本發(fā)明涉及一種化學合成方法，具體地說，是一種2,6-二氯吡啶[3,4-B]吡嗪的合成方法。

背景技術：

2,6-二氯吡啶[3,4-B]吡嗪，是治療類風濕關節(jié)炎和紅斑狼瘡等自身免疫疾病的新藥的重要中間體，CAS號為[1379338-74-5]，分子式如下所示。

該化合物是針對B細胞受體信號通路中酪氨酸激酶Syk(脾酪氨酸激酶)的新型高選擇性小分子抑制劑，主要用于治療類風濕關節(jié)炎和紅斑狼瘡等自身免疫疾病。該藥是繼美羅華、抗TNFα藥物英夫利昔單抗、阿達木單抗及依那西普Syk(脾酪氨酸激酶)之后的新型高選擇性小分子抑制劑，用于治療類風濕關節(jié)炎和紅斑狼瘡等自身免疫疾病。其化學名稱為：(S)-{7-[4-(1-甲磺?；?4-哌啶基)-苯基]-吡啶[3,4-B]吡嗪基}-嗎啉-2-甲胺，分子結構式如下：

2,6-二氯吡啶[3,4-B]吡嗪，是該新藥的重要中間體。文獻報2,6-二氯吡啶[3,4-B]吡嗪合成方法主要有1種:2,6-二氯-4-氨基吡啶法。

2,6-二氯-4-氨基吡啶法是以2,6-二氯-4-氨基吡啶法為原料，經硝化、重排、還原和環(huán)合4步合成2,6-二氯吡啶[3,4-B]吡嗪。該方法工藝路線短，總收率較好，是現(xiàn)在主要的合成路線。此工藝以2,6-二氯-4-氨基吡啶法為起始原料，與濃硝酸在濃硫酸性條件下進行硝化反應得產物2，然后重排反應得化合物3。在金屬還原劑的作用下由化合物3制備化合物4，化合物4與乙二醛關懷得到產物5：2,6-二氯吡啶[3,4-B]吡嗪。路線如下：

制備2,6-二氯吡啶[3,4-B]吡嗪的各種方法綜述如下。

1.WO2012123312報道了以2,6-二氯-4-氨基吡啶法為起始原料，經4步反應制得2,6-二氯吡啶[3,4-B]吡嗪，其中最后兩步中采用了二氯化錫還原和縮合環(huán)合反應制備產物，所用反應溶劑為乙醇。

2.WO2012107423報道了以2,6-二氯-4-氨基吡啶法為起始原料，經4步反應制得2,6-二氯吡啶[3,4-B]吡嗪，其中最后兩步中采用了鐵粉還原和縮合環(huán)合反應制備產物，所用反應溶劑為乙醇，

3.WO2012167733報道了以2,6-二氯-4-氨基吡啶法為起始原料，經4步反應制得2,6-二氯吡啶[3,4-B]吡嗪，其中最后兩步中采用了鐵粉還原和縮合環(huán)合反應制備產物，所用反應溶劑為異丙醇，

4.US20140121200報道了以2,6-二氯-4-氨基吡啶法為起始原料，經4步反應制得2,6-二氯吡啶[3,4-B]吡嗪，其中最后兩步中采用了金屬還原劑和縮合環(huán)合反應制備產物，所用反應溶劑為極性溶劑，

綜述2,6-二氯吡啶[3,4-B]吡嗪的制備方法，主要為以2,6-二氯-4-氨基吡啶為原料采用縮合環(huán)合反應制備2,6-二氯吡啶[3,4-B]吡嗪。該條合成反應路線中使用的反應溶劑分別為甲醇、無水乙醇、乙醇-水等，使用了較為大量的有機溶劑，成本較高。同時在硝化和重排反應中大量使用硫酸，硝酸，產生大量廢水；另外起始原料價格較高，造成整個生產成本高。因此現(xiàn)有的合成方法都存在各種各樣的缺陷，或者收率較低，或者是有機溶劑太多，導致成本較為昂貴?，F(xiàn)有的技術路線在在環(huán)境友好性和成本方面都需要改進。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明針對現(xiàn)有技術中存在的問題，提供一種操作簡單、成本低的2,6-二氯吡啶[3,4-B]吡嗪的合成路線。

本發(fā)明為達到上述目的，是通過這樣的技術方案來實現(xiàn)的：

本發(fā)明公開了一種2,6-二氯吡啶[3,4-B]吡嗪的合成方法，以3-氨基-4-吡啶甲酸為主要起始原料，經過酯化，氯代，氨解，BOC保護，霍夫曼重排及關環(huán)等反應得到目標化合物，化學反應式如下：

制備步驟如下：

1)、反應瓶中，加入底物和甲醇，攪拌溶清，加催化試劑，反應結束后得到化合物1；

2)、化合物1加入DMF(N,N-二甲基甲酰胺),然后加入鹵化劑；投料完畢后反應持續(xù)幾小時，反應結束后經后處理的化合物2；

3)、化合物2加入氨解溶液，經監(jiān)控反應結束，常規(guī)處理得化合物3；

4)、化合物3與BOC(二碳酸叔丁酯)在堿作用下得到化合物4；

5)、化合物4在酸的作用脫去BOC，得到化合物5；

6)、化合物5與乙二醛作用得到目標化合物。

作為進一步地改進，本發(fā)明所述的步驟1)中、催化劑為硫酸，鹽酸，硝酸，醋酸，甲磺酸，氯化亞砜，草酰氯，三氯氧磷中的任意一種，酯化反應溫度為0-100℃。

作為進一步地改進，本發(fā)明所述的催化劑為氯化亞砜或草酰氯，最佳反應溫度為60-70℃。

作為進一步地改進，本發(fā)明所述的步驟2)中，鹵代階段的反應溫度為5-60℃，鹵化劑為五氯化磷，三氯氧磷，氯化亞砜，氯氣，二氯海因，氯代丁二酰亞胺中的任意一種。

作為進一步地改進，本發(fā)明所述的反應溫度為15-30℃，鹵代劑為二氯海因或氯代丁二酰亞胺。

作為進一步地改進，本發(fā)明所述的步驟3)中，加入的溶劑為甲醇，乙醇，四氫呋喃，甲苯、水中的任意一種，氨解反應溫度為0-50℃。

作為進一步地改進，本發(fā)明所述的步驟3)中，加入的溶劑為乙醇，然后通入氨氣氨解；反應溫度為15-30℃。

作為進一步地改進，本發(fā)明所述的步驟4)中堿為乙二胺，三乙胺，異丙胺，DBU(1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯)，LDA(二異丙基氨基鋰)，丁基鋰，六甲基二硅基氨基鋰，鈉氫中的任意一種，反應溫度-10-50℃。

作為進一步地改進，本發(fā)明所述的步驟4)中堿為LDA或六甲基二硅基氨基鋰，反應溫度為0-20℃。

作為進一步地改進，本發(fā)明所述的步驟5)中，化合物5的合成在堿性條件下，加入底物進行霍夫曼反應，最后在重排后直接脫BOC得到化合物5；上述反應中，所用的試劑為次氯酸鈉，次溴酸鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀，叔丁醇鈉中的任意一種；反應溫度分為兩段，在生成異氰酸階段，反應溫度為-15-10℃，在重排階段的重排溫度為30-100℃。

作為進一步地改進，本發(fā)明所述的步驟5)中，試劑為甲醇鈉或乙醇鈉，反應溫度為-5-5℃，重排溫度為50-60℃。

作為進一步地改進，本發(fā)明所述的步驟6)中，反應中化合物5用醇溶解，然后加入醛的溶液，監(jiān)控反應結束后，過濾的產物，反應中所用的醇為甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，叔丁醇，正丁醇中的任意一種，反應溫度為40-100℃。

作為進一步地改進，本發(fā)明所述的步驟6)中，所用的醇為異丙醇，反應溫度為70-85℃。

本發(fā)明的有益效果如下:

本發(fā)明的合成方法，是以3-氨基-4-吡啶甲酸為主要起始原料，與甲醇在催化劑的作用下酯化，經過簡單處理就可以得到酯，然后直接進行氯代，在合適的條件下，本步操作沒有使用氯氣等對環(huán)境不友好的試劑，后續(xù)進行簡單的BOC保護，然后用霍夫曼重排得到氨，產生的廢水較少。再在酸性條件下脫BOC得到二氨，沒有產生明顯的廢氣。相對于原有的工藝，本路線沒有大量使用硫酸和硝酸，避免了放大反應中的危險反應之一：硝化反應。同時本路線采用能耗低的重排反應，從而降低生產成本。

雖然本路線較已有路線步驟要長兩步，但基本上是氨基的保護和脫保護；整個路線基本是單元反應，操作簡單，條件溫和，經簡單處理就可得到目標化合物，整條路線收率較高；運用該路線進行生產將會帶來很大的經濟效益和社會效益?？傊景l(fā)明的合成方法具有以下特點：反應條件溫和，工藝操作簡單，綠色環(huán)保，成本低、收率高。

具體實施方式

本發(fā)明下面結合實施例作進一步的詳細說明，但本發(fā)明的范圍并不局限于實施例。

實施例1

1)在裝有機械攪拌、回流冷凝管、溫度計的四口燒瓶中，底物20克，加入甲醇60克，攪拌至全溶，略降溫，滴加氯化亞砜20克，攪拌20min。升溫到60-70℃保溫反應10h，監(jiān)控反應結束后，降溫，蒸餾除去溶劑，后處理殘留物，過濾、洗滌、烘干，得到化合物1共計21.15克，以3-氨基-4-吡啶甲酸計，收率為96％。

2)在裝有機械攪拌、回流冷凝管、溫度計的四口燒瓶中，將20克化合物1投入40克DMF中，攪拌至全溶，降溫，加入N-氯代丁二酰亞胺19克，繼續(xù)攪拌60min。升溫至20℃，在20-30℃保溫反應3h，氯代完全后，降溫，濃縮回收大部分溶劑，將殘留物倒入水中，過濾、洗滌、烘干，得到化合物2共計27.9克，以化合物1計，收率為96％。

3)在裝有機械攪拌、回流冷凝管、溫度計的四口燒瓶中，將20克化合物2投入30克乙醇中，攪拌至全溶，升溫至20℃，通入氨氣，然后在20-30℃保溫12h，氨解完全后，將有機溶劑回收，殘留物降溫，過濾、洗滌、烘干，得到化合物3共計17.26克，以化合物2計，收率為92.6％。

4)在裝有機械攪拌、回流冷凝管、溫度計的四口燒瓶中，將20克化合物3 投入30克四氫呋喃中，攪拌至全溶，加入堿。降溫，滴加BOC酸酐23.3克，攪拌30min。升溫至15℃，在15-20℃保溫6h，反應完全后，回收有機溶劑?；厥胀戤吅?，加入部分水，濾液用氫氧化鈉調PH至8-9，然后用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗掉，濃縮干，得到化合物4共計27.3克，以化合物3計，收率為92％。

5)在裝有機械攪拌、回流冷凝管、溫度計的四口燒瓶中，將20克化合物4投入水中，攪拌，降溫，滴加新鮮次甲醇鈉，滴加完成后，保溫攪拌攪拌2小時。反應結束后，升溫至50℃，在50-60℃保溫3h，反應完全后，降溫，回收有機溶劑?；厥胀戤吅螅尤氩糠炙?，然后用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗掉，濃縮干，得到化合物5共計9.88克，以化合物4計，收率為85％。

6)在裝有機械攪拌、回流冷凝管、溫度計的四口燒瓶中，將10克化合物5投入異丙醇30克中，攪拌，加入乙二醛水溶液，升溫至80℃，在80-83℃保溫12h，反應完全后，降溫，過濾，濾餅用異丙醇洗滌，烘干得到化合物6共計10.11克，以化合物5計，收率為90％。

實施例2

1)在裝有機械攪拌、回流冷凝管、溫度計的四口燒瓶中，底物20克，加入甲醇60克，攪拌至全溶，略降溫，滴加草酰氯19克，攪拌20min。升溫到90-100℃保溫反應8h，監(jiān)控反應結束后，降溫，蒸餾除去溶劑，后處理殘留物，過濾、洗滌、烘干，得到化合物1共計20.9克，以3-氨基-4-吡啶甲酸計，收率為95％。

2)在裝有機械攪拌、回流冷凝管、溫度計的四口燒瓶中，將20克化合物1投入40克DMF中，攪拌至全溶，降溫，加入二氯海因13.2克，繼續(xù)攪拌60min。升溫至50℃，在50-60℃保溫反應3h，氯代完全后，降溫，濃縮回收大部分溶劑，將殘留物倒入水中，過濾、洗滌、烘干，得到化合物2共計27.7克，以化合物1計，收率為95.3％。

3)在裝有機械攪拌、回流冷凝管、溫度計的四口燒瓶中，將20克化合物2投入30克乙醇中，攪拌至全溶，升溫至40℃，通入氨氣，然后在40-50℃保溫24h，氨解完全后，將有機溶劑回收，殘留物降溫，過濾、洗滌、烘干，得到化合物3共計17.1克，以化合物2計，收率為92.0％。

4)在裝有機械攪拌、回流冷凝管、溫度計的四口燒瓶中，將20克化合物3投入30克四氫呋喃中，攪拌至全溶，降溫，加入六甲基二硅基氨基鋰。滴加BOC酸酐23.3克，攪拌30min。升溫至-10℃，在-10-0℃保溫6h，反應完全后，回收有機溶劑?；厥胀戤吅?，加入部分水，濾液用氫氧化鈉調PH至8-9，然后用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗掉，濃縮干，得到化合物4共計27.1克，以化合物3計，收率為91.2％。

5)在裝有機械攪拌、回流冷凝管、溫度計的四口燒瓶中，將20克化合物4投入水中，攪拌，降溫，滴加乙醇鈉，滴加完成后，保溫攪拌攪拌2小時。反應結束后，升溫至70℃，在70-80℃保溫6h，反應完全后，降溫，回收有機溶劑?；厥胀戤吅螅尤氩糠炙?，然后用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗掉，濃縮干，得到化合物5共計9.5克，以化合物4計，收率為82％。

6)在裝有機械攪拌、回流冷凝管、溫度計的四口燒瓶中，將10克化合物5投入乙醇30克中，攪拌，加入乙二醛水溶液，升溫至40℃，在40-45℃保溫12h，反應完全后，降溫，過濾，濾餅用乙醇洗滌，烘干得到化合物6共計9.5克，以化合物5計，收率為84.6％。

實施例3

1)在裝有機械攪拌、回流冷凝管、溫度計的四口燒瓶中，底物20克，加入甲醇60克，攪拌至全溶，略降溫，滴加氯化亞砜20克，攪拌20min。升溫到0-10℃保溫反應10h，監(jiān)控反應結束后，降溫，蒸餾除去溶劑，后處理殘留物，過濾、洗滌、烘干，得到化合物1共計20.05克，以3-氨基-4-吡啶甲酸計，收率為90.9％。

2)在裝有機械攪拌、回流冷凝管、溫度計的四口燒瓶中，將20克化合物1投入40克DMF中，攪拌至全溶，降溫，加入N-氯代丁二酰亞胺19克，繼續(xù)攪拌60min。升溫至5℃，在5-10℃保溫反應3h，氯代完全后，降溫，濃縮回收大部分溶劑，將殘留物倒入水中，過濾、洗滌、烘干，得到化合物2共計26克，以化合物1計，收率為89.5％。

3)在裝有機械攪拌、回流冷凝管、溫度計的四口燒瓶中，將20克化合物2 投入30克乙醇中，攪拌至全溶，升溫至0℃，通入氨氣，然后在0-10℃保溫12h，氨解完全后，將有機溶劑回收，殘留物降溫，過濾、洗滌、烘干，得到化合物3共計16.23克，以化合物2計，收率為87.1％。

4)在裝有機械攪拌、回流冷凝管、溫度計的四口燒瓶中，將20克化合物3投入30克四氫呋喃中，攪拌至全溶，加入堿。降溫，滴加BOC酸酐23.3克，攪拌30min。升溫至40℃，在40-50℃保溫6h，反應完全后，回收有機溶劑?；厥胀戤吅?，加入部分水，濾液用氫氧化鈉調PH至8-9，然后用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗掉，濃縮干，得到化合物4共計26.3克，以化合物3計，收率為88.63％。

5)在裝有機械攪拌、回流冷凝管、溫度計的四口燒瓶中，將20克化合物4投入水中，攪拌，降溫，滴加新鮮次甲醇鈉，滴加完成后，保溫攪拌攪拌2小時。反應結束后，升溫至30℃，在30-40℃保溫2h，反應完全后，降溫，回收有機溶劑?；厥胀戤吅?，加入部分水，然后用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗掉，濃縮干，得到化合物5共計9.52克，以化合物4計，收率為81.9％。

6)在裝有機械攪拌、回流冷凝管、溫度計的四口燒瓶中，將10克化合物5投入叔丁醇30克中，攪拌，加入乙二醛水溶液，升溫至90℃，在90-100℃保溫12h，反應完全后，降溫，過濾，濾餅用叔丁醇洗滌，烘干得到化合物6共計10.0克，以化合物5計，收率為89％。

以上列舉的僅是本發(fā)明幾個具體實施例。顯然，本發(fā)明不限于以上實施例，還可以有許多變形，本領域的普通技術人員能從本發(fā)明公開的內容直接導出或聯(lián)想到的所有變形，均應認為是本發(fā)明的保護范圍。