本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種采用固定床微通道反應(yīng)裝置催化活性亞甲基化合物芳基化的方法。
背景技術(shù)：
：含有α-芳基取代基的羧酸及其衍生物是一類重要的有機(jī)化合物。由于其出現(xiàn)在許多天然產(chǎn)物中，并廣泛應(yīng)用于化學(xué)制藥中，受到了研究者的極大關(guān)注。α-芳基乙酸(例如吲哚美辛、舒林酸、風(fēng)濕定，雙氯芬酸)和α-芳基丙酸(例如布洛芬，萘普生，酮洛芬)構(gòu)成了非甾體類抗炎藥的兩大類。α-芳基取代的丙二酸二乙酯在合成α-芳基羧酸中具有很大的潛力，也是哺乳動物細(xì)胞膜受Ca2+激活的K+通道的有效調(diào)節(jié)劑。丙二酸二乙酯作為一種活性亞甲基化合物，其芳基化方法中，鈀和鎳催化的方法曾受到特別的關(guān)注，但由于鈀和鎳催化劑存在毒性大、價格貴、穩(wěn)定性差、以及對劇毒的有機(jī)磷配體的依賴性等缺點(diǎn)，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。最近銅催化的芳基化方法取得了一定的進(jìn)展。Buckwald報道利用鄰苯基苯酚為添加劑在120℃下芳基碘化物與丙二酸二乙酯的偶聯(lián)反應(yīng)。馬大為等人報道了利用L-脯氨酸作為添加劑，CuI作為催化劑的條件下40-70℃，鹵代苯類化合物和活性亞甲基化合物較為方便地發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)。以溴代雜環(huán)化合物作為底物時，雖然得到了高產(chǎn)率88％，但反應(yīng)溫度高達(dá)90℃，反應(yīng)時間長達(dá)24h，反應(yīng)條件嚴(yán)苛。與丙二酸二乙酯結(jié)構(gòu)類似的活性亞甲基化合物，如乙酰乙酸乙酯、2,4-戊二酮等，也存在同樣的反應(yīng)問題。參考文獻(xiàn)：HennessyEJ,BuchwaldSL.Ageneralandmildcopper-catalyzedarylationofdiethylmalonate[J].OrgLett,2002,4(2):269-272.CuI/l-Proline-CatalyzedCouplingReactionsofArylHalideswithActivatedMethyleneCompounds[J].XieX,CaiG,MaD.OrganicLetters,2005,7(21):4693-4695.Room-temperaturecopper-catalyzedalpha-arylationofmalonates[J].YipSF,CheungHY,ZhouZ,etal.OrgLett,2007,9(17):3469-3472.技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明所要解決的問題在于提供一種反應(yīng)方法，使芳基鹵代物和活性亞甲基化合物在比較溫和的條件下高效地進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：一種采用固定床微通道反應(yīng)裝置固載CuI以催化活性亞甲基化合物芳基化的方法，可以采用以下的反應(yīng)通式表示：包括如下步驟：(1)將芳基鹵代物溶解于第一有機(jī)溶劑中；(2)將活性亞甲基化合物、氮氧多齒配體和有機(jī)堿溶于第二有機(jī)溶劑中；(3)將固體催化劑碘化亞銅加入到固定床微通道反應(yīng)裝置中的固定床微結(jié)構(gòu)反應(yīng)器中；(4)將步驟(1)中得到溶液和步驟(2)中得到溶液在微通道反應(yīng)裝置的混合器中混合后，泵入步驟(3)中得到的固定床微結(jié)構(gòu)反應(yīng)器中，反應(yīng)完成后收集流出液體即可。步驟(1)中，所述芳基鹵代物中的芳基為取代或非取代的芳基，優(yōu)選為苯基或含N、O、S的五到七元環(huán)芳雜環(huán)；所述芳基上的取代基為硝基、氰基、鹵素、取代或非取代C1-C6烷基、取代或非取代C1-C6烷氧基、取代或非取代C1-C6烷?；⑷〈蚍侨〈鶦1-C6酯基，優(yōu)選的為硝基、氰基、鹵素、取代或非取代C1-C6烷基、取代或非取代C1-C6烷氧基、取代或非取代C1-C6烷?；凰龇蓟u代物中的鹵代為碘代或溴代，所述芳基鹵代物在第一有機(jī)溶劑中的為0.2～8.0mol/L。步驟(2)中，所述活性亞甲基化合物為所述R和R’分別選自取代或非取代的C1-C6烷基、取代或非取代的C1-C6烷氧基或取代或非取代的苯基；優(yōu)選為取代或非取代的C1-C6烷基、取代或非取代的C1-C6烷氧基，更優(yōu)選為甲基或甲氧基或乙氧基，所述活性亞甲基化合物在第二有機(jī)溶劑中的濃度為0.2～8.0mol/L，優(yōu)選的為0.2～1mol/L；所述活性亞甲基化合物與步驟(1)中的所述芳基鹵代物的摩爾比為1～3:1，優(yōu)選為1～1.5:1。步驟(2)中，所述氮氧多齒配體選自咪唑，吡嗪，苯并惡唑，苯并咪唑，1,10-菲啰啉；所述氮氧多齒配體與步驟(1)中所述芳基鹵代物的摩爾比為0.2～0.6:1，優(yōu)選為0.2～0.4:1。步驟(2)中，所述有機(jī)堿選自DBU，三乙烯二胺，N,N-二甲基苯胺，三乙胺，優(yōu)選的為三乙胺；所述有機(jī)堿與步驟(1)中所述芳基鹵代物的摩爾比為1.5～8:1，優(yōu)選為1.5～4:1。步驟(1)或(2)中，所述的第一或第二有機(jī)溶劑選自DMSO，DMF，二氧六環(huán)，乙腈中的一種或多種，優(yōu)選的第一和第二有機(jī)溶劑相同，為DMSO。步驟(3)中，所述CuI與步驟(1)中所述芳基鹵代物的摩爾比為0.1～0.4:1，優(yōu)選為0.2～0.4:1；所述CuI粉末使用前研磨至顆粒大小小于0.1cm。步驟(3)中，所述固定床微通道反應(yīng)裝置包括并聯(lián)連接到微混合器上的第一進(jìn)樣裝置、第二進(jìn)樣裝置和依次順序串聯(lián)連接的微混合器、固定床微結(jié)構(gòu)反應(yīng)器和接收裝置，其中各裝置之間通過連接管連接；所述固定床微結(jié)構(gòu)反應(yīng)器的管道直徑為0.1～10mm；長度為1～100m。步驟(4)中，所述固定床微結(jié)構(gòu)反應(yīng)器中的反應(yīng)液流速為0.1～15ml/min，反應(yīng)溫度為20～150℃，優(yōu)選為60～80℃，反應(yīng)停留時間為1～60min。大部分芳基鹵代物，特別是溴代芳雜環(huán)化合物，在此方法中產(chǎn)率普遍較高，而且反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時間大大縮短；由于微反應(yīng)器或者微通道的應(yīng)用，使得操作更加的安全，方便。固定化催化劑CuI，避免了重金屬進(jìn)入后處理環(huán)節(jié)，后處理更加簡便。有益效果：本發(fā)明中所使用的催化劑和配體價格便宜，易得，與現(xiàn)有技術(shù)中的同類型反應(yīng)相比，本發(fā)明反應(yīng)時間短，反應(yīng)條件溫和，有很好的應(yīng)用前景。附圖說明圖1為本發(fā)明的固定床微通道反應(yīng)裝置的示意圖，其中1為第一進(jìn)樣裝置，2為第二進(jìn)樣裝置3為微混合器，4為固定床微結(jié)構(gòu)反應(yīng)器，5為接收裝置。具體實(shí)施方式根據(jù)下述實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實(shí)施例所描述的內(nèi)容僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)也不會限制權(quán)利要求書中所詳細(xì)描述的本發(fā)明。以下實(shí)施例所用的固定床微通道反應(yīng)裝置包括通過管道依次順序連接的微混合器、固定床微結(jié)構(gòu)反應(yīng)器，反應(yīng)原料通過泵實(shí)現(xiàn)輸入微混合器及其之后的設(shè)備中。微混合器優(yōu)選slitplatemixerLH25(hastelloyC)；固定床微結(jié)構(gòu)反應(yīng)器優(yōu)選fixedbedmeanderreactorHC(拜耳公司)。實(shí)施例中，步驟(1)的原料、投料量等參數(shù)參考表1，表1中各標(biāo)號含義如下：S1為第一有機(jī)溶劑，M1為芳基鹵代物在第一有機(jī)溶劑中的濃度。表1芳基鹵代物S1M1實(shí)施例13-溴吡啶DMSO1mol/L對比例13-溴吡啶DMSO1mol/L對比例23-溴吡啶DMSO1mol/L實(shí)施例22-氯-5-溴吡啶二氧六環(huán)1mol/L實(shí)施例32-硝基-5-溴吡啶DMSO0.2mol/L實(shí)施例44-溴苯乙酮DMSO1mol/L實(shí)施例54-溴苯腈DMSO1mol/L實(shí)施例64-碘吡啶DMSO8mol/L實(shí)施例73-溴-4-甲基吡啶DMSO1mol/L實(shí)施例82-氯-4-溴吡啶DMSO1mol/L實(shí)施例92-甲氧基-5-溴吡啶DMSO1mol/L實(shí)施例10對硝基溴苯DMSO1mol/L實(shí)施例114-溴-2-甲基吡啶DMSO1mol/L實(shí)施例123-溴-5-甲基吡啶DMSO1mol/L實(shí)施例133-溴-2-甲基吡啶DMSO1mol/L實(shí)施例143-溴-5-甲氧基吡啶DMSO1mol/L實(shí)施例153-溴喹啉DMSO1mol/L實(shí)施例163-溴吡啶DMSO1mol/L步驟(2)的原料、投料量等參數(shù)參考表二，表二中各標(biāo)號含義如下：D1、D2、D3分別為步驟(2)中活性亞甲基化合物、氮氧多齒配體和有機(jī)堿與步驟(1)中所述的芳基鹵代物的摩爾比，S2為第二有機(jī)溶劑；表2步驟(3)和(4)的原料、投料量等參數(shù)參考表3，表3中各標(biāo)號含義如下：D4為步驟(3)中CuI與步驟(1)所述的芳基鹵代物的摩爾比，N為步驟(3)中固定床微結(jié)構(gòu)反應(yīng)器的管道直徑，L為固定床微結(jié)構(gòu)反應(yīng)器的管道長度，V進(jìn)入微結(jié)構(gòu)反應(yīng)器的溶液流速，為T為步驟(4)中，所述固定床微結(jié)構(gòu)反應(yīng)器中的反應(yīng)溫度，t為步驟(4)中反應(yīng)停留時間，Y為反應(yīng)總收率。表3實(shí)施例1：(1)將3-溴吡啶溶解于DMSO中，濃度為1mol/L，得溶液a；(2)將丙二酸二乙酯、配體苯并惡唑、三乙胺溶于DMSO中，丙二酸二乙酯與3-溴吡啶的摩爾比為1.5:1，苯并惡唑與3-溴吡啶的摩爾比為0.4:1，三乙胺與3-溴吡啶的摩爾比為4:1，得溶液b；(3)將固體催化劑碘化亞銅加入到固定床微通道反應(yīng)裝置中，與3-溴吡啶的摩爾比為0.2:1；(4)將溶液a和溶液b同時分別泵入步驟(3)處理后的固定床微通道反應(yīng)裝置中混合，進(jìn)而進(jìn)入反應(yīng)裝置中的微反應(yīng)器(直徑為0.5mm，長度為20m)反應(yīng)。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速1ml/min，保持停留時間15min，于60℃進(jìn)行反應(yīng)；收集流出液體，EA/水萃取，合并有機(jī)相，添加無水硫酸鈉干燥除水，過濾，通過硅膠柱層析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例為流動相，分離雜質(zhì)，得到產(chǎn)物純品，產(chǎn)率81％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.53(d,J＝2.6Hz,1H),7.80(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.27(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),4.59(s,1H),4.24–4.11(m,4H),1.21(t,J＝7.1Hz,6H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ167.40,150.26,149.50,136.91,128.94,123.49,62.17,55.40,13.95.ESI-HRMScalcd.forC12H15NO4(M+H)+requiresm/z238.1074,foundm/z238.1084。對比例1：(1)將3-溴吡啶溶解于DMSO中，濃度為1mol/L，得溶液a；(2)將丙二酸二乙酯、配體苯并惡唑、三乙胺溶于DMSO中，丙二酸二乙酯與3-溴吡啶的摩爾比為3:1，苯并惡唑與3-溴吡啶的摩爾比為0.6:1，三乙胺與3-溴吡啶的摩爾比為8:1，得溶液b；(3)將固體催化劑碘化亞銅加入到固定床微通道反應(yīng)裝置中，與3-溴吡啶的摩爾比為0.4:1；(4)將溶液a和溶液b同時分別泵入步驟(3)處理后的固定床微通道反應(yīng)裝置中混合，進(jìn)而進(jìn)入反應(yīng)裝置中的微反應(yīng)器(直徑為0.5mm，長度為20m)反應(yīng)。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速3ml/min，保持停留時間5min，于20℃進(jìn)行反應(yīng)；收集流出液體，EA/水萃取，合并有機(jī)相，添加無水硫酸鈉干燥除水，過濾，通過硅膠柱層析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例為流動相，分離雜質(zhì)，得到產(chǎn)物純品，產(chǎn)率55％。對比例2：(1)將3-溴吡啶溶解于DMSO中，濃度為1mol/L，得溶液a；(2)將丙二酸二乙酯、配體苯并惡唑、三乙胺溶于DMSO中，丙二酸二乙酯與3-溴吡啶的摩爾比為1:1，苯并惡唑與3-溴吡啶的摩爾比為0.2:1，三乙胺與3-溴吡啶的摩爾比為1.5:1，得溶液b；(3)將固體催化劑碘化亞銅加入到固定床微通道反應(yīng)裝置中，與3-溴吡啶的摩爾比為0.1:1；(4)將溶液a和溶液b同時分別泵入步驟(3)處理后的固定床微通道反應(yīng)裝置中混合，進(jìn)而進(jìn)入反應(yīng)裝置中的微反應(yīng)器(直徑為0.5mm，長度為20m)反應(yīng)。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速1ml/min，保持停留時間15min，于150℃進(jìn)行反應(yīng)；收集流出液體，EA/水萃取，合并有機(jī)相，添加無水硫酸鈉干燥除水，過濾，通過硅膠柱層析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例為流動相，分離雜質(zhì)，得到產(chǎn)物純品，產(chǎn)率61％。實(shí)施例2：(1)將2-氯-5-溴吡啶溶解于二氧六環(huán)中，濃度為1mol/L，得溶液a；(2)將丙二酸二乙酯、配體苯并惡唑、三乙胺溶于二氧六環(huán)中，丙二酸二乙酯與2-氯-5-溴吡啶的摩爾比為1.5:1，苯并惡唑與2-氯-5-溴吡啶的摩爾比為0.4:1，三乙胺與2-氯-5-溴吡啶的摩爾比為4:1，得溶液b；將固體催化劑碘化亞銅加入到固定床微通道反應(yīng)裝置中，與2-氯-5-溴吡啶的摩爾比為0.2:1；(4)將溶液a和溶液b同時分別泵入步驟(3)處理后的固定床微通道反應(yīng)裝置中混合，進(jìn)而進(jìn)入反應(yīng)裝置中的微反應(yīng)器反應(yīng)。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，保持停留時間5min，于60℃進(jìn)行反應(yīng)；收集流出液體，EA/水萃取，合并有機(jī)相，添加無水硫酸鈉干燥除水，過濾，通過硅膠柱層析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例為流動相，分離雜質(zhì)，得到產(chǎn)物純品，產(chǎn)率70％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),4.57(s,1H),4.22–4.09(m,4H),1.19(t,J＝7.1Hz,6H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ167.06,151.36,150.09,139.72,127.87,124.20,62.33,54.57,13.92.ESI-HRMScalcd.forC12H14ClNO4(M+H)+requiresm/z272.0684,foundm/z272.0699。實(shí)施例3：(1)將2-硝基-5-溴吡啶溶解于DMSO中，濃度為0.2mol/L，得溶液a；(2)將丙二酸二乙酯、配體苯并惡唑、三乙胺溶于DMSO中，丙二酸二乙酯與2-硝基-5-溴吡啶的摩爾比為1.5:1，苯并惡唑與2-硝基-5-溴吡啶的摩爾比為0.4:1，三乙胺與2-硝基-5-溴吡啶的摩爾比為4:1，得溶液b；(3)將固體催化劑碘化亞銅加入到固定床微通道反應(yīng)裝置中，與2-硝基-5-溴吡啶的摩爾比為0.4:1；(4)將溶液a和溶液b同時分別泵入步驟(3)處理后的固定床微通道反應(yīng)裝置中混合，進(jìn)而進(jìn)入反應(yīng)裝置中的微反應(yīng)器(直徑為0.5mm，長度為20m)反應(yīng)。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速1ml/min，保持停留時間15min，于60℃進(jìn)行反應(yīng)；收集流出液體，EA/水萃取，合并有機(jī)相，添加無水硫酸鈉干燥除水，過濾，通過硅膠柱層析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例為流動相，分離雜質(zhì)，得到產(chǎn)物純品。產(chǎn)率81％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.21(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),4.78(s,1H),4.29–4.15(m,4H),1.25(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-HRMScalcd.forC12H14N2O6(M+H)+requiresm/z283.0925,foundm/z283.0940。實(shí)施例4：(1)將4-溴苯乙酮溶解于DMSO中，濃度為1mol/L，得溶液a；(2)將丙二酸二乙酯、配體苯并惡唑、DBU溶于DMSO中，丙二酸二乙酯與4-溴苯乙酮的摩爾比為1.5:1，苯并惡唑與4-溴苯乙酮的摩爾比為0.4:1，DBU與4-溴苯乙酮的摩爾比為4:1，得溶液b；(3)將固體催化劑碘化亞銅加入到固定床微通道反應(yīng)裝置中，與4-溴苯乙酮的摩爾比為0.2:1；(4)將溶液a和溶液b同時分別泵入步驟(3)處理后的固定床微通道反應(yīng)裝置中混合，進(jìn)而進(jìn)入反應(yīng)裝置中的微反應(yīng)器(直徑為0.5mm，長度為40m)反應(yīng)。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速0.5ml/min，保持停留時間60min，于60℃進(jìn)行反應(yīng)；(5)收集流出液體，EA/水萃取，合并有機(jī)相，添加無水硫酸鈉干燥除水，過濾，通過硅膠柱層析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例為流動相，分離雜質(zhì)，得到產(chǎn)物純品。產(chǎn)率83％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),4.66(s,1H),4.27–4.14(m,4H),2.58(s,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,6H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ197.59,167.51,137.81,136.83,129.62,128.54,62.06,57.83,26.63,13.97.ESI-HRMScalcd.forC15H18O5(M+H)+requiresm/z279.1227,foundm/z279.1244。實(shí)施例5：(1)將4-溴苯腈溶解于DMSO中，濃度為1mol/L，得溶液a；(2)將丙二酸二乙酯、配體苯并惡唑、三乙胺溶于DMSO中，丙二酸二乙酯與4-溴苯腈的摩爾比為1.5:1，苯并惡唑與4-溴苯腈的摩爾比為0.4:1，三乙胺與4-溴苯腈的摩爾比為4:1，得溶液b；(3)將固體催化劑碘化亞銅加入到固定床微通道反應(yīng)裝置中，與4-溴苯腈的摩爾比為0.2:1；(4)將溶液a和溶液b同時分別泵入步驟(3)處理后的固定床微通道反應(yīng)裝置中混合，進(jìn)而進(jìn)入反應(yīng)裝置中的微反應(yīng)器(直徑為0.5mm，長度為2m)反應(yīng)。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速1ml/min，保持停留時間1.5min，于60℃進(jìn)行反應(yīng)；(5)收集流出液體，EA/水萃取，合并有機(jī)相，添加無水硫酸鈉干燥除水，過濾，通過硅膠柱層析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例為流動相，分離雜質(zhì)，得到產(chǎn)物純品。產(chǎn)率70％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),4.65(s,1H),4.28–4.14(m,4H),1.25(t,J＝7.1Hz,6H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ167.11,137.82,132.28,130.25,118.44,112.27,62.27,57.78,13.96.ESI-HRMScalcd.forC14H15NO4(M+H)+requiresm/z262.1074,foundm/z262.1080。實(shí)施例6：(1)將4-碘吡啶溶解于DMSO中，濃度為8mol/L，得溶液a；(2)將丙二酸二乙酯、配體苯并惡唑、三乙胺溶于DMSO中，丙二酸二乙酯與4-溴吡啶的摩爾比為1.5:1，苯并惡唑與4-溴吡啶的摩爾比為0.4:1，三乙胺與4-溴吡啶的摩爾比為4:1，得溶液b；(3)將固體催化劑碘化亞銅加入到固定床微通道反應(yīng)裝置中，與4-溴吡啶的摩爾比為0.2:1；(4)將溶液a和溶液b同時分別泵入步驟(3)處理后的固定床微通道反應(yīng)裝置中混合，進(jìn)而進(jìn)入反應(yīng)裝置中的微反應(yīng)器(直徑為0.5mm，長度為80m)反應(yīng)。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速4ml/min，保持停留時間15min，于60℃進(jìn)行反應(yīng)；(5)收集流出液體，EA/水萃取，合并有機(jī)相，添加無水硫酸鈉干燥除水，過濾，通過硅膠柱層析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例為流動相，分離雜質(zhì)，得到產(chǎn)物純品。產(chǎn)率81％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝4.6Hz,2H),7.33(d,J＝5.9Hz,2H),4.57(s,1H),4.26–4.13(m,4H),1.23(t,J＝7.1Hz,6H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ166.89,149.99,141.63,124.49,62.35,57.33,13.99.ESI-HRMScalcd.forC12H15NO4(M+H)+requiresm/z238.1074,foundm/z238.1084。實(shí)施例7：(1)將3-溴-4-甲基吡啶溶解于DMSO中，濃度為1mol/L，得溶液a；(2)將丙二酸二乙酯、配體苯并惡唑、三乙胺溶于DMSO中，丙二酸二乙酯與3-溴-4-甲基吡啶的摩爾比為1.5:1，苯并惡唑與3-溴-4-甲基吡啶的摩爾比為0.4:1，三乙胺與3-溴-4-甲基吡啶的摩爾比為4:1，得溶液b；(3)將固體催化劑碘化亞銅加入到固定床微通道反應(yīng)裝置中，與3-溴-4-甲基吡啶的摩爾比為0.2:1；(4)將溶液a和溶液b同時分別泵入步驟(3)處理后的固定床微通道反應(yīng)裝置中混合，進(jìn)而進(jìn)入反應(yīng)裝置中的微反應(yīng)器(直徑為0.5mm，長度為20m)反應(yīng)。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速1ml/min，保持停留時間15min，于60℃進(jìn)行反應(yīng)；(5)收集流出液體，EA/水萃取，合并有機(jī)相，添加無水硫酸鈉干燥除水，過濾，通過硅膠柱層析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例為流動相，分離雜質(zhì)，得到產(chǎn)物純品。產(chǎn)率71％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),8.39(d,J＝4.7Hz,1H),7.10(d,J＝4.8Hz,1H),4.79(s,1H),4.26–4.17(m,4H),2.32(s,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,6H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ167.60,150.22,149.01,146.26,128.31,125.63,62.21,53.06,19.33,14.05.ESI-HRMScalcd.forC13H17NO4(M+H)+requiresm/z252.123,foundm/z252.124。實(shí)施例8：(1)將2-氯-4-溴吡啶溶解于DMSO中，濃度為1mol/L，得溶液a；(2)將丙二酸二乙酯、配體苯并惡唑、三乙胺溶于DMSO中，丙二酸二乙酯與2-氯-4-溴吡啶的摩爾比為1.5:1，苯并惡唑與2-氯-4-溴吡啶的摩爾比為0.4:1，三乙胺與2-氯-4-溴吡啶的摩爾比為4:1，得溶液b；(3)將固體催化劑碘化亞銅加入到固定床微通道反應(yīng)裝置中，與2-氯-4-溴吡啶的摩爾比為0.2:1；(4)將溶液a和溶液b同時分別泵入步驟(3)處理后的固定床微通道反應(yīng)裝置中混合，進(jìn)而進(jìn)入反應(yīng)裝置中的微反應(yīng)器(直徑為0.5mm，長度為20m)反應(yīng)。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速1ml/min，保持停留時間15min，于60℃進(jìn)行反應(yīng)；(5)收集流出液體，EA/水萃取，合并有機(jī)相，添加無水硫酸鈉干燥除水，過濾，通過硅膠柱層析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例為流動相，分離雜質(zhì)，得到產(chǎn)物純品；產(chǎn)率83％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝5.1Hz,1H),7.40(s,1H),7.29(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),4.57(s,1H),4.26–4.19(m,4H),1.26(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-HRMScalcd.forC12H14NO4Cl(M+H)+requiresm/z272.0684,foundm/z272.0693。實(shí)施例9：(1)將2-甲氧基-5-溴吡啶溶解于DMSO中，濃度為1mol/L，得溶液a；(2)將丙二酸二乙酯、配體苯并惡唑、三乙胺溶于DMSO中，丙二酸二乙酯與2-甲氧基-5-溴吡啶的摩爾比為1.5:1，苯并惡唑與2-甲氧基-5-溴吡啶的摩爾比為0.4:1，三乙胺與2-甲氧基-5-溴吡啶的摩爾比為4:1，得溶液b；(3)將固體催化劑碘化亞銅加入到固定床微通道反應(yīng)裝置中，與2-甲氧基-5-溴吡啶的摩爾比為0.2:1；(4)將溶液a和溶液b同時分別泵入步驟(3)處理后的固定床微通道反應(yīng)裝置中混合，進(jìn)而進(jìn)入反應(yīng)裝置中的微反應(yīng)器(直徑為0.5mm，長度為20m)反應(yīng)。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速1ml/min，保持停留時間15min，于60℃進(jìn)行反應(yīng)；(5)收集流出液體，EA/水萃取，合并有機(jī)相，添加無水硫酸鈉干燥除水，過濾，通過硅膠柱層析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例為流動相，分離雜質(zhì)，得到產(chǎn)物純品；產(chǎn)率78％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝2.3Hz,1H),7.72(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.75(d,J＝8.7Hz,1H),4.53(s,1H),4.24–4.16(m,4H),3.91(s,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-HRMScalcd.forC13H17NO5(M+H)+requiresm/z268.1179,foundm/z268.1190。實(shí)施例10：(1)將對硝基溴苯溶解于DMSO中，濃度為1mol/L，得溶液a；(2)將丙二酸二乙酯、配體苯并咪唑、三乙胺溶于DMSO中，丙二酸二乙酯與對硝基溴苯的摩爾比為1.5:1，苯并咪唑與對硝基溴苯的摩爾比為0.4:1，三乙胺與對硝基溴苯的摩爾比為4:1，得溶液b；(3)將固體催化劑碘化亞銅加入到固定床微通道反應(yīng)裝置中，與對硝基溴苯的摩爾比為0.2:1；(4)將溶液a和溶液b同時分別泵入步驟(3)處理后的固定床微通道反應(yīng)裝置中混合，進(jìn)而進(jìn)入反應(yīng)裝置中的微反應(yīng)器(直徑為10mm，長度為1m)反應(yīng)。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速15ml/min，保持停留時間20min，于60°C進(jìn)行反應(yīng)；(5)收集流出液體，EA/水萃取，合并有機(jī)相，添加無水硫酸鈉干燥除水，過濾，通過硅膠柱層析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例為流動相，分離雜質(zhì)，得到產(chǎn)物純品。產(chǎn)率91％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(d,J＝8.7Hz,2H),4.72(s,1H),4.28–4.19(m,4H),1.27(t,J＝7.1Hz,6H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ167.13,147.96,139.80,130.58,123.80,62.48,57.69,14.08.ESI-HRMScalcd.forC13H15NO6(M+H)+requiresm/z282.0972,foundm/z282.0985。實(shí)施例11：(1)將4-溴-2-甲基吡啶溶解于DMSO中，濃度為1mol/L，得溶液a；(2)將丙二酸二乙酯、配體苯并惡唑、三乙胺溶于DMSO中，丙二酸二乙酯與4-溴-2-甲基吡啶的摩爾比為1.5:1，苯并惡唑與4-溴-2-甲基吡啶的摩爾比為0.4:1，三乙胺與4-溴-2-甲基吡啶的摩爾比為4:1，得溶液b；(3)將固體催化劑碘化亞銅加入到固定床微通道反應(yīng)裝置中，與4-溴-2-甲基吡啶的摩爾比為0.2:1；(4)將溶液a和溶液b同時分別泵入步驟(3)處理后的固定床微通道反應(yīng)裝置中混合，進(jìn)而進(jìn)入反應(yīng)裝置中的微反應(yīng)器(直徑為0.5mm，長度為20m)反應(yīng)。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速1ml/min，保持停留時間15min，于60℃進(jìn)行反應(yīng)；(5)收集流出液體，EA/水萃取，合并有機(jī)相，添加無水硫酸鈉干燥除水，過濾，通過硅膠柱層析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例為流動相，分離雜質(zhì)，得到產(chǎn)物純品。產(chǎn)率75％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝5.1Hz,1H),7.19(s,1H),7.14(d,J＝5.1Hz,1H),4.54(s,1H),4.26–4.17(m,4H),2.55(s,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,6H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ167.12,158.95,149.43,141.74,123.95,121.48,62.32,57.43,24.51,14.08.ESI-HRMScalcd.forC13H17NO4(M+H)+requiresm/z252.123,foundm/z252.124。實(shí)施例12：(1)將3-溴-5-甲基吡啶溶解于DMSO中，濃度為1mol/L，得溶液a；(2)將丙二酸二乙酯、配體苯并惡唑、三乙胺溶于DMSO中，丙二酸二乙酯與3-溴-5-甲基吡啶的摩爾比為1.5:1，苯并惡唑與3-溴-5-甲基吡啶的摩爾比為0.4:1，三乙胺與3-溴-5-甲基吡啶的摩爾比為4:1，得溶液b；(3)將固體催化劑碘化亞銅加入到固定床微通道反應(yīng)裝置中，與3-溴-5-甲基吡啶的摩爾比為0.2:1；(4)將溶液a和溶液b同時分別泵入步驟(3)處理后的固定床微通道反應(yīng)裝置中混合，進(jìn)而進(jìn)入反應(yīng)裝置中的微反應(yīng)器(直徑為0.5mm，長度為20m)反應(yīng)。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速1ml/min，保持停留時間15min，于60℃進(jìn)行反應(yīng)；(5)收集流出液體，EA/水萃取，合并有機(jī)相，添加無水硫酸鈉干燥除水，過濾，通過硅膠柱層析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例為流動相，分離雜質(zhì)，得到產(chǎn)物純品。產(chǎn)率72％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝12.5Hz,2H),7.66(s,1H),4.59(d,J＝3.8Hz,1H),4.25–4.16(m,4H),2.34(s,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,6H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ167.58,149.96,147.32,137.75,133.48,128.68,62.27,55.33,18.46,14.06.ESI-HRMScalcd.forC13H17NO4(M+H)+requiresm/z252.123,foundm/z252.124。實(shí)施例13：(1)將3-溴-2-甲基吡啶溶解于DMSO中，濃度為1mol/L，得溶液a；(2)將丙二酸二乙酯、配體苯并惡唑、三乙胺溶于DMSO中，丙二酸二乙酯與3-溴-2-甲基吡啶的摩爾比為1.5:1，苯并惡唑與3-溴-2-甲基吡啶的摩爾比為0.4:1，三乙胺與3-溴-2-甲基吡啶的摩爾比為8:1，得溶液b；(3)將固體催化劑碘化亞銅加入到固定床微通道反應(yīng)裝置中，與3-溴-2-甲基吡啶的摩爾比為0.4:1；(4)將溶液a和溶液b同時分別泵入步驟(3)處理后的固定床微通道反應(yīng)裝置中混合，進(jìn)而進(jìn)入反應(yīng)裝置中的微反應(yīng)器(直徑為0.5mm，長度為20m)反應(yīng)。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速1ml/min，保持停留時間15min，于60℃進(jìn)行反應(yīng)；(5)收集流出液體，EA/水萃取，合并有機(jī)相，添加無水硫酸鈉干燥除水，過濾，通過硅膠柱層析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例為流動相，分離雜質(zhì)，得到產(chǎn)物純品，產(chǎn)率74％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝4.6Hz,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.16(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),4.85(d,J＝11.4Hz,1H),4.28–4.17(m,4H),2.59(d,J＝11.4Hz,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,6H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ167.77,156.82,148.66,137.07,127.62,121.63,62.22,53.98,22.66,14.11.ESI-HRMScalcd.forC13H17NO4(M+H)+requiresm/z252.123,foundm/z252.124。實(shí)施例14：(1)將3-溴-5-甲氧基吡啶溶解于DMSO中，濃度為1mol/L，得溶液a；(2)將丙二酸二乙酯、配體苯并惡唑、三乙胺溶于DMSO中，丙二酸二乙酯與3-溴-5-甲氧基吡啶的摩爾比為1.5:1，苯并惡唑與3-溴-5-甲氧基吡啶的摩爾比為0.4:1，三乙胺與3-溴-5-甲氧基吡啶的摩爾比為4:1，得溶液b；(3)將固體催化劑碘化亞銅加入到固定床微通道反應(yīng)裝置中，與3-溴-5-甲氧基吡啶的摩爾比為0.2:1；(4)將溶液a和溶液b同時分別泵入步驟(3)處理后的固定床微通道反應(yīng)裝置中混合，進(jìn)而進(jìn)入反應(yīng)裝置中的微反應(yīng)器(直徑為0.1mm，長度為100m)反應(yīng)。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速0.2ml/min，保持停留時間15min，于60℃進(jìn)行反應(yīng)；(5)收集流出液體，EA/水萃取，合并有機(jī)相，添加無水硫酸鈉干燥除水，過濾，通過硅膠柱層析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例為流動相，分離雜質(zhì)，得到產(chǎn)物純品；產(chǎn)率78％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),8.16(s,1H),7.39(s,1H),4.62(s,1H),4.27–4.16(m,4H),3.86(s,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,6H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ167.51,155.74,142.45,137.84,129.53,121.30,62.33,55.76,55.20,14.11.ESI-HRMScalcd.forC13H17NO5(M+H)+requiresm/z268.1179,foundm/z268.1190。實(shí)施例15：(1)將3-溴喹啉溶解于DMSO中，濃度為1mol/L，得溶液a；(2)將丙二酸二乙酯、配體苯并惡唑、三乙胺溶于DMSO中，丙二酸二乙酯與3-溴喹啉的摩爾比為1.5:1，苯并惡唑與3-溴喹啉的摩爾比為0.4:1，三乙胺與3-溴喹啉的摩爾比為4:1，得溶液b；(3)將固體催化劑碘化亞銅加入到固定床微通道反應(yīng)裝置中，與3-溴喹啉的摩爾比為0.2:1；(4)將溶液a和溶液b同時分別泵入步驟(3)處理后的固定床微通道反應(yīng)裝置中混合，進(jìn)而進(jìn)入反應(yīng)裝置中的微反應(yīng)器(直徑為0.5mm，長度為20m)反應(yīng)。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速1ml/min，保持停留時間15min，于60℃進(jìn)行反應(yīng)；(5)收集流出液體，EA/水萃取，合并有機(jī)相，添加無水硫酸鈉干燥除水，過濾，通過硅膠柱層析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例為流動相，分離雜質(zhì)，得到產(chǎn)物純品；產(chǎn)率70％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),8.27(s,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(t,J＝7.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.5Hz,1H),4.81(s,1H),4.30–4.17(m,4H),1.26(t,J＝7.1Hz,6H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ167.61,151.18,147.78,136.59,129.99,129.29,128.11,127.79,127.07,126.03,62.35,55.80,14.09.ESI-HRMScalcd.forC16H17NO4(M+H)+requiresm/z288.123,foundm/z288.1244。實(shí)施例16：(1)將3-溴吡啶溶解于DMSO中，濃度為1mol/L，得溶液a；(2)將2,4-戊二酮、配體苯并惡唑、三乙胺溶于DMSO中，2,4-戊二酮與3-溴吡啶的摩爾比為1.5:1，苯并惡唑與3-溴吡啶的摩爾比為0.4:1，三乙胺與3-溴吡啶的摩爾比為4:1，得溶液b；(3)將固體催化劑碘化亞銅加入到固定床微通道反應(yīng)裝置中，與3-溴吡啶的摩爾比為0.2:1；(4)將溶液a和溶液b同時分別泵入步驟(3)處理后的固定床微通道反應(yīng)裝置中混合，進(jìn)而進(jìn)入反應(yīng)裝置中的微反應(yīng)器(直徑為0.5mm，長度為20m)反應(yīng)。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速1ml/min，保持停留時間15min，于60℃進(jìn)行反應(yīng)；(5)收集流出液體，EA/水萃取，合并有機(jī)相，添加無水硫酸鈉干燥除水，過濾，通過硅膠柱層析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例為流動相，分離雜質(zhì)，得到產(chǎn)物純品；產(chǎn)率80％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.33(d,J＝2.6Hz,1H),7.87(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.25(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),4.52(s,1H),2.11(s,6H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ201.40,151.20,148.40,135.96,129.74,121.68,75.40,28.55.ESI-HRMScalcd.forC12H15NO4(M+H)+requiresm/z238.1074,foundm/z238.1084。當(dāng)前第1頁1 2 3