相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求2015年1月29日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?2/109,392的權(quán)益。以上申請(qǐng)的完整教導(dǎo)以引用的方式并入本文。發(fā)明背景聚合物水凝膠是能夠吸收并保持大量水的交聯(lián)親水性聚合物。某些這些材料能夠每克干燥聚合物吸收超過1千克的水。高分子鏈之間的交聯(lián)形成一種網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)保證了聚合物-液體系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)完整性并防止聚合物完全增溶，同時(shí)允許水相保留在分子網(wǎng)格內(nèi)。具有極大持水能力的聚合物水凝膠稱為超強(qiáng)吸收性聚合物水凝膠(sap)。高的負(fù)荷下吸收性(absorbencyunderload，aul)也是sap的一個(gè)共同特點(diǎn)，而具有較低持水能力的聚合物水凝膠一般不展示此特點(diǎn)。除壓力外，ph和其它環(huán)境條件也可以影響聚合物水凝膠，如sap的持水能力。高吸收性聚合物水凝膠的應(yīng)用包括在吸收性個(gè)人衛(wèi)生產(chǎn)品領(lǐng)域中作為吸收芯(masuda,f.,superabsorbentpolymers,ed.japanpolymersociety,kyoritsushuppann,(1987))，以及作為水和營(yíng)養(yǎng)物進(jìn)入干旱土壤中的控制釋放裝置。羧基烷基纖維素材料及其它羧基烷基多糖本領(lǐng)域中是已知的。羧基烷基纖維素材料可以通過用羧基烷基化劑(如氯代鏈烷酸，通常是一氯醋酸)及堿(如氫氧化鈉)任選在醇存在下處理纖維素材料而形成。此類羧基烷基纖維素一般是水溶性的。已知使此類水溶性羧基烷基纖維素不溶于水的各種方法。然而，這些方法依賴于一種不包括使用任何交聯(lián)劑的穩(wěn)定機(jī)制；該過程包括選擇適當(dāng)?shù)臏囟确秶蜔崽幚頃r(shí)間以將水溶性纖維素衍生物轉(zhuǎn)化成非水溶性形式。由此得到的穩(wěn)定幾乎主要由于物理效應(yīng)而非化學(xué)效應(yīng)。事實(shí)上，在某些ph值下，一般在約ph10及更高ph值下，纖維素衍生物又變成水溶性的。(flory,j.p.principlesofpolymerchemistry；cornelluniversity:ithaca,ny,1953)。用于使羧基烷基纖維素材料不溶的其它方法包括在過量羧基烷基化反應(yīng)物和羧基烷基化反應(yīng)副產(chǎn)物存在下，熱處理羧基烷基纖維素，以提供具有所希望的液體吸收和保持特性和特征的不溶于水的羧基烷基纖維素。在這些情況下，使用加速劑和催化劑促進(jìn)穩(wěn)定(即，持久交聯(lián))，以及交聯(lián)度的不均勻分布，產(chǎn)生具有低膨脹能力的不溶性材料(anbergenu.,w.opperman,polymer,31,1854(1990),nijenhuis,k.te,advancesinpolymerscience,130,(1997))。纖維素類水凝膠可以經(jīng)由物理或化學(xué)方式使纖維素水溶液穩(wěn)定來獲得。已經(jīng)將另外的天然和/或合成聚合物與纖維素組合，獲得了具有特殊特性的復(fù)合水凝膠[chen,h.；fan,m.novelthermallysensitiveph-dependentchitosan/carboxymethylcellulosehydrogels.j.bioact.compat.polym.2008,23(1),38-48；chang,c.；lue,a.；zhang,l.effectsofcross-linkingmethodsonstructureandpropertiesofcellulose/pvahydrogels.macromol.chem.phys.,2008,209(12),1266-1273](a.sannino,m.madaghiele,f.conversano,a.maffezzoli,p.a.netti,l.ambrosio及l(fā).nicolais,“cellulosederivative-hyaluronicacidbasedmicroporoushydrogelcrosslinkedthroughdivinylsulfone(dvs)tomodulateequilibriumsorptioncapacityandnetworkstability”,biomacromolecules,第5卷,第1期(2004)92-96)。熱可逆物理凝膠通常是由甲基纖維素和/或羥丙基甲基纖維素的水溶液(濃度以重量計(jì)是1-10％)制備[sarkar,n.thermalgelationpropertiesofmethylandhydroxypropylmethylcellulose.j.appl.polym.sci.,1979,24(4),1073-1087]。膠凝機(jī)制涉及具有甲氧基的大分子間的疏水性締合。在低溫下，溶液中的聚合物鏈發(fā)生水合并且彼此簡(jiǎn)單地纏結(jié)。隨著溫度升高，大分子逐漸失去其水合物中的水，直到發(fā)生聚合物-聚合物疏水性締合，由此形成水凝膠網(wǎng)絡(luò)。溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變溫度取決于纖維素醚的取代度以及鹽的添加。較高的纖維素衍生物取代度使其疏水性更強(qiáng)，由此降低發(fā)生疏水性締合的轉(zhuǎn)變溫度。通過向聚合物溶液中添加鹽可以獲得類似效果，因?yàn)辂}通過恢復(fù)其自身周圍水分子的存在而降低大分子的水合程度。可以適當(dāng)?shù)卣{(diào)整取代度和鹽濃度以獲得在37℃下膠凝的特定配制物并由此可能用于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用[tate,m.c.；shear,d.a.；hoffman,s.w.；stein,d.g.；laplaca,m.c.biocompatibilityofmethylcellulose-basedconstructsdesignedforintracerebralgelationfollowingexperimentaltraumaticbraininjury.biomaterials,2001,22(10),1113-1123；materials,2009,2,370；chen,c.；tsai,c.；chen,w.；mi,f.；liang,h.；chen,s.；sung,h.novellivingcellsheetharvestsystemcomposedofthermoreversiblemethylcellulosehydrogels.biomacromolecules,2006e7(3),736-743；stabenfeldt,s.e.；garcia,a.j.；laplaca,m.c.thermoreversiblelaminin-functionalizedhydrogelforneuraltissueengineering.j.biomed.mater.res.,a2006,77(4),718-725。]。不過，以物理方式交聯(lián)的水凝膠是可逆的[tenijenhuis,k.onthenatureofcross-linksinthermoreversiblegels.polym.bull.,2007,58(1),27-42]，并因此可能在給定條件(例如機(jī)械負(fù)荷)下流動(dòng)，并且可能以不可控方式降解。由于這些缺點(diǎn)，不推薦在體內(nèi)使用基于甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素(hpmc)的物理水凝膠。與顯示流動(dòng)特性的物理水凝膠相對(duì)，可以通過在纖維素鏈間誘導(dǎo)形成不可逆化學(xué)交聯(lián)來制備穩(wěn)定并且剛性的纖維素網(wǎng)絡(luò)?？梢允褂没瘜W(xué)試劑或物理處理(即，高能輻射、熱交聯(lián))形成基于纖維素的穩(wěn)定網(wǎng)絡(luò)。交聯(lián)度，定義為每單位體積聚合物網(wǎng)絡(luò)中交聯(lián)位點(diǎn)的數(shù)量，影響水凝膠的擴(kuò)散、機(jī)械及降解特性，以及吸附熱力學(xué)，并且可以在合成期間將交聯(lián)度控制在某種程度。纖維素主鏈的特定化學(xué)修飾可能在交聯(lián)之前進(jìn)行，以便獲得具有給定特性的穩(wěn)定水凝膠。舉例來說，已經(jīng)開發(fā)出在降低水溶液的ph時(shí)通過縮合反應(yīng)而交聯(lián)的甲硅烷基化hpmc。作為另一個(gè)例子，合成了酪胺修飾的羧甲基纖維素鈉(nacmc)以獲得酶促可膠凝的配制物進(jìn)行細(xì)胞遞送[ogushi,y.；sakai,s.；kawakami,k.synthesisofenzymatically-gellablecarboxymethylcelluloseforbiomedicalapplications.j.biosci.bioeng.,2007,104(1),30-33]。在纖維素適當(dāng)官能化后，可以實(shí)現(xiàn)纖維素衍生物水溶液的光致交聯(lián)。然而，化學(xué)交聯(lián)劑和/或官能化試劑的使用使得產(chǎn)物不適于口服施用，尤其是大量和長(zhǎng)期使用。發(fā)明概述本發(fā)明部分涉及以下發(fā)現(xiàn)：具有低多分散性指數(shù)的高粘度羧甲基纖維素的化學(xué)交聯(lián)將形成具有顯著吸收特性、流變特性及其它有益特征的交聯(lián)羧甲基纖維素。本發(fā)明提供了用于制造交聯(lián)羧甲基纖維素的方法，這些方法包括使高粘度羧甲基纖維素交聯(lián)。本發(fā)明還涉及使用這些方法制造的交聯(lián)羧甲基纖維素。這些交聯(lián)羧甲基纖維素具有高彈性模量和高吸收能力，如本文中進(jìn)一步描述。事實(shí)上，當(dāng)與現(xiàn)有技術(shù)交聯(lián)羧甲基纖維素相比較時(shí)，本發(fā)明的交聯(lián)羧甲基纖維素具有明顯較高的彈性，但具有類似吸收特性。這是出乎意料的，因?yàn)閺椥缘脑黾拥湫偷匕殡S吸收特性的衰退(floryj.p.,"principlesofpolymerchemistry",cornelluniversitypress,ithacany,(1953)；peppasl.b.及harlandr.s.,"absorbentpolymertechnology",l.b.peppas編輯,elsevierpub.,amsterdam(1990)；f.l.buchholz及n.a.peppassuperabsorbentpolymers,編輯,acssymposiumseries573,washington,dc,4,第50頁(yè)(1994))。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制造交聯(lián)羧甲基纖維素的方法，該方法包括使高粘度羧甲基纖維素與檸檬酸交聯(lián)的步驟。該方法另外提供了由此方法制造的交聯(lián)羧甲基纖維素。優(yōu)選地，該高粘度羧甲基纖維素與相對(duì)于羧甲基纖維素的重量以重量計(jì)約0.05％至約0.5％的量的檸檬酸交聯(lián)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制造交聯(lián)羧甲基纖維素的方法，所述方法包括以下步驟：(1)制備高粘度羧甲基纖維素和檸檬酸的水溶液；(2)任選地例如通過攪拌來攪動(dòng)該溶液；(3)從該溶液中分離羧甲基纖維素/檸檬酸復(fù)合物；及(4)在至少約80℃的溫度下加熱該羧甲基纖維素/檸檬酸復(fù)合物，由此使該羧甲基纖維素與該檸檬酸交聯(lián)。在一個(gè)實(shí)施方案中，羧甲基纖維素/檸檬酸復(fù)合物在進(jìn)行步驟(4)之前被粉碎。在一個(gè)實(shí)施方案中，羧甲基纖維素/檸檬酸復(fù)合物在步驟(4)中加熱至約80℃或更高的溫度。該方法另外任選包括步驟(5)洗滌步驟(4)的交聯(lián)羧甲基纖維素以及步驟(6)粉碎經(jīng)過洗滌的交聯(lián)羧甲基纖維素。羧甲基纖維素和檸檬酸的水溶液優(yōu)選是通過將羧甲基纖維素和檸檬酸添加至水中并例如通過攪拌來攪動(dòng)所得混合物達(dá)一段足以產(chǎn)生均質(zhì)溶液的時(shí)間來制備。步驟(1)溶液中存在的高粘度羧甲基纖維素的濃度優(yōu)選相對(duì)于水以重量計(jì)是至少約1％，優(yōu)選是至少約2％、4％或5％。在一個(gè)實(shí)施方案中，羧甲基纖維素的濃度相對(duì)于水以重量計(jì)是約6％。在某些實(shí)施方案中，羧甲基纖維素的濃度相對(duì)于水以重量計(jì)是約2％至約10％、約4％至約8％、約4.5％至約7.5％、約5％至約7％，或約5.5％至約6.5％。步驟(1)溶液中存在的檸檬酸的濃度優(yōu)選相對(duì)于羧甲基纖維素以重量計(jì)是約0.05％至約0.5％。更優(yōu)選，存在的檸檬酸的濃度相對(duì)于羧甲基纖維素以重量計(jì)是約0.1％至0.5％；0.4％或更低；或0.35％或更低。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(1)溶液中存在的檸檬酸的濃度相對(duì)于羧甲基纖維素以重量計(jì)是約0.15％至約0.4％、約0.15％至約0.35％、0.2％至約0.35％、約0.25％至約0.35％，或是約0.2％。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述水溶液基本上由例如呈鈉鹽形式的高粘度羧甲基纖維素、檸檬酸及水組成。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該溶液基本上由高粘度羧甲基纖維素鈉、檸檬酸及水組成。該水優(yōu)選是純水，如蒸餾水或去離子水。在這一實(shí)施方案中，該方法是在基本上不存在可能影響ph的任何其它試劑的情況下進(jìn)行。交聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選是在基本上不存在催化劑情況下進(jìn)行。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種由本文所公開的方法制造的交聯(lián)羧甲基纖維素。此類交聯(lián)羧甲基纖維素包括當(dāng)如本文所述測(cè)定時(shí)具有高彈性模量及高介質(zhì)攝取率的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素。另外，本發(fā)明的交聯(lián)羧甲基纖維素對(duì)于腸液的高離子強(qiáng)度相對(duì)不敏感。高吸收能力結(jié)合高彈性模量使這些材料適宜針對(duì)胃腸道的療法，如肥胖和血糖控制的治療方面的多種應(yīng)用。不受理論束縛，預(yù)期在上部gi道中具有較佳彈性的膨脹水凝膠結(jié)合所攝取的食物之一可增加胃排空時(shí)間及對(duì)胃壁的彈性反應(yīng)。此外，在下部gi道中，膨脹水凝膠的較高彈性除在腸中產(chǎn)生較佳體積阻礙外，還可以減慢葡萄糖運(yùn)輸，由此降低血糖峰值。在下部gi中，經(jīng)證實(shí)，具有高彈性及體積的部分消化的食物在促進(jìn)體重減輕的代謝路徑中起到必不可少的作用(saeidin.等人,science2013,341(6144):406-10)。因此，預(yù)期本發(fā)明的交聯(lián)羧甲基纖維素經(jīng)由多種機(jī)制治療肥胖并增強(qiáng)血糖控制。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了使用本發(fā)明的交聯(lián)羧甲基纖維素例如以減少有需要的受試者的熱量攝入，減輕其體重或治療其肥胖的方法。本發(fā)明還提供了在增進(jìn)有需要的受試者的血糖控制、治療其糖尿病或預(yù)防其糖尿病的方法中使用本發(fā)明的交聯(lián)羧甲基纖維素的方法。另外，本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明的交聯(lián)羧甲基纖維素的藥物組合物及制品。附圖簡(jiǎn)述圖1示出了所提出的檸檬酸交聯(lián)纖維素聚合物的機(jī)制。圖2是顯示如實(shí)施例6中所描述在用水凝膠a和水凝膠b進(jìn)行的測(cè)試中透析液葡萄糖濃度隨時(shí)間變化的圖。圖3是如實(shí)施例7中所描述，水凝膠a和水凝膠b在膠囊崩解之后介質(zhì)攝取率(mur)對(duì)時(shí)間的圖。圖4是如實(shí)施例8中所描述，水凝膠a和水凝膠b的粘度對(duì)時(shí)間的圖。圖5是如實(shí)施例8中所描述，水凝膠a和水凝膠b的介質(zhì)攝取率對(duì)時(shí)間的圖。圖6是如實(shí)施例8中所描述，水凝膠a和水凝膠b的g’值對(duì)時(shí)間的圖。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了交聯(lián)羧甲基纖維素、制造交聯(lián)羧甲基纖維素的方法、交聯(lián)羧甲基纖維素的使用方法，以及包含交聯(lián)羧甲基纖維素的制品。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)了化學(xué)交聯(lián)高粘度羧甲基纖維素可提供具有有益特性的交聯(lián)羧甲基纖維素。高粘度羧甲基纖維素可以使用適合多官能交聯(lián)劑，例如雙官能交聯(lián)劑進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)，由此產(chǎn)生共價(jià)交聯(lián)。適合交聯(lián)劑包括聚羧酸，如草酸或檸檬酸；二乙烯砜(dvs)；醛類，如乙醛、甲醛及戊二醛；二縮水甘油基醚；二異氰酸酯；二甲基脲；表氯醇、草酸、磷酰氯、三偏磷酸鹽、三羥甲基三聚氰胺(trimethylomelamine)及聚丙烯醛。羧甲基纖維素也可以自身交聯(lián)，在產(chǎn)物中不存在交聯(lián)劑。舉例來說，羧甲基纖維素可以在羧基活化劑，如碳化二亞胺存在下或通過熱處理進(jìn)行交聯(lián)。也可以以離子方式交聯(lián)或以物理方式交聯(lián)羧甲基纖維素。優(yōu)選地，高粘度羧甲基纖維素與檸檬酸交聯(lián)。在一個(gè)實(shí)施方案中，制造交聯(lián)羧甲基纖維素的方法包括以下步驟：(1)制備高粘度羧甲基纖維素和檸檬酸的水溶液；(2)任選地?cái)噭?dòng)該溶液；(3)從該溶液中分離羧甲基纖維素/檸檬酸復(fù)合物；及(4)在至少約80℃的溫度下加熱該羧甲基纖維素/檸檬酸復(fù)合物，由此制造交聯(lián)羧甲基纖維素。在一個(gè)實(shí)施方案中，羧甲基纖維素/檸檬酸復(fù)合物在進(jìn)行步驟(4)之前被粉碎并且任選進(jìn)行篩分以獲得在所希望的大小范圍內(nèi)的粒子。在一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)步驟(4)的交聯(lián)羧甲基纖維素產(chǎn)物進(jìn)行洗滌，并例如通過碾磨或研磨粉碎，并任選進(jìn)行篩分。在某些實(shí)施方案中，羧甲基纖維素/檸檬酸復(fù)合物在進(jìn)行步驟(4)之前被粉碎，并且任選進(jìn)行篩分以獲得在所希望的大小范圍內(nèi)的粒子；并且步驟(4)的交聯(lián)羧甲基纖維素產(chǎn)物被粉碎以產(chǎn)生交聯(lián)羧甲基纖維素粒子，并且這些粒子任選進(jìn)行篩分。步驟(1)溶液中存在的羧甲基纖維素的濃度優(yōu)選相對(duì)于水以重量計(jì)是至少約1％，優(yōu)選是至少約2％、4％或5％。在一個(gè)實(shí)施方案中，羧甲基纖維素的濃度相對(duì)于水以重量計(jì)是約6％。在某些實(shí)施方案中，羧甲基纖維素的濃度相對(duì)于水以重量計(jì)是約2％至約10％、約4％至約8％、約4.5％至約7.5％、約5％至約7％，或約5.5％至約6.5％。步驟(1)溶液中存在的檸檬酸的濃度優(yōu)選相對(duì)于羧甲基纖維素以重量計(jì)是約0.05％至約0.5％。更優(yōu)選，存在的檸檬酸的濃度相對(duì)于羧甲基纖維素以重量計(jì)是約0.4％或更低；或0.35％或更低。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(1)溶液中存在的檸檬酸的濃度相對(duì)于羧甲基纖維素以重量計(jì)是約0.1％至約0.5％、0.15％至約0.4％、約0.15％至約0.35％、0.2％至約0.35％、約0.25％至約0.35％，或是約0.2％。在本發(fā)明的方法中，羧甲基纖維素/檸檬酸復(fù)合物可以通過避免使所得交聯(lián)羧甲基纖維素的吸收特征大體上劣化的任何方法從溶液中分離。此類方法的實(shí)例包括蒸發(fā)干燥法、冷凍干燥法、沉淀法、離心法、噴霧干燥法、臨界點(diǎn)干燥法等。在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選通過在約10℃至約100℃范圍內(nèi)，優(yōu)選在約45℃至約80℃范圍內(nèi)的溫度下蒸發(fā)干燥，分離出羧甲基纖維素/檸檬酸復(fù)合物。在某些實(shí)施方案中，干燥是在約80℃或更高，例如80℃至100℃的初始溫度下進(jìn)行，以大體上減少溶液體積，接著使溫度降低至低于80℃以完成干燥。舉例來說，溶液可以最初在85℃下干燥，并且接著溫度可以降低至50℃以完成干燥。當(dāng)然，如果對(duì)溶液加壓，則可以采用更高溫度。如果對(duì)溶液施加真空，則可以采用更低溫度。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，蒸發(fā)干燥是在約65至75℃或約70℃的溫度下進(jìn)行。在通過加熱干燥溶液的本發(fā)明方法的實(shí)施方案中，分離羧甲基纖維素/檸檬酸復(fù)合物的步驟及交聯(lián)該復(fù)合物的步驟可以合并成單一步驟，優(yōu)選伴隨溫度變化。可以用于本發(fā)明方法中的其它分離復(fù)合物的方法包括沉淀法，其中將沉淀劑(非溶劑)，如甲醇、乙醇或丙酮添加至所述水溶液中以使復(fù)合物從溶液中沉淀。接著可以通過過濾回收復(fù)合物。如果使用沉淀法回收復(fù)合物，則該復(fù)合物任選用水洗滌以去除沉淀劑。如果采用噴霧干燥法進(jìn)行蒸發(fā)干燥，那么在交聯(lián)步驟之前，可以回收得到呈粒子、薄片或顆粒形式的復(fù)合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括以下步驟：(1)制備高粘度羧甲基纖維素和檸檬酸的水溶液；(2)攪動(dòng)該溶液；(3)加熱該溶液以去除水并制造羧甲基纖維素/檸檬酸復(fù)合物；(3a)粉碎該羧甲基纖維素/檸檬酸復(fù)合物以制造復(fù)合物粒子；(4)在至少約80℃的溫度下加熱該復(fù)合物粒子，由此使羧甲基纖維素與檸檬酸交聯(lián)并形成交聯(lián)羧甲基纖維素；(5)洗滌該交聯(lián)羧甲基纖維素；(6)干燥經(jīng)過洗滌的交聯(lián)羧甲基纖維素；及任選地，(7)粉碎該交聯(lián)羧甲基纖維素以制造交聯(lián)羧甲基纖維素粒子。在步驟(3a)和(7)中任一個(gè)或兩個(gè)中制造的粒子可以進(jìn)行篩分以得到在指定大小范圍內(nèi)的粒子樣品。本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案包括以下步驟：(1)，將高粘度羧甲基纖維素鈉和檸檬酸溶解于純水中以制造基本上由相對(duì)于水的重量以重量計(jì)約5％至約7％，優(yōu)選約6％的羧甲基纖維素鈉，以及相對(duì)于羧甲基纖維素鈉的重量以重量計(jì)約0.15％至約0.40％、約0.15％至約0.35％、約0.15％至0.25％或約0.2％的量的檸檬酸組成的溶液；(2)，將該溶液維持在約40℃至約70℃，或40℃至約80℃，優(yōu)選約70℃的溫度，以蒸發(fā)水并形成羧甲基纖維素/檸檬酸復(fù)合物；(3)，粉碎羧甲基纖維素/檸檬酸復(fù)合物以形成復(fù)合物粒子；及(4)，將復(fù)合物粒子維持在約80℃至約150℃，或約100℃至約150℃、約115℃至約125℃，優(yōu)選約120℃的溫度，保持足以達(dá)到所希望的交聯(lián)程度并形成交聯(lián)羧甲基纖維素的時(shí)間。該方法可以任選另外包括以下一個(gè)或多個(gè)步驟：步驟(5)，用純水，優(yōu)選用交聯(lián)羧甲基纖維素質(zhì)量的100至200倍，優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素質(zhì)量的約150倍量的純水洗滌交聯(lián)羧甲基纖維素；步驟(6)，在高溫下，優(yōu)選在約40℃至約70℃，或40℃至約80℃，更優(yōu)選約70℃下干燥經(jīng)過洗滌的交聯(lián)羧甲基纖維素；及步驟(7)，粉碎干燥的交聯(lián)羧甲基纖維素。在一個(gè)實(shí)施方案中，所得粒子被篩分至100μm至1000μm的大小范圍，優(yōu)選平均大小在400至800μm范圍內(nèi)。在另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，用于制備本發(fā)明的交聯(lián)羧甲基纖維素的方法包括以下步驟：(a)提供水溶液，該水溶液主要由以下組成：(a)高粘度羧甲基纖維素鈉、檸檬酸及水；(b)攪拌該水溶液；(c)例如通過將溶液保持在約40℃至約70℃或40℃至約80℃，優(yōu)選約70℃的溫度來蒸發(fā)水，以形成羧甲基纖維素/檸檬酸復(fù)合物；(d)粉碎該復(fù)合物以形成復(fù)合物粒子；及(e)將復(fù)合物粒子加熱至至少約80℃或100℃，例如100℃至180℃、100℃至150℃、110℃至130℃、約115℃至約125℃或約120℃的溫度，由此交聯(lián)該羧甲基纖維素并形成檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素。步驟(e)的產(chǎn)物任選進(jìn)行粉碎以產(chǎn)生粒子，這些粒子任選進(jìn)行篩分。在其它實(shí)施方案中，步驟(e)的產(chǎn)物進(jìn)行洗滌、干燥且接著粉碎，以產(chǎn)生粒子，這些粒子任選進(jìn)行篩分。在一個(gè)實(shí)施方案中，交聯(lián)羧甲基纖維素大體上由大小在1μm至2000μm，優(yōu)選10μm至2000μm，并且更優(yōu)選100μm至1000μm范圍內(nèi)的粒子組成。當(dāng)交聯(lián)羧甲基纖維素的樣品中以質(zhì)量計(jì)大于50％的粒子在指定大小范圍內(nèi)時(shí)，該樣品大體上由在指定大小范圍內(nèi)的粒子組成。優(yōu)選地，樣品中以質(zhì)量計(jì)至少50％、60％、70％、80％、90％或95％的粒子在指定范圍內(nèi)。更優(yōu)選該樣品中以質(zhì)量計(jì)至少90％或95％的粒子在100μm至1000μm的大小范圍內(nèi)，優(yōu)選平均粒徑在400μm至800μm范圍內(nèi)。步驟(a)水溶液中存在的高粘度羧甲基纖維素鈉的濃度相對(duì)于用以制備該溶液的水的重量以重量計(jì)優(yōu)選是4％或更高，優(yōu)選是約4％至約8％、5％至約7％、5.5％至約6.5％，或約6％。相對(duì)于纖維素衍生物的重量，該溶液中存在的檸檬酸的濃度以重量計(jì)優(yōu)選是約0.5％或更低，更優(yōu)選是約0.35％或更低，或約0.3％或更低。相對(duì)于羧甲基纖維素鈉，即鈉鹽，檸檬酸的濃度以重量計(jì)優(yōu)選是約0.15％至約0.35％，優(yōu)選是約0.2％至約0.35％、0.15％至約0.3％、0.15％至0.25％或約0.2％。在本發(fā)明方法的任何實(shí)施方案中，水溶液中存在的高粘度羧甲基纖維素的濃度相對(duì)于水的重量?jī)?yōu)選是約5％至約7％，優(yōu)選是約6wt％，并且存在的檸檬酸的濃度相對(duì)于羧甲基纖維素的重量以重量計(jì)是0.1至0.4％，優(yōu)選是0.15至0.3％。在本發(fā)明方法的某些實(shí)施方案中，干燥該水溶液以形成呈薄片狀的復(fù)合物，該復(fù)合物進(jìn)行粉碎以形成復(fù)合物粒子。優(yōu)選復(fù)合物粒子的最大尺寸介于約10μm與約2000μm之間，優(yōu)選介于約100μm與約2000μm之間，或介于約100μm與約1600μm之間，并且平均大小在約300μm與600μm之間。這些復(fù)合物粒子任選進(jìn)行篩分以提供在所希望的大小范圍內(nèi)的粒子。在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，在去除水之前，將水溶液放在盤中。加熱優(yōu)選是在適合烘箱或真空烘箱中進(jìn)行。在本發(fā)明的方法中，復(fù)合物可以例如通過碾磨、研磨或破碎進(jìn)行粉碎，以形成復(fù)合物粒子，并且將這些粒子維持在高溫，由此實(shí)現(xiàn)交聯(lián)并產(chǎn)生交聯(lián)羧甲基纖維素粒子。本發(fā)明的方法可以另外包括洗滌交聯(lián)羧甲基纖維素的步驟，例如，在極性溶劑，如水、極性有機(jī)溶劑，例如醇，如甲醇或乙醇，或其組合中洗滌該交聯(lián)羧甲基纖維素。在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，用一定量純水洗滌交聯(lián)羧甲基纖維素，所述水量是交聯(lián)聚合物的量的50至250倍(wt/wt)。在某些實(shí)施方案中，純水的量是交聯(lián)聚合物的量的100至200倍(wt/wt)。在某些實(shí)施方案中，純水的量是交聯(lián)聚合物的量的150倍(wt/wt)。經(jīng)過洗滌的交聯(lián)羧甲基纖維素可以進(jìn)一步干燥以去除大部分或基本上所有的水。優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素被干燥至水含量以重量計(jì)是約25％或更低，優(yōu)選是約20％、約15％或約10％或更低。在某些實(shí)施方案中，干燥的交聯(lián)羧甲基纖維素的水含量以重量計(jì)是約5％或更低。在一個(gè)實(shí)施方案中，干燥步驟是通過將完全膨脹的交聯(lián)羧甲基纖維素浸入纖維素非溶劑中來進(jìn)行，此方法稱為相轉(zhuǎn)化法。如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“纖維素非溶劑”是不溶解羧甲基纖維素并且不會(huì)使交聯(lián)羧甲基纖維素膨脹，但優(yōu)選可與水混溶的液體化合物。適合的纖維素非溶劑包括例如，丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇及甲苯。在浸入該非溶劑中之后，可以通過真空和/或加熱將殘留非溶劑從交聯(lián)羧甲基纖維素去除。在其它實(shí)施方案中，交聯(lián)羧甲基纖維素不是通過相轉(zhuǎn)化法進(jìn)行干燥。經(jīng)過洗滌的交聯(lián)羧甲基纖維素優(yōu)選通過空氣干燥、真空干燥、冷凍干燥或通過例如在烘箱或真空烘箱中高溫干燥來進(jìn)行干燥。這些干燥方法可以單獨(dú)或組合使用。烘箱干燥可以在例如約30-80℃的溫度下進(jìn)行，直到完全去除水或殘留非溶劑。經(jīng)過洗滌和干燥的交聯(lián)羧甲基纖維素接著可以按原樣使用，或者可以進(jìn)行粉碎并且任選進(jìn)行篩分以產(chǎn)生具有所希望的大小的交聯(lián)羧甲基纖維素粒子。在本發(fā)明的方法中，羧甲基纖維素和檸檬酸的水溶液可以在使羧甲基纖維素衍生物可溶于水中的任何溫度下形成。一般來說，此溫度將在約10℃至約100℃范圍內(nèi)。優(yōu)選地，所述溶液是大體上在室溫下，例如在20℃與30℃或約25℃之間制備。在本發(fā)明方法的任何實(shí)施方案中，高粘度羧甲基纖維素和檸檬酸的水溶液的ph值優(yōu)選是在約5與約9之間，約5至約8，約6至8，約6至約7，約6.5至約7.5或約5.5至約7。該溶液的ph值更優(yōu)選在6與7之間。不受理論束縛，相信從水溶液分離的羧甲基纖維素/檸檬酸復(fù)合物適于化學(xué)交聯(lián)以形成由于鏈間纏結(jié)而具有改善的吸收特性的交聯(lián)羧甲基纖維素。不受理論束縛，相信增溶提供分子纏結(jié)，由此在羧甲基纖維素與檸檬酸之間產(chǎn)生更緊密的網(wǎng)絡(luò)以及優(yōu)選的羧基和羥基分布。較多的羧甲基纖維素鏈纏結(jié)由此在熱處理后產(chǎn)生較均一的交聯(lián)，而較均一的交聯(lián)又產(chǎn)生具有較高介質(zhì)攝取能力及明顯改善的機(jī)械和流變特性的超高吸收性交聯(lián)羧甲基纖維素。在包括粉碎羧甲基纖維素/檸檬酸復(fù)合物的步驟的本發(fā)明方法中，所得到的復(fù)合物粒子優(yōu)選具有在約5μm至約2,000μm范圍內(nèi)，優(yōu)選在約100μm至約1,000μm范圍內(nèi)的最大截面直徑或最大尺寸，并且更優(yōu)選平均粒子截面直徑是約300μm至約800μm。不受理論束縛，相信在交聯(lián)之前粉碎復(fù)合物的步驟在交聯(lián)反應(yīng)發(fā)生之前提供了交聯(lián)位點(diǎn)的均勻分布并且增進(jìn)水蒸發(fā)，由此產(chǎn)生具有高保守模量(g’)和均一化學(xué)穩(wěn)定性的材料并且增大反應(yīng)程度。在本發(fā)明的方法中，分離的羧甲基纖維素/檸檬酸復(fù)合物或其粒子優(yōu)選被加熱至至少約80℃的溫度以交聯(lián)羧甲基纖維素。實(shí)現(xiàn)所希望的交聯(lián)程度，同時(shí)不會(huì)對(duì)羧甲基纖維素造成不希望的破壞的任何溫度與時(shí)間組合都適用于本發(fā)明中。優(yōu)選該復(fù)合物被加熱至80℃或更高，例如100℃或更高溫度。在某些實(shí)施方案中，該溫度是在約100℃至約250℃，優(yōu)選約100℃至約200℃，并且更優(yōu)選約110℃至約150℃范圍內(nèi)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，復(fù)合物被加熱至110至130℃或加熱至約120℃。一般來說，熱處理法將持續(xù)在約1分鐘至約600分鐘，優(yōu)選約1分鐘至約300分鐘，并且更優(yōu)選約175分鐘至約300分鐘，或約200至250分鐘范圍內(nèi)的時(shí)間段。在優(yōu)選實(shí)施方案中，復(fù)合物通過在約120℃下加熱200至250分鐘或約225分鐘來交聯(lián)。在本發(fā)明的方法中，羧甲基纖維素/檸檬酸復(fù)合物的熱處理使得羧甲基纖維素鏈經(jīng)由檸檬酸交聯(lián)并變得不溶于水。熱處理法合意地產(chǎn)生具有彈性模量并能夠吸收水性液體，特別是具有高鹽度和低ph值的胃液的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“羧甲基纖維素/檸檬酸復(fù)合物”或“復(fù)合物”是指包含羧甲基纖維素與檸檬酸的混合物的大體上干燥的材料。在此復(fù)合物是通過蒸發(fā)干燥高粘度羧甲基纖維素和檸檬酸的水溶液而產(chǎn)生的實(shí)施方案中，該復(fù)合物是在去除水之后保留的大體上干燥的殘余物。該復(fù)合物可以保留部分結(jié)合水，并且可以例如具有以重量計(jì)至多5％、10％或20％水。優(yōu)選該復(fù)合物含以重量計(jì)約10％或更少水。不受理論束縛，相信如本文所公開的交聯(lián)羧甲基纖維素的制備是經(jīng)由羧甲基纖維素與檸檬酸共價(jià)交聯(lián)來進(jìn)行。圖1示出了可溶性纖維素衍生物，如羧甲基纖維素與檸檬酸的交聯(lián)。在此機(jī)制中，檸檬酸的c1-羧基通過在中性ph和高溫下以及在極少量水存在下形成酸酐而活化，并且在無催化劑存在下與纖維素羥基反應(yīng)形成酯。接著，c5羧基通過形成酸酐而活化并且與另一纖維素聚合物鏈的羥基反應(yīng)，形成分子間共價(jià)交聯(lián)，或與同一鏈的羥基反應(yīng)形成分子內(nèi)共價(jià)交聯(lián)。由于這是與作為產(chǎn)物的水的平衡反應(yīng)，故在穩(wěn)定程序期間消除的水越多，則可能實(shí)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化程度越高。因此，在交聯(lián)之前去除羧甲基纖維素/檸檬酸溶液中的水以形成羧甲基纖維素/檸檬酸復(fù)合物對(duì)于允許酸酐形成/酯化反應(yīng)發(fā)生來說是必要的。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“羧甲基纖維素”(cmc)是指呈酸形式、鹽或酸形式與鹽的組合的羧甲基纖維素(纖維素羧甲基醚)。優(yōu)選鹽形式包括羧甲基纖維素鈉及羧甲基纖維素鉀。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，羧甲基纖維素在溶液中以鈉鹽形式(nacmc)存在。制備羧甲基纖維素的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。合意地提供纖維素材料，如棉花或木漿。纖維素材料可以呈纖維或被粉碎成顆粒形式的纖維形式。將纖維材料分散于如醇等惰性溶劑中并且將羧基烷基化劑添加至該分散液中。羧基烷基化劑一般包含氯代烷酸，如一氯醋酸，以及氫氧化鈉。起始纖維素的羧甲基化可以通過使得直接形成羧甲基纖維素與水的溶液的方式進(jìn)行。也就是說，羧甲基化方法可以在水性介質(zhì)中進(jìn)行，以使得在形成羧甲基纖維素之后，其溶于水中。以此方式，在形成羧甲基纖維素與形成羧甲基纖維素和水的溶液之間無需回收步驟。在某些實(shí)施方案中，高粘度羧甲基纖維素是由來自棉花的纖維素制備。在其它實(shí)施方案中，高粘度羧甲基纖維素是由來自棉花和木漿的纖維素制備。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“高粘度羧甲基纖維素”是指在水中形成粘度是至少6000cps的1％(wt/wt)溶液的羧甲基纖維素，典型地呈鈉鹽形式。該粘度是依據(jù)astmd1439-03(2008)e1(astminternational,westconshohocken,pa(2008)，以引用的方式整體并入本文中)，根據(jù)實(shí)施例5中陳述的方法測(cè)定。在優(yōu)選實(shí)施方案中，高粘度羧甲基纖維素還具有低多分散性指數(shù)，如約8或更低的多分散性指數(shù)。在本發(fā)明的任何實(shí)施方案中，高粘度羧甲基纖維素優(yōu)選在水中形成在25℃下粘度是至少約6000、7000、7500或8000cps的1％(wt/wt)溶液。在某些實(shí)施方案中，羧甲基纖維素形成在25℃下粘度是6000至約10000cps或約6000至11000cps的1％(wt/wt)水溶液。在某些實(shí)施方案中，羧甲基纖維素形成在25℃下粘度是約6000至約9500cps或約7000至9500cps的1％(wt/wt)水溶液。在另一實(shí)施方案中，羧甲基纖維素形成在25℃下粘度是約7000至約9200cps或約7500至9000cps的1％(wt/wt)水溶液。在又另一實(shí)施方案中，羧甲基纖維素形成在25℃下粘度是約8000至約9300cps或約9000cps的1％(wt/wt)水溶液。優(yōu)選羧甲基纖維素呈鈉鹽形式。在優(yōu)選實(shí)施方案中，羧甲基纖維素是羧甲基纖維素鈉，它形成粘度是約7800cps或更高，例如約7800至11000cps，或約8000cps至約11000cps的1％(wt/wt)水溶液。在優(yōu)選實(shí)施方案中，高粘度羧甲基纖維素另外具有約8或更低，優(yōu)選約7或更低，或6或更低的多分散性指數(shù)(mw/mn)。在一個(gè)實(shí)施方案中，多分散性指數(shù)是約3至約8、約3至約7、約3至約6.5、約3.0至約6、約3.5至約8、約3.5至約7、約3.5至約6.5、約3.5至約6、約4至約8、約4至約7、約4至約6.5、約4至約6、約4.5至約8、約4.5至約7、約4.5至約6.5、約4.5至約6、約5至約8、約5至約7.5、約5至約7、約5至約6.5，或約5至約6。如本文所使用，與羧甲基纖維素有關(guān)的術(shù)語(yǔ)“多分散性指數(shù)”是指使用實(shí)施例10中陳述的程序測(cè)定的多分散性指數(shù)。高粘度羧甲基纖維素或其鹽優(yōu)選具有約0.3至約1.5，更優(yōu)選約0.4至約1.2的平均取代度。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，高粘度羧甲基纖維素具有約0.60至約0.95、0.65至0.95、0.65至0.90、0.70至0.80、0.72至0.78或0.73至0.75的取代度。取代度是指纖維素材料的脫水葡萄糖單元上存在的羧基的平均數(shù)量。平均取代度在約0.3至約1.5范圍內(nèi)的羧甲基纖維素一般是水溶性的。如本文所使用，當(dāng)羧甲基纖維素溶解于水中形成真溶液時(shí)，認(rèn)為它是“水溶性”的。在某些實(shí)施方案中，高粘度羧甲基纖維素是羧甲基纖維素鈉，其形成粘度是約7600cps或更高，例如約7800至15000cps、約7800至約11000cps、約8000至約15000cps，或約8000cps至約11000cps的1％(wt/wt)水溶液，并且多分散性指數(shù)是約3至約8、約3至約7、約3至約6.5、約3至約6、約3.5至約8、約3.5至約7、約3.5至約6.5、約3.5至約6、約4至約8、約4至約7、約4至約6.5、約4至約6、約4.5至約8、約4.5至約7、約4.5至約6.5、約4.5至約6、約5至約8、約5至約7.5、約5至約7、約5至約6.5，或約5至約6。在某些實(shí)施方案中，高粘度羧甲基纖維素那另外具有0.65至0.90、0.70至0.80、0.72至0.78或0.73至0.75的取代度。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，高粘度羧甲基纖維素形成在25℃下粘度是約8000cps至約11000cps的1％(wt/wt)水溶液，具有0.65至0.90或0.70至0.80的取代度及約4.5至約6.5的多分散性。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)如實(shí)施例10中所述測(cè)定時(shí)，高粘度羧甲基纖維素的重量平均分子量(mw)是至少2800kda。優(yōu)選mw是至少約2900kda，或至少約3000kda，或約2800kda至約3500kda.本發(fā)明方法中使用的羧甲基纖維素和檸檬酸優(yōu)選各自是食品級(jí)或醫(yī)藥級(jí)材料。舉例來說，羧甲基纖維素和檸檬酸都被用作食品添加劑和藥物賦形劑，并因此是以適于這些用途的形式得到。適用于本發(fā)明方法中的羧甲基纖維素鈉鹽酸ashlandinc.銷售的aqualontm7h4fm。本發(fā)明另外提供了交聯(lián)羧甲基纖維素，包括超強(qiáng)吸收性交聯(lián)羧甲基纖維素，在本發(fā)明中又稱為“檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素”，這些交聯(lián)羧甲基纖維素可以例如使用本發(fā)明的方法，通過使高粘度羧甲基纖維素與檸檬酸交聯(lián)來制備。本發(fā)明包括了包含此類交聯(lián)羧甲基纖維素的制品、藥物組合物、食品、食料以及醫(yī)療裝置、農(nóng)業(yè)和園藝產(chǎn)品、個(gè)人衛(wèi)生產(chǎn)品。本發(fā)明另外包括了使用本發(fā)明的交聯(lián)羧甲基纖維素制備食品、治療肥胖和糖尿病以及增強(qiáng)血糖控制的方法。在某些實(shí)施方案中，由本文所描述的方法制造的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素形成的水凝膠具有比使用其它方法制造的羧甲基纖維素水凝膠更高的彈性模量，同時(shí)保持顯著吸收特性。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素具有如下文所陳述的g’和mur。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素另外具有如下文所陳述的振實(shí)密度。本發(fā)明的方法制造的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素組合了物理和化學(xué)交聯(lián)并且具有良好的機(jī)械特性，呈干燥和膨脹形式時(shí)具有長(zhǎng)期穩(wěn)定性并且具有良好的保持能力和生物相容性。本發(fā)明的交聯(lián)羧甲基纖維素展現(xiàn)良好的介質(zhì)攝取特性、高振實(shí)密度、高彈性模量及節(jié)約成本的制造。另外，這些交聯(lián)羧甲基纖維素在體液中具有快速的介質(zhì)攝取動(dòng)力學(xué)。在任一實(shí)施方案中，本發(fā)明的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素優(yōu)選在蒸餾水中的介質(zhì)攝取率是至少約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90或約100。舉例來說，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素在蒸餾水中的介質(zhì)攝取率是約20至約1000、約35至約750、約50至約500、約50至約250、約50至約150。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素在蒸餾水中的介質(zhì)攝取率是約20、30、40、50、60、70、80、90或100至約120、150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000或更高，或在由這些下限中的任一個(gè)和這些上限中的任一個(gè)界定的任何范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素可以吸收達(dá)到其干重至少10、20、30、40、50、60、70、80、90或100倍的量的一種或多種體液，如血液、血漿、尿液、腸液或胃液。檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素吸收體液的能力可以使用常規(guī)方式測(cè)試，包括用從一位或多位受試者獲得的體液樣品，或用模擬體液，如模擬尿液或胃液測(cè)試。在任一示例實(shí)施方案中，本發(fā)明的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素優(yōu)選可以吸收大量的sgf/水(1:8)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素在sgf/水(1:8)中的介質(zhì)攝取率是至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、100或150。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素在sgf/水(1:8)中的介質(zhì)攝取率是10至300、20至250、30至200、50至180、50至150、50至100或50至80。在優(yōu)選實(shí)施方案中，檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素在sgf/水(1:8)中的介質(zhì)攝取率是約40或更高，或50或更高，例如是約50至約110、約55至約100、約60至約95、約60至約90、約60至約85、約50至約120、約60至約100，或約70至約100。優(yōu)選地，如根據(jù)實(shí)施例5中所描述的方法所測(cè)定，本發(fā)明的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素當(dāng)在sgf/水(1:8)中膨脹時(shí)具有至少1500pa、2000pa、2200pa、2500pa或2700pa的g’。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素當(dāng)在sgf/水(1:8)中膨脹時(shí)具有至少約2800pa的g’。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素當(dāng)在sgf/水(1:8)中膨脹時(shí)具有約1800pa至約4000pa、約2000pa至約3500pa、約2100pa至約3400pa或約2500pa至約3500pa的g’。本發(fā)明的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素當(dāng)呈大體上干燥或干凝膠形式時(shí)，優(yōu)選是呈玻璃狀但無定形或呈玻璃質(zhì)的材料。本發(fā)明的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素的振實(shí)密度優(yōu)選是至少約0.45g/ml。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)如實(shí)施例5中所描述測(cè)定時(shí)，振實(shí)密度是約0.50至約0.8g/ml或約0.55至約0.8g/ml。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，振實(shí)密度是約0.6g/ml或更高，例如約0.6g/ml至約0.8g/ml。在某些實(shí)施方案中，振實(shí)密度是約0.65g/ml至約0.75g/ml。本發(fā)明的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素包括了具有不同水合程度的交聯(lián)聚合物。舉例來說，提供的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素的水合狀態(tài)可以在大體上干燥或無水狀態(tài)，如干凝膠或該檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素中以重量計(jì)約0％至約5％或至多約10％是水或水性流體的狀態(tài)，到包含大量水或水性流體的狀態(tài)，包括至多檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素吸收了最多量的水或水性流體的狀態(tài)的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素的水含量以重量計(jì)是25％或更低、20％或更低、15％或更低、10％或更低，或5％或更低。當(dāng)根據(jù)實(shí)施例5的方法測(cè)定時(shí)，優(yōu)選檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素的水含量以重量計(jì)低于約10％，更優(yōu)選是約6％更低，或是約5％或更低。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素，所述檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素當(dāng)呈粒子形式，且所述粒子以質(zhì)量計(jì)至少95％在100μm至1000μm范圍內(nèi)且平均大小在400至800μm范圍內(nèi)以及干燥失重是10％或更低(wt/wt)時(shí)，具有如下文所描述的g’、介質(zhì)攝取率及振實(shí)密度。此類交聯(lián)羧甲基纖維素可以例如根據(jù)本文所公開的方法制備。(a)g’：至少約1500pa、1800pa、2000pa、2200pa、2500pa或2700pa。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的交聯(lián)羧甲基纖維素當(dāng)在sgf/水(1:8)中膨脹時(shí)具有至少約2800pa的g’。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的交聯(lián)羧甲基纖維素當(dāng)在sgf/水(1:8)中膨脹時(shí)具有約1800pa至約3000pa、約2000pa至約4000pa、約2100pa至約3500pa、約2100pa至約3400pa或約2500pa至約3500pa的g’。(b)在sgf/水(1:8)中的介質(zhì)攝取率(mur)：至少約50，優(yōu)選至少約60。在某些實(shí)施方案中，交聯(lián)羧甲基纖維素的mur是約50至約110、約55至約100、約60至約95、約60至約90或約60至約85。(c)振實(shí)密度：至少0.5g/ml，優(yōu)選約0.55g/ml至約0.9g/ml。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，振實(shí)密度是約0.6g/ml或更高，例如約0.6g/ml至約0.8g/ml、約6.5g/ml至約7.5g/ml或約0.6g/ml至約0.7g/ml。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素，所述檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素當(dāng)呈粒子形式，且所述粒子以質(zhì)量計(jì)至少95％在100μm至1000μm范圍內(nèi)且平均大小在400至800μm范圍內(nèi)以及干燥失重是10％或更低(wt/wt)時(shí)，具有如下文所陳述的g’和介質(zhì)攝取率：(a)g’是約1200pa至約2000pa且介質(zhì)攝取率是至少約90；(b)g’是約1400pa至約2500pa且介質(zhì)攝取率是約80至89；(c)g’是約1600pa至約3000pa且介質(zhì)攝取率是約70至79；(d)g’是約1900pa至約3500pa且介質(zhì)攝取率是約60至69；(e)g’是約2200pa至約4000pa且介質(zhì)攝取率是約50至59；或(f)g’是約2600pa至約5000pa且介質(zhì)攝取率是約40至49。在這些實(shí)施方案中，檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素任選另外具有至少0.5g/ml，優(yōu)選約0.55g/ml至約0.9g/ml的振實(shí)密度。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，振實(shí)密度是約0.6g/ml或更高，例如約0.6g/ml至約0.8g/ml、約6.5g/ml至約7.5g/ml或約0.6g/ml至約0.7g/ml。在示例性但非限制性實(shí)施方案中，檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素具有至少約2100pa的g’及至少約80的介質(zhì)攝取率；或至少約2700pa的g’及至少約70的介質(zhì)攝取率。除非另外指出，否則本文所描述的所有g(shù)’、mur及振實(shí)密度測(cè)量值都是針對(duì)(1)有10％(wt/wt)或更少的干燥失重；及(2)呈顆粒形式且這些顆粒以質(zhì)量計(jì)至少95％在100μm至1000μm的大小范圍內(nèi)且平均大小在400至800μm范圍內(nèi)的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素樣品取得。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“模擬胃液/水(1:8)”和等效術(shù)語(yǔ)“sgf/水(1:8)”是指根據(jù)實(shí)施例4中所描述的方法制備的溶液。如本文所使用，交聯(lián)聚合物的“介質(zhì)攝取率”或“mur”是交聯(lián)聚合物吸收指定水性介質(zhì)的能力的量度，根據(jù)以下等式得到：mur＝(w膨脹-w干)/w干其中w干是初始干燥的交聯(lián)聚合物樣品的重量，并且w膨脹是在平衡膨脹時(shí)交聯(lián)聚合物的重量。除非另外指出，否則本文提到的介質(zhì)攝取率或mur是指根據(jù)實(shí)施例5中所描述的方法，在sgf/水(1:8)中獲得的值。應(yīng)了解，本文中報(bào)告的mur值的單位是g/g。如本文所使用，“彈性模量”或g’是根據(jù)實(shí)施例5中所描述的方法，針對(duì)在sgf/水(1:8)中膨脹的交聯(lián)聚合物測(cè)定。如本文所使用，樣品的“振實(shí)密度”是根據(jù)實(shí)施例5中所描述的方法測(cè)定。如本文所使用，樣品的“水含量”或“干燥失重”是根據(jù)實(shí)施例5中所描述的方法測(cè)定。本發(fā)明的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素可以用于治療受試者超重或肥胖、減少其食物或熱量攝入，或者實(shí)現(xiàn)或維持其飽腹感的方法中。本發(fā)明的交聯(lián)羧甲基纖維素還可以用于在受試者中改善血糖控制以及治療或預(yù)防糖尿病。所述方法包括以下步驟：向受試者的胃部施用有效量的本發(fā)明的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素，優(yōu)選通過口服施用，例如通過使受試者，如哺乳動(dòng)物，包括人類吞咽檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素，任選地與攝入一定體積的水相結(jié)合。在接觸水或水性胃內(nèi)容物時(shí)，檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素膨脹并占據(jù)胃容積，由此降低供食物用的胃容量和/或食物吸收速率。當(dāng)與食物一起攝入時(shí)，檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素增加食物團(tuán)塊的體積，同時(shí)不增加食物的熱量。檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素可以在受試者進(jìn)食之前或與食物一起，例如以檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素與食物的混合物形式攝入。受試者可以是例如體重減輕會(huì)帶來健康益處的人類受試者，如體重指數(shù)是25至29.9的超重人類，或體重指數(shù)是30或超過30的肥胖受試者。受試者還可以是體重指數(shù)為18.5至24.9的具有正常體重，但有不健康體重增加風(fēng)險(xiǎn)的人類。人類受試者除超重或肥胖外，還可以患有一種或多種其它病狀或并存病，如糖尿病前期、糖尿病或心臟病。舉例來說，受試者可以患有以下一種或多種疾?。焊哐獕?，如血壓是140/90mmhg或更高；高ldl膽固醇；低hdl膽固醇，例如低于35mg/dl；高甘油三酯，例如高于250mg/dl；高空腹血糖，例如≥100mg/dl；早發(fā)性心臟病家族史；身體不活動(dòng)；及吸煙。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(americandiabetesassociation)(diabetescare2004,27:s15-35)確立的標(biāo)準(zhǔn)，如由空腹血糖水平、a1c含量及口服葡萄糖耐量測(cè)試中的一種或多種所確定，人類受試者是糖尿病前期。舉例來說，糖尿病前期受試者可以具有100mg/dl至125.9mg/dl的空腹血糖水平、5.7％至6.4％的a1c含量和/或140至199mg/dl的口服葡萄糖耐量測(cè)試結(jié)果。優(yōu)選糖尿病前期受試者的空腹血糖水平是100mg/dl至125.9mg/dl。在另一實(shí)施方案中，如由空腹血糖水平、a1c含量及口服葡萄糖耐量測(cè)試中的一種或多種所確定，人類受試者患有糖尿病。舉例來說，糖尿病受試者可以具有126mg/dl或更高的空腹血糖水平、6.5％或更高的a1c含量和/或200mg/dl或更高的口服葡萄糖耐量測(cè)試結(jié)果。優(yōu)選糖尿病患者的空腹血糖含量是126mg/dl或更高。在另一實(shí)施方案中，如使用美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)在2004年闡述的標(biāo)準(zhǔn)(grundysm等人,circulation.2004；109:433-438)所診斷，受試者患有代謝綜合征。根據(jù)這些指導(dǎo)，如果存在以下五種情形中的至少三種，就診斷受試者患有代謝綜合征：(1)腰圍增大(男性：>40英寸；女性>35英寸)；(2)甘油三酯升高(150mg/dl或更高)；(3)ldl膽固醇降低(男性：低于40mg/dl；女性：低于50mg/dl)；(4)血壓升高(130/85mmhg或更高)，或使用針對(duì)高血壓的藥物；(5)空腹血糖升高(≥100mg/dl)或使用針對(duì)高血糖的藥物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，受試者的空腹血糖水平是約90mg/dl或更高，或是約92或93mg/dl或更高。空腹血糖水平在此范圍內(nèi)的受試者包括具有正?？崭寡撬?90至低于100mg/dl)、處于糖尿病前期(100-125mg/dl)及患有糖尿病(126mg/dl或更高)的受試者。檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素優(yōu)選與水一起施用。施用的水量?jī)?yōu)選是有效使檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素在受試者的胃中膨脹的量。在一個(gè)實(shí)施方案中，每克交聯(lián)羧甲基纖維素施用至少約100ml的水。水可以在施用藥物組合物的同時(shí)或之后施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素是在進(jìn)餐前或進(jìn)餐時(shí)施用，例如在進(jìn)餐前至多2小時(shí)、1小時(shí)或0.5小時(shí)施用。檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素可以單獨(dú)、以與液體或干食物的混合物形式或作為食物或可食用基質(zhì)的一種組分以干燥、部分膨脹或完全膨脹的狀態(tài)攝入，但優(yōu)選以明顯低于其流體容量的水合狀態(tài)攝入，更優(yōu)選檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素是以大體上無水的狀態(tài)，即以重量計(jì)含約10％或更少水的狀態(tài)攝入。檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素可以配制于膠囊、囊劑(sachet)或片劑或混懸液中供口服施用。當(dāng)以大體上無水形式施用時(shí)，胃中由檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素所占據(jù)的體積將明顯高于受試者所攝入的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素的體積。本發(fā)明的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素還可以通過從胃移動(dòng)至小腸中及介質(zhì)攝取而占據(jù)小腸體積和/或?qū)π∧c壁施加壓力。優(yōu)選地，檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素在小腸中保持膨脹狀態(tài)一段足以抑制受試者攝取食物的時(shí)間，隨后充分收縮以從體內(nèi)排泄。足以抑制受試者攝取食物的時(shí)間一般將是受試者進(jìn)食以及攝入的食物通過小腸所需的時(shí)間；此類收縮可以例如通過經(jīng)交聯(lián)損失而降解、釋放流體并充分減小體積而發(fā)生，以從體內(nèi)排泄。實(shí)施例6中呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)顯示，相較于用粘度較低的羧甲基纖維素制備的水凝膠，如本文所描述制備的水凝膠對(duì)于葡萄糖擴(kuò)散提供較大的阻擋作用。此外，實(shí)施例9也顯示，如本文所描述制備的膨脹的交聯(lián)羧甲基纖維素具有與咀嚼食物中的交聯(lián)羧甲基纖維素類似的流變特性。因此，在口服施用之后，預(yù)期這些材料會(huì)模擬食物，因?yàn)樗鼈兇┻^消化道。舉例來說，這些材料可以模擬在繞過胃之后暴露于腸的未消化的食物，這被認(rèn)為在調(diào)控旁路術(shù)患者的葡萄糖方面起到作用(saeidin.等人,science2013,341(6144):406-10)。因此，本發(fā)明的交聯(lián)羧甲基纖維素可以通過多種機(jī)制增強(qiáng)血糖控制。本發(fā)明的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素由于存在附接至聚合物主鏈的離子基團(tuán)而展現(xiàn)ph依賴性介質(zhì)攝取，并且相較于較低ph值，在較高ph值下觀察到的介質(zhì)攝取量較高。因此，除非食物和/或水的存在使胃內(nèi)容物的ph升高并且將移動(dòng)至小腸中，否則此類聚合物在胃中將不會(huì)明顯膨脹。當(dāng)與食物一起攝入時(shí)，檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素優(yōu)選最初在胃中膨脹，當(dāng)胃中食物排空并且ph下降時(shí)收縮，接著從胃移動(dòng)至小腸中。在小腸的較高ph值環(huán)境中，檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素將再次膨脹，占據(jù)小腸中的體積和/或?qū)π∧c壁施加壓力。檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素可以任選與ph調(diào)節(jié)劑組合施用，ph調(diào)節(jié)劑是改變檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素微環(huán)境的ph值，由此改變其吸收流體的能力的一種試劑。舉例來說，對(duì)于包含陰離子型聚合物的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素，增加微環(huán)境ph值的試劑可以增加檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素的可膨脹性。適于與本發(fā)明的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素一起使用的ph調(diào)節(jié)劑包括緩沖劑、h2阻斷劑、質(zhì)子泵抑制劑、抗酸劑、蛋白質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)奶昔及其組合。適合緩沖劑和抗酸劑包括碳酸氫銨、碳酸氫鈉、碳酸鈣、氫氧化鈣、氫氧化鋁、碳酸鋁、碳酸鎂、氫氧化鎂、碳酸氫鉀、碳酸鉀、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉及其組合。適合h2阻斷劑包括西米替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)、尼扎替丁(nizatidine)及其組合。適合質(zhì)子泵抑制劑包括奧美拉唑(omeprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)、艾美拉唑(esomeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、阿貝拉唑(abeprazole)及其組合。施用給受試者的本發(fā)明的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素可以呈片劑、膠囊、囊劑或其它適于口服施用的配制物形式。片劑或膠囊可以另外包括一種或多種其它試劑，如ph調(diào)節(jié)劑，和/或藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑。檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素也可以作為食品或飲料的一種組分施用，如wo2010/059725中所描述，其以引用的方式整體并入本文中。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含本發(fā)明的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素。該藥物組合物可以包含作為活性劑的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素，任選地以及藥學(xué)上可接受賦形劑或載劑。舉例來說，該藥物組合物可以旨在用于口服施用以治療肥胖，提供增強(qiáng)的飽腹感，改善血糖控制，治療或預(yù)防糖尿病，或幫助體重管理。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物組合物包含檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素以及另一活性劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種包含本發(fā)明的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素的藥物組合物，該檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素具有(1)10％(wt/wt)或更少的干燥失重；并且(2)呈顆粒形式且這些顆粒以質(zhì)量計(jì)至少95％在100μm至1000μm的大小范圍內(nèi)且平均大小在400至800μm范圍內(nèi)。檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素可以例如囊封于膠囊，如硬質(zhì)或軟質(zhì)明膠膠囊中。優(yōu)選地，該組合物不包含崩解劑。在某些實(shí)施方案中，該膠囊是00el號(hào)硬質(zhì)明膠膠囊，并且在實(shí)施例7中所描述的條件(37℃于sgf/水1:8中)下，該膠囊在7.5分鐘內(nèi)崩解，并且檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素在15分鐘內(nèi)均勻地水合。本發(fā)明的范圍包括本發(fā)明的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素在能夠吸收水和/或水溶液和/或當(dāng)與水和/或水溶液接觸時(shí)能夠攝取介質(zhì)的產(chǎn)品中作為吸收材料的用途。本發(fā)明的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素可以在以下領(lǐng)域中用作吸收材料，這些領(lǐng)域是作為非限制性實(shí)例提供：膳食補(bǔ)充劑(例如，在低熱量飲食的膳食補(bǔ)充劑中作為增容劑，能夠使得在胃中保持持續(xù)的飽腹感一段有限時(shí)間；或作為水和低分子量化合物補(bǔ)充劑，如礦質(zhì)鹽或維生素，以干燥或膨脹形式包括在飲料中)；用于農(nóng)業(yè)產(chǎn)品中，例如用于控制釋放水和/或營(yíng)養(yǎng)物和/或植物化學(xué)品的裝置中，特別是用于在干旱、荒蕪的區(qū)域以及不可能進(jìn)行頻繁灌溉的所有情況中栽培；此類產(chǎn)品以干的形式連同用于栽培的營(yíng)養(yǎng)物和植物化學(xué)品與植物根部周圍的區(qū)域中的土壤混合，在灌溉期間吸收水并且能夠保持水，在某些情況下將水緩慢釋放；用于個(gè)人衛(wèi)生和家用吸收產(chǎn)品中，如作為尿布、衛(wèi)生棉等中的吸收芯；用于玩具和裝置中，如在一旦與水或水溶液接觸即能夠明顯改變大小的產(chǎn)品；用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，例如生物醫(yī)學(xué)和/或醫(yī)療裝置中，如用于處理高滲出性傷口，如潰瘍和/或燒傷的吸收性敷料，或在適于緩慢釋放適合用于眼科學(xué)中的液體的緩釋聚合物膜中；用于體液管理領(lǐng)域，例如用于控制生物體中液體的量，例如用于能夠促進(jìn)體內(nèi)流體消除的產(chǎn)品中，如在水腫、chf(充血性心力衰竭)、透析的情況下；及用于家用清潔產(chǎn)品中。以上提到的包含本發(fā)明的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素作為吸收材料的產(chǎn)品也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明另外包括本發(fā)明的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素在醫(yī)學(xué)中的用途。此類用途包括使用交聯(lián)羧甲基纖維素制備用于治療肥胖或熱量限制具有治療、緩解或預(yù)防益處的任何醫(yī)學(xué)病狀或疾病的藥物。本發(fā)明的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素具有優(yōu)于先前所描述的交聯(lián)羧甲基纖維素，如us2013/0089737中例示的那些的益處。如實(shí)施例中所陳述，使用高粘度羧甲基纖維素制造的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素具有與用較低粘度羧甲基纖維素制造的那些相當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)攝取率和振實(shí)密度，同時(shí)具有明顯較高的g’。如實(shí)施例中所展示，相較于用較低粘度羧甲基纖維素制造的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素，本發(fā)明的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素提供較強(qiáng)的葡萄糖擴(kuò)散阻擋，較快并且較均勻的膨脹以及一致的膠囊打開，無需崩解劑。本發(fā)明的檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素還對(duì)外部環(huán)境的ph變化敏感。因此，預(yù)期相較于現(xiàn)有技術(shù)交聯(lián)羧甲基纖維素，包括檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素的口服劑型將引起較慢的胃排空、增強(qiáng)的血糖控制、較一致的劑量以及較快的作用起效。提高這些材料的彈性也可以在活化下部gi道的代謝途徑以改善體重減輕方面起到必不可少的作用(saeidin等人,science2013,341(6144):406-10)。實(shí)施例實(shí)施例1：制備交聯(lián)羧甲基纖維素—實(shí)驗(yàn)室規(guī)模使用以下方案制造交聯(lián)羧甲基纖維素。材料羧甲基纖維素鈉鹽(cmcna)：aqualon7h4fm(ashlandinc.)，粘度范圍7600-9000cps(在25℃下，1％wt/wt水溶液)檸檬酸純水將純水(3kg)放入混合碗中。添加0.36g檸檬酸并攪拌混合物，直到檸檬酸完全溶解。將180gcmcna緩慢添加至檸檬酸溶液中并且所得懸浮液使用帶平葉片的混合器持續(xù)混合18小時(shí)。用勺將混合碗中的一部分材料放到在不銹鋼盤上的硅酮板上。使用塑料刮勺將該材料鋪開，直到其看起來均一，且邊緣無溢出。使用額外的盤重復(fù)此操作，直到所有的材料都鋪在盤上。將這些盤放入設(shè)置在50℃的烘箱中。當(dāng)干燥完成(約23小時(shí))時(shí)，從烘箱中取出盤。在本文中陳述的此實(shí)施例及其它實(shí)施例中，當(dāng)如實(shí)施例5中所描述測(cè)定干燥失重是10％或更低時(shí)，認(rèn)為干燥完成。將干燥后留下的干燥材料薄片破碎成可易于碾磨的小片。通過將材料緩慢插入收集料箱中開始碾磨以確保該材料在碾磨時(shí)不會(huì)過熱。在碾磨結(jié)束時(shí)，篩分介于100μm與1600μm之間的材料。將碾磨的材料(50g)放入小的鋁制盤中。將該鋁制盤放入加熱至120(±1)℃的烘箱中以引起交聯(lián)。4小時(shí)后，從烘箱中取出盤。將交聯(lián)的材料(10g)放入含1500g水的燒杯中，并在室溫下攪拌3小時(shí)。過濾所得到的膨脹材料并使用真空泵去除水。所獲得的膨脹比是55.6g/g。將洗滌過的材料放到塑料盤上。使用塑料刮勺，將該材料均勻地鋪于盤中。將這些盤放入設(shè)置在50(±1)℃的烘箱中。干燥完成(20小時(shí))后，從烘箱中取出盤。將干燥的材料緩慢插入碾磨器的收集料箱中以確保其在碾磨時(shí)不會(huì)過熱。篩分在100μm與1000μm之間的碾磨過的材料。如實(shí)施例5中所陳述測(cè)定所得粉末的介質(zhì)攝取率是73。如實(shí)施例5中所描述測(cè)定g’是2028pa。實(shí)施例2：制備交聯(lián)羧甲基纖維素—大規(guī)模使用以下方案大規(guī)模制造交聯(lián)羧甲基纖維素。材料羧甲基纖維素鈉鹽(cmcna)：aqualontm7h4fm(ashlandinc.)，粘度范圍7600-9000cps(在25℃下，1％wt/wt水溶液)檸檬酸純水在混合碗中，向5kgcmcna中添加21kg水并開始混合。10分鐘后，將5g檸檬酸于21kg水中的溶液持續(xù)混合10分鐘。接著，添加21kg水，并混合10分鐘。最后，添加5g檸檬酸于21kg水中的溶液并將混合物混合200分鐘。用勺將混合碗中的一部分材料放到在不銹鋼盤上的硅酮板上。使用塑料刮勺將該材料鋪開，直到其看起來均一，且邊緣無溢出。使用額外的盤重復(fù)此操作，直到所有的材料都鋪在盤上。將這些盤放入設(shè)置在70℃的烘箱中。當(dāng)干燥完成(48小時(shí))時(shí)，從烘箱中取出盤。將干燥材料的薄片破碎成易于碾磨的小片。通過將材料緩慢插入收集料箱中開始碾磨以確保該材料在碾磨時(shí)不會(huì)過熱。在碾磨結(jié)束時(shí)，篩分介于100μm與1600μm之間的材料。將碾磨過的材料放入不銹鋼轉(zhuǎn)鼓中。將該轉(zhuǎn)鼓放入加熱至120(±1)℃的烘箱中以誘導(dǎo)交聯(lián)。4小時(shí)后，從烘箱中取出該轉(zhuǎn)鼓。室溫下，在持續(xù)攪拌下，將1kg交聯(lián)材料放入含150kg水的不銹鋼罐中，保持4小時(shí)。使用篩網(wǎng)過濾所得到的膨脹材料并使用真空泵去除水。所獲得的膨脹比是73.2g/g。將洗滌過的材料放到塑料盤上。使用塑料刮勺，將該材料均勻地鋪于盤中。將這些盤放入設(shè)置在70(±1)℃的烘箱中。干燥完成(72小時(shí))后，從烘箱中取出盤。將干燥的材料緩慢插入碾磨器的收集料箱中以確保其在碾磨時(shí)不會(huì)過熱。篩分在100μm與1000μm之間的碾磨過的材料。如實(shí)施例5中所陳述測(cè)定所得粉末的介質(zhì)攝取率是70.29g/g。如實(shí)施例5中所描述測(cè)定g’是2967pa。另外，使用以上通用方法，但總計(jì)使用15.0g檸檬酸來制備檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素。由這些合成得到的材料的特征提供于下表1和2中。在每種情況下，一部分羧甲基纖維素/檸檬酸復(fù)合物交聯(lián)。表1表2實(shí)施例3：用較低粘度羧甲基纖維素制備交聯(lián)羧甲基纖維素將純水(80kg)添加至140升hobart混合器中并攪動(dòng)。將檸檬酸(14.4g)添加至水中并溶解。接著，將呈在25℃下1％(wt/wt)水溶液粘度是1000-2600cps的cmcna(4.8kg；7h3sxf(aqualontm))添加至該溶液中，并在室溫下攪動(dòng)所得混合物4小時(shí)。將所得溶液添加至30個(gè)不銹鋼盤(每個(gè)盤2700g溶液)中。將這些盤放入shellab烘箱中，在70℃下保持48小時(shí)。干燥后，借助于配備有2mm篩網(wǎng)的切割式研磨機(jī)(retsch切割式研磨機(jī))碾磨材料。接著，篩分在0.1–1.6mm之間的顆粒狀材料，然后將其放入salvisthermocentertc240烘箱中的不銹鋼轉(zhuǎn)鼓中，在120℃下交聯(lián)7小時(shí)。在輕柔攪動(dòng)下，用純水洗滌由此獲得的交聯(lián)聚合物水凝膠3小時(shí)，以去除未反應(yīng)的試劑。洗滌階段允許通過增加網(wǎng)絡(luò)的松弛度，由此增加在另一干燥步驟后獲得的最終材料的介質(zhì)攝取來實(shí)現(xiàn)交聯(lián)聚合物的介質(zhì)攝取。洗滌后，將材料放到盤上并放入烘箱中，在70℃下干燥72小時(shí)。接著，碾磨干燥材料并篩分得到100μm至1000μm粒度。實(shí)施例4：制備模擬胃液/水(1:8)用于制備sgf/水(1:8)溶液的試劑有純水、氯化鈉、1m鹽酸及胃蛋白酶。1.向1l帶刻度的量筒中倒入約880ml水。2.將該量筒放在磁力攪拌器上，加入磁力棒并開始攪拌。3.用ph計(jì)開始監(jiān)測(cè)水的ph值。4.添加足量1m鹽酸以使ph值達(dá)到2.1±0.1。5.添加0.2gnacl和0.32g胃蛋白酶。攪拌溶液，直到完全溶解。6.從量筒中取出磁力棒和電極。7.添加使體積達(dá)到900ml所需的量的水。實(shí)施例5：羧甲基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素的表征(a)測(cè)定羧甲基纖維素溶液的粘度設(shè)備及材料：恒溫水浴。500ml帶蓋玻璃瓶，頸部直徑是至少80mm。myrvr3000(ec0208)型brookfield粘度計(jì)或等效設(shè)備，配備有：心軸l4熱敏式打印機(jī)(prp-058gi)帶有錨式不銹鋼攪拌棒的機(jī)械懸臂式攪拌器。用以緊固玻璃器具的鏈?zhǔn)綂A。實(shí)驗(yàn)室刮勺。鋁制坩堝分析天平，能夠稱重精確至0.001g。校準(zhǔn)天平，能夠稱重精確至0.1g。純水工序制備測(cè)試樣品：如以下所述，制備三份cmc/水溶液：1.如以下[b]中所描述，測(cè)量cmc粉末的含水量。2.使用以下等式計(jì)算所需水量：所需水量[g]＝3*(99–lod平均)。3.稱取所需量的水放入燒杯中以制備cmc溶液。4.將約此水的一半放入瓶中，且剩余水保留在燒杯中。5.將瓶放在攪拌器電機(jī)下并用鏈?zhǔn)綂A縛牢。6.插入攪拌棒。7.混合樣品以確保均一性。8.稱取3.0±0.1gcmc粉末。9.在低速(約600rpm)混合下，將少量粉末倒入瓶中。10.混合2分鐘并將混合速度設(shè)置在1000rpm。11.混合不少于10分鐘且不超過30分鐘。12.添加剩余的水。13.再混合30分鐘。14.如果cmc未完全溶解，則繼續(xù)攪拌。15.一旦所有cmc都溶解，則取出錨式不銹鋼攪拌棒并將蓋放到瓶上。16.將燒瓶放入25.0℃±0.1℃的恒溫水浴中，保持至少30分鐘但不長(zhǎng)于一小時(shí)。17.劇烈震蕩該瓶10秒。該溶液準(zhǔn)備好進(jìn)行測(cè)試。粘度測(cè)量：1.根據(jù)粘度計(jì)的說明書，測(cè)定每份樣品的粘度。使心軸旋轉(zhuǎn)剛好3分鐘。2.測(cè)定該三份溶液的平均粘度。(b)測(cè)定干燥失重根據(jù)usp<731>干燥失重，測(cè)定羧甲基纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素的含水量。儀器/設(shè)備wps50s型水分分析儀radwag實(shí)驗(yàn)室刮勺鋁制坩堝含硅膠的干燥器工序1.將樣品放入干燥器中，保持至少12小時(shí)。2.將鋁制坩堝放到水分分析儀的稱量盤上并配平天平。3.準(zhǔn)確稱取1.000±0.005g樣品，放入鋁制坩堝中。樣品的初始重量是wi。4.設(shè)置水分分析儀以在環(huán)境壓力和濕度下，在105℃下加熱樣品30分鐘。5.開啟水分分析儀并運(yùn)行l(wèi)od程序(在105℃下30分鐘)。6.稱取樣品。樣品的最終重量是wf。根據(jù)以下等式測(cè)定lod值：lod＝(wi-wf)/wi×100％。一式三份測(cè)定干燥失重，并且報(bào)告的lod是三個(gè)值的平均值。(c)測(cè)定粒度范圍設(shè)備及材料：as200基本型振動(dòng)篩分儀retsch網(wǎng)眼尺寸是1000μm和100μm的不銹鋼篩網(wǎng)鋁制稱量盤實(shí)驗(yàn)室不銹鋼刮勺校準(zhǔn)天平，能夠稱量精確至0.1g。工序：1.對(duì)空篩網(wǎng)和鋁盤稱重，精確至0.1g。2.稱取約40.0±0.1g粉末。3.將尺寸1000μm和100μm的測(cè)試篩網(wǎng)疊放，其中較大孔徑放在頂部并且較小孔徑放在底部。在篩網(wǎng)底部組裝鋁盤。4.將樣品倒入在疊層頂部的1000μm篩網(wǎng)中。5.將此疊層放在振蕩器的蓋與底盤之間，由此使樣品保留在組合件中。6.打開振蕩器的主開關(guān)。7.設(shè)置振蕩器的按鈕uv2進(jìn)行連續(xù)操作。8.將振蕩器的按鈕mn2轉(zhuǎn)向右側(cè)以增加振動(dòng)高度，直至50。9.用振蕩器振蕩此疊層5分鐘。10.拆開篩網(wǎng)并對(duì)每個(gè)篩網(wǎng)再稱重。11.如第8段中所述，測(cè)定每個(gè)篩網(wǎng)中試樣的重量百分比。12.在測(cè)量滿載和空載測(cè)試篩網(wǎng)的重量后，由差值測(cè)定每個(gè)篩網(wǎng)內(nèi)的材料重量。13.以類似方式測(cè)定收集盤中材料的重量。14.使用每個(gè)篩網(wǎng)和收集盤中所含樣品的重量，根據(jù)以下等式計(jì)算％分布：wx％＝wx/w樣品*100％其中wx％＝每個(gè)篩網(wǎng)中或收集盤中的樣品重量，以百分比表示，其中下標(biāo)“x”是：“>1000”表示大于1000μm的粒度?！?00-1000”表示介于100與1000μm之間的粒度。“<100”表示小于100μm的粒度。w樣品＝試樣的初始重量。(d)測(cè)定振實(shí)密度設(shè)備及材料：100ml帶刻度的玻璃量筒100ml玻璃燒杯實(shí)驗(yàn)室刮勺jv1000型機(jī)械振實(shí)密度測(cè)試儀，由copleyscientific生產(chǎn)校準(zhǔn)天平，能夠稱量精確至0.1g。工序：1.稱取40.0±0.1克測(cè)試樣品。此值指定為m。2.將樣品引入干燥的100ml帶刻度的玻璃量筒中。3.小心地平整粉末，但不壓實(shí)，并且讀取不穩(wěn)定的表觀體積v0，精確至最接近的刻度單位。4.設(shè)置機(jī)械振實(shí)密度測(cè)試儀以最初輕敲量筒500次，并且測(cè)量振實(shí)體積v500，精確至最接近的刻度單位。5.重復(fù)輕敲750次并測(cè)量振實(shí)體積v750，精確至最接近的刻度單位。6.如果兩個(gè)體積之間的差異小于2％，則v750是最終振實(shí)體積vf，否則必要時(shí)，以1250次輕敲的增量重復(fù)，直到后續(xù)測(cè)量值之間的差異小于2％。計(jì)算：根據(jù)下式計(jì)算振實(shí)密度dt，以克/毫升表示：dt＝m/vf其中m＝樣品的重量，以克表示，四舍五入至最接近的0.1g。vf＝最終體積，以ml為單位。(e)測(cè)定在sgf/water(1:8)中的介質(zhì)攝取率交聯(lián)羧甲基纖維素于sgf/水(1:8)中的介質(zhì)攝取率是根據(jù)以下方案測(cè)定。1.將干燥的燒結(jié)玻璃漏斗放在支架上并將40.0±1.0g純水倒入漏斗中。2.等到漏斗頸中未檢測(cè)到液滴(約5分鐘)并用吸水紙干燥漏斗尖端。3.將漏斗放入干燥的空玻璃燒杯(燒杯#1)中，將其放在配平的天平上并記錄下空設(shè)備的重量(w配平)。4.將磁力攪拌棒放在100ml燒杯(燒杯#2)中；將燒杯#2放在天平上并配平。5.將40.0±1.0g如上文所描述制備的sgf/水(1:8)溶液添加到燒杯#2中。6.將燒杯#2放在磁力攪拌器上并在室溫下輕柔地?cái)嚢琛?.使用稱量紙準(zhǔn)確地稱取0.250±0.005g交聯(lián)羧甲基纖維素粉末(win)。8.將該粉末添加至燒杯#2中并用磁力攪拌器在不產(chǎn)生旋渦情況下輕柔地?cái)嚢?0±2分鐘。9.從所得懸浮液中取出攪拌棒，將漏斗放在支架上并將懸浮液倒入漏斗中，用刮勺收集任何殘留的物質(zhì)。10.使該物質(zhì)排出，持續(xù)10±1分鐘。11.將含有排出的物質(zhì)的漏斗放于燒杯#1內(nèi)并稱重(w’fin)。根據(jù)下式計(jì)算介質(zhì)攝取率(mur)：mur＝(wfin-win)/win。wfin是如下計(jì)算的膨脹的水凝膠的重量：wfin＝w’fin–w配平。win是初始干燥樣品的重量。一式三份，測(cè)定每一羧甲基纖維素樣品的mur并且報(bào)告的mur是三個(gè)測(cè)定值的平均值。(f)測(cè)定彈性模量根據(jù)下文所陳述的方案測(cè)定彈性模量(g’)。所用流變儀是來自tainstruments的rheometerdiscoveryhr-1(5332-0277dhr-1)或等效設(shè)備，裝備有peltierplate；40mm直徑的底部平板xhatch；及40mm直徑的頂部平板xhatch。1.將磁力攪拌棒放入100ml燒杯中。2.將40.0±1.0g如上文所描述制備的sgf/水(1:8)溶液添加到燒杯中。3.將燒杯放在磁力攪拌器上并在室溫下輕柔地?cái)嚢琛?.使用稱量紙準(zhǔn)確地稱取0.250±0.005g交聯(lián)羧甲基纖維素粉末(win)。5.將該粉末添加至燒杯中并用磁力攪拌器在不產(chǎn)生旋渦情況下輕柔地?cái)嚢?0±2分鐘。6.從所得懸浮液中取出攪拌棒，將漏斗放在支架上并將懸浮液倒入漏斗中，用刮勺收集任何殘留的物質(zhì)。7.使該物質(zhì)排出，持續(xù)10±1分鐘。8.收集所產(chǎn)生的物質(zhì)。9.用流變儀對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行掃描頻率測(cè)試并測(cè)定在10rad/s的角頻率下的值。該測(cè)定是一式三份進(jìn)行。報(bào)告的g’值是三個(gè)測(cè)定值的平均值。(g)比較用高粘度羧甲基纖維素與用較低粘度羧甲基纖維素制備的交聯(lián)羧甲基纖維素的特性下表顯示所獲得的由實(shí)施例2(高粘度)和實(shí)施例3(較低粘度)中所描述的方法制備的多份檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素樣品的mur、g’和振實(shí)密度的范圍。以下描述的測(cè)量值是使用具有以下特征的交聯(lián)羧甲基纖維素樣品取得：1)干燥失重是10％或更低；(2)呈顆粒形式，這些顆粒中以質(zhì)量計(jì)至少95％在100μm至1000μm的大小范圍內(nèi)并且平均大小在400至800μm范圍內(nèi)。表3結(jié)果顯示，由高粘度羧甲基纖維素制備的材料的mur值和振實(shí)密度與由較低密度羧甲基纖維素制備的材料相當(dāng)。值得注意的是，由高粘度羧甲基纖維素制備的材料的g’明顯高于由較低密度羧甲基纖維素制備的材料。實(shí)施例6：抑制葡萄糖擴(kuò)散水凝膠a是如實(shí)施例3中所描述制備。水凝膠b水凝膠b是如下文所描述制備。本方法與實(shí)施例2中所描述的方法大體上類似。將純水(80kg)添加至140升hobart混合器中并攪動(dòng)。將檸檬酸(9.6g)添加至水中并溶解。接著將cmcna(aqualon7h4fm(ashlandinc.)，粘度范圍6000-9000；4.8kg)添加至溶液中并在室溫下攪動(dòng)所得混合物4小時(shí)。將所得溶液添加至30個(gè)不銹鋼盤(每個(gè)盤2,700g溶液)中。將這些盤放入shellab烘箱中，在70℃下保持48小時(shí)。干燥后，借助于配備有2mm篩網(wǎng)的切割式研磨機(jī)(retsch切割式研磨機(jī))碾磨材料。接著，篩分在0.1–1.6mm之間的顆粒狀材料，然后將其放入salvisthermocentertc240烘箱中的不銹鋼轉(zhuǎn)鼓中，在120℃下交聯(lián)反應(yīng)4小時(shí)。在輕柔攪動(dòng)下，用純水洗滌由此獲得的交聯(lián)聚合物水凝膠3小時(shí)，以去除未反應(yīng)的試劑。洗滌階段允許通過增加網(wǎng)絡(luò)的松弛度，由此增加在另一干燥步驟后獲得的最終材料的介質(zhì)攝取能力來實(shí)現(xiàn)交聯(lián)聚合物的介質(zhì)攝取。洗滌后，將材料放到盤上并放入烘箱中，在70℃下干燥72小時(shí)。接著，碾磨干燥材料并篩分得到100μm至1000μm粒度。使用以下工序測(cè)定葡萄糖擴(kuò)散通過膨脹的交聯(lián)羧甲基纖維素的能力：1.將葡萄糖以1000mg/dl濃度溶解于水中過夜。2.通過在燒杯中用純水洗滌3小時(shí)并且每小時(shí)更換水來準(zhǔn)備透析管。3.將0.5％(w/v)干燥的交聯(lián)羧甲基纖維素放入80ml葡萄糖溶液中并攪拌30分鐘。4.將來自步驟3的水合凝膠和葡萄糖溶液倒入透析管的開口端中并用兩個(gè)透析管蓋密封。5.將透析管放入含有37℃純水的塑料袋中。6.在15分鐘時(shí)、30分鐘時(shí)及每30分鐘至300分鐘，使用accu-chektm葡萄糖計(jì)測(cè)量透析物中的葡萄糖濃度。結(jié)果水凝膠a是用在25℃下呈1％(wt/wt)溶液形式具有1,000至2,800cps粘度的aqualontm7h3sxf羧甲基纖維素鈉(ashlandinc.)為起始物質(zhì)，根據(jù)以上實(shí)施例3的方法制造，該方法大體上如以引用的方式整體并入本文中的美國(guó)公布的申請(qǐng)2013/0089737的實(shí)施例7中所描述。水凝膠b是用在25℃下呈1％(wt/wt)溶液形式具有6000至9000cps的粘度的aqualontm7h4fm羧甲基纖維素鈉(ashlandinc.)為起始物質(zhì)，如以上所描述制造。圖2是顯示水凝膠a和水凝膠b的透析物葡萄糖濃度隨時(shí)間變化的曲線圖。結(jié)果顯示，相較于水凝膠b，水凝膠a中的葡萄糖擴(kuò)散穿過透析膜明顯更快。這表明相較于水凝膠a，水凝膠b在抑制體內(nèi)葡萄糖擴(kuò)散至小腸壁方面更有效，并因此在減慢葡萄糖吸收速率方面更有效。實(shí)施例7：打開交聯(lián)羧甲基纖維素填充的膠囊根據(jù)以引用的方式整體并入本文中的usp<701>中所描述的程序，測(cè)定填充有交聯(lián)羧甲基纖維素的00el號(hào)硬質(zhì)明膠膠囊的崩解情況。裝置eutechinstrument制造的pc700型ph計(jì)，或等效裝置分析天平，能夠稱量精確至0.01g稱量紙實(shí)驗(yàn)室刮勺1l帶刻度量筒磁力攪拌器copleyscientific(設(shè)備代碼：ec0067)制造的dtg1000型崩解測(cè)試儀，配備有：一體式petg水浴帶有超溫/低水位安全切斷器的外部熱攪拌器加熱器通過pt100探針測(cè)量溫度1000ml燒杯籃架組件1.將如實(shí)施例3所述制備的sgf/水(1:8)溶液放入1000ml燒杯中。容器中流體的體積應(yīng)使得在上行行程的最高點(diǎn)處，金屬絲網(wǎng)保持在流體表面以下至少15mm并且在下行行程時(shí)下降至距容器底部不超過25mm。不得浸沒籃架組件的頂部。2.打開在崩解浴上的加熱器并將溫度設(shè)置在37℃。3.為了執(zhí)行測(cè)試，應(yīng)確保水浴溫度是37℃±2℃，測(cè)試容器中介質(zhì)的溫度是準(zhǔn)確的并且在測(cè)試時(shí)容納劑量單元的崩解籃安裝在吊桿上。4.將一粒膠囊放入這些籃中的6膠囊隔室的每一隔室中。5.使崩解測(cè)試儀運(yùn)行7.5分鐘。6.在設(shè)置的時(shí)間結(jié)束時(shí)，將籃從容器中提起。檢查膠囊狀態(tài)并測(cè)定崩解量。如果有一些膠囊未崩解，則測(cè)試儀可以再運(yùn)行7.5分鐘，并且再次測(cè)定崩解的程度。膠囊崩解測(cè)試是根據(jù)usp<701>針對(duì)如實(shí)施例6中所描述的水凝膠a和水凝膠b執(zhí)行。該測(cè)試被設(shè)計(jì)用于定量在模擬胃介質(zhì)(sgf/水1:8)中膠囊的準(zhǔn)確崩解情況。測(cè)試執(zhí)行15分鐘，并且中間檢查時(shí)間點(diǎn)在7.5分鐘時(shí)。只有在籃中沒有起始膠囊碎片時(shí)，操作人員認(rèn)為膠囊完全崩解。在測(cè)試結(jié)束時(shí)，操作人員還通過將材料傾倒在不銹鋼盤上來收集有關(guān)聚集體或團(tuán)塊存在的信息。對(duì)于水凝膠a(包括反丁烯二酸鹽作為崩解劑)和水凝膠b(不含崩解劑)，明膠膠囊在7.5分鐘之后崩解，但樣品顯示不同水合情況。確切地說，在15分鐘之后，水凝膠a包括未完全水合的粒子的聚集體；相比之下，在15分鐘之后，水凝膠b均勻地水合。在膠囊崩解后5、10、15、30及45分鐘測(cè)定兩種水凝膠的介質(zhì)攝取率。如圖3中所述，結(jié)果顯示，水凝膠b比水凝膠a膨脹要快得多，并且確切地說，在崩解后前15分鐘內(nèi)明顯較多膨脹。兩種水凝膠都在崩解后約30分鐘達(dá)到平衡。實(shí)施例8：測(cè)定膨脹動(dòng)力學(xué)如以下所描述，(i)使用粘度計(jì)以及(ii)通過隨時(shí)間測(cè)量介質(zhì)攝取率來測(cè)定在sgf/水(1:8)中水凝膠a和水凝膠b(實(shí)施例6)的水合動(dòng)力學(xué)。(a)粘度計(jì)裝置流變儀，tainstruments制造的discoveryhr-1，配備有：帶有溫度控制的淀粉糊化池。螺旋轉(zhuǎn)子(bob直徑32.40mm；bob長(zhǎng)度12mm)。流量峰值保持測(cè)試參數(shù)：角速度：6.28rad/s(在每次測(cè)量時(shí)由電動(dòng)機(jī)施加至樣品的速度)。持續(xù)時(shí)間：3600s。溫度：37℃。溶液：sgf/水(1/8)ph2.1。水凝膠a和水凝膠b的濃度：1％w/w。本研究的結(jié)果顯示于圖4中，該圖是粘度對(duì)時(shí)間的圖。水凝膠b的粘度比水凝膠a增加要快得多，并且達(dá)到比水凝膠a高得多的值。(b)介質(zhì)攝取率對(duì)時(shí)間如實(shí)施例5(d)中所描述測(cè)定水凝膠a和水凝膠b的介質(zhì)攝取率，不過測(cè)量值是在5、10、20、30及60分鐘時(shí)取得。圖5中顯示的結(jié)果表明，相較于水凝膠a，水凝膠b在前10至15分鐘內(nèi)吸收sgf/水(1:8)較快。(c)g’對(duì)時(shí)間本實(shí)驗(yàn)室使用以上(a)中所描述的裝置和方法進(jìn)行，不過頻率改為10rad/sec。結(jié)果顯示圖6中，該圖是水凝膠a和水凝膠b的g’對(duì)時(shí)間的圖。水凝膠b在所有時(shí)間點(diǎn)都具有比水凝膠a明顯更高的g’。這一g’差異在較早時(shí)間點(diǎn)特別顯著。實(shí)施例9膨脹的水凝膠與咀嚼食物的比較測(cè)定根據(jù)實(shí)施例3制備的124批交聯(lián)羧甲基纖維素(低粘度cmc)及根據(jù)實(shí)施例2制備的36批(高粘度cmc)的g’。此外，一式三份測(cè)量由bigmactm漢堡、一份法式炸薯?xiàng)l及由50ml純sgf和300ml軟飲料spritetm組成的350ml介質(zhì)組成的咀嚼食物的g’。如實(shí)施例5中所描述測(cè)定g’值，并且測(cè)定的每種樣品類型的平均g’顯示于下表4中。表4樣品平均g’低粘度cmc1050pa高粘度cmc2070pa咀嚼食物1957pa結(jié)果顯示，用高粘度cmc制備的水凝膠的g’比用低粘度cmc制備的水凝膠更接近咀嚼食物的g’。實(shí)施例10測(cè)定聚合物分子量和多分散性指數(shù)使用以下陳述的方法測(cè)定羧甲基纖維素鈉(cmc)樣品的重量平均分子量和多分散性指數(shù)。使用帶數(shù)據(jù)分析軟件的計(jì)算機(jī)分析數(shù)據(jù)。凝膠滲透色譜裝置1)保護(hù)柱：品牌：agilenttechnologiespl-aquagel-oh保護(hù)柱尺寸：50×7.5mm(長(zhǎng)度×直徑)；8μm(粒度)。2)色譜柱：品牌：agilenttechnologiespl-aquagel-ohmixed-h尺寸：300×7.5mm(長(zhǎng)度×直徑)；8μm(粒度)。制備水性洗脫液1.在1l帶刻度量筒中倒入500ml純水。2.稱取17g±0.05g檸檬酸鈉并將其倒入帶刻度量筒中。3.稱取1.56g±0.05g二水合磷酸二氫鈉并將其倒入帶刻度量筒中。4.在量筒中添加純水直到1l。5.將攪拌棒插入量筒中并用石蠟?zāi)じ采w。6.將量筒放到磁力攪拌器上并攪拌，直到鹽完全溶解。7.測(cè)量溶劑的ph，并且在必要時(shí)用0.2n氫氧化鈉調(diào)到ph7±1。8.使用針頭式過濾器(網(wǎng)眼尺寸0.2μm)過濾200ml洗脫液并將其儲(chǔ)存于覆蓋的燒杯中，以便準(zhǔn)備樣品供gpc分析。凝膠滲透色譜法校準(zhǔn)：將色譜裝置的溫度設(shè)置在35℃。設(shè)置洗脫液流量勻變至最多1ml/min并且使rid穩(wěn)定。制備供校準(zhǔn)的普魯蘭多糖(pullulan)標(biāo)準(zhǔn)品如下：根據(jù)以下順序?qū)⒏鳂?biāo)準(zhǔn)品以0.15％w/v溶解于過濾的洗脫液中：667、6000、21700、48800、210000、805000、1330000、2560000[g/mol]使標(biāo)準(zhǔn)品完全溶解于洗脫液中并一次注入一種標(biāo)準(zhǔn)品。產(chǎn)生校準(zhǔn)曲線。使用內(nèi)標(biāo)物的滯留時(shí)間隨時(shí)間推移驗(yàn)證裝置的穩(wěn)定性：d-山梨糖醇182g/mol(0.15％w/w于洗脫液中)分析羧甲基纖維素鈉：在密閉小瓶中，通過將0.015gcmc粉末溶解于10ml洗脫液中來制備每個(gè)cmc樣品。一式三份制備樣品。通過在室溫下攪拌過夜，使cmc樣品溶解于洗脫液中。注入每個(gè)樣品。使用相連的計(jì)算機(jī)和適當(dāng)數(shù)據(jù)分析軟件(empower3,waterscorporation)分析數(shù)據(jù)以測(cè)定mw和多分散性指數(shù)(積分算法：apextrack)。結(jié)果aqualon7h4fm及7h3sxf各三個(gè)批次的分析結(jié)果陳述于下表5中。表5這些結(jié)果顯示，相較于7h3sxf樣品，aqualontm7h4fm樣品具有明顯較高的粘度和mw。相較于7h3sxf樣品，7h4fm樣品還具有明顯較低的多分散性指數(shù)，表明此物質(zhì)具有較窄分子量分布和較高分子量均勻性。實(shí)施例11在模擬腸液中測(cè)定膨脹情況和g’制備模擬腸液模擬腸液(sif)測(cè)試液，常稱為“腸液，模擬ts(測(cè)試液)”，是根據(jù)美國(guó)藥典33-28nf(2010)的方法制備。將磷酸二氫鉀(6.8g)溶解于250ml水中，并且接著向此溶液中添加77ml的0.2n氫氧化鈉和500ml水。接著添加10.0g胰酶制劑并用0.2n氫氧化鈉或0.2n鹽酸將所得溶液調(diào)至ph6.8±0.1并且最后用水稀釋至1000ml體積。測(cè)定根據(jù)實(shí)施例2的方法制備的兩批交聯(lián)羧甲基纖維素(水凝膠b)和根據(jù)實(shí)施例3的方法制備的兩批交聯(lián)羧甲基纖維素(水凝膠a)于sgf/水1:8和模擬腸液(sif)兩種中的g’和介質(zhì)攝取率。如實(shí)施例5中所描述，不過用模擬腸液代替sgf/水1:8來測(cè)定于模擬腸液中的g’和mur。結(jié)果顯示于下表6中。表6結(jié)果顯示，相較于使用低粘度羧甲基纖維素制造的物質(zhì)，使用高粘度羧甲基纖維素制造的物質(zhì)當(dāng)在sif或sgf/水1:8中膨脹時(shí)具有明顯較高的g’。意外的是，盡管低粘度物質(zhì)在sgf/水1:8中的mur略高于高粘度物質(zhì)，但在sif中，這兩種類型的物質(zhì)基本上相同。值得注意的是，從sgf/水1:8到sif，高粘度物質(zhì)的mur降低略低于低粘度物質(zhì)的降低。這些結(jié)果很重要，因?yàn)樾∧c中膨脹的水凝膠的存在作為通過增加攝取的食物的彈性和粘度影響血糖控制，尤其是產(chǎn)生擴(kuò)散屏障以減慢葡萄糖吸收的機(jī)制起到至關(guān)重要的作用。此外，小腸內(nèi)容物較高的彈性反應(yīng)也可能有助于實(shí)現(xiàn)與胃旁路類似的作用(saeidin等人,science2013,341(6144):406-10)。腸液具有高離子強(qiáng)度，由此顯著減少因donnan型膨脹效應(yīng)(contribution)降低引起的水凝膠膨脹(參見a.sanninoandl.nicolais,polymer,46(13)4676-4685(2005))。donnan效應(yīng)借助于水凝膠內(nèi)部與外部之間產(chǎn)生的滲透壓，使水滲透水凝膠來促進(jìn)水凝膠膨脹并隨水凝膠內(nèi)部與外部之間離子電荷濃度的差異以線性方式變化；差異越大，則donnan效應(yīng)越強(qiáng)。相較于現(xiàn)有技術(shù)中所述的基于cmc的水凝膠，由具有高粘度和低分散性的羧甲基纖維素制造的水凝膠具有超出預(yù)期的較高水合速率及較高g’，并且在如實(shí)施例5中所描述的小腸模型中也具有較佳的組合g’/mur性能?？紤]到小腸液的較高離子強(qiáng)度，這一改善的性能是出乎意料的。盡管已經(jīng)參照優(yōu)選實(shí)施方案具體地顯示并且描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，可以在不偏離所附權(quán)利要求書所涵蓋的本發(fā)明范圍的情況下，對(duì)形式和細(xì)節(jié)進(jìn)行各種修改。當(dāng)前第1頁(yè)12