些中間體可以通過多種條件制備，所述條件可以是由以下通用合成程序(方案10)示例的。合適的芳基或雜芳基醛117和α鹵代酯化合物115如2-氯乙酸乙酯之間，使用強(qiáng)堿如nah，kh，naoet，lihmds，lda，優(yōu)選地nahmds，在溶劑如thf中并且在-78℃至室溫的溫度范圍的達(dá)曾斯(darzens)反應(yīng)提供順式和反式α，β-環(huán)氧酯衍生物118(步驟a)。使用適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤鏿d/c，pd/fe2o3，優(yōu)選地pd(oh)2在溶劑如acoet中在大約室溫的選擇性環(huán)氧化物氫解提供α-羥基芳基或雜芳基丙酸酯衍生物119(步驟b)。隨后的通過使用例如diad，三苯膦，在溶劑如thf中并且在0℃至室溫的溫度范圍，用合適的苯酚衍生物115如3，5-二氯苯酚處理化合物119的mitsunobu反應(yīng)提供醚衍生物120(步驟c)。利用適當(dāng)?shù)膲A如含水或不含水的碳酸鈉，碳酸鉀或碳酸銫，氫氧化鈉或氫氧化鉀，優(yōu)選地氫氧化鋰，在溶劑如meoh，etoh，thf，二烷中，優(yōu)選地在thf/水的混合物中在室溫至溶劑回流溫度的溫度范圍的酯官能團(tuán)的堿性水解最后提供α-苯氧基芳基或雜芳基丙酸衍生物155(步驟d)。

同樣，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是一種用于制備如以上所限定的式(i)的化合物的方法，所述方法包括式(ii)的化合物在氧化性條件下的反應(yīng)；

其中r¹，r²，r³，r⁴，r⁵，r⁶和r⁷是如以上所限定的。

特別地，在1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-苯碘酰-3(1h)-酮(dess-martinperiodane)存在下，在溶劑如dcm中在0℃至室溫之間。

同樣，本發(fā)明的一個(gè)目的是如本文中所述的根據(jù)式(i)的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。

同樣，本發(fā)明的一個(gè)目的是一種藥物組合物，其包含如本文中所述的根據(jù)式(i)的化合物和治療惰性載體。

本發(fā)明的一個(gè)目的是如本文中所述的根據(jù)式(i)的化合物用于治療或預(yù)防眼病，尤其是htra1介導(dǎo)的眼病，更特別地是濕性或干性年齡相關(guān)性黃斑變性，地圖樣萎縮，糖尿病視網(wǎng)膜病，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病或息肉樣脈絡(luò)膜血管病的用途。

在特別的實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥用鹽和酯可以用于治療或預(yù)防濕性或干性年齡相關(guān)性黃斑變性，地圖樣萎縮，糖尿病視網(wǎng)膜病，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病或息肉樣脈絡(luò)膜血管病。

本發(fā)明還涉及如本文中所述的根據(jù)式(i)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防濕性或干性年齡相關(guān)性黃斑變性，地圖樣萎縮，糖尿病視網(wǎng)膜病，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病和息肉樣脈絡(luò)膜血管病。

同樣，本發(fā)明的一個(gè)目的是用于治療或預(yù)防濕性或干性年齡相關(guān)性黃斑變性，地圖樣萎縮，糖尿病視網(wǎng)膜病，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病和息肉樣脈絡(luò)膜血管病的方法，所述方法包括給藥有效量的如本文中所述的根據(jù)式(i)的化合物。

同樣，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是根據(jù)任一所述方法制備的如本文中所述的式(i)的化合物。

測定程序

用于酶測定的蛋白純化

將包含來自氨基酸asp161至pro480的催化和pdz結(jié)構(gòu)域的人htra1蛋白作為具有6xhis-sumo標(biāo)簽的n-端融合蛋白在bl21(de3)細(xì)胞中表達(dá)。將轉(zhuǎn)化的細(xì)胞在lb培養(yǎng)基中在37℃培養(yǎng)，直至在600nm的光密度為0.6至0.8。然后，將溫度降低至18℃并通過添加iptg至250mm的終濃度來誘導(dǎo)重組蛋白生產(chǎn)。發(fā)酵在18℃進(jìn)行過夜。

遵循以下四步程序?qū)⒌鞍准兓辆|(zhì)。將40g細(xì)胞懸浮在50mmhepesph7.8，250mmnacl，10mmmgcl2，0.35％chaps，10％甘油(含20片/升的無edta完全蛋白酶抑制劑(羅氏)以及30mg/ldna酶和rna酶)中。通過在750巴單次通過勻漿機(jī)使細(xì)胞破裂，然后以20’000xg離心30分鐘。將清澈的上清施用至在50mmhepesph7.8，500mmnacl，0.35％chaps，10％甘油中平衡的三重5mlhistrap柱(gehealthcare)上。在用逐步增加的濃度的咪唑(20mm，40mm，50mm)洗滌后，將htra1融合蛋白洗脫在含500mm咪唑的相同緩沖液的10至100％的線性梯度內(nèi)。將含htra1的級(jí)分匯集，濃縮，然后施用至在50mm乙醇胺ph9.6，500mmnacl，0.35％chaps，10％甘油，0.02％疊氮化鈉中平衡的superdexs200制備級(jí)(xk26/100-gehealthcare)柱上。為了切割sumo融合蛋白并釋放活性htra1，將匯集的來自尺寸排阻色譜的級(jí)分與sumo蛋白酶(lifetechnologies)混合并在室溫孵育約20小時(shí)。通過在50mm乙醇胺ph9.6，500mmnacl，0.35％chaps，10％甘油，0.02％疊氮化鈉平衡的superdexs200制備級(jí)(xk26/100-gehealthcare)柱上的色譜法，將htra1從反應(yīng)溶液中分離出。將含活性htra1的級(jí)分匯集并濃縮。在以上策略后，可以純化150mg的htra1(催化結(jié)構(gòu)域/pdz構(gòu)建體)。如由rp-hplc和sds-page所示，獲得＞98％純的蛋白質(zhì)。

htra1酶抑制測定

通過觀察由含熒光團(tuán)的肽底物的切割引起的熒光強(qiáng)度的增加來測量酶活性，熒光團(tuán)的發(fā)射在完整的肽中被猝滅。

測定緩沖液：500mmtrisph8.0，200mmnacl，0.025％chaps，0.005％bsg

酶：人htra1cat-pdz，終濃度1nm

底物：mca-ile-arg-arg-val-ser-tyr-ser-phe-lys(dnp)-lys，終濃度500nm(來自innovagen，目錄號(hào)：sp-5076-1，批號(hào)：89584.02)

mca＝(7-甲氧基香豆素-4-基)乙?；?/p>

dnp＝2，4-二硝基苯基

終體積：51μl

激發(fā)320nm，發(fā)射390nm

在將htra1蛋白酶與化合物預(yù)孵育30min后，將底物加入孔中并測量初始rfu。在室溫孵育2小時(shí)后，酶活性切割底物，從而釋放熒光mca-肽綴合物，并測量最終的rfu值。抑制劑的存在導(dǎo)致最終的rfu減小。

為了分析，將δrfu計(jì)算成rfu終-rfu始，然后利用下式計(jì)算百分比抑制：

pct_抑制＝100-100*(δrfu化合物-δrfu空白)/(δrfu陰性對(duì)照-δrfu空白)

其中

陰性對(duì)照是蛋白酶與底物和dmso

空白是沒有蛋白酶的陰性對(duì)照

化合物是陰性對(duì)照加上所需濃度的測試化合物

使用4-點(diǎn)希爾(hill)-擬合等式確定ic50，其中

x＝測試化合物的濃度

a＝在效應(yīng)物濃度等于0處的曲線的外推值

b＝在效應(yīng)物濃度等于無窮處的曲線的外推值

c＝s形曲線的彎曲點(diǎn)的濃度(ic50)

d＝在擬合曲線的彎曲點(diǎn)處的斜率的希爾系數(shù)

作為相反篩選，僅在2h孵育后，在所有底物被周轉(zhuǎn)時(shí)，將化合物加入至蛋白酶-底物反應(yīng)混合物中，以確定給出假陽性命中的自發(fā)熒光或吸收化合物。

如本文所述的式(i)化合物及其藥用鹽或酯具有在0.00001um至1000um之間的ic50值，特別的化合物具有在0.0005um至500um之間的ic50值，更特別的化合物具有在0.0005um至50um之間的ic50值，再特別的化合物具有在0.0005um至5um之間的ic50值。這些結(jié)果已通過使用上述酶測定獲得。

式(i)化合物及其藥用鹽可以用作藥物(例如以藥物制劑形式)。藥物制劑可以內(nèi)部給藥，如經(jīng)口(例如以片劑，包衣片劑，糖衣藥丸，硬和軟明膠膠囊，溶液劑，乳劑或混懸劑形式)，經(jīng)鼻(例如以鼻噴劑形式)，經(jīng)直腸(例如以栓劑形式)或局部經(jīng)眼(例如以溶液劑，軟膏，凝膠或水溶性聚合物插入物形式)。然而，給藥還可以經(jīng)腸胃外進(jìn)行，如肌內(nèi)，靜脈內(nèi)或眼內(nèi)(例如以無菌注射液形式)。

式(i)化合物及其藥用鹽可以與用于藥物惰性，無機(jī)或有機(jī)輔劑一起加工用于制備片劑，包衣片劑，糖衣藥丸，硬明膠膠囊，注射液或局部制劑；可以使用例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽等，作為用于片劑，糖衣藥丸和硬明膠膠囊的這種輔劑。

用于軟明膠膠囊的合適的輔劑是例如，植物油，蠟，脂肪，半固體物質(zhì)和液體多元醇等。

用于制備溶液劑和糖漿的合適的輔劑是例如，水，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖，葡萄糖等。

用于注射液的合適輔劑是例如，水，醇，多元醇，甘油，植物油等。

用于栓劑的合適輔劑是例如，天然或硬化油，蠟，脂肪，半固體或液體多元醇等。

用于局部眼制劑的合適的輔劑是例如，環(huán)糊精，甘露醇或本領(lǐng)域中已知的許多其他載體和賦形劑。

此外，藥物制劑可以含有防腐劑，增溶劑，增粘物質(zhì)，穩(wěn)定劑，潤濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，用于改變滲透壓的鹽，緩沖劑，掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有另外其他的有治療價(jià)值的物質(zhì)。

劑量可以在寬限度內(nèi)變化，并當(dāng)然在每個(gè)特別的案例中將適應(yīng)于個(gè)體需要。通常，在口服給藥的情況下，以下應(yīng)當(dāng)是適宜的：約0.1mg至20mg/kg體重，優(yōu)選約0.5mg至4mg/kg體重(例如約300mg/人)的日劑量，分成優(yōu)選1-3個(gè)單獨(dú)劑量，其可以例如由相同量構(gòu)成。在局部給藥的情況下，制劑可以含有0.001重量％至15重量％的藥物，并且所需劑量(其可以為0.1至25mg)可以通過每日或每周的單劑量，或通過每日的多劑量(2至4)，或通過每周的多劑量給藥。在腸胃外給藥(如肌肉內(nèi)，靜脈內(nèi)或眼內(nèi))的情況下，制劑可以含有0.001重量％至15重量％的藥物，并且所需的劑量(其可以為0.01至25mg)可以通過每日，每周或每月的單劑量，或通過每日的多劑量(2至4)，或通過每周或每月的多劑量給藥。然而，清楚的是，當(dāng)顯示必要時(shí)，可以超過本文給出的上限或下限。

以下通過實(shí)施例示出本發(fā)明，實(shí)施例沒有限制性。

在制備實(shí)施例作為對(duì)映體的混合物得到的情況下，純對(duì)映體可以通過本文所述的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，如例如手性色譜或結(jié)晶獲得。

實(shí)施例

如果沒有其他說明，所有實(shí)施例和中間體在氮?dú)夥障轮苽洹?/p>

縮寫：aq.＝含水；cas-rn＝化學(xué)文摘服務(wù)登記號(hào)(chemicalabstractsserviceregistrynumber)；hplc＝高效液相色譜；ms＝質(zhì)譜；sat.＝飽和的。

中間體a-1

(2s)-2-[3-(3，4-二氯苯基)丙酰基氨基]-3-苯基-n-[(1s，2s)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-異丙基-丙基]丙酰胺

[a]n-[(1s)-1-芐基-2-氧代-2-[[(1s，2s)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-異丙基-丙基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯

在圓底燒瓶中，將(2s，3s)-3-氨基-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇xhcl(0.25g，1.2mmol)，(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(0.319g，1.2mmol)和hatu(0.687g，1.81mmol)在dmf(2ml)中混合。然后，加入hünig′s堿(0.63ml，3.61mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物用etoac稀釋，倒入1nhcl水溶液(10ml)中并將水層用etoac(20ml)萃取。將合并的有機(jī)物用飽和nahco3溶液(10ml)洗滌，然后鹽水洗滌，之后用na2so4干燥，過濾并在真空中濃縮。將剩余物與二異丙醚一起研磨，將固體沉淀濾出并將濾液蒸發(fā)至干燥。然后將所得的物質(zhì)通過利用0至60％etoac-庚烷梯度洗脫的硅膠急驟色譜來純化，從而提供標(biāo)題化合物(0.33g，65％)，為無色固體。ms：419.3(m+h+)。

[b](2s)-2-氨基-3-苯基-n-[(1s，2s)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-異丙基-丙基]丙酰胺鹽酸鹽

向n-[(1s)-1-芐基-2-氧代-2-[[(1s，2s)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-異丙基-丙基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.325g，0.777mmol)在meoh(5ml)中的溶液加入在二烷中的4mhcl溶液(0.97ml，3.88mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物蒸發(fā)至干燥并將剩余物與二異丙醚一起研磨。將固體沉淀濾出并進(jìn)一步在高真空下干燥，從而提供標(biāo)題化合物(0.3g，98％)，為無色固體，hcl鹽。ms：319.2(m+h⁺)。

[c](2s)-2-[3-(3，4-二氯苯基)丙?；被鵠-3-苯基-n-[(1s，2s)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-異丙基-丙基]丙酰胺

在圓底燒瓶中，將(2s)-2-氨基-3-苯基-n-[(1s，2s)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-異丙基-丙基]丙酰胺鹽酸鹽(0.05g，0.141mmol)，hatu(0.064g，0.169mmol)和3-(3，4-二氯苯基)丙酸(0.031g，0.141mmol)在dmf(1ml)中混合。然后加入hünig′s堿(0.062ml，0.352mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。將混合物用etoac稀釋，倒入1nhcl水溶液(5ml)中并將水層用etoac(10ml)萃取。將合并的有機(jī)物用飽和nahco3溶液(5ml)洗滌，然后鹽水洗滌，之后用na2so4干燥，過濾并在真空中濃縮。將剩余物在dcm中研磨，將固體沉淀濾出并進(jìn)一步在高真空下干燥，從而提供標(biāo)題化合物(0.058g，79％)，為無色固體。ms：519.2(m+h⁺)。

中間體b-1

3-(3-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙酸

[a]1-氯-3-[1-(4-甲氧基苯氧基)丁-3-烯基]苯

在0℃在ar下，將diad(0.72g，3.56mmol)在thf(4ml)中的溶液逐滴加入至1-(3-氯苯基)丁-3-烯-1-醇(0.5g，2.74mmol)，4-甲氧基苯酚(0.408g，3.29mmol)和三苯膦(0.862g，3.29mmol)在thf(8ml)中的混合物中。然后將混合物在室溫?cái)嚢?h。將混合物用etoac稀釋，倒入水(25ml)中并將水層用etoac(2x50ml)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用na2so4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將黃色油狀剩余物置于二異丙醚中并將白色固體沉淀濾出。將母液蒸發(fā)至干燥并將所得的物質(zhì)通過利用0至20％etoac-庚烷梯度洗脫的硅膠急驟色譜純化，從而提供標(biāo)題化合物(0.523g，66％)，為無色油狀物。ms：287.3(m-h^-)。

[b]3-(3-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙酸

將高碘酸鈉(4.06g，19mmol)和高錳酸鉀(0.178g，1.13mmol)在水(74ml)中的溶液用k2co3(3.75g，27.1mmol)在水(9ml)中的溶液處理，然后用tbuoh(5ml)處理。然后將1-氯-3-[1-(4-甲氧基苯氧基)丁-3-烯基]苯(0.522g，1.81mmol)在tbuoh(22ml)中的溶液緩慢加入至用冰浴冷卻至0℃的混合物中并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將所得的懸浮液用乙二醇(2.02ml，36.1mmol)處理，攪拌5h，然后用冰浴冷卻至0℃并用25％濃hcl水溶液(10ml)緩慢酸化至ph2。將不溶的褐色固體剩余物濾出并將水溶液用etoac(2x100ml)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用na2so4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將所得的物質(zhì)通過利用0％至40％etoac-庚烷梯度洗脫的硅膠急驟色譜純化，從而提供標(biāo)題化合物(0.498g，85％)，為淺褐色油狀物。ms：305.2(m-h^-)

中間體b-2

3-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙酸

類似于對(duì)于中間體b-1的制備所述的程序，將1-(4-氯苯基)丁-3-烯-1-醇與4-甲氧基苯酚，三苯膦和diad在mitsunobu偶聯(lián)條件下反應(yīng)(步驟[a])，之后利用高碘酸鈉和高錳酸鉀的混合物在k2co3存在下氧化(步驟[b])，從而提供標(biāo)題化合物，為白色固體。ms：305.2(m-h^-)。

中間體b-3

3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙酸

類似于對(duì)于中間體b-1的制備所述的程序，將1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯-1-醇與4-甲氧基苯酚，三苯膦和diad在mitsunobu偶聯(lián)條件下反應(yīng)(步驟[a])，之后利用高碘酸鈉和高錳酸鉀的混合物在k2co3存在下氧化(步驟[b])，從而提供標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。ms：339.2(m-h^-)

中間體b-4

3-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)丙酸

[a](e)-3-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯酸

將4-氯苯甲醛(0.5g，3.56mmol)和2-(4-甲氧基苯基)乙酸(0.598g，3.6mmol)溶解在乙酸酐(5ml)中并在室溫將三乙胺(1ml，7.17mmol)緩慢加入至攪拌的混合物中。然后將反應(yīng)混合物加熱至回流并攪拌過夜。將混合物用水(5ml)猝滅并進(jìn)一步回流1小時(shí)。在冷卻至室溫后，將固體沉淀濾出，用水洗滌并在高真空下干燥，從而提供標(biāo)題化合物(0.740g，72％)，為黃色固體。ms：289.2(m+h⁺)。

[b]3-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)丙酸

向(e)-3-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯酸(0.38g，1.32mmol)在乙酸乙酯(8ml)中的攪拌溶液中，加入威爾金森(wilkinson′s)催化劑酸(0.08g，0.084mmol)。將燒瓶用氬吹掃，之后用h2吹掃數(shù)次。將反應(yīng)混合物在80℃在40巴的h2下攪拌8h。通過過濾除去威爾金森催化劑并將濾液在真空中濃縮。將剩余物通過反相hplc純化，從而提供標(biāo)題化合物(0.107g，28％)，為灰白色固體。ms：289.2(m-h^-)

中間體b-5

3-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙酸

在密封管中，將(e)-3-(4-氯苯基)丙烯酸(0.25g，1.37mmol)，茴香醚(0.163g，1.51mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(0.26g，1.37mmol)混合并加熱至125℃達(dá)5h。在冷卻后，將紅色固體溶解在etoac中，倒入水(10ml)中并將水層用etoac(2x25ml)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用na2so4干燥，過濾并蒸發(fā)。將剩余物通過利用0至40％etoac-庚烷梯度洗脫的硅膠急驟色譜純化，從而提供3-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙酸和3-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基苯氧基)丙酸的2/1混合物。然后將該物質(zhì)通過hplc色譜(reprosilchiralnr柱，梯度：0-30％乙醇-庚烷)再純化，從而提供標(biāo)題化合物(0.137g，34％)，為無色固體。ms：289.3(m-h^-)，還得到其異構(gòu)體(0.06，15％)，為黃色固體。ms：289.3(m-h^-)。

中間體b-6

3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙酸

類似于對(duì)于中間體b-5的制備所述的程序，將(e)-3-(3，4-二氯苯基)丙烯酸與茴香醚和4-甲基苯磺酸水合物在135℃加熱下反應(yīng)過夜，從而提供標(biāo)題化合物，為紅色固體。ms：323.2(m-h^-)。

中間體b-7

3-環(huán)己基-2-(3，5-二氯苯氧基)丙酸

[a]3-環(huán)己基-2-(3，5-二氯苯氧基)丙酸甲酯

在0℃在ar下，將diad(0.375g，1.74mmol)在thf(1ml)中的溶液逐滴加入至3-環(huán)己基-2-羥基丙酸甲酯(0.25g，1.34mmol)，3，5-二氯苯酚(0.263g，1.61mmol)和三苯膦(0.422g，1.61mmol)在thf(1.5ml)中的混合物中。然后將混合物在室溫?cái)嚢?0h。將混合物用etoac稀釋，倒入水(7ml)中并將水層用etoac(2x20ml)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用na2so4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將黃色油狀剩余物置于庚烷中并將白色固體沉淀濾出。將母液蒸發(fā)至干燥并將所得的物質(zhì)通過用0至20％etoac-庚烷梯度洗脫的硅膠急驟色譜純化，從而提供標(biāo)題化合物(0.388g，85％)，為無色固體。

[b]3-環(huán)己基-2-(3，5-二氯苯氧基)丙酸

向3-環(huán)己基-2-(3，5-二氯苯氧基)丙酸甲酯(0.344g，1.04mmol)在thf(3ml)中的溶液加入lioh在h2o中的1m溶液(1.56ml，1.56mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物用1mhcl溶液(3ml)酸化并用etoac(2x15ml)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用na2so4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥，從而提供標(biāo)題化合物(0.323g，96％)，為灰白色固體。ms：315.2(m-h^-)。

中間體b-8

(r)-2-(3，5-二氯苯氧基)-3-苯基丙酸

類似于對(duì)于中間體b-7的制備所述的程序，將(2s)-2-羥基-3-苯基-丙酸甲酯與3，5-二氯苯酚，三苯膦和diad在mitsunobu條件下反應(yīng)(步驟[a])，之后用lioh的水溶液水解(步驟[b])，從而提供標(biāo)題化合物，為灰白色固體。ms：309.1(m-h^-)。

中間體b-9

(r)-2-(3，5-二氟苯氧基)-3-苯基丙酸

類似于對(duì)于中間體b-7的制備所述的程序，將(2s)-2-羥基-3-苯基-丙酸甲酯與3，5-二氟苯酚，三苯膦和diad在mitsunobu條件下反應(yīng)(步驟[a])，之后利用lioh的水溶液水解(步驟[b])，從而提供標(biāo)題化合物，為無色油狀物。ms：277.2(m-h^-)。

中間體b-10

2-(3，4-二氯苯氧基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酸

類似于對(duì)于中間體b-7的制備所述的程序，將3-(3，4-二氯苯基)-2-羥基-丙酸甲酯與3，4-二氯苯酚，三苯膦和diad在mitsunobu條件下反應(yīng)(步驟[a])，之后用lioh的水溶液水解(步驟[b])，從而提供標(biāo)題化合物，為橙色固體。

中間體b-11

2-(3，5-二氯苯氧基)-3-(吡嗪-2-基)丙酸

[a]3-(吡嗪-2-基)氧雜環(huán)丙烷-2-甲酸乙酯

將2-氯乙酸乙酯(0.38g，3.1mmol)和吡嗪-2-甲醛(0.335g，3.1mmol)溶解在thf(5ml)中并將混合物冷卻至-78℃。逐滴加入nahmds在thf中的溶液(3.1ml，3.1mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌30min，然后升溫至室溫并繼續(xù)攪拌1h。將深紅色溶液用etoac稀釋，倒入水(15ml)中并將水層用etoac(2x25ml)萃取。將合并的有機(jī)物用水和鹽水洗滌，用na2so4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥，從而提供標(biāo)題化合物(0.526g，87％)，為紅色油狀物。將粗物質(zhì)用于下一步驟。ms：195.0(m+h⁺)。

[b]2-羥基-3-(吡嗪-2-基)丙酸乙酯

將3-(吡嗪-2-基)氧雜環(huán)丙烷-2-甲酸乙酯(0.52g，2.68mmol)在etoac(10ml)中的溶液用ar吹掃數(shù)次，然后加入碳載pd(oh)2(0.376g，0.536mmol)并將混合物在氫氣氛下在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物通過沃特曼(whatman)濾器過濾，用etoac洗滌并將所得的溶液蒸發(fā)至干燥。將剩余物通過利用0至10％meoh-dcm梯度洗脫的硅膠急驟色譜純化，從而提供標(biāo)題化合物(0.132g，25％)，為橙色油狀物。ms：197.0(m+h⁺)。

[c]2-(3，5-二氯苯氧基)-3-(吡嗪-2-基)丙酸乙酯

將diad(0.163g，0.807mmol)在thf(1ml)中的溶液逐滴加入至2-羥基-3-(吡嗪-2-基)丙酸乙酯(0.132g，0.673mmol)，3，5-二氯苯酚(0.121g，0.740mmol)和三苯膦(0.194g，0.74mmol)在thf(2ml)中的用冰浴冷卻至0℃的混合物中。然后將混合物在室溫?cái)嚢?h。然后將其用etoac稀釋，倒入水(10ml)中并將水層用etoac(2x20ml)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用na2so4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將剩余物通過利用0至50％etoac-庚烷梯度洗脫的硅膠急驟色譜純化，從而提供標(biāo)題化合物(0.18g，78％)，為無色油狀物。ms：341.0(m+h+)。

[d]2-(3，5-二氯苯氧基)-3-(吡嗪-2-基)丙酸

向2-(3，5-二氯苯氧基)-3-(吡嗪-2-基)丙酸乙酯(0.232g，0.68mmol)在thf(3ml)中的溶液中，加入lioh在h2o中的1m溶液(1.02ml，1.02mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。將混合物用1mhcl溶液(2ml)酸化并用etoac(2x15ml)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用na2so4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥，從而提供標(biāo)題化合物(0.202g，80％純度，74％)，為淺褐色固體。將粗物質(zhì)用于下一步驟。ms：313.0(m+h⁺)。

中間體b-12

2-(3，5-二氯苯氧基)-3-(2-吡啶基)丙酸

類似于對(duì)于中間體b-11的制備所述的程序，將2-氯乙酸乙酯與吡啶-2-甲醛和nahmds反應(yīng)(步驟[a])，之后用碳載pd(oh)2在氫氣氛下環(huán)氧化物還原(步驟[b])，從而提供2-羥基-3-(2-吡啶基)丙酸乙酯。然后將2-羥基-3-(2-吡啶基)丙酸乙酯與3，5-二氯苯酚，三苯膦和diad在mitsunobu條件下反應(yīng)(步驟[c])，之后用lioh的水溶液酯水解(步驟[d])，從而提供標(biāo)題化合物，為淺褐色固體。ms：312.0(m+h⁺)。

中間體b-13

2-(3，5-二氯苯氧基)-3-(吡啶-3-基)丙酸鋰

類似于對(duì)于中間體b-11的制備所述的程序，將2-氯乙酸乙酯與煙醛和nahmds反應(yīng)(步驟[a])，之后用碳載pd(oh)2在氫氣氛下環(huán)氧化物還原(步驟[b])，從而提供2-羥基-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯。然后將2-羥基-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯與3，5-二氯苯酚，三苯膦和diad在mitsunobu條件下反應(yīng)(步驟[c])，之后用lioh的水溶液酯水解(步驟[d])，從而提供標(biāo)題化合物的鋰鹽(其在加熱后在thf中沉淀)，為白色固體。ms：312.0(m+h⁺)。

實(shí)施例1

(2s)-2-[3-(3，4-二氯苯基)丙?；被鵠-3-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺

向(2s)-2-[3-(3，4-二氯苯基)丙?；被鵠-3-苯基-n-[(1s，2s)-3，3，3-三氟-2-羥基-1-異丙基-丙基]丙酰胺(中間體a-1)(0.058g，0.112mmol)在dcm(1ml)中的懸浮液加入中，在dcm中的15％dess-martinperiodinane溶液(0.348ml，0.168mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。加入一勺固體na2s2o3并繼續(xù)攪拌5min。將所得的白色懸浮液用dcm/水稀釋，倒入飽和nahco3溶液(5ml)中，然后用dcm(10ml)萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用na2so4干燥，過濾并蒸發(fā)。將剩余物通過利用0-50％etoac-庚烷梯度洗脫的硅膠急驟色譜純化，從而提供標(biāo)題化合物(0.025g，43％)，為無色固體。ms：517.2(m+h⁺)。

表1中列出的以下實(shí)施例類似于對(duì)于實(shí)施例1和中間體a-1的制備所述的程序，通過使用所示的起始物料(苯基甘氨酸合成子可能在偶聯(lián)期間進(jìn)行可變程度的異構(gòu)化，因此最終化合物的立體化學(xué)被描述為s和r，除非s和r異構(gòu)體已經(jīng)通過hplc色譜分離)來制備：

表1

類似于對(duì)于實(shí)施例1和中間體a-1的制備所述的程序通過使用所示的起始物料來制備表2中列出的以下實(shí)施例(苯基甘氨酸合成子可能在偶聯(lián)期間進(jìn)行不同程度的異構(gòu)化，因此最終化合物的立體化學(xué)被描述為s和r，除非s和r異構(gòu)體已經(jīng)通過hplc色譜分離)：

表2

表3中列出的以下實(shí)施例類似于對(duì)于實(shí)施例1和中間體a-1的制備所述的程序，通過步驟[a]中使用(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酸和步驟[c]中使用指示的起始物料來制備：

表3

實(shí)施例a

式(i)化合物可以以本身已知的方式用作制備以下組成的片劑中的活性成分：

實(shí)施例b

式(i)化合物可以以本身已知的方式用作制備以下組成的膠囊中的活性成分：