本發(fā)明涉及一種無溶劑無催化劑制備N-芳基酰胺的方法，具體地說，涉及一種取代米氏酸與芳胺在無溶劑和無外加催化劑條件下直接轉(zhuǎn)化制備N-芳基酰胺的方法。

背景技術(shù)：

酰胺作為優(yōu)勢結(jié)構(gòu)模塊廣泛存在于蛋白質(zhì)等生物分子，天然產(chǎn)物，上市藥物和各類中間體，是一類最基本的有機官能團。因此，其合成一直引起化學(xué)家們的廣泛關(guān)注，并已獲得了很大的進展。一般地，通過羧酸或其衍生物與胺縮合制備酰胺（R. M. de Figueiredo, J. S. Suppo and J. M. Campagne, Chem. Rev., 2016, 116, 12029-12122；Taylor, J. E. and S. D. Bull. 6.11 N-Acylation Reactions of Amines A2 - Knochel, Paul. Comprehensive Organic Synthesis II (Second Edition). Amsterdam, Elsevier, 2014,427-478；Valeur, E. and M. Bradley, Amide bond formation: beyond the myth of coupling reagents. Chem. Soc. Rev. 2009, 38(2), 606-631）。這些方法通常須使用酰氯、酸酐或脫水偶聯(lián)試劑，而這些試劑一般都對濕氣敏感，易于水解而使酰化反應(yīng)效率降低。羧酸衍生物——硫羧酸也用于與胺的縮合制備酰胺（W. Wu, et al, J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 14256-14259; S. M. Mali, et al, Chem. Commun., 2012, 48, 7085-7087），但需要使用酸性銅鹽催化劑或化學(xué)計量的其他活化試劑，且硫羧酸具有臭味和強酸性，易被空氣等氧化成二硫化物。最近硫羧酸鹽如鉀鹽亦被用來與胺縮合制備酰胺（H. Liu, et al, ACS Catal, 2016, 6, 1732-1736），且反應(yīng)可在敞口空氣環(huán)境下的光照實現(xiàn)，但需要使用昂貴的釕均相催化劑。盡管合成酰胺的方法層出不窮，但是在學(xué)術(shù)界和工業(yè)界仍具有很大的挑戰(zhàn)。

2016年我們申請了一種采用米氏酸衍生物與N-取代芳胺在水相中制備N-取代芳叔酰胺的方法（CN201610400145X）。毫無疑問，水是一種最綠色的反應(yīng)媒介,很多反應(yīng)在水體系中表現(xiàn)出極高的反應(yīng)效率和選擇性（Li,C.J. Green Chem.2006, 35(1), 68-82）。然而，無溶劑條件下實現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)的轉(zhuǎn)化，特別是無需使用催化劑、無需添加除反應(yīng)基本原料外的其他任何物質(zhì)的化學(xué)反應(yīng)，是綠色化學(xué)和可持續(xù)化學(xué)的長期追求的終極目標(biāo)（Li, C.J. Green Chem. 2016, 18(7), 1836-1838）。

本發(fā)明所公開的方法克服了現(xiàn)有技術(shù)中需要采用酰氯、酸酐、脫水偶聯(lián)試劑、溶劑（包括水）或催化劑等不足，具有以下優(yōu)點：1）以取代米氏酸為酰化劑，避免了預(yù)活化羧酸或使用脫水偶聯(lián)試劑；2）取代米氏酸的易制備性，避免了使用某些難以獲取或昂貴的羧酸及活化衍生物；3）采用無溶劑，避免了使用有毒的有機溶劑，也減少了廢水的排放；4）無酸、堿和金屬催化劑，避免了酸堿對敏感基團和設(shè)備的影響及金屬離子在產(chǎn)品中殘留。

相比CN201610400145X所公開的水相法，本發(fā)明具有更寬的實用范圍，適用于N-芳基叔酰胺和N-芳基仲酰胺的合成。因此，本發(fā)明公開的合成方法將在制備N-芳基酰胺，特別是復(fù)雜羧酸的N-芳基酰胺工業(yè)化生產(chǎn)中發(fā)揮重要作用。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種原料易得、工藝簡單、無溶劑無催化劑參與的N-芳基酰胺的制備方法。

本發(fā)明所提供的無溶劑制備N-芳基酰胺的方法，無需溶劑和催化參與，僅將取代米氏酸與芳胺于100^oC-150 ^oC反應(yīng)1-6小時，或先于80 ^oC-100^oC反應(yīng)得到中間體羧酸，然后再于100^oC-150 ^oC反應(yīng)，得到N-芳基酰胺；所述取代米氏酸與N-芳基仲胺的摩爾比為1:5~5:1。

在上述方法中，所述的取代米氏酸如式II所示，所述的芳胺如式III所示：

其中， Ar為芳基；R¹為氫，烷基，芳基；R²為氫，烷基，芳基；

本發(fā)明的特點是：以易得的取代米氏酸（式II所示化合物）與芳胺（式III所示化合物）在無溶劑條件下發(fā)生親核開環(huán)反應(yīng)，然后脫羧，得到目標(biāo)物（式I所示化合物）；其工藝可以是開環(huán)與脫羧兩步反應(yīng)一步操作完成，也可以是先開環(huán)制得羧酸，然后升溫脫羧分兩步操作完成；避免了預(yù)活化羧酸或使用脫水試劑，避免了使用某些難以獲取或昂貴的羧酸及活化衍生物，避免了使用有毒的有機溶劑或水媒介，避免了重金屬離子殘留在產(chǎn)品中。

下面結(jié)合具體實例對本發(fā)明做進一步詳細說明。

具體實施方式

下述實施例中所用方法如無特別說明均為常規(guī)方法。

實施例1、 5-(4-甲基芐基)米氏酸與鄰甲氧基苯胺的比例對本發(fā)明的?；磻?yīng)的影響(以式所示I-1化合物為例)

分別以不同摩爾比例的5-(4-甲基芐基)米氏酸與2-甲氧基苯胺（5:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:5）加入反應(yīng)管中，于100^oC反應(yīng)，檢測(4-甲基芐基)米氏酸與2-甲氧基苯胺的摩爾比例對?；磻?yīng)收率的影響。反應(yīng)結(jié)束后，目標(biāo)酰胺的分離收率分別為96%, 96%, 97%, 95%, 94%。這表明無論(4-甲基芐基)米氏酸與2-甲氧基苯胺的摩爾比例如何變化，酰化反應(yīng)收率很穩(wěn)定（以不足量的原料為基準(zhǔn)），將(4-甲基芐基)米氏酸與2-甲氧基苯胺的最佳摩爾比例定為1:1。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.72 (bs, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.05 (td, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.05 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 170.27, 147.65, 137.62, 135.74, 129.24, 128.26, 127.65, 123.54, 121.10, 119.79, 109.83, 55.61, 39.79, 31.09, 21.03.

實施例2、式所示I-2化合物的合成

將5-(4-甲基芐基)米氏酸(0.2 mmol) 、3-甲氧基苯胺(0.2 mmol)依次加入反應(yīng)瓶內(nèi)，于100℃反應(yīng)5小時。往反應(yīng)液中加入水、乙酸乙酯，依次用鹽酸（4 mol/L），飽和碳酸鈉水溶液洗滌，有機相經(jīng)干燥、去溶劑得到目標(biāo)酰胺，白色固體，收率95%。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.26 (bs, 1H), 7.22 – 7.18 (m, 2H), 7.15 – 7.12 (m, 4H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.8 Hz ,2H), 2.34 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 170.58, 160.11, 139.02, 137.48, 135.92, 129.61, 129.33, 128.27, 111.97, 110.16, 105.58, 55.29, 39.65, 31.12, 21.04.

實施例7、式所示I-3化合物的合成

除芳胺為2,4-二甲氧基苯胺外，其他反應(yīng)條件均與實施例2相同，得白色固體，收率98%。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (bs, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.50 – 6.47 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.34 (s, 2H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.99, 156.29, 149.11, 137.68, 135.71, 129.22, 128.26, 121.20, 120.73, 103.69, 98.57, 55.64, 55.55, 39.65, 31.20, 21.03.

實施例8、式所示I-4化合物的合成

除芳胺為2,5-二甲氧基苯胺外，其他反應(yīng)條件均與實施例2相同，得褐色固體，收率95%。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.75 (bs, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 3.811 (s, 3H), 3.808 (s, 3H), 3.05 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 170.36, 153.87, 141.88, 137.55, 135.76, 129.26, 128.32, 128.24, 110.67, 108.48, 105.91, 56.16, 55.79, 39.80, 31.02, 21.04.

實施例9、式所示I-5化合物的合成

除芳胺為3,4,5-三甲氧基苯胺外，其他反應(yīng)條件均與實施例2相同，得無色固體，收率95%。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.16 – 7.12 (m, 5H), 6.76 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 170.54, 153.25, 137.46, 135.94, 134.58, 133.90, 129.34, 128.28, 97.57, 60.96, 56.05, 39.60, 31.14, 21.03.

實施例10、式所示I-6化合物的合成

除芳胺為2-溴苯胺外，其他反應(yīng)條件均與實施例2相同，得白色固體，收率98%。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (bs, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 170.41, 137.22, 135.96, 135.62, 132.18, 129.36, 128.38, 128.23, 125.11, 121.94, 113.23, 39.75, 30.99, 21.04.

實施例11、式所示I-7化合物的合成

除芳胺為2-碘苯胺外，其他反應(yīng)條件均與實施例2相同，得白色固體，收率98%。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.40 – 7.34 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 170.41, 138.76, 138.11, 137.25, 135.96, 129.36, 129.26, 128.24, 125.93, 122.04, 89.90, 39.78, 31.04, 21.05.

實施例12、式所示I-8化合物的合成

除取代米氏酸為5-甲基米氏酸、芳胺為2,5-二甲氧基苯胺外，其他反應(yīng)條件均與實施例2相同，得白色固體，收率94%。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (bs, 1H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.45 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 171.94, 153.89, 141.83, 128.43, 110.65, 108.45, 105.70, 56.19, 55.77, 31.07, 9.63.

實施例13、式所示I-9化合物的合成

除取代米氏酸為米氏酸（1.2 equiv）、芳胺為2,5-二甲氧基苯胺外，其他反應(yīng)條件均與實施例2相同，得無色固體，收率92%。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (bs, 1H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 168.24, 153.85, 141.87, 128.37, 110.59, 108.27, 106.06, 56.15, 55.78, 24.99.

實施例14、式所示I-10化合物的合成

5-(4-甲基芐基)米氏酸（0.2 mmol）與4-甲基苯胺（0.2 mmol）依次加入反應(yīng)管，于100^oC攪拌20min，得白色固體，收率99%。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.13 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ 171.31, 167.27, 136.93, 136.45, 135.52, 132.71, 129.49, 129.21, 129.09, 119.60, 55.14, 34.36, 21.07, 20.90.

實施例15、式所示I-11化合物的合成

將式I-10所示化合物于135 ^oC攪拌5h，固體用乙酸乙酯溶解，用飽和碳酸氫鈉溶洗滌，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，脫除溶劑得白色固體，收率96%。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (bs, 1H), 7.15 – 7.11 (m, 6H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 170.54, 137.58, 135.86, 135.20, 133.93, -129.43, 129.30, 128.28, 120.12, 39.53, 31.24, 21.04, 20.88.

實施例16、式所示I-12化合物的合成

5-(4-甲基芐基)米氏酸（0.2 mmol）與苯胺（0.2 mmol）依次加入反應(yīng)管，于135^oC攪拌3 h。后處理與實施例2相同，得淺黃色固體，收率94%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (bs, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 – 7.10 (m, 5H), 3.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.66, 137.83, 137.53, 135.88, 129.31, 128.94, 128.26, 124.28, 120.02, 39.54, 31.17, 21.03.

實施例17、式所示I-13化合物的合成

除取代米氏酸為芐基米氏酸，芳胺為N-甲基-4-甲氧基苯胺外，其他反應(yīng)條件均與實施例2相同，得淺黃色液體，收率98%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.8 Hz, 2H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 172.60, 158.83, 141.36, 136.79, 128.46, 128.35, 126.00, 114.83, 55.49, 37.51, 35.92, 31.79.

實施例18、式所示I-14化合物的合成

除取代米氏酸為5-苯乙基米氏酸，芳胺為N-甲基苯胺外，其他反應(yīng)條件均與實施例2相同，得淺黃色液體，收率99%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.90 (m, 2H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 172.87, 144.15, 141.77, 129.72, 128.39, 128.25, 127.70, 127.29, 125.76, 37.32, 35.24, 33.49, 26.99.

實施例19、式所示I-15化合物的合成

除取代米氏酸為2-硝基芐基米氏酸，芳胺為N-甲基苯胺外，其他反應(yīng)條件均與實施例2相同，得淺黃色液體，收率95%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 – 7.28 (m, 5H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 171.59, 149.24, 143.69, 136.40, 133.07, 132.49, 129.85, 127.92, 127.33, 127.20, 124.72, 37.39, 34.79, 29.11.

實施例19、式所示I-16化合物的合成

除取代米氏酸為2-正丁基米氏酸，芳胺為N-甲基苯胺外，其他反應(yīng)條件均與實施例2相同，得淺黃色液體，收率94%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.06 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.60 – 1.53 (m, 2H), 1.31 – 1.10 (m, 4H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H).¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 173.34, 144.33, 129.68, 127.65, 127.32, 37.29, 34.05, 31.46, 25.24, 22.35, 13.87.

實施例19、式所示I-17化合物的合成

除取代米氏酸為2-異丁基米氏酸，芳胺為N-甲基苯胺外，其他反應(yīng)條件均與實施例2相同，得淺黃色液體，收率96%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.07 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.49 – 1.38 (m, 3H), 0.75 (d, J = 6.0 Hz, 6H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 173.56, 144.32, 129.70, 127.70, 127.30, 77.37, 77.05, 76.74, 37.33, 34.51, 32.12, 27.67, 22.24.

實施例19、式所示I-18化合物的合成

除取代米氏酸為2-正丙基米氏酸，芳胺為N-甲基苯胺外，其他反應(yīng)條件均與實施例2相同，得無色液體，收率93%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 – 1.49 (m, 2H), 1.30 – 1.14 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 173.34, 144.33, 129.69, 127.65, 127.32, 37.29, 33.78, 27.68, 22.37, 13.76.

實施例19、式所示I-19化合物的合成

除取代米氏酸為2-異丁基米氏酸，芳胺為N-乙基苯胺外，其他反應(yīng)條件均與實施例2相同，得黃色液體，收率96%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.74 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.48 – 1.37 (m, 3H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.1 Hz, 6H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 172.88, 142.61, 129.58, 128.41, 127.79, 43.92, 34.48, 32.49, 27.66, 22.23, 13.09。