優(yōu)先權(quán)本申請(qǐng)要求2015年2月11日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)62/114，838和2015年12月10日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)62/265，762的優(yōu)先權(quán)。發(fā)明領(lǐng)域本公開(kāi)涉及蛋白酶體抑制劑的一種新型晶形，和其制備方法。根據(jù)本公開(kāi)的所述新型晶形可用于制備治療癌癥的藥物組合物。背景硼酸及其衍生物顯示出多種藥學(xué)上有用的生物活性。shenvi等，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4，499，082(1985)公開(kāi)，肽硼酸是某些蛋白水解酶的抑制劑。kettner和shenvi，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，187，157(1993)、美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，242，904(1993)和美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，250，720(1993)描述了一類(lèi)抑制胰蛋白酶樣蛋白酶的肽硼酸。kleeman等，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，169，841(1992)公開(kāi)了抑制腎素作用的n-末端修飾的肽硼酸。kinder等，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，106，948(1992)公開(kāi)，某些硼酸化合物抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。bachovchin等，wo07/0005991公開(kāi)了抑制成纖維細(xì)胞激活蛋白的肽硼酸化合物。硼酸和酯化合物特別有望作為蛋白酶體的抑制劑，蛋白酶體是負(fù)責(zé)大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)的多催化蛋白酶。adams等，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，780，454(1998)描述了可用作蛋白酶體抑制劑的肽硼酸酯和酸化合物。所述參考文獻(xiàn)還描述了使用硼酸酯和酸化合物來(lái)降低肌肉蛋白質(zhì)降解的速率、降低細(xì)胞中nf-κb的活性、降低細(xì)胞中p53蛋白質(zhì)的降解速率、抑制細(xì)胞中的細(xì)胞周期蛋白的降解、抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)以及抑制nf-κb依賴(lài)性細(xì)胞粘附。furet等，wo02/096933，chatterjee等，wo05/016859和bernadini等，wo05/021558和wo06/08660公開(kāi)了據(jù)報(bào)道具有蛋白酶體抑制活性的另外的硼酸酯和酸化合物。[(1r)-1-({[(2,5-二氯苯甲?；?氨基]乙?；鶀氨基)-3-甲基丁基]硼酸，也稱(chēng)為艾沙佐米(ixazomib)，是肽硼酸類(lèi)中的蛋白酶體抑制劑。艾沙佐米選擇性地抑制蛋白酶體。艾沙佐米以產(chǎn)生3.4nm的50％抑制(ic50)的濃度優(yōu)先地結(jié)合20s蛋白酶體的β5位點(diǎn)。在更高的濃度下，它還抑制β1和β2位點(diǎn)的活性。當(dāng)針對(duì)一組蛋白酶(ic50值在20與100μm之間)、激酶(ic50值>10μm)和受體(ic50值>10μm)進(jìn)行測(cè)試時(shí)，艾沙佐米對(duì)于蛋白酶體是選擇性的。檸檬酸艾沙佐米已在納入患有晚期實(shí)體腫瘤、淋巴瘤，復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤(rrmm)和淀粉樣變性或者復(fù)發(fā)性或難治性輕鏈(al)淀粉樣變性的患者的臨床研究中進(jìn)行評(píng)估，并且顯示出活動(dòng)跡象。正在進(jìn)行的研究繼續(xù)研究單一藥劑檸檬酸艾沙佐米和與標(biāo)準(zhǔn)治療組合的檸檬酸艾沙佐米兩者。另外的臨床研究正在評(píng)估與來(lái)那度胺(lenalidomide)和地塞米松(dexamethasone)(lendex)組合的檸檬酸艾沙佐米，對(duì)比安慰劑/lendex。在脫水條件下，[(1r)-1-({[(2,5-二氯苯甲?；?氨基]乙?；鶀氨基)-3-甲基丁基]硼酸容易地通過(guò)兩個(gè)或更多個(gè)硼酸化合物分子的合并形成酸酐，同時(shí)失去一個(gè)或多個(gè)水分子。當(dāng)與水混合時(shí)，硼酸酐水合以釋放游離的硼酸化合物。硼酸及其衍生物通常對(duì)空氣敏感。例如，korcek等，j.chem.soc.，perkintrans.2242(1972)教導(dǎo)，丁基硼酸容易被空氣氧化以產(chǎn)生1-丁醇和硼酸。藥物組合物的制造對(duì)化學(xué)家和化學(xué)工程師造成許多挑戰(zhàn)。盡管許多這些挑戰(zhàn)涉及處理大量試劑和控制大規(guī)模反應(yīng)，但最終產(chǎn)品的處理造成與最終活性產(chǎn)品本身的性質(zhì)相關(guān)的特殊挑戰(zhàn)。產(chǎn)品不僅需要以高收率制備、穩(wěn)定而且需要能夠即時(shí)分離，產(chǎn)品應(yīng)該具有適于可能最終使用它們的藥物制劑類(lèi)型的特性。在包括合成、分離、大量存儲(chǔ)、藥物配置以及長(zhǎng)期存儲(chǔ)的制造過(guò)程的每個(gè)步驟中，必須考慮藥物制劑的活性成分的穩(wěn)定性。這些步驟中的每一個(gè)均可能受到各種溫度和濕度的環(huán)境條件的影響。制造藥物化合物的首要關(guān)注問(wèn)題是活性物質(zhì)應(yīng)具有穩(wěn)定的晶體形態(tài)，以確保一致的加工參數(shù)和藥物質(zhì)量。如果使用不穩(wěn)定的晶形，則晶體形態(tài)可能在制造和/或存儲(chǔ)期間發(fā)生變化，從而導(dǎo)致質(zhì)量控制問(wèn)題和制劑不規(guī)則。這種變化可能會(huì)影響制造過(guò)程的再現(xiàn)性，從而導(dǎo)致不符合對(duì)藥物組合物制劑施加的高質(zhì)量和嚴(yán)格要求的最終制劑。因此，仍需要另外的穩(wěn)定形式的[(1r)-1-({[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙?；鶀氨基)-3-甲基丁基]硼酸或其酸酐。附圖簡(jiǎn)述圖1示出晶體圖案b的x射線(xiàn)粉末衍射圖案(xrpd)的分度方案(indexingsolution)。圖2示出具有晶體圖案b的標(biāo)記峰的xrpd圖案。圖3示出晶體圖案b的xrpd圖案。圖4示出從實(shí)施例1收集的晶體圖案b的1hnmr光譜。圖5示出晶體圖案b的固態(tài)碳-13核磁共振譜。圖6示出晶體圖案b的ir光譜。圖7示出晶體圖案b的熱重分析(tga)曲線(xiàn)。圖8示出晶體圖案b的差示掃描量熱法(dsc)曲線(xiàn)。圖9示出動(dòng)態(tài)蒸汽吸附(dvs)分析(重量％相對(duì)于相對(duì)濕度)。圖10示出晶體圖案b的三種xrpd。從實(shí)施例7分離的晶體圖案b的xrpd在頂部。從實(shí)施例6分離的晶體圖案b的xrpd在中部。從實(shí)施例1分離的晶體圖案b的xrpd在底部。圖11示出從實(shí)施例7收集的晶體圖案b的1hnmr光譜。描述除非另外說(shuō)明，否則本文所描繪的結(jié)構(gòu)意在包括這樣的化合物，其不同之處僅在于存在一個(gè)或多個(gè)同位素富集的原子。例如，具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)(除了氫原子被氘或氚置換或碳原子被富含13c-或14c-的碳置換)的化合物在本公開(kāi)的范圍內(nèi)。如本文所用，“晶體”是指其中組成原子、分子或離子以具有高度規(guī)則化學(xué)結(jié)構(gòu)的規(guī)則有序的重復(fù)三維圖案填充的固體。具體地說(shuō)，晶體化合物或鹽可以作為一種或多種晶形產(chǎn)生。出于本申請(qǐng)的目的，術(shù)語(yǔ)“晶形”和“多晶型物”是同義詞；所述術(shù)語(yǔ)區(qū)分具有不同特性(例如，不同的xrpd圖案、不同的dsc掃描結(jié)果)的晶體。假多晶型物通常是材料的不同溶劑合物，因此假多晶型物的特性彼此不同。本公開(kāi)的一些實(shí)施方案涉及其中化合物的至少一個(gè)特定重量百分比是晶體的化合物。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及其中化合物的至少一個(gè)特定重量百分比是晶體的化合物。特定重量百分比包括10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％和99.9％。當(dāng)化合物的特定重量百分比是晶體時(shí)，化合物的其余部分是化合物的無(wú)定形形式。當(dāng)化合物的特定重量百分比是指定的晶形時(shí)，化合物的其余部分是化合物的無(wú)定形形式和化合物除了指定晶形的一種或多種晶形的某種組合。當(dāng)使用給定為角度2θ的一個(gè)或多個(gè)xrpd峰鑒定化合物的晶形時(shí)，除非另有說(shuō)明，否則每個(gè)2θ值被理解為意指給定值±0.2度，例如給定值±0.3。當(dāng)使用來(lái)自dsc曲線(xiàn)的一個(gè)或多個(gè)溫度(例如，吸熱轉(zhuǎn)換、熔化等的開(kāi)始)鑒定化合物的晶形時(shí)，除非另有說(shuō)明，否則每個(gè)溫度值被理解為意指給定值±2℃。術(shù)語(yǔ)“水合物”是指其中溶劑分子是以確定的化學(xué)計(jì)量的量存在的h2o的溶劑化物，并且包括例如，半水合物、一水合物、二水合物和三水合物。術(shù)語(yǔ)“接種”是指將晶體材料加入到溶液或混合物中以引發(fā)結(jié)晶。在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)提供一種晶形，其包含n,n’,n”-[2,4,6-環(huán)硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亞丁基]亞氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)。在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)提供晶體圖案b，其包含n,n’,n”-[2,4,6-環(huán)硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亞丁基]亞氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)。在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)還提供用于制備晶體圖案b以及包含晶體圖案b和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物的方法。在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)還提供一種治療癌癥的方法，其包括向有需要的患者施用晶體圖案b，其中所述癌癥包括多發(fā)性骨髓瘤、難治性或復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤或淋巴瘤。在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)還提供一種治療淀粉樣變性的方法，其包括向有需要的患者施用晶體圖案b。還提供晶體圖案b在有需要的患者中治療癌癥的用途。還提供晶體圖案b在制造用于治療癌癥的藥物中的用途。[(1r)-1-({[(2,5-二氯苯甲?；?氨基]乙?；鶀氨基)-3-甲基丁基]硼酸具有以下式(ia):在脫水條件下，這種化合物通過(guò)兩個(gè)或更多個(gè)分子的合并形成酸酐，同時(shí)失去一個(gè)或多個(gè)水分子。在各種實(shí)施方案中，硼酸酐可以包括兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)硼酸單元，并且可以具有環(huán)狀或線(xiàn)性構(gòu)型。在一些實(shí)施方案中，[(1r)-1-({[(2,5-二氯苯甲?；?氨基]-乙?；鶀氨基)-3-甲基丁基]硼酸形成環(huán)狀三聚體(環(huán)硼氧烷)。在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)狀三聚體是式(ib)的n,n’,n”-[2,4,6-環(huán)硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亞丁基]亞氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺):式(ia)或式(ib)的化學(xué)合成描述于wo2009/02448、us7,442,830、wo2009/154737和us8,859,504中，所述專(zhuān)利以引用方式整體并入本文。在一些實(shí)施方案中，式(ib)的化合物可以一種或多種替代共振形式描述。共振形式是繪制給定化合物的路易斯點(diǎn)結(jié)構(gòu)(lewisdotstructure)的另一種方式。等效路易斯結(jié)構(gòu)被稱(chēng)為共振形式。它們?cè)谟卸嘤谝环N的方式在原子上放置雙鍵和孤對(duì)時(shí)被使用。例如，式(ib)的化合物可替代地被描述為下式(ic)或式(id):本文提供的是用于描述晶體圖案b的各種表征信息，其足夠但不是全部都是必要的。晶體圖案b具有使其適用于大規(guī)模藥物制劑制造的特性，諸如穩(wěn)定性。在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)的晶體圖案b具有其特征峰以度2θ在大約5.79±0.20、10.63±0.20、16.06±0.20和23.58±0.20表示的x射線(xiàn)粉末衍射圖案。在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)的晶體圖案b具有其特征峰以度2θ在大約5.79±0.20、10.63±0.20、16.06±0.20、17.12±0.20、17.93±0.20、19.69±0.20、23.58±0.20和24.17±0.20表示的x射線(xiàn)粉末衍射圖案。在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)的晶體圖案b具有其特征峰以度2θ在大約5.79±0.20、10.63±0.20、16.06±0.20、17.12±0.20、17.93±0.20、19.69±0.20、23.58±0.20、24.17±0.20和24.93±0.20表示的x射線(xiàn)粉末衍射圖案。在一些實(shí)施方案中，晶體圖案b的特征在于具有以度2θ在5.79±0.20表示的參考峰，并且具有相對(duì)于參考峰以度2θ在4.84、10.27、17.79表示的峰的xrpd圖案。術(shù)語(yǔ)“參考峰”是指本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為是告知材料的多晶型形式，即從儀器噪聲中區(qū)分的xrpd衍射圖中的峰?！跋鄬?duì)”意指每個(gè)峰被觀(guān)察到的2θ角將是參考峰的兩個(gè)θ角與所述峰的相對(duì)2θ角之和。例如，如果參考峰具有以5.69度計(jì)的2θ角，則相對(duì)峰將具有以4.94、10.37、17.89度計(jì)的2θ角；如果參考峰具有以5.79度計(jì)的2θ角，則相對(duì)峰將具有以4.84、10.27、17.79度計(jì)的2θ角；如果參考峰具有以5.89度計(jì)的2θ角，則相對(duì)峰將具有以4.74、10.17、17.69度計(jì)的2θ角等。在一些實(shí)施方案中，晶體圖案b的特征在于具有以度2θ在5.79±0.20表示的參考峰，并且具有相對(duì)于參考峰以度2θ在4.84、10.27、11.33、12.14、13.90、17.79、18.38表示的峰的xrpd圖案。在一些實(shí)施方案中，晶體圖案b的特征在于具有以度2θ在5.79±0.20表示的參考峰，并且具有相對(duì)于參考峰以度2θ在4.84、10.27、11.33、12.14、13.90、17.79、18.38、19.14表示的峰的xrpd圖案。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為是告知材料的多晶型形式的任何峰均可以作為參考峰，并且然后可以計(jì)算相對(duì)峰。例如，如果參考峰具有以23.58度計(jì)的2θ角，則相對(duì)于參考峰，相對(duì)峰將具有以-17.79、-12.95和-7.52度計(jì)的2θ角。在一個(gè)實(shí)施方案中，晶體圖案b包含至少98.0％式(ib)的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，晶體圖案b包含至少98.5％式(ib)的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，晶體圖案b包含至少99.0％式(ib)的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，晶體圖案b包含至少99.5％式(ib)的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，晶體圖案b包含至少99.8％式(ib)的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，晶體圖案b包含至少99.9％式(ib)的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，晶體圖案b包含100％式(ib)的化合物。在一些實(shí)施方案中，使用方法(方法a)制備晶體圖案b，其包括以下步驟:(a)將包含式(ib)的化合物的非晶體固體加入到溶劑或溶劑混合物中；(b)在預(yù)定溫度下攪拌所得混合物足夠的時(shí)間以形成晶體圖案b；并且任選地(c)分離晶體圖案b。在一些實(shí)施方案中，所得混合物是漿液。在一些實(shí)施方案中，所得混合物是溶液。在一些實(shí)施方案中，所述方法中的非晶體固體可包含少量式(ia)的硼酸。例如，非晶體固體可包含10％、5％、2％、1％、0.5％、0.3％、0.2％、0.1％或0.01％式(ia)的硼酸。在一些實(shí)施方案中，所述方法中的非晶體固體包含至少80％、90％、95％、98％、99％、99.50％、99.80％、99.90％或99.99％式(ib)的環(huán)狀三聚體。在一些實(shí)施方案中，非晶體固體包含100％式(ib)的環(huán)狀三聚體。在一些實(shí)施方案中，溶劑或溶劑混合物是丙酮/水(1:3)、dmf/水(1:2)、乙酸異丙酯或thf/水(1:10)。按照體積比來(lái)制備溶劑混合物。在一些實(shí)施方案中，預(yù)定溫度為約15℃至約35℃。在其他實(shí)施方案中，溫度為約15℃、20℃、25℃、30℃或35℃。在一些實(shí)施方案中，預(yù)定溫度為室溫。在一些實(shí)施方案中，室溫為約15℃至約35℃。在一些實(shí)施方案中，室溫為約15℃、20℃、25℃、30℃或35℃。在一些實(shí)施方案中，可通過(guò)過(guò)濾，任選地在減壓下干燥來(lái)實(shí)現(xiàn)分離。在一些實(shí)施方案中，步驟(b)還包括將晶體圖案b作為接種材料加入到所得混合物中。在此類(lèi)實(shí)施方案中，溶劑或溶劑混合物是thf/acn(1:5)、thf/二異丙醚(1:5)、thf/甲苯(1:5)。按照體積比來(lái)制備溶劑混合物。在一些實(shí)施方案中，形成晶體圖案b的足夠的時(shí)間是約1至約10天。在其他實(shí)施方案中，足夠的時(shí)間是約2至約5天。在一些實(shí)施方案中，使用方法(方法b)制備晶體圖案b，其包括以下步驟:(a)將包含式(ib)的化合物的非晶體固體溶解或懸浮到溶劑中；(b)在預(yù)定溫度下向所述懸浮液或溶液中加入第二試劑；(c)攪拌所述混合物足夠的時(shí)間以形成晶體圖案b；并且任選地(d)分離晶體圖案b。在一些實(shí)施方案中，所述方法中的非晶體固體可包含少量的式(ia)的硼酸。例如，非晶體固體可包含10％、5％、2％、1％、0.5％、0.3％、0.2％、0.1％或0.01％式(ia)的硼酸。在一些實(shí)施方案中，所述方法中的非晶體固體包含至少80％、90％、95％、98％、99％、99.50％、99.80％、99.90％或99.99％式(ib)的環(huán)狀三聚體。在一些實(shí)施方案中，非晶體固體包含100％式(ib)的環(huán)狀三聚體。在一些實(shí)施方案中，所述溶劑是乙酸乙酯。在一些實(shí)施方案中，第二試劑是茴香腦、苯甲酸甲酯、肉桂酸甲酯、三醋精、檸檬酸三乙酯或咖啡因。在一些實(shí)施方案中，第二試劑是肉桂酸甲酯。在一些實(shí)施方案中，分離的晶體圖案b可含有第二試劑。在一些實(shí)施方案中，分離的晶體圖案b中第二試劑的量為晶體圖案b的約0.1重量％、0.5重量％、1重量％、1.5重量％、2重量％、2.5重量％、3重量％、3.5重量％、4重量％、4.5重量％、5重量％、5.5重量％、6重量％、6.5重量％、7重量％、7.5重量％、8重量％、8.5重量％、9重量％、9.5重量％、10重量％、10.5重量％、11重量％、11.5重量％、12重量％、12.5重量％、13重量％、13.5重量％、14重量％、14.5重量％、15重量％、15.5重量％、16重量％、16.5重量％、17重量％、17.5重量％、18重量％、18.5重量％、19重量％、19.5重量％或20重量％。在一些實(shí)施方案中，分離的晶體圖案b中第二試劑的量為晶體圖案b的0重量％與5重量％之間。在一些實(shí)施方案中，分離的晶體圖案b中第二試劑的量為晶體圖案b的0重量％與10重量％之間。在一些實(shí)施方案中，分離的晶體圖案b中第二試劑的量為晶體圖案b的4.5重量％。在一些實(shí)施方案中，預(yù)定溫度為約15℃至約35℃。在其他實(shí)施方案中，溫度為約15℃、20℃、25℃、30℃或35℃。在一些實(shí)施方案中，預(yù)定溫度為室溫，約15℃至約35℃。在一些實(shí)施方案中，室溫為約15℃、20℃、25℃、30℃或35℃。在一些實(shí)施方案中，可通過(guò)過(guò)濾，任選地在減壓下干燥來(lái)實(shí)現(xiàn)分離。在一些實(shí)施方案中，產(chǎn)生晶體圖案b的足夠的時(shí)間是約4小時(shí)至24小時(shí)。在其他實(shí)施方案中，足夠的時(shí)間是約6、8、10、12、14或16小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)提供一種用于產(chǎn)生大量晶體圖案b的方法。所述方法包括以下步驟:(a)將晶體圖案b作為接種材料加入到包含式(ib)的化合物的非晶體固體的溶液中；(b)在預(yù)定溫度下攪拌所述溶液足夠的時(shí)間；并且任選地(c)收集晶體圖案b。在一些實(shí)施方案中，所述方法中的非晶體固體可包含少量式(ia)的硼酸。例如，非晶體固體可包含10％、5％、2％、1％、0.5％、0.2％、0.1％或0.01％式(ia)的硼酸。在一些實(shí)施方案中，所述方法中的非晶體固體包含至少90％、95％、98％、99％、99.50％、99.80％、99.90％或99.99％式(ib)的環(huán)狀三聚體。在一些實(shí)施方案中，非晶體固體包含100％式(ib)的環(huán)狀三聚體。在一些實(shí)施方案中，所述溶液是乙酸乙酯溶液。在一些實(shí)施方案中，所述方法中作為接種材料的晶體圖案b的量為非晶體固體的約0.1重量％至約5重量％。在一些實(shí)施方案中，作為接種材料的晶體圖案b的量為非晶體固體的約5重量％至約10重量％。在一些實(shí)施方案中，作為接種材料的晶體圖案b的量為非晶體固體的約10重量％至約20重量％。在一些實(shí)施方案中，作為接種材料的晶體圖案b的量為非晶體固體的約0.1重量％、0.5重量％、1重量％、1.5重量％、2重量％、2.5重量％、3重量％、3.5重量％、4重量％、4.5重量％、5重量％、5.5重量％、6重量％、6.5重量％、7重量％、7.5重量％、8重量％、8.5重量％、9重量％、9.5重量％、10重量％、10.5重量％、11重量％、11.5重量％、12重量％、12.5重量％、13重量％、13.5重量％、14重量％、14.5重量％、15重量％、15.5重量％、16重量％、16.5重量％、17重量％、17.5重量％、18重量％、18.5重量％、19重量％、19.5重量％或20重量％。在一些實(shí)施方案中，用作接種材料的晶體圖案b由上述方法b產(chǎn)生。在一些實(shí)施方案中，用作接種材料的晶體圖案b可包含少量第二試劑。在一些實(shí)施方案中，第二試劑是茴香腦、苯甲酸甲酯、肉桂酸甲酯、三醋精、檸檬酸三乙酯或咖啡因。在一些實(shí)施方案中，用作接種材料的晶體圖案b包含少量肉桂酸甲酯。在一些實(shí)施方案中，用作接種材料的晶體圖案b中第二試劑的量為晶體圖案b的約0.1重量％、0.5重量％、1重量％、1.5重量％、2重量％、2.5重量％、3重量％、3.5重量％、4重量％、4.5重量％、5重量％、5.5重量％、6重量％、6.5重量％、7重量％、7.5重量％、8重量％、8.5重量％、9重量％、9.5重量％、10重量％、10.5重量％、11重量％、11.5重量％、12重量％、12.5重量％、13重量％、13.5重量％、14重量％、14.5重量％、15重量％、15.5重量％、16重量％、16.5重量％、17重量％、17.5重量％、18重量％、18.5重量％、19重量％、19.5重量％或20重量％。在一些實(shí)施方案中，用作接種材料的晶體圖案b中第二試劑的量為晶體圖案b的0重量％與5重量％之間。在一些實(shí)施方案中，用作接種材料的晶體圖案b中第二試劑的量為晶體圖案b的0重量％與10重量％之間。在一些實(shí)施方案中，用作接種材料的晶體圖案b中第二試劑的量為晶體圖案b的4.5重量％。在一些實(shí)施方案中，所述方法中的溫度為約15℃與約40℃之間。在其他實(shí)施方案中，溫度為約15℃、20℃、25℃、30℃或35℃。在一些實(shí)施方案中，預(yù)定溫度為室溫，約15℃至約35℃。在一些實(shí)施方案中，室溫為約15℃、20℃、25℃、30℃或35℃。在一些實(shí)施方案中，可通過(guò)過(guò)濾，任選地隨后在減壓下干燥來(lái)實(shí)現(xiàn)所述方法的收集步驟。在一些實(shí)施方案中，用于所述方法的足夠的時(shí)間是約4小時(shí)至24小時(shí)。在其他實(shí)施方案中，足夠的時(shí)間是約6、8、10、12、14或16小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，晶體圖案b可以被表征為具有如表1所示的特征峰(2θ)的x射線(xiàn)衍射圖案。關(guān)于x射線(xiàn)粉末衍射圖案理論的討論可見(jiàn)于stout&jensen，x-raystructuredetermination；apracticalguide，macmillanco.，newyork，n.y.(1968)，所述文獻(xiàn)以引用方式整體并入本文。使用cu–kα輻射獲得x射線(xiàn)粉末衍射(xrpd)圖案。除非另有說(shuō)明，否則本文所述的所有xrpd值均以2-θ(2θ)刻度進(jìn)行測(cè)量。表1xrpd峰的列表(±0.2度)在一個(gè)實(shí)施方案中，來(lái)自晶體圖案b的xrpd圖案的分度方案顯示具有手性?xún)?nèi)容物、p21(4)空間群、2，的體積、消光符號(hào)p1211以及以下尺寸的原始單斜晶胞:在一些實(shí)施方案中，使用tainstruments2050熱重分析儀進(jìn)行熱重分析(tga)。由實(shí)施例7制備的晶體圖案b顯示如圖7所描繪的tga曲線(xiàn)。所述曲線(xiàn)圖在10℃/分鐘的溫度速率下達(dá)到150℃的重量損失約1.9％，并且在約272℃下分解，這表明晶體圖案b是環(huán)硼氧烷三聚體一水合物。根據(jù)測(cè)量條件，這些溫度具有±5℃的變化。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用tainstrumentsq2000差示掃描熱量計(jì)進(jìn)行差示掃描量熱法(dsc)。由實(shí)施例7制備的晶體圖案b顯示如圖8所描繪的dsc曲線(xiàn)。根據(jù)測(cè)量條件，這些溫度具有±5℃的變化。在一個(gè)實(shí)施方案中，晶體圖案b顯示約118℃至約128℃的吸熱轉(zhuǎn)換。在另一個(gè)實(shí)施方案中，晶體圖案b顯示約120℃至約125℃的吸熱轉(zhuǎn)換。在又一個(gè)實(shí)施方案中，晶體圖案b顯示約123.4℃的吸熱轉(zhuǎn)換。在一些實(shí)施方案中，晶體圖案b可在低溫下轉(zhuǎn)換為圖案f。在一些實(shí)施方案中，所述低溫是150開(kāi)爾文。圖案f可以是通過(guò)(熱)有序-無(wú)序相轉(zhuǎn)變而可能與圖案b相關(guān)的低溫形式。在一些實(shí)施方案中，圖案f在室溫下不存在。在一些實(shí)施方案中，在低溫(150k)下收集關(guān)于圖案f的單晶數(shù)據(jù)。在一些實(shí)施方案中，圖案f包含具有兩個(gè)四面體硼原子的環(huán)硼氧烷分子，其與羰基氧形成坐標(biāo)鍵，如式(1c)中的虛線(xiàn)鍵所示。在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)包括一種組合物，其包含含有n,n’,n”-[2,4,6-環(huán)硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亞丁基]亞氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的晶體圖案b和藥學(xué)上可接受的載體。在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)包括一種組合物，其包含含有n,n’,n”-[2,4,6-環(huán)硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亞丁基]亞氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)或其藥學(xué)上可接受的鹽的晶體圖案b和治療上可接受的載體(式(ib))。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含至少80％、90％、95％、98％、99％、99.50％、99.80％、99.90％或99.99％的式(ib)。在一些實(shí)施方案中，組合物包含100％的式(ib)。在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)包括一種組合物，其包含n,n’,n”-[2,4,6-環(huán)硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亞丁基]亞氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)和[(1r)-1-({[(2,5-二氯苯甲?；?氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸的混合物。在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)包括一種組合物，其包含n,n’,n”-[2,4,6-環(huán)硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亞丁基]亞氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)或其藥物上可接受的鹽和[(1r)-1-({[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙?；鶀氨基)-3-甲基丁基]硼酸或其藥學(xué)上可接受的鹽以及治療上可接受的載體的混合物。在一些實(shí)施方案中，所述組合物的混合物包含至少80％、90％、95％、98％、99％、99.50％、99.80％、99.90％或99.99％的式(ib)。在一些實(shí)施方案中，所述組合物的混合物包含100％的式(ib)。可使用一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑以常規(guī)方式來(lái)配制晶體圖案b。對(duì)于口服施用，藥物組合物可采取與藥學(xué)上可接受的賦形劑(諸如填充劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、粘合劑、緩沖劑或增量劑)配制的膠囊或片劑的形式。在一些實(shí)施方案中，所述填充劑是粉末狀纖維素、微晶纖維素、硅化微晶纖維素、低水分微晶纖維素、羥乙酸淀粉鈉、預(yù)膠凝化淀粉或其混合物。在其他實(shí)施方案中，所述填充劑是微晶纖維素、羥乙酸淀粉鈉、預(yù)膠凝化淀粉或其混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述填充劑是微晶纖維素。在一些實(shí)施方案中，所述潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂、山崳酸甘油酯、氫化植物油、滑石、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、蔗糖硬脂酸酯、硬脂酰富馬酸鈉或其混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。在一些實(shí)施方案中，所述助流劑是滑石。在一些實(shí)施方案中，所述緩沖劑是檸檬酸鈉或檸檬酸。在一些實(shí)施方案中，所述增量劑是甘氨酸。在一些實(shí)施方案中，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑是微晶纖維素、硬脂酸鎂和滑石中的一種或多種。式(ia)的化合物和式(ib)的環(huán)狀三聚體是選擇性蛋白酶體抑制劑。因此，晶體圖案b及其藥學(xué)上可接受的組合物可用于治療患有或具有發(fā)生或經(jīng)歷復(fù)發(fā)蛋白酶體介導(dǎo)的病癥的風(fēng)險(xiǎn)的患者。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“蛋白酶體介導(dǎo)的病癥”包括由蛋白酶體表達(dá)或活性增加所引起或表征的任何病癥、疾病或病狀。術(shù)語(yǔ)“蛋白酶體介導(dǎo)的病癥”還包括其中抑制蛋白酶體活性是有益的任何病癥、疾病或病狀。例如，晶體圖案b或其藥物組合物可用于治療由通過(guò)蛋白酶體活性調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)(例如，nfκb、p27kip、p21waf/cip1、p53)介導(dǎo)的病癥。相關(guān)病癥包括炎性病癥(例如，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、骨關(guān)節(jié)炎、皮膚病(例如，特應(yīng)性皮炎、牛皮癬))、血管增生性病癥(例如，動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄)、增生性眼部病癥(例如，糖尿病性視網(wǎng)膜病變)、良性增生性病癥(例如，血管瘤)、自身免疫性疾病(例如，多發(fā)性硬化、組織和器官排斥)以及與感染相關(guān)的炎癥(例如，免疫應(yīng)答)、抗體介導(dǎo)的疾病，神經(jīng)變性疾病(例如，阿爾茨海默氏病(alzheimer’sdisease)、帕金森病(parkinson’sdisease)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、神經(jīng)性疼痛、三聯(lián)體重復(fù)病癥、星形細(xì)胞瘤以及由酒精性肝病引起的神經(jīng)變性)、缺血性損傷(例如，中風(fēng))和惡病質(zhì)，其包括伴有各種生理和病理狀態(tài)(例如，神經(jīng)損傷、禁食、發(fā)燒、酸中毒、hiv感染、癌癥痛苦和某些內(nèi)分泌病)的加速肌肉蛋白分解或可用于脫敏治療。自身免疫性疾病和抗體介導(dǎo)的疾病的非限制性實(shí)例包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、舍格倫綜合征(sjogren’ssyndrome)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病(crohn'sdisease)、1型糖尿病、重癥肌無(wú)力、特發(fā)性肺纖維化、肝硬化、心內(nèi)膜纖維化、硬皮病硬化、系統(tǒng)性硬化、抗體介導(dǎo)的排斥、器官移植中抗體介導(dǎo)的排斥、腎移植中抗體介導(dǎo)的排斥、肺移植中抗體介導(dǎo)的排斥、心臟移植中抗體介導(dǎo)的排斥、肝移植中抗體介導(dǎo)的排斥、胰腺移植中抗體介導(dǎo)的排斥或移植物抗宿主病。晶體圖案b或其藥物組合物可用于治療癌癥。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“癌癥”是指特征在于不受控制或失調(diào)的細(xì)胞增殖、減少的細(xì)胞分化、侵入周?chē)M織的不適當(dāng)能力和/或在異位部位建立新生長(zhǎng)的能力的細(xì)胞病癥。術(shù)語(yǔ)“癌癥”包括但不限于實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤。術(shù)語(yǔ)“癌癥”包括皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液和血管的疾病。術(shù)語(yǔ)“癌癥”還包括原發(fā)性癌癥和轉(zhuǎn)移性癌癥?？捎霉_(kāi)的蛋白酶體抑制劑或藥物組合物來(lái)治療的實(shí)體瘤的非限制性實(shí)例包括胰腺癌；膀胱癌；結(jié)腸直腸癌；乳腺癌，包括轉(zhuǎn)移性乳腺癌；前列腺癌，包括雄激素依賴(lài)性和雄激素非依賴(lài)性前列腺癌；腎癌，包括例如轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌；肝細(xì)胞癌；肺癌，包括例如非小細(xì)胞肺癌(nsclc)、細(xì)支氣管肺泡癌(bac)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如進(jìn)行性上皮或原發(fā)性腹膜癌；宮頸癌；胃癌；食道癌；頭頸癌，包括例如頭頸鱗狀細(xì)胞癌；黑色素瘤；神經(jīng)內(nèi)分泌癌，包括轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；腦腫瘤，包括例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成人多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和成人間變性星形細(xì)胞瘤；骨癌；以及軟組織肉瘤?？梢杂霉_(kāi)的蛋白酶體抑制劑或藥物組合物治療的血液惡性腫瘤的非限制性實(shí)例包括急性髓性白血病(aml)；慢性髓細(xì)胞性白血病(cml)，包括加速cml和cml急變期(cml-bp)；急性成淋巴細(xì)胞性白血病(all)；慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)；霍奇金氏病(hodgkin'sdisease)(hd)；淋巴瘤；非霍奇金氏淋巴瘤(non-hodgkin'slymphoma)(nhl)，包括濾泡淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤；b細(xì)胞淋巴瘤；t細(xì)胞淋巴瘤；多發(fā)性骨髓瘤(mm)；瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥(waldenstrom'smacroglobulinemia)；骨髓增生異常綜合征(mds)，包括難治性貧血(ra)，難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞(rars)，(難治性貧血伴胚細(xì)胞過(guò)多(raeb)和轉(zhuǎn)化中的raeb(raeb-t)；以及骨髓增生綜合征。在一些實(shí)施方案中，晶體圖案b或其藥物組合物可用于治療淀粉樣變性。在一些實(shí)施方案中，使用晶體圖案b或其藥物組合物來(lái)治療患有或具有發(fā)生或經(jīng)歷在選自多發(fā)性骨髓瘤和套細(xì)胞淋巴瘤的癌癥中復(fù)發(fā)(recurrence)(復(fù)發(fā)(relapse))的風(fēng)險(xiǎn)的患者。在一些實(shí)施方案中，使用晶體圖案b或其藥物組合物來(lái)治療患有難治性套細(xì)胞淋巴瘤的患者。在一些實(shí)施方案中，使用晶體圖案b或其藥物組合物來(lái)治療患有難治性多發(fā)性骨髓瘤的患者。在一些實(shí)施方案中，晶體圖案b或其藥物組合物與一種或多種治療劑一起施用。其他治療劑也可抑制蛋白酶體，或者可通過(guò)不同的機(jī)制操作。在一些實(shí)施方案中，其他治療劑是通常對(duì)患有所治療的疾病或病癥的患者施用的治療劑。晶體圖案b可以單一劑型或作為單獨(dú)的劑型與一種或多種其他治療劑一起施用。當(dāng)作為單獨(dú)的劑型施用時(shí)，一種或多種其他治療劑可在施用晶體圖案b之前、同時(shí)或之后施用。在一些實(shí)施方案中，晶體圖案b或其藥物組合物與一種或多種抗癌劑一起施用。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“抗癌劑”是指為了治療癌癥而向癌癥患者施用的任何藥劑。在一些實(shí)施方案中，其他治療劑包括dna破壞化學(xué)治療劑，諸如拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑(例如，伊立替康(irinotecan)、拓?fù)涮婵?topotecan)、喜樹(shù)堿(camptothecin)及其類(lèi)似物或代謝產(chǎn)物以及多柔比星(doxorubicin))；拓?fù)洚悩?gòu)酶ii抑制劑(例如，依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)以及柔紅霉素(daunorubicin))；烷化劑(例如，美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥、白消安(busulfan)、噻替派(thiotepa)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、鏈佐菌素(streptozocin)、達(dá)卡巴嗪(decarbazine)、甲氨喋呤(methotrexate)、絲裂霉素c以及環(huán)磷酰胺)；dna嵌入劑(例如，順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)以及卡鉑(carboplatin))；dna嵌入劑和自由基產(chǎn)生劑，如博萊霉素(bleomycin)；以及核苷模擬物(例如，5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitibine)、吉西他濱(gemcitabine)、氟達(dá)拉濱、阿糖胞苷、巰基嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、噴司他丁(pentostatin)以及羥基脲)。在一些實(shí)施方案中，其他治療劑包括干擾細(xì)胞復(fù)制的化學(xué)治療劑，諸如:紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)以及相關(guān)類(lèi)似物；長(zhǎng)春新堿(vincristine)、長(zhǎng)春花堿(vinblastin)以及相關(guān)類(lèi)似物；沙利度胺(thalidomide)、來(lái)那度胺(lenalidomide)以及相關(guān)類(lèi)似物(例如cc-5013及cc-4047)；蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑(例如，甲磺酸伊馬替尼(imatinibmesylate)和吉非替尼(gefitinib))；蛋白酶體抑制劑(例如，硼替佐米(bortezomib))；nf-κb抑制劑，包括iκb激酶抑制劑；結(jié)合至癌癥中過(guò)度表達(dá)的蛋白質(zhì)并且因而下調(diào)細(xì)胞復(fù)制的抗體(例如，曲妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗、賽妥昔單抗(cetuximab)以及貝伐單抗(bevacizumab))；以及已知于癌癥中上調(diào)、過(guò)度表達(dá)或活化的蛋白質(zhì)或酶的其他抑制劑，其抑制下調(diào)細(xì)胞復(fù)制。在一些實(shí)施方案中，晶體圖案b或其藥物組合物與來(lái)那度胺一起施用。在一些實(shí)施方案中，晶體圖案b或其藥物組合物與美法侖一起施用。在一些實(shí)施方案中，晶體圖案b或其藥物組合物與環(huán)磷酰胺一起施用。在一些實(shí)施方案中，晶體圖案b或其藥物組合物與地塞米松一起施用。在一些實(shí)施方案中，晶體圖案b或其藥物組合物與環(huán)磷酰胺和地塞米松一起施用。在一些實(shí)施方案中，晶體圖案b或其藥物組合物與來(lái)那度胺和地塞米松一起施用。以下實(shí)施例說(shuō)明本公開(kāi)的晶體圖案b的制備，但并不限于其細(xì)節(jié)。實(shí)施例1向在乙酸乙酯中的包含n,n’,n”-[2,4,6-環(huán)硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亞丁基]亞氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的溶液中加入等摩爾肉桂酸甲酯(1:1)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將白色固體通過(guò)過(guò)濾收集，用合適的溶劑洗滌并真空干燥，得到具有殘留的肉桂酸甲酯的晶體圖案b。1hnmr分析表明，晶體圖案b與殘留的肉桂酸甲酯的摩爾比為約10:3。用panalyticalx'pertprompd衍射儀使用利用optix長(zhǎng)精細(xì)聚焦源產(chǎn)生的cu輻射的入射光束收集晶體圖案b的分度粉末x射線(xiàn)衍射圖案(xrpd)。使用橢圓梯度多層鏡將cukαx射線(xiàn)聚焦通過(guò)試樣并且聚焦在檢測(cè)器上。在分析之前，分析硅試樣(nistsrm640d)以驗(yàn)證觀(guān)察到的si111峰的位置與nist認(rèn)證的位置一致。將樣品的試樣夾在3μm厚的膜之間，并且以透射幾何學(xué)進(jìn)行分析。使用光束停止、短的抗散射延伸和抗散射刀刃來(lái)最小化由空氣產(chǎn)生的本底。將用于入射和衍射光束的索勒狹縫(sollerslits)用于最小化軸向發(fā)散的增寬。使用距離試樣240mm的掃描位置敏感檢測(cè)器(x'celerator)和datacollector軟件v.2.2b來(lái)收集衍射圖案。圖1示出從實(shí)施例1收集的晶體圖案b的xrpd圖案的分度方案。圖4示出從實(shí)施例1收集的晶體圖案b的1hnmr光譜。實(shí)施例2向在乙酸乙酯中的包含n,n’,n”-[2,4,6-環(huán)硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亞丁基]亞氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的溶液中加入等摩爾苯甲酸甲酯(1:1)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將白色固體通過(guò)過(guò)濾收集，用合適的溶劑洗滌并真空干燥，得到晶體圖案b。x射線(xiàn)粉末衍射圖案與圖1一致。實(shí)施例3向在乙酸乙酯中的包含n,n’,n”-[2,4,6-環(huán)硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亞丁基]亞氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的溶液中加入等摩爾茴香腦(1:1)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將白色固體通過(guò)過(guò)濾收集，用合適的溶劑洗滌并真空干燥，得到晶體圖案b。x射線(xiàn)粉末衍射圖案與圖1一致。實(shí)施例4向在乙酸乙酯中的包含n,n’,n”-[2,4,6-環(huán)硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亞丁基]亞氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的溶液中加入等摩爾三醋精(1:1)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將白色固體通過(guò)過(guò)濾收集，用合適的溶劑洗滌并真空干燥，得到晶體圖案b。x射線(xiàn)粉末衍射圖案與圖1一致。實(shí)施例5向在乙酸乙酯中的包含n,n’,n”-[2,4,6-環(huán)硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亞丁基]亞氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的溶液中加入等摩爾檸檬酸三乙酯(1:1)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將白色固體通過(guò)過(guò)濾收集，用合適的溶劑洗滌并真空干燥，得到晶體圖案b。x射線(xiàn)粉末衍射圖案與圖1一致。實(shí)施例6在室溫下向在1ml乙酸乙酯中的包含80mgn,n’,n”-[2,4,6-環(huán)硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亞丁基]亞氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的溶液(80mg/ml)中加入6mg從實(shí)施例1得到的晶體圖案b。將溶液攪拌過(guò)夜。將白色固體通過(guò)過(guò)濾收集，用合適的溶劑洗滌并真空干燥，得到大約50mg晶體圖案b。圖10示出晶體圖案b的三種xrpd。從實(shí)施例7分離的晶體圖案b的xrpd在頂部。從實(shí)施例6分離的晶體圖案b的xrpd在中部。從實(shí)施例1分離的晶體圖案b的xrpd在底部。實(shí)施例7在氮?dú)饬飨聦⒘辽?6ml)乙酸乙酯加入到含有479.9mg包含式(ib)的化合物的非晶體固體的小瓶中。將小瓶蓋上，并且將樣品在水浴中超聲處理，得到清澈的溶液。在氮?dú)饬飨聦⑷芤恨D(zhuǎn)移到含有9.8mg從實(shí)施例6得到的晶體圖案b的小瓶中。將所得混濁溶液在密閉的小瓶中攪拌過(guò)夜，得到白色懸浮液。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下分離白色固體，產(chǎn)量為374.8mg晶體圖案b(76.6％)。1hnmr分析表明，沒(méi)有殘留的肉桂酸甲酯。圖2示出具有從實(shí)施例7收集的晶體圖案b的標(biāo)記峰的xrpd圖案。晶體圖案b的突出xrpd峰如下所示:圖3示出不具有從實(shí)施例7收集的晶體圖案b的標(biāo)記的xrpd圖案。圖11示出從實(shí)施例7收集的晶體圖案b的1hnmr光譜。圖5示出從實(shí)施例7收集的晶體圖案b的固態(tài)碳-13核磁共振譜。圖6示出從實(shí)施例7收集的晶體圖案b的ir光譜。圖7示出從實(shí)施例7收集的晶體圖案b的熱重分析(tga)曲線(xiàn)。使用tainstruments2050熱重分析儀進(jìn)行熱重分析。使用鎳和alumeltm進(jìn)行溫度校準(zhǔn)。將樣品置于鉑盤(pán)中并插入tg爐中。在氮?dú)獯祾呦录訜釥t。以10℃/分鐘將樣品從25℃加熱至350℃(縮寫(xiě)為“00-350-10”)。圖8示出從實(shí)施例7收集的晶體圖案b的差示掃描量熱法(dsc)曲線(xiàn)。使用tainstrumentsq2000差示掃描熱量計(jì)進(jìn)行差示掃描量熱法。使用nist可跟蹤的銦金屬進(jìn)行溫度校準(zhǔn)。將樣品置于鋁dsc盤(pán)中，蓋上蓋子，并且準(zhǔn)確記錄重量。(使用帶有手動(dòng)針孔的tzero波紋盤(pán)，縮寫(xiě)為“t0cmp”。)將被配置為樣品盤(pán)的稱(chēng)重的鋁盤(pán)放置在電池的參考側(cè)。以10℃/分鐘將樣品從-30℃加熱至250℃。(縮寫(xiě)為“(-30)-250-10”)。圖9示出從實(shí)施例7收集的動(dòng)態(tài)蒸汽吸附(dvs)分析(重量％相對(duì)于相對(duì)濕度)。在vtisga-100蒸汽吸附分析儀上收集動(dòng)態(tài)蒸汽吸附/解吸數(shù)據(jù)。使用nacl和pvp作為校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品。在分析前不干燥樣品。在氮?dú)獯祾呦乱?0％rh增量在5％至95％rh的范圍內(nèi)收集吸附和解吸數(shù)據(jù)。用于分析的平衡判據(jù)在5分鐘內(nèi)小于0.0100％的重量變化，其中最大平衡時(shí)間為3小時(shí)。樣品的初始水分含量的數(shù)據(jù)未校正。實(shí)施例8向小瓶?jī)?nèi)的在acn中的包含n,n’,n”-[2,4,6-環(huán)硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亞丁基]亞氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的溶液中接種晶體圖案b。溶液濃度為約7mg/ml。然后將小瓶置于含有h2o(抗溶劑)的較大容器內(nèi)。將小瓶保持打開(kāi)，并且將大容器覆蓋以允許發(fā)生蒸氣擴(kuò)散。在6天后，在小瓶側(cè)觀(guān)察到具有雙折射/消光的針狀物，其通過(guò)光學(xué)顯微鏡觀(guān)察顯示出良好的質(zhì)量。對(duì)來(lái)自此樣品的單晶的單晶數(shù)據(jù)進(jìn)行分度。從而得到在室溫下的晶胞參數(shù)。發(fā)現(xiàn)此晶胞與粉末圖案b的分度方案一致。表2示出對(duì)來(lái)自此樣品的單晶所測(cè)定的晶胞參數(shù)。表2實(shí)施例9向小瓶?jī)?nèi)的在acn中的包含n,n’,n”-[2,4,6-環(huán)硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亞丁基]亞氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的溶液中加入一滴含有針狀晶體圖案b的etoac。溶液濃度為約11mg/ml。然后將小瓶置于含有h2o(抗溶劑)的較大容器內(nèi)。將小瓶保持打開(kāi)，但用具有一個(gè)針孔的鋁箔覆蓋，并且將大容器覆蓋以允許發(fā)生蒸氣擴(kuò)散。在7天后，在小瓶側(cè)觀(guān)察到具有雙折射/消光的針狀物和針狀物的聚集體，其通過(guò)光學(xué)顯微鏡觀(guān)察顯示出良好的質(zhì)量。以150k在此樣品的單晶上收集單晶數(shù)據(jù)。具有0.20×0.08×0.02mm大致尺寸的本實(shí)施例的無(wú)色針狀物以隨機(jī)取向固定在纖維上。在配備有共焦光學(xué)器件的rigakurapidii衍射儀上，用cukα輻射進(jìn)行初步檢查和數(shù)據(jù)采集。使用shelx2013進(jìn)行細(xì)化(sheldrick，g.m.actacryst.，2008，a64，112)。使用3°<θ<61°范圍內(nèi)的17999次反射的設(shè)定角度，由最小二乘法細(xì)化獲得數(shù)據(jù)收集的晶胞常數(shù)和取向矩陣。來(lái)自denzo/scalepack的精制鑲嵌度為0.30°，其表現(xiàn)出良好的晶體質(zhì)量(otwinowski，z.；minor，w.methodsenzymol.1997，276，307)。通過(guò)程序xprep確定空間群(bruker，xprepinshelxtlv.6.12.，brukeraxsinc.，madison，wi，usa，2002)。從系統(tǒng)存在以下條件:0k0k＝2n，并且從隨后的最小二乘法細(xì)化，確定空間群為p21(no.4)。在150k的溫度下將數(shù)據(jù)收集到最大衍射角2θ，為122.32°。將框架與hkl3000集成。一共收集了17999次反射，其中10851次是獨(dú)特的。將洛倫茲(lorentz)和極化校正應(yīng)用于數(shù)據(jù)。cukα輻射的線(xiàn)性吸收系數(shù)為3.625mm-1。應(yīng)用使用scalepack的經(jīng)驗(yàn)吸收校正。透射系數(shù)范圍為0.028至0.930。將等效反射的強(qiáng)度平均。所述平均的偏離因子是基于強(qiáng)度的10.3％。通過(guò)使用shelxt的直接方法解析所述結(jié)構(gòu)。將剩余的原子位于后續(xù)的差式傅立葉合成(differencefouriersyntheses)中。氫原子被包括在細(xì)化中，但被限制地依靠在它們所鍵合的原子上。通過(guò)最小化函數(shù)，以全矩陣最小二乘法將結(jié)構(gòu)細(xì)化:∑w(fo|2-|fc|2)2重量w被定義為1/[σ2(fo2)+(0.2000p)2+(0.0000p)]，其中p＝(fo2+2fc2)/3。散射因子取自“國(guó)際結(jié)晶學(xué)表(internationaltablesforcrystallography)”(internationaltablesforcrystallography，第c卷，kluweracademic出版社:dordrecht，thenetherlands，1992，表4.2.6.8和6.1.1.4.)。在所述細(xì)化中使用的17999次反射中，僅使用fo2>2σ(fo2)的反射來(lái)計(jì)算擬合殘差r。在所述計(jì)算中一共使用10851次反射。最后的細(xì)化周期包括765個(gè)可變參數(shù)，并且與未加權(quán)和加權(quán)偏離因子進(jìn)行收斂:r＝∑|fo-fc|/∑fo＝0.1389單位重量觀(guān)測(cè)值的標(biāo)準(zhǔn)偏差(擬合優(yōu)度)為1.267。最終差式傅立葉的最高峰的高度為最小負(fù)峰的高度為表3示出對(duì)來(lái)自此樣品的單晶所測(cè)定的晶胞參數(shù)。表3表4示出圖案f的原子坐標(biāo)及其估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)偏差。表5示出圖案f中以埃為單位的鍵距。表6示出圖案f中以度為單位的鍵角度。表7示出圖案f的各向異性溫度因子系數(shù)。表4艾沙佐米圖案f的原子坐標(biāo)及其估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)偏差ueq＝(1/3)∑i∑j∪ija*ia*jai.aj氫原子包括在結(jié)構(gòu)因子的計(jì)算中，但未細(xì)化表5艾沙佐米圖案f中以埃為單位的鍵距表括號(hào)中的數(shù)字是最低有效位數(shù)的估計(jì)標(biāo)準(zhǔn)偏差。表6艾沙佐米圖案f中以度為單位的鍵角度括號(hào)中的數(shù)字是最低有效位數(shù)字的估計(jì)標(biāo)準(zhǔn)偏差。表7.艾沙佐米圖案f的各向異性溫度因子系數(shù)-u'各向異性溫度因子的形式是:其中a*、b*和c*是互逆的晶格常數(shù)。實(shí)施例10使用60/75應(yīng)力測(cè)試對(duì)晶體圖案b進(jìn)行化學(xué)穩(wěn)定性評(píng)估(人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議，新藥物質(zhì)和產(chǎn)品穩(wěn)定性測(cè)試(theinternationalconferenceonharmonisationoftechnicalrequirementsforregistrationofpharmaceuticalsforhumanuse，stabilitytestingofnewdrugsubstancesandproducts)，q1a(r2)，2003))。將樣品暴露于60℃/75％相對(duì)濕度條件下2周，并且通過(guò)hplc分析應(yīng)力施加后的材料。還收集了所有樣品的在時(shí)間零點(diǎn)的數(shù)據(jù)，并且作為參考。下表總結(jié)了獲得的晶體圖案b的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(通過(guò)hplc測(cè)量的峰面積％)。在t0的％在1周的％在2周的％晶體圖案b99.3％94.2％79.5％實(shí)施例11通過(guò)在室溫下在密封的小瓶中攪拌數(shù)天來(lái)攪動(dòng)n,n’,n”-[2,4,6-環(huán)硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亞丁基]亞氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的非晶體固體在溶劑或溶劑混合物中的懸浮液。將所得漿液過(guò)濾以提供晶體材料。按照這種一般方法，在下表所述的條件下生成晶體圖案b。實(shí)施例12將8.06gn,n’,n”-[2,4,6-環(huán)硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亞丁基]亞氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的非晶體固體加入到100ml玻璃easymaxtm反應(yīng)器中。向反應(yīng)器中加入40ml乙酸乙酯。將樣品以250rpm進(jìn)行攪拌，用氮?dú)飧采w，并且將夾套加熱至35℃以得到澄清溶液。使夾套溫度降低至10℃。將從實(shí)施例7得到的晶體圖案b加入到反應(yīng)器中，并且觀(guān)察到形成漿液。將漿液攪拌3天，并且分離固體并在氮?dú)庀赂稍?小時(shí)以得到晶體圖案b。實(shí)施例13在室溫下向在溶劑混合物中的n,n’,n”-[2,4,6-環(huán)硼氧烷三基三[[(1r)-3-甲基亞丁基]亞氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的非晶體固體的懸浮液中加入從實(shí)施例12得到的晶體圖案b。將懸浮液在rt下攪拌5天。將所得漿液過(guò)濾以提供晶體材料。按照這種一般方法，在下表所述的條件下生成晶體圖案b。當(dāng)前第1頁(yè)12當(dāng)前第1頁(yè)12