本申請是pct國際申請日為2012年10月25日，pct國際申請?zhí)枮閜ct/ep2012/071093、中國國家申請?zhí)枮?01280053009.8、發(fā)明名稱為《吡嗪衍生物》的申請的分案申請。本發(fā)明涉及可用于在哺乳動物中治療和/或預防的有機化合物，并特別涉及作為大麻素受體2的優(yōu)先激動劑的化合物。式(i)化合物特別可用于治療或預防例如疼痛，特別是慢性疼痛，動脈粥樣硬化(atherosclerosis)，骨質(zhì)調(diào)節(jié)(regulationofbonemass)，炎癥(inflammation)，缺血(ischemia)，再灌注損傷(reperfusioninjury)，系統(tǒng)性纖維化(systemicfibrosis)，肝纖維化(liverfibrosis)，肺纖維化(lungfibrosis)，腎纖維化(kidneyfibrosis)，慢性同種異體移植腎病(chronicallograftnephropathy)，充血性心力衰竭(congestiveheartfailure)，心肌梗塞(myocardialinfarction)，系統(tǒng)性硬化(systemicsclerosis)，腎小球腎病(glomerulonephropathy)，熱損傷(thermalinjury)，燒傷(burning)，肥大性瘢痕(hypertrophicscars)，瘢痕疙瘩(keloids)，齦炎發(fā)熱(gingivitispyrexia)，肝硬化(livercirrhosis)或腫瘤。本發(fā)明特別涉及式(i)化合物其中r1是鹵代苯基或環(huán)烷基烷氧基；r2是環(huán)烷基、氮雜環(huán)丁烷基或二氟氮雜環(huán)丁烷基；r3和r4中的一個是氫并且另一個是-(cr5r6)-r7或-a-r7；或者r2是環(huán)烷基并且r3和r4與它們所連接的氮原子一起形成哌啶基或哌啶基胺；r5和r6獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基、苯基烷基和鹵代苯基；或者r5和r6與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)烷基或氧雜環(huán)丁基；r7是氰基、羧基、5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基、5-氨基-[1，2，4]二唑-3-基、5-烷氧基-[1，2，4]二唑-3-基、噻唑基、烷基噻唑基、吡啶基、烷基氨基羰基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基羰基、烷氧基羰基、二烷基氨基羰基、甲磺?；?烷基、2-[1，2，4]二唑-5-基)-烷基、2-甲基-2h-[1，2，4]三唑-3-基、2-(2-甲基-2h-[1，2，4]三唑-3-基)-烷基、2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-酮-5-基、2-(2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-酮-5-基)-烷基、苯基、苯基烷基、吡啶基烷基、吡唑基、吡唑基烷基、[1，2，4]三唑-1-基、2-([1，2，4]三唑-1-基)-烷基、烷基氨基羰基烷基、羥基烷基氨基羰基、羥基烷基氨基羰基烷基、鹵代烷基氨基羰基、5-苯基-2-甲基-唑-4-基-烷基、氨基羰基烷基或鹵素；和a是環(huán)己基或噻吩基；條件是當r2是氮雜環(huán)丁烷基或二氟氮雜環(huán)丁烷基并且r7是羥基烷基、鹵代烷基、噻唑基、吡啶基、2-([1，2，4]二唑-5-基)-烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、2-([1，2，4]三唑-1-基)-烷基、氨基羰基或烷氧基羰基時，則r5和r6中的一個是環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基、鹵代苯基或苯基烷基并且另一個是氫或烷基；或者則r5和r6與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)烷基或氧雜環(huán)丁基；或其藥用鹽或酯。大麻素受體是一類細胞膜受體，屬于g蛋白-偶聯(lián)受體超家族。目前存在兩種已知亞型，稱為大麻素受體1(cb1)和大麻素受體2(cb2)。cb1受體主要表達在中樞神經(jīng)(即杏仁核小腦，海馬體)系統(tǒng)中并且在外周中以較少量表達。由cnr2基因編碼的cb2主要在免疫系統(tǒng)的細胞，如巨噬細胞和t-細胞上(ashton，j.c.等currneuropharmacol2007，5(2)，73-80；miller，a.m.等brjpharmacol2008，153(2)，299-308；centonze，d.，等currpharmdes2008，14(23)，2370-42)，和在胃腸系統(tǒng)中(wright，k.l.等brjpharmacol2008，153(2)，263-70)外周表達。cb2受體還廣泛分布于腦中，其中它主要發(fā)現(xiàn)于小膠質(zhì)細胞而非神經(jīng)元上(cabral，g.a.等brjpharmacol2008，153(2)：240-51)。對于cb2受體激動劑的興趣在過去十年間穩(wěn)步提升(目前有30-40專利申請/年)，原因在于早期化合物中的幾種已經(jīng)在許多人類疾病的臨床前模型中顯示了具有有益效果的事實，所述疾病包括慢性疼痛(beltramo，m.minirevmedchem2009，9(1)，11-25)，動脈粥樣硬化(mach，f.等jneuroendocrinol2008，20suppl1，53-7)，骨質(zhì)調(diào)節(jié)(bab，i.等brjpharmacol2008，153(2)，182-8)，神經(jīng)炎癥(cabral，g.a.等jleukocbiol2005，78(6)，1192-7)，缺血/再灌注損傷(pacher，p.等brjpharmacol2008，153(2)，252-62)，系統(tǒng)性纖維化(akhmetshina，a.等arthritisrheum2009，60(4)，1129-36；garcia-gonzalez，e.等rheumatology(oxford)2009，48(9)，1050-6)，肝纖維化(julien，b.等gastroenterology2005，128(3)，742-55；munoz-luque，j.等jpharmacolexpther2008，324(2)，475-83)。缺血/再灌注(i/r)損傷是在諸如卒中，心肌梗塞，心肺轉(zhuǎn)流術(shù)和其他血管手術(shù)，以及器官移植的病癥中出現(xiàn)的組織損害的主要原因，并且是使各種病因?qū)W的循環(huán)休克過程復雜化的終器損害的主要機制。所有這些病癥特征均在于正常血液供給的中斷，導致不充分的組織氧合。再氧合例如再灌注是復原正常組織氧合的最終治療。但是缺乏來自血液的氧和營養(yǎng)產(chǎn)生其中循環(huán)的復原導致進一步的組織損害的病癥。再灌注損傷的損害原因部分在于損害的組織的炎性反應。由新回流的血液運送到該區(qū)域的白細胞響應組織損害釋放大量炎性因子如白細胞介素以及自由基。復原的血流再引入細胞內(nèi)的氧，其損害細胞蛋白，dna，和質(zhì)膜。遠端缺血預處理(remoteischemicpreconditioning)(ripc)代表一種利用身體內(nèi)源保護能力對抗由缺血和再灌注導致的損傷的策略。其描述其中一個器官或組織的暫時性非致死缺血和再灌注給予對在遠端器官或組織中“致死”缺血再灌注損傷的隨后事件的抗性的有趣現(xiàn)象。盡管提出了幾種假設，但器官或組織的暫時性缺血和再灌注通過其給予保護的實際機理目前是未知的。體液假設提出遠端器官或組織中產(chǎn)生的內(nèi)源物質(zhì)(如腺苷，緩激肽，阿片樣物質(zhì)，cgrp，內(nèi)源性大麻素(endocannabinoids)，血管緊張素i或一些其他還未確認的體液因素)進入血流并在靶組織中活化其各自受體并從而恢復缺血預處理中涉及的心臟保護的各種細胞內(nèi)途徑。最近的數(shù)據(jù)顯示內(nèi)源性大麻素和它們的受體，特別是cb2可能涉及于預處理中并有助于通過炎癥反應的減量調(diào)節(jié)防止再灌注損傷(pacher，p.等brjpharmacol2008，153(2)，252-62)。具體地，最近使用cb2工具激動劑的研究顯示了該概念用于減少心臟(defer，n.等fasebj2009，23(7)，2120-30)，腦(zhang，m.等jcerebbloodflowmetab2007，27(7)，1387-96)，肝(batkai，s.等fasebj2007，21(8)，1788-800)和腎(feizi，a.等exptoxicolpathol2008，60(4-5)，405-10)中i/r損傷的功效。此外，過去數(shù)年間，越來越多的文獻表明cb2還可以在亞慢性和慢性情況中有意義。cb1和cb2的特定增量調(diào)節(jié)已經(jīng)顯示在與纖維化有關(guān)的慢性疾病的動物模型中(garcia-gonzalez，e.等rheumatology(oxford)2009，48(9)，1050-6；yang，y.y.等liveriht2009，29(5)，678-85)與肌成纖維細胞即作為負責纖維化進程的細胞中的cb2相關(guān)表達關(guān)聯(lián)。cb2受體通過選擇性cb2激動劑的活化實際上已經(jīng)顯示在彌散系統(tǒng)性硬化中產(chǎn)生抗纖維化效果(garcia-gonzalez，e.等rheumatology(oxford)2009，48(9)，1050-6)并且cb2受體已經(jīng)顯現(xiàn)為實驗真皮纖維化中(akhmetshina，a.等arthritisrheum2009，60(4)，1129-36)和在肝病理生理學，包括與慢性肝病相關(guān)的纖維發(fā)生中(lotersztajn，s.等gastroenterolclinbiol2007，31(3)，255-8；mallat，a.等expertopinthertargets2007，11(3)，403-9；lotersztajn，s.等brjpharmacol2008，153(2)，286-9)的關(guān)鍵靶。本發(fā)明的化合物結(jié)合于并調(diào)節(jié)cb2受體且具有較低cb1受體活性。在本說明書中，術(shù)語“烷基”，單獨或組合地，表示具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別是具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，更特別是具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈c1-c8烷基的實例為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，異構(gòu)的戊基，異構(gòu)的己基，異構(gòu)的庚基和異構(gòu)的辛基，特別是甲基，乙基，丙基，丁基和戊基，更特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，叔丁基和異戊基。烷基的特別實例是甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基和異丁基。術(shù)語“環(huán)烷基”，單獨或組合地，表示具有3至8個碳原子的環(huán)烷基環(huán)，并且特別是具有3至6個碳原子的環(huán)烷基環(huán)。環(huán)烷基的實例是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基。特別的環(huán)烷基是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。環(huán)丙基和環(huán)丁基是特別的實例。術(shù)語“烷氧基”，單獨或組合地，表示化學式為烷基-o-的基團，其中術(shù)語″烷基″具有之前給出的含義，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，特別是甲氧基和乙氧基。術(shù)語“環(huán)烷基氧基”或“環(huán)烷氧基”，單獨或組合地，表示通式為環(huán)烷基-o-的基團，其中術(shù)語″環(huán)烷基″具有之前給出的含義，如環(huán)丁基氧基，環(huán)戊基氧基或環(huán)己基氧基。術(shù)語“苯基氧基”，單獨或組合地，表示苯基-o-基團。術(shù)語“氧基”，單獨或組合地，表示-o-基團。術(shù)語“鹵素”或“鹵代”，單獨或組合地，表示氟，氯，溴或碘，并特別是氟，氯或溴，更特別是氟和氯。術(shù)語“鹵代”，與另一基團組合，表示所述基團被至少一個鹵素取代，特別是被一至五個鹵素，特別是一至三個鹵素取代。特別的鹵素是氟和氯。術(shù)語“鹵代烷基”，單獨或組合地，表示烷基，其被至少一個鹵素取代，特別是被一至五個鹵素，特別是一至三個鹵素取代。特別的“鹵代烷基”是三氟甲基。術(shù)語“羥基(hydroxyl)”和“羥基(hydroxy)”，單獨或組合地，表示-oh基團。術(shù)語“羰基”，單獨或組合地，表示-c(o)-基團。術(shù)語“羧基(carboxy)”或“羧基(carboxyl)”，單獨或組合地，表示-cooh基團。術(shù)語“氨基”，單獨或組合地，表示伯氨基(-nh2)，仲氨基(-nh-)或叔氨基(-n-)。術(shù)語“藥用鹽”是指保持游離堿或游離酸的生物有效性和性質(zhì)的那些鹽，并且它們不是生物學上或其他方面不適宜的。所述鹽用無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特別是鹽酸，以及有機酸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、n-乙?；腚装彼嵝纬伞４送?，這些鹽可以通過無機堿或有機堿向游離酸的加入而制備。得自無機堿的鹽包括，但是不限于，鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽。得自有機堿的鹽包括，但是不限于以下物質(zhì)的鹽：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂，如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、賴氨酸、精氨酸、n-乙基哌啶、哌啶、聚胺樹脂。式(i)的化合物也可以以兩性離子的形式存在。特別優(yōu)選的式(i)的化合物的藥用鹽是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的鹽?！逅幱悯ァ迨侵甘?i)的化合物可以在官能團處衍生以提供能夠體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物的衍生物。這種化合物的實例包括生理可接受并且代謝不穩(wěn)定的酯衍生物，如甲氧基甲基酯、甲硫基甲基酯和三甲基乙酰基氧基甲基酯。此外，能夠體內(nèi)產(chǎn)生式(i)的母體化合物的式(i)的化合物的任意生理學可接受等價物，類似于代謝不穩(wěn)定酯，也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如果原料之一或式(i)化合物含有一個或多個在一個或多個反應步驟的反應條件下不穩(wěn)定或具有反應性的官能團，則可以應用本領域周知的方法在關(guān)鍵步驟之前引入合適的保護基(如例如t.w.greene和p.g.m.wutts在“protectivegroupsinorganicchemistry”，第3版，1999，wiley，newyork中所述)。這樣的保護基可以在合成的稍后階段使用文獻中所述的標準方法除去。保護基的實例是叔丁氧羰基(boc)，氨基甲酸9-芴基甲酯(fmoc)，氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(teoc)，芐氧羰基(cbz)和對甲氧基芐氧基羰基(moz)。式(i)化合物可以含有幾個不對稱中心，并且其存在形式可以是光學純對映異構(gòu)體，對映異構(gòu)體的混合物，如例如外消旋物，非對映異構(gòu)體的混合物，非對映異構(gòu)體外消旋物或非對映異構(gòu)體外消旋物的混合物。術(shù)語“不對稱碳原子”表示具有四個不同取代基的碳原子。根據(jù)cahn-ingold-prelogconvention，不對稱碳原子可以為“r”或“s”構(gòu)型。本發(fā)明特別涉及式(i)化合物，其中：r1是鹵代苯基或環(huán)烷基烷氧基；r2是環(huán)烷基、氮雜環(huán)丁烷基或二氟氮雜環(huán)丁烷基；r3和r4中的一個是氫并且另一個是-(cr5r6)-r7；或者r2是環(huán)烷基并且r3和r4與它們所連接的氮原子一起形成哌啶基；r5和r6獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基和苯基烷基；或者r5和r6與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)烷基；r7是氰基、羧基、5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基、5-氨基-[1，2，4]二唑-3-基、5-烷氧基-[1，2，4]二唑-3-基、噻唑基、烷基噻唑基、吡啶基、烷基氨基羰基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基羰基、烷氧基羰基、二烷基氨基羰基、甲磺?；?烷基、2-[1，2，4]二唑-5-基)-烷基、2-甲基-2h-[1，2，4]三唑-3-基、2-(2-甲基-2h-[1，2，4]三唑-3-基)-烷基、2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-酮-5-基、2-(2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-酮-5-基)-烷基、苯基、苯基烷基、吡啶基烷基、吡唑基、吡唑基烷基、[1，2，4]三唑-1-基、2-([1，2，4]三唑-1-基)-烷基、烷基氨基羰基烷基、羥基烷基氨基羰基或羥基烷基氨基羰基烷基；條件是當r2是氮雜環(huán)丁烷基或二氟氮雜環(huán)丁烷基并且r7是羥基烷基、鹵代烷基、噻唑基、吡啶基、2-([1，2，4]二唑-5-基)-烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、2-([1，2，4]三唑-1-基)-烷基、氨基羰基或烷氧基羰基時，則r5和r6中的一個是環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基并且另一個是氫或烷基；或其藥用鹽或酯。本發(fā)明特別地涉及以下各項：式(i)的化合物，其中r1是環(huán)烷基烷氧基；式(i)的化合物，其中r1是環(huán)丙基甲氧基；式(i)的化合物，其中r2是環(huán)烷基或二氟氮雜環(huán)丁烷基；式(i)的化合物，其中r2是環(huán)丙基或二氟氮雜環(huán)丁烷基；式(i)的化合物，其中r2是環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基，并且r3和r4與它們所連接的氮原子一起形成哌啶基或哌啶基胺；式(i)的化合物，其中r5和r6獨立地選自氫、烷基和環(huán)烷基烷基；式(i)的化合物，其中r5和r6獨立地選自氫、乙基、叔丁基、異丁基和環(huán)丙基甲基；式(i)的化合物，其中r5和r6獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；式(i)的化合物，其中r5和r6獨立地選自氫、乙基、叔丁基、異丁基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基和環(huán)丁基甲基；式(i)的化合物，其中r5和r6同時都是烷基，特別是同時都是甲基；式(i)的化合物，其中r5和r6中的一個是烷基并且另一個是環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；式(i)的化合物，其中r5和r6中的一個是甲基并且另一個是環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基；式(i)的化合物，其中r5和r6中的一個選自乙基、叔丁基、異丁基和環(huán)丙基甲基并且另一個是氫或乙基；式(i)的化合物，其中r5和r6中的一個選自乙基、叔丁基、異丁基、環(huán)丙基甲基和環(huán)丁基甲基并且另一個是氫或乙基。式(i)的化合物，其中r5和r6與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丁基、環(huán)己基或氧雜環(huán)丁基，特別是環(huán)丁基或環(huán)己基；式(i)的化合物，其中r7是氰基、羧基、5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基、5-氨基-[1，2，4]二唑-3-基、噻唑基、烷基噻唑基、吡啶基、烷基氨基羰基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基、5-甲基-噻唑-2-基、氨基羰基烷基或苯基烷基；式(i)的化合物，其中r7是烷氧基烷基、氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基、5-甲基-噻唑-2-基、氨基羰基烷基、5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基、羥基烷基或苯基烷基；式(i)的化合物，其中r7是甲氧基羰基、氨基羰基、二甲基氨基羰基、5-甲基-噻唑-2-基、5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基、氨基羰基甲基、羥甲基、甲氧基乙基或苯基乙基；式(i)的化合物，其中r7是氰基、羧基、5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基、5-氨基-[1，2，4]二唑-3-基、噻唑基、烷基噻唑基、吡啶基、烷基氨基羰基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基羰基或二烷基氨基羰基；式(i)的化合物，其中r7是氰基、羧基、5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基、5-氨基-[1，2，4]二唑-3-基、噻唑基、甲基噻唑基、吡啶基、甲基氨基羰基、羥甲基、羥丙基、甲氧基烷基、氨基羰基或二甲基氨基羰基；式(i)的化合物，其中r7是烷氧基烷基、氨基羰基或二烷基氨基羰基；式(i)的化合物，其中r7是甲氧基羰基、氨基羰基或二甲基氨基羰基；式(i)的化合物選自6-(3-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；6-(3-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-吡嗪-2-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺；6-(3-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-吡嗪-2-甲酸[1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-環(huán)丁基]-酰胺；6-(3-氯-苯基)-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；5-氮雜環(huán)丁烷-1-基-6-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；6-(3-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；6-(3-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-吡嗪-2-甲酸哌啶-1-基酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((s)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲?；?丙基)-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-環(huán)丁基]-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(3-羥基-1，1-二甲基-丙基)-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-羥甲基-環(huán)丁基)-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-環(huán)丁基]-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-羥甲基-1-甲基-丙基)-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲?；?丙基)-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-氨基甲?；?苯基-甲基)-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((s)-1-環(huán)丙基甲基-2-羥基-2-甲基-丙基)-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-1-環(huán)丙基甲基-2-羥基-2-甲基-丙基)-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸哌啶-1-基酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-羥甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(s)-2-環(huán)丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-環(huán)丙基-2-羥基-乙基)-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((s)-氨基甲?；?苯基-甲基)-酰胺；(s)-2-[(5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-3，3-二甲基-丁酸甲酯；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-2-環(huán)丙基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-2-環(huán)丙基-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-3-甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-1-二甲基氨基甲?；?3-甲基-丁基)-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-1-氨基甲?；?2-環(huán)丙基-乙基)-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-1-氨基甲?；?3-甲基-丁基)-酰胺；2-[(5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸甲酯；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((s)-2-環(huán)丙基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((s)-2-環(huán)丙基-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((s)-3-甲基-1-甲基氨基甲?；?丁基)-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((s)-1-二甲基氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；(s)-3-環(huán)丙基-2-[(5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯；(s)-3-環(huán)丙基-2-{[6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-1-氨基甲?；?2-苯基-乙基)-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((s)-1-氨基甲?；?2-苯基-乙基)-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((s)-1-氨基甲酰基-2-環(huán)丙基-乙基)-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(s)-環(huán)丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(r)-環(huán)丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(s)-環(huán)丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(r)-環(huán)丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺；(s)-2-[(5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-3，3-二甲基-丁酸；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((r)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((s)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲?；?丙基)-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((r)-1-羥甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-1-羥甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲?；?丙基)-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(r)-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-(5-氨基-[1，2，4]二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-(5-氨基-[1，2，4]二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((s)-1-氨基甲?；?1-苯基-乙基)-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[2-環(huán)丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-環(huán)丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；和5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-環(huán)丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺。本發(fā)明還特別涉及式(i)的化合物，所述式(i)的化合物選自5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(s)-氨基甲?；?(4-氟-苯基)-甲基]-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(s)-氨基甲酰基-(4-氟-苯基)-甲基]-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(s)-2-環(huán)丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；(s)-2-{[6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸甲酯；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(s)-3-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲?；?-丁基]-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(s)-氨基甲?；?(4-氯-苯基)-甲基]-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(4-羥基-1，1-二甲基-丁基)-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1，1-二甲基-3-吡啶-4-基-丙基)-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙基]-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1，1-二甲基-3-吡啶-4-基-丁基)-酰胺；1-{[6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸甲酯；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-1-氨基甲?；谆?2-甲基-丙基)-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((s)-1-氨基甲?；谆?2-甲基-丙基)-酰胺；(+)-6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[2-環(huán)丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；(-)-6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[2-環(huán)丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；2-環(huán)丙基-2-{[6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯；(+)-6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((1r，2s)-rel-2-氨基甲酰基-環(huán)己基)-酰胺；(-)-5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸順式-2-氨基甲?；?環(huán)己基)-酰胺；(+)-5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸順式-2-氨基甲?；?環(huán)己基)-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(3-氨基甲?；谆?氧雜環(huán)丁烷-3-基)-酰胺；(+)-6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-環(huán)丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；(-)-6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-環(huán)丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-氨基甲?；?2-甲基-丙基)-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-氨基甲酰基-環(huán)己基)-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-羥甲基-環(huán)己基)-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-二甲基氨基甲?；?2-甲基-丙基)-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-二甲基氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(5-氯-噻吩-2-基)-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-羥甲基-環(huán)己基)-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(3-甲氧基-1，1-二甲基-丙基)-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(2-環(huán)丁基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(2-環(huán)丁基-1-二甲基氨基甲?；?乙基)-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(2-環(huán)丁基-1-甲基氨基甲?；?乙基)-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(3-甲氧基-1，1-二甲基-丙基)-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-環(huán)丁基甲基-2-羥基-乙基)-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-氨基甲?；?2-環(huán)丁基-乙基)-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1，1-二甲基-3-苯基-丙基)-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(2-環(huán)丁基-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-氨基甲酰基-2-環(huán)丁基-乙基)-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-環(huán)丁基甲基-2-羥基-乙基)-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(2-氨基甲?；?1，1-二甲基-乙基)-酰胺；和6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺。本發(fā)明特別涉及式(i)的化合物，所述式(i)的化合物選自(s)-2-[(5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-3，3-二甲基-丁酸甲酯；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-1-二甲基氨基甲?；?3-甲基-丁基)-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-1-氨基甲?；?2-環(huán)丙基-乙基)-酰胺；5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-1-氨基甲?；?3-甲基-丁基)-酰胺；2-[(5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸甲酯；和(s)-3-環(huán)丙基-2-{[6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯。本發(fā)明還特別涉及式(i)的化合物，所述式(i)的化合物選自(s)-2-{[6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸甲酯；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺；(-)-6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[2-環(huán)丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；2-環(huán)丙基-2-{[6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(3-氨基甲?；谆?氧雜環(huán)丁烷-3-基)-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-羥甲基-環(huán)己基)-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(3-甲氧基-1，1-二甲基-丙基)-酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-環(huán)丁基甲基-2-羥基-乙基)-酰胺；和6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1，1-二甲基-3-苯基-丙基)-酰胺。式(i)的化合物可以通過以下方法制備，所述方法包括將式ii的化合物與式iii的胺通過本領域中已知的酰胺偶聯(lián)方法，例如借助于酰胺偶聯(lián)劑在堿性條件下偶聯(lián)其中r1和r2與之前定義的相同其中r3和r4與之前定義的相同，并且，如果需要，將所得到的式(i)的化合物轉(zhuǎn)化為其藥用鹽。式iii或ii的化合物可能含有將干擾對于酰胺偶聯(lián)步驟(ii至i)描述的偶聯(lián)程序的官能團。在這種情況下，應明白需要將iii或ii在進行酰胺偶聯(lián)程序之前通過本領域中已知的方法適當?shù)乇Ｗo，并且需要將化合物在通過本領域中已知的方法的偶聯(lián)步驟之后脫保護以給出式(i)的化合物。用于式ii的化合物與式iii的胺的反應的偶聯(lián)劑為例如n，n’-羰基二咪唑(cdi)，n，n’-二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(edci)，1-[雙(二甲基氨基)-亞甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸鹽(hatu)，1-羥基-1，2，3-苯并三唑(hobt)，o-苯并三唑-1-基-n，n，n’，n’-四甲基脲四氟硼酸鹽(tbtu)，或o-苯并三唑-n，n，n’，n’-四甲基-脲-六氟-磷酸鹽(hbtu)。特別的偶聯(lián)劑為tbtu和hatu。合適的堿包括三乙胺、n-甲基嗎啉并且特別地二異丙基乙胺。本領域中已知的備選方法可以起始于由ii制備酰氯，并且與式iii的胺在合適的堿的存在下偶聯(lián)。具有一般結(jié)構(gòu)(i)的化合物的合成可以，例如，根據(jù)以下方案完成。除非另外指出，r1至r4如上所定義。按照根據(jù)方案1的程序，可以使用化合物aa(3，5-二溴-2-吡嗪胺，can24241-18-7)作為用于化合物i-a的合成的原材料，其中r1是鹵代苯基(r1’是鹵代苯基)。方案1化合物ac可以由aa通過與式ab的適當?shù)厝〈姆蓟?金屬物種，特別地芳基硼酸或芳基硼酸酯在合適的催化劑，特別是鈀催化劑并且更具體地四(三苯基膦)-鈀(o)和堿如三乙胺、磷酸鉀，并且特別是碳酸鈉的存在下在惰性溶劑如二甲基甲酰胺、甲苯、四氫呋喃、乙腈并且特別是二甲氧基乙烷中在室溫至溶劑混合物的沸點的溫度偶聯(lián)，從而制備。通式ad的化合物可以由通式ac的化合物通過鈀(ii)，特別地乙酸鈀(ii)催化的羰基化，在合適的堿如叔胺堿，特別地三乙胺的存在下，在合適的溶劑如醇，特別地甲醇中獲得。通式ae的化合物可以由通式ad的化合物通過與亞硝基化試劑如金屬亞硝酸鹽或有機亞硝酸酯更具體地亞硝酸異戊酯，在溴離子源如氫溴酸或更特別地三甲基溴硅烷的存在下，在合適的溶劑如鹵化的烴更具體地二溴甲烷中反應獲得。通式ae的酯通過本領域技術(shù)人員周知的方法(即，在四氫呋喃/乙醇或另一合適的溶劑中在0℃至所用溶劑的回流溫度之間的溫度使用例如水性lioh，naoh或koh)的皂化得到通式af的酸?；衔颽g可以由af和相應的式iii的胺通過合適的酰胺鍵形成反應制備。這些反應是本領域已知的。例如偶聯(lián)劑如n，n’-羰基-二咪唑(cdi)，n，n’-二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(edci)，1-[雙(二甲基氨基)-亞甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸鹽(hatu)，1-羥基-1，2，3-苯并三唑(hobt)，o-苯并三唑-1-基-n，n，n’，n’-四甲基脲四氟硼酸鹽(tbtu)，和o-苯并三唑-n，n，n’，n’-四甲基-脲-六氟-磷酸鹽(hbtu)可以用于實現(xiàn)該轉(zhuǎn)變。本領域中已知的備選方法可以開始于由af制備酰氯并與式iii的胺在合適的堿的存在下偶聯(lián)。傳統(tǒng)的方法為使用例如1-氯-n，n，2-三甲基丙烯基胺和堿，例如n-乙基-n-異丙基丙-2-胺(diea)在惰性溶劑例如二甲基甲酰胺中在室溫。胺iii或可商購，描述于文獻中，可以由本領域技術(shù)人員合成，或如實驗部分中所描述獲得。其中r2是環(huán)烷基的化合物i-a可以由ag通過使適當?shù)厝〈沫h(huán)烷基或環(huán)烯基金屬物種，特別地環(huán)丙基金屬物種，如環(huán)丙基氯化鋅(ii)，或環(huán)丙基硼酸或環(huán)丙基三氟硼酸鹽與ag在合適的催化劑，特別地鈀催化劑如四-(三苯基-膦)鈀、或[1，3-雙(2，6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)-二氯化鈀(ii)或乙酸鈀(ii)的存在下，在惰性溶劑如thf或甲苯中，在室溫至溶劑的回流溫度偶聯(lián)制備。本領域技術(shù)人員將明白，對于偶聯(lián)環(huán)烷基-或環(huán)烯基-硼物種，合適的堿，如磷酸鉀的加入對于使反應開始是必須的。在本領域從業(yè)人員選擇與環(huán)烯基金屬物種，如環(huán)烯基硼酸酯偶聯(lián)的情況下，化合物i-a將僅在另外的氫化步驟之后獲得，例如通過用氫氣在鈀催化劑，例如木炭上的鈀的存在下，在惰性溶劑，例如乙醇中，在合適的溫度和壓力，特別地在環(huán)境溫度和壓力氫化。其中r2是氮雜環(huán)丁烷基或二氟氮雜環(huán)丁烷基的化合物i-a可以由ag通過與相應的氮雜環(huán)丁烷在堿，特別地dbu或三乙胺的存在下，在惰性溶劑，特別地dmso或二烷中在室溫至45℃的范圍內(nèi)的溫度反應制備。如果原材料、式iii的化合物中的一個含有在一個或多個反應步驟的反應條件下是不穩(wěn)定的或是反應性的一個或多個官能團，可以應用本領域周知的方法在關(guān)鍵步驟之前引入合適的保護基(p)(如例如在t.w.greene等，protectivegroupsinorganicchemistry，johnwileyandsonsinc.newyork1999，第3版中所述)。這樣的保護基可以在合成的稍后階段使用本領域已知的標準方法除去。如果一個或多個式iii的化合物含有手性中心，式i-a的吡啶類可以作為非對映體或?qū)τ丑w的混合物獲得，其可以通過本領域周知的方法，例如(手性)hplc或結(jié)晶分離。外消旋化合物可以例如經(jīng)由非對映異構(gòu)體的鹽通過結(jié)晶或通過經(jīng)使用手性吸附劑或手性洗脫劑的特定色譜方法的對映體分離而分離成它們的對映體。在根據(jù)方案2的步驟之后，可以使用化合物ba(5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯，can33332-25-1)作為用于化合物i-b的合成的原材料，其中r2是氮雜環(huán)丁烷基或二氟氮雜環(huán)丁烷基(r2’是氮雜環(huán)丁烷基或二氟氮雜環(huán)丁烷基)。ba或可商購，或可由本領域技術(shù)人員如文獻中所描述合成?；衔颾b可以由ba通過與相應的氮雜環(huán)丁烷在堿，特別地三乙胺的存在下，在惰性溶劑，特別地二烷中在室溫至45℃的溫度范圍反應從而制備?；衔颾b至bc的轉(zhuǎn)化可以通過親電芳族溴化在合適的溶劑中，特別地通過用n-溴琥珀酰亞胺在氯仿中在升高的溫度，特別地在60℃溴化，或通過使用文獻中已知的其他條件實現(xiàn)。通式bc的酯的皂化通過本領域技術(shù)人員公知的方法-使用例如水性lioh，naoh或koh在四氫呋喃/乙醇或任一種合適的溶劑中在0℃至所采用的溶劑的回流溫度的溫度-產(chǎn)生通式bd的酸。方案2對于其中r1是環(huán)烷基烷氧基(ra是環(huán)烷基烷基)的化合物，可以將化合物bd通過與適當?shù)厝〈牟蛑俅糱e在堿，例如氫氧化鉀的存在下，在具有或不具有惰性溶劑，例如dmso的情況下，在室溫至溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)的溫度，特別地在室溫反應轉(zhuǎn)化為化合物ii-b。備選地，對于其中r1是鹵代苯基(r1’是鹵代苯基)的化合物，可以將化合物bd通過將式ab的適當?shù)厝〈姆蓟?金屬物種，特別地芳基硼酸或芳基硼酸酯在合適的催化劑并且更具體地氯化鈀(ii)-dppf(1，1′-雙(二苯基膦基)-二茂鐵)配合物和堿，特別地碳酸鉀的存在下在惰性溶劑如二甲基甲酰胺中偶聯(lián)轉(zhuǎn)化為化合物ii-b。化合物ii-b可以通過將式ii-b的化合物與式iii的胺通過本領域中已知的酰胺偶聯(lián)方法，例如借助于酰胺偶聯(lián)劑在堿性條件下偶聯(lián)進一步精制為化合物i-b。例如偶聯(lián)試劑如n，n’-羰基二咪唑(cdi)，n，n’-二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)，1-(3-二甲基氮基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(edci)，1-[雙(二甲基氨基)-亞甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸鹽(hatu)，1-羥基-1，2，3-苯并三唑(hobt)，o-苯并三唑-1-基-n，n，n’，n’-四甲基脲四氟硼酸鹽(tbtu)或o-苯并三唑-n，n，n’，n’-四甲基-脲-六氟-磷酸鹽(hbtu)可以用于實現(xiàn)該轉(zhuǎn)變。傳統(tǒng)的方法是使用例如o-苯并三唑-n，n，n’，n’-四甲基-脲-六氟-磷酸鹽(hbtu)和堿，例如n-乙基-n-異丙基丙-2-胺(diea)，在惰性溶劑如例如二甲基甲酰胺中，在室溫。本領域中已知的備選方法可以起始于由ii-b制備酰氯并且與式iii的胺在合適的堿的存在下偶聯(lián)。胺iii或可商購，描述于文獻中，可以由本領域技術(shù)人員合成，或如實驗部分中所描述獲得。如果原材料式be或iii的化合物中的一個含有一個或多個在一個或多個反應步驟的反應條件下不穩(wěn)定或具有反應性的官能團，則可以應用本領域周知的方法在關(guān)鍵步驟之前引入合適的保護基(p)(如例如在t.w.greene等，protectivegroupsinorganicchemistry，johnwileyandsonsinc.newyork1999，第3版中所述)。這樣的保護基可以在合成的稍后階段使用本領域已知的標準方法除去。如果一個或多個式be或iii的化合物含有手性中心，式i-b的吡啶類可以作為非對映體或?qū)τ丑w的混合物獲得，其可以通過本領域中公知的方法，例如(手性)hplc或結(jié)晶分離。外消旋化合物可以例如經(jīng)由非對映體鹽通過結(jié)晶或通過使用手性吸附劑或手性洗脫劑的特殊的色譜法的對映體分離，從而分離為它們的對映體。按照根據(jù)方案3的程序，可以使用化合物aa(3，5-二溴-2-吡嗪胺，can24241-18-7)作為用于化合物i-c的合成的原材料，其中r1是環(huán)烷基烷氧基(r1”是環(huán)烷基烷氧基)并且r2是環(huán)烷基(r2”是環(huán)烷基)。對于其中r1是環(huán)烷基烷氧基(r1”是環(huán)烷基烷氧基和ra是環(huán)烷基烷基)的化合物，可以將化合物aa通過與適當?shù)厝〈牟蛑俅糱e在堿，例如氫化鈉的存在下，在惰性溶劑例如dmf的存在或不存在下，在從室溫至溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)的溫度，特別地在室溫反應，從而轉(zhuǎn)化為化合物cb。通式cb的化合物的boc保護通過本領域技術(shù)人員公知的方法-使用例如二碳酸二叔丁酯在惰性溶劑，特別地二氯甲烷中，在催化量的堿，特別地二甲基氨基吡啶的存在下-產(chǎn)生通式cc的化合物，如果在反應中采用過量的二碳酸二叔丁酯。方案3通式cd的化合物可以由通式cc的化合物通過鈀(ii)，特別地乙酸鈀(ii)催化的羰基化，在合適的堿如叔胺堿，特別地三乙胺的存在下，在合適的溶劑如醇，特別地甲醇中獲得。通式cd的boc保護的化合物的溶劑解通過本領域技術(shù)人員公知的方法-使用例如質(zhì)子溶劑，特別地甲醇在升高的溫度，特別地回流溫度-得到通式ce的化合物。通式cf的化合物可以由通式ce的化合物通過與亞硝基化試劑如金屬亞硝酸鹽或有機亞硝酸酯更具體地亞硝酸叔丁酯，在溴離子源如氫溴酸或更特別地三甲基溴硅烷的存在下，在合適的溶劑如鹵化的烴更具體地二溴甲烷中反應獲得。其中r2是環(huán)烷基(r2”是環(huán)烷基)的化合物ch可以由cf通過將適當?shù)厝〈沫h(huán)烷基或環(huán)烯基金屬物種cg，特別地環(huán)丙基硼酸或環(huán)丙基三氟-硼酸鹽，與cf在合適的催化劑，特別地鈀催化劑如乙酸鈀(ii)的存在下，在環(huán)己基膦的存在下，在惰性溶劑如甲苯中，在室溫至溶劑的回流溫度，在合適的堿，如磷酸鉀的存在下偶聯(lián)從而制備。在本領域從業(yè)人員選擇與環(huán)烯基金屬物種，如環(huán)烯基硼酸酯偶聯(lián)的情況下，化合物ch將僅在另外的氫化步驟之后獲得，例如通過用氫氣在鈀催化劑，例如炭載鈀的存在下，在惰性溶劑，例如乙醇中，在合適的溫度和壓力，特別地在環(huán)境溫度和壓力氫化。通式ch的酯的皂化通過本領域技術(shù)人員公知的方法-使用例如水性lioh、naoh或koh在四氫呋喃/乙醇或另一種合適的溶劑中在0℃至所采用的溶劑的回流溫度的溫度-產(chǎn)生通式ii-c的酸?？梢詫⒒衔飅i-c通過式ii-c的化合物與式iii的胺通過本領域中已知的酰胺偶聯(lián)方法偶聯(lián)，例如借助于酰胺偶聯(lián)劑在堿性條件下，進一步精制為化合物i-c。例如可以采用偶聯(lián)劑如n，n’-羰基二咪唑(cdi)，n，n’-二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(edci)，1-[雙(二甲基氨基)-亞甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸鹽(hatu)，1-羥基-1，2，3-苯并三唑(hobt)，o-苯并三唑-1-基-n，n，n’，n’-四甲基脲四氟硼酸鹽(tbtu)和o-苯并三唑-n，n，n’，n’-四甲基-脲-六氟-磷酸鹽(hbtu)以進行這種轉(zhuǎn)化。傳統(tǒng)的方法使用例如o-苯并三唑-n，n，n’，n’-四甲基-脲-六氟-磷酸鹽(hbtu)和堿，例如n-乙基-n-異丙基丙-2-胺(diea)，在惰性溶劑例如二甲基甲酰胺中，在室溫。本領域中已知的備選方法可以起始于由ii-c制備酰氯并且與式iii的胺在合適的堿的存在下偶聯(lián)。胺iii或可商購，描述于文獻中，可以由本領域技術(shù)人員合成，或如實驗部分中所描述獲得。如果原材料式be、cg或iii的化合物中的一個含有一個或多個在一個或多個反應步驟的反應條件下不穩(wěn)定或具有反應性的官能團，則可以應用本領域周知的方法在關(guān)鍵步驟之前引入合適的保護基(p)(如例如在t.w.greene等，protectivegroupsinorganicchemistry，johnwileyandsonsinc.newyork1999，第3版中所述)。這樣的保護基可以在合成的稍后階段使用本領域已知的標準方法除去。如果一個或多個式be、cg或iii的化合物含有手性中心，式i-b的吡啶類可以作為非對映體或?qū)τ丑w的混合物獲得，其可以通過本領域中公知的方法，例如(手性)hplc或結(jié)晶分離。外消旋化合物可以例如經(jīng)由非對映體鹽通過結(jié)晶或通過使用手性吸附劑或手性洗脫劑的特殊的色譜法的對映體分離，從而分離為它們的對映體。本發(fā)明還涉及用于制備式(i)化合物的方法，所述方法包括式(a)化合物與式nhr3r4的化合物，形成酰胺鍵的偶聯(lián)劑和堿的反應，其中r1至r4如上定義。形成酰胺鍵的偶聯(lián)劑的實例為n，n’-羰基-二咪唑(cdi)，n，n’-二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(edci)，1-[雙(二甲基氨基)-亞甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸鹽(hatu)，1-羥基-1，2，3-苯并三唑(hobt)，o-苯并三唑-1-基-n，n，n’，n’-四甲基脲四氟硼酸鹽(tbtu)和o-苯并三唑-n，n，n’，n’-四甲基-脲-六氟-磷酸鹽(hbtu)。合適的堿的實例為叔胺堿如三乙胺，n-甲基嗎啉，n，n-二異丙基乙胺或4-(二甲基氨基)-吡啶。反應溫度為例如室溫。方便的方法是在室溫在惰性溶劑如例如二甲基甲酰胺中使用例如hbtu和堿，例如n-甲基嗎啉。本發(fā)明進一步涉及式(i)化合物，其用作治療活性物質(zhì)。本發(fā)明進一步涉及包含式(i)化合物和治療惰性載體的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的是式(i)化合物用于治療或預防疼痛，特別是慢性疼痛，動脈粥樣硬化，骨質(zhì)調(diào)節(jié)，炎癥，缺血，再灌注損傷，系統(tǒng)性纖維化，肝纖維化，肺纖維化，腎纖維化，慢性同種異體移植腎病，充血性心力衰竭，心肌梗塞，系統(tǒng)性硬化，腎小球腎病，熱損傷，燒傷，肥大性瘢痕，瘢痕疙瘩，齦炎發(fā)熱，肝硬化或腫瘤的用途。本發(fā)明的又一目的是式(i)化合物用于制備用于治療或預防慢性疼痛，特別是慢性疼痛，動脈粥樣硬化，骨質(zhì)調(diào)節(jié)，炎癥，缺血，再灌注損傷，系統(tǒng)性纖維化，肝纖維化，肺纖維化，腎纖維化，慢性同種異體移植腎病，充血性心力衰竭，心肌梗塞，系統(tǒng)性硬化，腎小球腎病，熱損傷，燒傷，肥大性瘢痕，瘢痕疙瘩，齦炎發(fā)熱，肝硬化或腫瘤的藥物的用途。本發(fā)明還涉及式(i)化合物，其用于治療或預防疼痛，特別是慢性疼痛，動脈粥樣硬化，骨質(zhì)調(diào)節(jié)，炎癥，缺血，再灌注損傷，系統(tǒng)性纖維化，肝纖維化，肺纖維化，腎纖維化，慢性同種異體移植腎病，充血性心力衰竭，心肌梗塞，系統(tǒng)性硬化，腎小球腎病，熱損傷，燒傷，肥大性瘢痕，瘢痕疙瘩，齦炎發(fā)熱，肝硬化或腫瘤。本發(fā)明特別涉及式(i)化合物，其用于治療或預防缺血，再灌注損傷，肝纖維化或腎纖維化，特別是缺血或再灌注損傷。本發(fā)明又涉及通過根據(jù)本發(fā)明的方法制備的式(i)化合物。本發(fā)明的目的還是一種用于治療或預防疼痛，特別是慢性疼痛，動脈粥樣硬化，骨質(zhì)調(diào)節(jié)，炎癥，缺血，再灌注損傷，系統(tǒng)性纖維化，肝纖維化，肺纖維化，腎纖維化，慢性同種異體移植腎病，充血性心力衰竭，心肌梗塞，系統(tǒng)性硬化，腎小球腎病，熱損傷，燒傷，肥大性瘢痕，瘢痕疙瘩，齦炎發(fā)熱，肝硬化或腫瘤的方法，所述方法包括給藥有效量的式(i)化合物。本發(fā)明的另一實施方案提供藥物組合物或藥物，其包含本發(fā)明的化合物和治療惰性載體，稀釋劑或賦形劑，以及使用本發(fā)明的化合物制備這種組合物和藥物的方法。在一個實例中，可以將式(i)化合物如下配制：通過在環(huán)境溫度在合適的ph，并在期望的純度程度，與生理學上可接受的載體即在所采用的劑量和濃度對接受者無毒的載體混合成蓋侖給藥形式。制劑的ph主要取決于具體的用途和化合物的濃度，但是優(yōu)選在約3至約8范圍內(nèi)的任意處。在一個實例中，將式(i)化合物在乙酸鹽緩沖液中在ph5配制。在另一個實施方案中，式(i)化合物是無菌的。可以將化合物例如作為固體或非晶組合物，作為凍干的制劑或作為水溶液儲存。以與良好醫(yī)療實踐相一致的方式將組合物配制，定劑量，和給藥。在此考慮的因素包括所治療的具體病癥，所治療的具體哺乳動物，個體患者的臨床狀況，病癥的原因，藥劑的輸送位置，給藥方法，給藥的時間安排，和執(zhí)業(yè)醫(yī)師已知的其他因素。本發(fā)明的化合物可以通過任何合適的方式給藥，包括口服，局部(包括含服和舌下)，直腸，陰道，經(jīng)皮，腸胃外，皮下，腹膜內(nèi)，肺內(nèi)，皮內(nèi)，鞘內(nèi)和硬膜外和鼻內(nèi)，并且，如果需要局部治療，則病灶內(nèi)給藥。腸胃外輸液包括肌肉內(nèi)，靜脈內(nèi)，動脈內(nèi)，腹膜內(nèi)，或皮下給藥。本發(fā)明的化合物可以以任何方便的給藥形式給藥，例如，片劑，散劑，膠囊，溶液劑，分散劑，混懸劑，糖漿劑，噴霧劑，栓劑，凝膠，乳劑，貼劑，等。這樣的組合物可以含有藥物制劑中的常規(guī)組分，例如，稀釋劑，載體，ph調(diào)節(jié)劑，甜味劑，填充劑，和其他活性劑。典型的制劑通過混合本發(fā)明的化合物和載體或賦形劑制備。合適的載體和賦形劑是本領域技術(shù)人員周知的并詳述于，例如，ansel，howardc.，等，ansel’spharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems.philadelphia：lippincott，williams&wilkins，2004；gennaro，alfonsor.，等remington：thescienceandpracticeofpharmacy.philadelphia：lippincott，williams&wilkins，2000；和rowe，raymondc.handbookofpharmaceuticalexcipients.chicago，pharmaceuticalpress，2005中。制劑還可以包括一種或多種緩沖劑，穩(wěn)定劑，表面活性劑，潤濕劑，潤滑劑，乳化劑，助懸劑，防腐劑，抗氧化劑，遮光劑(opaquingagent)，助流劑，加工助劑，著色劑，甜味劑，加香劑，增味劑，稀釋劑和其他已知添加劑，以提供藥物(即，本發(fā)明的化合物或其藥物組合物)的優(yōu)良存在形式或協(xié)助制備藥物產(chǎn)品(即，藥品)?，F(xiàn)將通過以下沒有限制性質(zhì)的實施例說明本發(fā)明。實施例縮寫ms＝質(zhì)譜；ei＝電子電離；esi＝電噴射；nmr數(shù)據(jù)以相對于內(nèi)標四甲基硅烷并且參比來自樣品溶劑(d6-dmso，除非另外說明)的氘鎖(deuteriumlock)信號以百萬分之一份(δ)給出；耦合常數(shù)(j)以赫茲計，mp＝熔點；bp＝沸點；diea＝n-乙基-n-異丙基丙-2-胺；dbu＝1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；dmf＝二甲基甲酰胺；dmso＝二甲亞砜；dppf＝1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵；hatu＝2-(3h-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基異脲六氟磷酸鹽(v)；hbtu＝o-苯并三唑-n，n，n’，n’-四甲基-脲-六氟-磷酸鹽；hplc＝lc＝高效液相色譜；m-cpba＝間氯過氧苯甲酸；rt＝保留時間；tbtu＝o-(苯并三唑-1-基)-n，n，n’，n’-四甲基-脲-四氟硼酸鹽；tempo＝2，2，6，6-四-甲基哌啶1-氧基自由基；tbme＝甲基叔丁基醚；thf＝四氫呋喃；tfa＝三氟乙酸；tlc＝薄層色譜；can＝cas注冊號。實施例16-(3-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺a)5-溴-3-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-基胺將3，5-二溴-2-吡嗪胺(can24241-18-7；45.1g，0.178mol)溶解在二甲氧基乙烷(450ml)中。向該溶液加入4-氯苯基硼酸(27.8g，0.178mol)、碳酸鈉(37.7g，0.356mol)和四(三苯基膦)-鈀(0)(10.28g，0.009mol)。將混合物在110℃攪拌過夜，并且之后冷卻至室溫。加入檸檬酸溶液(10％，200ml)并將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相相繼地用碳酸氫鈉溶液(10％，300ml)和鹽水(200ml)洗滌；合并，用木炭(3.8g)處理，用na2so4干燥并且，過濾之后濃縮。將標題化合物(30.7g，61％)通過從濃縮的溶液結(jié)晶分離；ms(ei)：285(m+h)。b)5-氨基-6-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸甲酯向5-溴-3-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-基胺(5.1g，18mmol)在甲醇(30ml)中的溶液加入pdcl2·dppf·ch2cl2(0.51g，0.6mmol)和三乙胺(5ml)，并將混合物在70巴一氧化碳的氣氛下在110℃攪拌20小時。在膨脹和冷卻檸檬酸溶液(10％，150ml)之后，加入乙酸乙酯(300ml)并將固體通過過濾移除。將有機相分離，與木炭一起攪拌1小時，用na2so4干燥并且，過濾之后濃縮。將標題化合物(1.36g，27％)通過從濃縮的溶液結(jié)晶分離；ms(ei)：263.9(m+h)。c)5-溴-6-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸甲酯將5-氨基-6-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(18.1g，61mmol)懸浮在二溴甲烷(190ml)中。向該懸浮液加入亞硝酸異戊酯(8.8g，73mmol)并將混合物在室溫攪拌15分鐘。逐滴加入溴三甲基硅烷(11.6g，73mmol)(放熱反應)并將所得到的溶液在室溫攪拌1小時。將混合物在水(190ml)與乙酸乙酯之間分配，并將有機相用mgso4干燥、過濾并在真空中濃縮。將粗材料通過色譜提純(硅膠，550g，正庚烷中1∶1二氯甲烷)，以給出所需的產(chǎn)物(11.3g，54％)，為黃色固體；ms(ei)：328.5(m+h)。d)5-溴-6-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸向5-溴-6-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(11.3g，35mmol)在thf(170ml)中的溶液加入水(40ml)中1m的氫氧化鋰并將混合物在環(huán)境溫度攪拌1.5小時。加入檸檬酸溶液(10％，90ml)并將有機層分離并在真空中濃縮。將殘留物從正庚烷再結(jié)晶以給出標題化合物(12.0g，定量)，為白色結(jié)晶固體；ms(esi)：312.5(m-h)。e)5-溴-6-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺將5-溴-6-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸(0.200g，638μmol)懸浮在二氯甲烷(1ml)中，并在室溫滴加1-氯-n，n，2-三甲基丙烯基胺(98.0mg，97.0μl，734μmol)。在攪拌30分鐘之后，將棕色溶液逐滴加入至α，α，5-三甲基-1，2，4-二唑-3-甲胺鹽酸鹽(can1240526-27-5；142mg，797μmol)和乙基二異丙基胺(206mg，264μl，1.59mmol)在dmf(1ml)中的溶液，并將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。將混合物用乙酸乙酯和1m檸檬酸溶液萃??；將有機相用mgso4干燥；過濾并在真空中濃縮。將粗材料通過快速色譜提純(硅膠，20g，正庚烷中5％至50％乙酸乙酯)，以給出所需的產(chǎn)物(126mg，45％)，為白色泡沫；ms(ei)：436.0(m+h)。f)6-(3-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺將5-溴-6-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(0.100g，229μmol)和四-(三苯基-膦)鈀(13.2mg，11.4μmol)溶解在thf(2.5ml)中。將環(huán)丙基溴化鋅(ii)(thf中0.5m溶液，1800μl，900μmol)在0℃逐滴加入并將反應混合物在室溫攪拌1.5小時并在回流溫度過夜。將混合物在水與乙酸乙酯之間分配并將有機相用mgso4干燥、過濾并在真空中濃縮。將粗材料通過快速色譜提純(硅膠，10g，正庚烷中5％至40％乙酸乙酯)以給出所需的產(chǎn)物(24mg，26％)，為白色固體；ms(ei)：398.2(m+h)。作為副產(chǎn)物，分離11mg的6-(3-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-吡嗪-2-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺(實施例2)。實施例26-(3-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-吡嗪-2-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺在實施例1的制備過程中作為副產(chǎn)物分離標題化合物(11mg，14％)，為白色固體；ms(ei)：341.1(m+h)。實施例36-(3-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-吡嗪-2-甲酸[1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-環(huán)丁基]-酰胺a)6-(3-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-吡嗪-2-甲酸將5-溴-6-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸(實施例1d，0.200g，638μmol)和[1，3-雙(2，6-二異丙基苯基)咪唑-2亞基](3-氯吡啶基)-二氯化鈀(ii)(22.2mg，31.9μmol)溶解在thf(5ml)和1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(1ml)中。將環(huán)丙基溴化鋅(ii)(thf中0.5m，3.83ml，1.91mmol)在室溫逐滴加入并將反應混合物在回流溫度攪拌2小時。加入更多環(huán)丙基溴化鋅(ii)(thf中0.5m，1.91ml，957μmol)并在回流溫度繼續(xù)攪拌另外2小時。將混合物分配在與水與乙酸乙酯之間并將有機相用mgso4干燥、過濾并在真空中濃縮。將粗材料通過反相色譜提純以給出所需的產(chǎn)物(52mg，30％)，為淺黃色油；ms(esi)：273.2(m-h)。b)6-(3-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-吡嗪-2-甲酸[1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-環(huán)丁基]-酰胺與實施例1e類似地，使用6-(3-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-吡嗪-2-甲酸和1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-環(huán)丁胺鹽酸鹽(can1170897-128-5)作為原材料合成標題化合物，并且作為白色固體分離(43mg，58％)；ms(ei)：410.2(m+h)。實施例46-(3-氯-苯基)-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺將5-溴-6-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(實施例1e，0.075g，172μmol)加入至在dmso(1ml)中含有3，3-二氟氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(77.9mg，601μmol)和dbu(91.5mg，89.8μl，601μmol)的溶液。將反應混合物在室溫攪拌2小時并用乙酸乙酯和10％檸檬酸萃取。將有機相用mgso4干燥、過濾并在真空中濃縮。將粗材料通過反相色譜提純以給出所需的產(chǎn)物(8mg，10％)，為無色油；ms(esi)：449.1(m+h)。實施例55-氮雜環(huán)丁烷-1-基-6-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺與實施例4類似地，使用5-溴-6-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(實施例1e)和氮雜環(huán)丁烷作為原材料合成標題化合物，并且作為淺黃色油分離(29mg，41％)；ms(ei)：413.2(m+h)。實施例66-(3-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺將6-(3-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-吡嗪-2-甲酸三乙胺鹽(1∶1)(實施例3a，0.077g，205μmol)懸浮在dmf(770μl)中。加入tbtu(78.9mg，246μmol)、diea(106mg，136μl)和α，α-二甲基-2-噻唑甲胺鹽酸鹽(43.9mg，246μmol)并將反應混合物在室溫攪拌2小時。將混合物用乙酸乙酯和水萃?。粚⒂袡C相在mgso4上干燥、過濾并在真空中濃縮。將粗材料通過快速色譜(硅膠，10g，正庚烷中5％至50％乙酸乙酯)提純以給出所需的產(chǎn)物(48mg，59％)，為白色固體；lc-ms(uv峰面積，esi)94％，399.1042(m+h)。實施例76-(3-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-吡嗪-2-甲酸哌啶-1-基酰胺與實施例6類似地，使用6-(3-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-吡嗪-2-甲酸(實施例3a)和1-氨基-哌啶作為原材料合成標題化合物，并且作為白色固體分離(29mg，40％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，357.1485(m+h)。實施例86-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((s)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲?；?丙基)-酰胺a)5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸甲酯將5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(can33332-25-1；15g，86.92mmol)溶解在二烷(100ml)中。向該溶液加入3，3-二氟氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(can288315-03-7；13.51g，104.31mmol)，以及三乙基胺(31.3ml，226mmol)。將混合物在45℃攪拌22小時并且之后冷卻至室溫。加入鹽水溶液(100ml)并將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相相繼地用碳酸氫鈉溶液(10％，300ml)和鹽水(200ml)洗滌；用na2so4干燥并過濾并在真空中濃縮。將粗材料通過快速色譜(硅膠，200g，己烷中30％至50％乙酸乙酯)提純，以給出所需的產(chǎn)物(15g，75.3％)，為白色固體；lc-ms(uv峰面積，esi)98.6％，230.4(m+h)。b)6-溴-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸甲酯向5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(16.5g，72.05mmol)在氯仿(200ml)中的溶液在60℃逐份加入n-溴琥珀酰亞胺(25.64g，151.34mmol)并將混合物在60℃攪拌20小時。在冷卻之后，加入水(400ml)并將有機相分離，將有機相相繼地用水(200ml)、鹽水(200ml)洗滌；用na2so4干燥、過濾并在真空中濃縮。將粗材料通過快速色譜提純(硅膠，200g，己烷中50％乙酸乙酯)，以給出所需的產(chǎn)物(17g，77.2％)，為淡黃色固體；lc-ms(uv峰面積，esi)97.84％，308.0(m+h)。c)6-溴-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸向6-溴-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(6.0g，19.48mmol)在thf(20ml)和h2o(10ml)中的溶液加入氫氧化鋰(1.06g，25.32mmol)并將混合物在環(huán)境溫度攪拌5小時。將溶劑在真空中濃縮并將殘留物用h2o(30ml)稀釋。將水相用鹽酸(1m，ph～2-3)酸化并將固體分離。將固體用甲苯(25ml)研磨并在真空中干燥以給出標題化合物(4.0g，70.17％)，為白色結(jié)晶固體；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，294.2(m+h)。d)6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸向環(huán)丙基-甲醇(4.96ml，61.21mmol)在干燥的二甲亞砜(90ml)中的溶液在環(huán)境溫度逐份加入氫氧化鉀(5.89g，107.12mmol)。向該混合物加入6-溴-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(9.0g，30.61mmol)在二甲亞砜(10ml)中的溶液。將反應混合物在環(huán)境溫度攪拌3小時。加入水(100ml)并將水層用鹽酸水溶液(10％，ph～3-4)酸化，并且將固體過濾。將固體用甲苯(50ml)研磨并在真空中干燥以給出標題化合物(8.0g，91.64％)，為白色結(jié)晶固體；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，286.2(m+h)。e)6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((s)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲?；?丙基)-酰胺將6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，0.1g，35mmol)懸浮在dmf(3ml)中。加入hbtu(266.14mg，0.7mmol)、diea(0.31ml，1.75mmol)和(s)-2-氨基-3，3，n-三甲基-丁酰胺(can89226-12-0，52.82mg，0.42mmol)并將反應混合物在環(huán)境溫度攪拌12小時。將混合物用乙酸乙酯和水萃取；將有機相在na2so4上干燥、過濾并在真空中濃縮。將粗材料通過反相制備型hplc(gemini-nx-c18，5μ，30x100mm/乙腈/0.1％氨水)提純以給出所需的產(chǎn)物(15mg，10.39％)，為白色固體；lc-ms(uv峰面積，esi)96.48％，412.6(m+h)。實施例96-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-環(huán)丁基]-酰胺與實施例8e類似地，使用6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，100mg，0.35mmol)和1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-環(huán)丁胺(can1170897-128-5，64.42mg，0.42mmol)作為原材料合成標題化合物，并且作為灰白色固體分離(25mg，16.95％)；lc-ms(uv峰面積，esi)99.10％，421.4(m+h)。實施例105-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(3-羥基-1，1-二甲基-丙基)-酰胺a)5-溴-3-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-基胺向環(huán)丙基-甲醇(16.47ml，205.62mmol)在二甲亞砜(200ml)中的溶液在0℃加入氫化鈉(60％，在油中，4.93g，205.62mmol)，并將反應混合物在0℃攪拌2小時。向該懸浮液加入二甲亞砜(40ml)中的3，5-二溴-吡嗪-2-基胺(20g，79.09mmol)并將混合物在環(huán)境溫度攪拌12小時。將混合物在水(300ml)與乙酸乙酯之間分配，并將有機相用na2so4干燥、過濾并在真空中濃縮。將粗材料通過色譜提純(硅膠，500g，己烷中10％乙酸乙酯)以給出所需的產(chǎn)物(14g，72.52％)，為黃色固體；lc-ms(uv峰面積，esi)94.69％，244.0(m+h)。b)[5-溴-3-(環(huán)丙基甲氧基)吡嗪-2-基]酰亞胺基二碳酸二叔丁酯向5-溴-3-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-基胺(30g，122.91mmol)在二氯甲烷(200ml)中的溶液加入二碳酸二叔丁酯(67.7ml，307.26mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.49g，12.29mmol)。將反應混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時。將混合物在水(300ml)與二氯甲烷之間分配并將有機相分離，用鹽水洗滌，用na2so4干燥、過濾并在真空中濃縮。將粗材料通過色譜(硅膠，600g，己烷中5％-7％乙酸乙酯)提純，以給出所需的產(chǎn)物(45g，82.77％)，為黃色油；lc-ms(uv峰面積，esi)94.69％，445.0(m+h)。c)5-[雙(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(環(huán)丙基甲氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯向[5-溴-3-(環(huán)丙基甲氧基)吡嗪-2-基]酰亞胺基二碳酸二叔丁酯(20g，45.05mmol)在甲醇(200ml)中的溶液加入pdcl2·dppf·ch2cl2(4.04g，4.95mmol)和三乙胺(9.5ml，67.57mmol)并將混合物在32巴一氧化碳的氣氛下在80℃攪拌5小時。在膨脹和冷卻之后，將固體通過過濾移除。將有機相分離，用鹽水(300ml)洗滌，用na2so4干燥、過濾并在真空中濃縮。將粗材料通過色譜(combi-flash，120g，己烷中15％-20％乙酸乙酯)提純，以給出所需的產(chǎn)物(14g，73.68％)，為黃色半固體；lc-ms(uv峰面積，esi)96.14％，424.4(m+h)。d)5-氨基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯將5-[雙(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(環(huán)丙基甲氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯(15g，35.46mmol)懸浮在甲醇(150ml)和水(225ml)中，并將混合物在100℃加熱12小時。在冷卻之后，形成白色固體、過濾并在真空中干燥以給出標題化合物(5.7g，72.15％)，為灰白色固體；lc-ms(uv峰面積，esi)99.68％，224.2(m+h)。e)5-溴-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯將5-氨基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯(10g，44.84mmol)懸浮在二溴甲烷(150ml)中。向該懸浮液加入三甲基硅烷基溴(14.8ml，112.11mmol)，之后在0℃加入亞硝酸叔丁酯(57.5ml，448.43mmol)，并將混合物在該溫度攪拌3小時。將混合物在水(190ml)與乙酸乙酯之間分配，并將有機相用鹽水(200ml)洗滌，用na2so4干燥、過濾并在真空中濃縮。將粗材料通過色譜(combi-flash，80g，己烷中20％乙酸乙酯)提純，以給出所需的產(chǎn)物(6.3g，46.6％)，為白色固體；lc-ms(uv峰面積，esi)90.68％，287.2(m+h)。f)5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯將5-溴-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯(5g，17.42mmol)、磷酸三鉀(12.9g，60.98mmol)和乙酸鈀(ii)(389mg，1.74μmol)溶解在甲苯(45ml)和水(5ml)中并將反應混合物用氬脫氣15分鐘。加入環(huán)丙基硼酸(2.9g，34.84mmol)和三環(huán)己基膦(0.487g，1.74mmol)并將反應混合物在60℃攪拌16小時。將混合物在水與乙酸乙酯之間分配并將有機相用鹽水(100ml)洗滌，用na2so4干燥、過濾并在真空中濃縮。將粗材料通過色譜(combi-flash，80g，己烷中10％-15％乙酸乙酯)提純，以給出所需的產(chǎn)物(2.6g，60.11％)，為白色固體；lc-ms(uv峰面積，esi)98.87％，249.2(m+h)。g)5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸向5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯(7g，28.23mmol)在thf(20ml)和h2o(10ml)中的溶液加入氫氧化鋰(1.54g，26.69mmol)并將混合物在環(huán)境溫度攪拌4.5小時。將溶劑在真空中濃縮并將殘留物用h2o(20ml)稀釋。將水相用鹽酸(1m，ph～2-3)酸化并將固體分離。將固體用甲苯(25ml)研磨并在真空中干燥以給出標題化合物(5.3g，86.6％)，為白色結(jié)晶固體；lc-ms(uv峰面積，esi)93.2％，233.2(m-h)。h)5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(3-羥基-1，1-二甲基-丙基)-酰胺與實施例8e類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g，100mg，0.43mmol)和3-氨基-3-甲基-1-丁醇(can42514-50-1；58.46mg，0.51mmol)作為原材料合成標題化合物，并且作為灰白色固體分離(15mg，10.9％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，320.4(m+h)。實施例115-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-羥甲基-環(huán)丁基)-酰胺與實施例8e類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g，100mg，0.43mmol)和1-氨基-環(huán)丁烷甲醇(can180205-34-9，66.02mg，0.64mmol)作為原材料合成標題化合物，并且作為灰白色固體分離(50mg，36.86％)；lc-ms(uv峰面積，esi)97.56％，318.4(m+h)。實施例125-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-環(huán)丁基]-酰胺與實施例8e類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g，100mg，0.43mmol)和1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-環(huán)丁胺(can1170897-128-5，98.07mg，0.64mmol)作為原材料合成標題化合物，并且作為灰白色固體分離(50mg，31.67％)；lc-ms(uv峰面積，esi)99.91％，370.0(m+h)。實施例135-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-羥甲基-1-甲基-丙基)-酰胺與實施例8e類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g，100mg，0.43mmol)和2-氨基-2-甲基-1-丁醇(can10196-30-2，64.74mg，0.64mmol)作為原材料合成標題化合物，并且作為灰白色固體分離(12mg，8.79％)，lc-ms(uv峰面積，esi)100％，320.4(m+h)。實施例145-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲?；?丙基)-酰胺與實施例8e類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g，100mg，0.43mmol)和(s)-2-氨基-3，3，n-三甲基-丁酰胺(can89226-12-0，106.7mg，0.64mmol)作為原材料合成標題化合物，并且作為灰白色固體分離(45mg，29.4％)，lc-ms(uv峰面積，esi)100％，361.4(m+h)。實施例155-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-氨基甲?；?苯基-甲基)-酰胺將5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g，100mg，0.43mmol)懸浮在dmf(3ml)中。加入tbtu(224.14mg，0.85mmol)、diea(0.31ml，2.24mmol)和(αs)-α-氨基-苯乙酰胺(can6485-52-5，51.2mg，0.51mmol)并將反應混合物在室溫攪拌12小時。將混合物用乙酸乙酯和水萃??；將有機相在na2so4上干燥、過濾并在真空中濃縮。將粗材料通過反相制備型hplc(xbridge-c18，5μ，19x250mm/乙腈/0.1％氨水)提純，以給出所需的產(chǎn)物(15mg，9.58％)，為白色固體；lc-ms(uv峰面積，esi)93.20％，367.4(m+h)。實施例166-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((s)-1-環(huán)丙基甲基-2-羥基-2-甲基-丙基)-酰胺a)(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-環(huán)丙基丙酸甲酯向(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-環(huán)丙基丙酸(can89483-06-7，6.792g，30mmol)和k2co3(8.173g，59mmol)在dmf(100ml)中的混合物加入mei(10.37g，73mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。在過濾之后，將濾液濃縮以給出標題化合物，為黃色油(6.44g，89％)；ms(ei)：＝266.2[m+na]+。b)(s)-1-環(huán)丙基-3-羥基-3-甲基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯向(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-環(huán)丙基丙酸甲酯(0.972g，4mmol)在thf(20ml)中的溶液在0℃加入memgbr在二乙醚中的溶液(3m，3.34ml，10mmol)。將所得到的混合物在0℃攪拌3h。之后將其用水猝滅。將混合物用乙酸乙酯(20ml)和鹽水(20ml)稀釋。將有機層再次用鹽水(20ml)洗滌，在無水硫酸鈉上干燥并濃縮以給出標題化合物，為白色固體(0.8g，82％)；ms(ei)：＝266.2[m+na]+。c)(s)-3-氨基-4-環(huán)丙基-2-甲基-丁-2-醇將(s)-1-環(huán)丙基-3-羥基-3-甲基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.8g，3mmol)在乙酸乙酯中的溶液用鹽酸鹽(10ml)飽和并在室溫攪拌1h。在用水(20ml)稀釋之后，將層分離并將水相用乙酸乙酯(20ml)洗滌。之后將其用1nnaoh調(diào)節(jié)至ph＝8～9并用二氯甲烷(3x20ml)萃取。將合并的有機層在無水硫酸鈉上干燥并濃縮以給出標題化合物，為黃色油(0.3g，64％)；ms(ei)：＝144.2[m+na]+。d)6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((s)-1-環(huán)丙基甲基-2-羥基-2-甲基-丙基)-酰胺與實施例15類似地，使用6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，100mg，0.35mmol)和(s)-3-氨基-4-環(huán)丙基-2-甲基-丁-2-醇(60.21mg，0.42mmol)作為原材料合成標題化合物，并且作為白色固體分離(50mg，34.72％)，lc-ms(uv峰面積，esi)96.42％，410.8(m+h)。實施例175-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-1-環(huán)丙基甲基-2-羥基-2-甲基-丙基)-酰胺與實施例15類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g，100mg，0.43mmol)和(s)-3-氨基-4-環(huán)丙基-2-甲基-丁-2-醇(87.83mg，0.64mmol)作為原材料合成標題化合物，并且作為灰白色固體分離(20mg，13.03％)，lc-ms(uv峰面積，esi)98.68％，360.8(m+h)。實施例185-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸哌啶-1-基酰胺與實施例15類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g，100mg，0.43mmol)和1-氨基-哌啶(can2213-43-6；76.9mg，0.51mmol)作為原材料合成標題化合物，并且作為白色固體分離(17mg，12.57％)；(uv峰面積，esi)100％，316.6(m+h)。實施例195-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-羥甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺與實施例15類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g，100mg，0.43mmol)和2-氨基-3，3-二甲基-1-丁醇(can3907-02-6，74.8mg，0.64mmol)作為原材料合成標題化合物，并且作為淺黃色粘性固體分離(40mg，28.16％)；lc-ms(uv峰面積，esi)89.43％，334.2(m+h)。實施例206-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(s)-2-環(huán)丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺a)(s)-1-氨基-3-環(huán)丙基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯將(s)-2-(叔丁氧基羰基氮基)-3-環(huán)丙基丙酸(can89483-06-7，10g，44mmol)，二碳酸二叔丁酯(can：24424-99-5，14.28g，66mmol)和吡啶(2.4ml)在乙腈(200ml)中的混合物在室溫攪拌20分鐘。歷時20分鐘滴加氨水(10ml)。將所得反應混合物攪拌4h。在減壓下除去大部分溶劑期間，產(chǎn)物沉淀，將固體濾出并用乙腈(20ml)洗滌。將固體在減壓下干燥，得到標題化合物(7.73g，78％)，為白色固體；ms(ei)：251.2[m+na]+。b)(s)-1-氰基-2-環(huán)丙基乙基氨基甲酸叔丁酯在0℃向(s)-1-氨基-3-環(huán)丙基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(3.7g，16mmol)和三乙胺(6.55g，65mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液滴加三氟乙酸酐(6.81g，32mmol)。使所得混合物升溫至室溫并攪拌4h。將混合物用水(150ml)，檸檬酸(150ml，5m)和鹽水(150ml)洗滌。將有機相用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到產(chǎn)物(3.31g，97％)，為黃色固體；ms(ei)：233.1[m+na]+。c)(s，z)-1-氨基-3-環(huán)丙基-1-(羥基亞氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯將碳酸鉀(2.18g，16mmol)溶解在水(8ml)中并加入羥胺鹽酸鹽(1.1g，16mmol)。向其加入(s)-1-氰基-2-環(huán)丙基乙基氨基甲酸叔丁酯(3.31g，16mmol)在乙醇(24ml)中的溶液并將所得反應混合物攪拌72h。在蒸發(fā)溶劑后，將殘余物用乙酸乙酯(20ml)溶解然后過濾。將濾液濃縮得到粗產(chǎn)物，為黃色固體(3.61g，94％)；ms(ei)：244.2[m+h]+。d)(s)-2-環(huán)丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯向乙酸(0.224g，4mmol)在dmf(5ml)中的溶液加入n，n′-羰基二咪唑(0.6g，4mmol)并將混合物在室溫攪拌0.5h。加入(s，z)-1-氨基-3-環(huán)丙基-1-(肟基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.84g，3mmol)并將混合物加熱至120℃并攪拌4h。在蒸發(fā)溶劑后，將殘余物通過柱色譜(硅膠，20g，用10％在石油醚中的乙酸乙酯洗脫)純化，得到標題化合物(0.5g；54％)，為黃色固體；ms(ei)：290.1[m+na]+。e)(s)-2-環(huán)丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺將(s)-2-環(huán)丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.5g，2mmol)在飽和鹽酸(10ml)中的溶液在室溫攪拌1h。然后加入水(20ml)。將水相用乙酸乙酯(2x20ml)洗滌并用2m氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至ph＝9～10。然后將其用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。將有機層用鹽水(20ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物，為白色固體(0.25g，80％)；ms(ei)：168.2[m+h]+。f)6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(s)-2-環(huán)丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺與實施例15類似地，使用6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，100mg，0.35mmol)和(s)-2-環(huán)丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(88.51mg，0.53mmol)作為原材料合成標題化合物，并且作為白色固體分離(12mg，7.8％)，lc-ms(uv峰面積，esi)97.53％，435.51(m+h)。實施例216-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-環(huán)丙基-2-羥基-乙基)-酰胺與實施例15類似地，使用6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，100mg，0.35mmol)和β-氨基-環(huán)丙烷乙醇(can776315-67-4，78.94mg，0.53mmol)作為原材料合成標題化合物，并且作為淺棕色固體分離(20mg，14.91％)；lc-ms(uv峰面積，esi)97.84％，368.9(m+h)。實施例226-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((s)-氨基甲?；?苯基-甲基)-酰胺與實施例15類似地，使用6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，100mg，0.35mmol)和(s)-2-氨基-2-苯基-乙酰胺(can6485-52-5，52.6mg，0.53mmol)作為原材料合成標題化合物，并且作為淺棕色固體分離(25mg，17.07％)；lc-ms(uv峰面積，esi)9831％，418.0(m+h)。實施例23(s)-2-[(5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-3，3-二甲基-丁酸甲酯與實施例6類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g)和3-甲基-l-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(1∶1)(can63038-27-7)作為原材料合成標題化合物，并且作為淺黃色油分離(98mg，91％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，362.2081(m+h)。實施例245-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-2-環(huán)丙基-1-甲基氨基甲?；?乙基)-酰胺a)((s)-2-環(huán)丙基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯將(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-環(huán)丙基丙酸(2.0g，8.72mmol)與dmf(30ml)合并以給出白色懸浮物。在室溫加入tbtu(3.08g，9.6mmol)和diea(5.64g，7.47ml，43.6mmol)，之后加入甲胺鹽酸鹽(648mg，9.6mmol)。將懸浮液在室溫攪拌16小時并在真空中濃縮以給出8.7g的淺粉色殘留物，將其懸浮在乙酸乙酯(150ml)和甲醇(5ml)中。加入冰水和2n氫氧化鈉溶液(35ml)并將混合物攪拌1分鐘。使相分離，將水相用乙酸乙酯(70ml)萃取，并且將有機相合并，用mgso4干燥并在真空中濃縮。將殘留物通過色譜(硅膠0.063-0.200mm，100g，乙酸乙酯/正庚烷3∶1)提純以給出所需的產(chǎn)物(1.2g，56％)，為白色固體；ms(esi)：243.1707(m+h)。b)(s)-2-氨基-3-環(huán)丙基-n-甲基-丙酰胺鹽酸鹽(1∶1)將((s)-2-環(huán)丙基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.15g，4.75mmol)溶解在乙醇(10ml)中。在室溫加入4m-hcl在二烷(4.75ml，19.0mmol)中的溶液并將混合物在室溫攪拌16小時。將溶劑在真空中移除，并且將殘留物用二乙醚(10ml)攪拌1小時。沉淀物的過濾和干燥給出所需的產(chǎn)物(0.79g，93％)，為白色固體；ms(esi)：143.1173(m+h)。c)5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-2-環(huán)丙基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺與實施例6類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g)和(s)-2-氨基-3-環(huán)丙基-n-甲基-丙酰胺鹽酸鹽(1∶1)(實施例24b)作為原材料合成標題化合物，并且作為淺黃色油分離(77mg，89％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，359.2081(m+h)。實施例255-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-2-環(huán)丙基-1-二甲基氨基甲?；?乙基)-酰胺a)((s)-2-環(huán)丙基-1-二甲基氨基甲?；?乙基)-氨基甲酸叔丁酯將(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-環(huán)丙基丙酸(2.0g，8.72mmol)與dmf(30ml)合并以給出白色懸浮物。在室溫，加入tbtu(3.08g，9.6mmol)和diea(5.64g，7.47ml，43.6mmol)，之后加入二甲基胺鹽酸鹽(782mg，9.6mmol)。將懸浮液在室溫攪拌16小時并在真空中濃縮以給出8.7g的淺粉色殘留物，將其懸浮在乙酸乙酯(150ml)和甲醇(5ml)中。加入冰水和2n氫氧化鈉溶液(35ml)并將混合物攪拌1分鐘。使相分離，將水相用乙酸乙酯(70ml)萃取，并且將有機相合并，用mgso4干燥并在真空中濃縮。將殘留物通過色譜(硅膠0.063-0.200mm，100g，乙酸乙酯/正庚烷3∶1)提純，以給出所需的產(chǎn)物(1.24g，56％)，為白色固體；gc-ms(ei)：256(m)。b)(s)-2-氨基-3-環(huán)丙基-n，n-二甲基-丙酰胺鹽酸鹽(1∶1)將((s)-2-環(huán)丙基-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.20g，4.68mmol)溶解在乙醇(10ml)中。在室溫加入4mhcl在二烷(4.68ml，19.0mmol)中的溶液并將混合物在室溫攪拌16小時。將溶劑在真空中移除，并且將殘留物與二乙醚(10ml)一起攪拌1小時。沉淀物的過濾和干燥給出所需的產(chǎn)物(0.82g，91％)，為白色固體；ms(esi)：157.1337(m+h)。c)5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-2-環(huán)丙基-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺與實施例6類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g)和(s)-2-氨基-3-環(huán)丙基-n，n-二甲基-丙酰胺鹽酸鹽(1∶1)(實施例25b)作為原材料合成標題化合物，并且作為淺黃色油分離(80mg，86％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，373.2231(m+h)。實施例265-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-3-甲基-1-甲基氨基甲?；?丁基)-酰胺與實施例6類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g)和(2s)-2-氨基-n，4-二甲基-戊酰胺單鹽酸鹽(can99145-71-8)作為原材料合成標題化合物，并且作為灰白色固體分離(67mg，87％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，361.2232(m+h)。實施例275-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-1-二甲基氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺與實施例6類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g)和(2s)-2-氨基-n，n，4-三甲基-戊酰胺鹽酸鹽(1∶1)(can207595-81-1)作為原材料合成標題化合物，并且作為黃色固體分離(68mg，85％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，375.2387(m+h)。實施例285-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-1-氨基甲?；?2-環(huán)丙基-乙基)-酰胺與實施例6類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g)和(s)-α-氨基-環(huán)丙烷丙酰胺(can156077-93-9)作為原材料合成標題化合物，并且作為淺黃色油分離(22mg，30％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，345.1929(m+h)。實施例295-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺與實施例6類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g)和(2s)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺鹽酸鹽(1∶1)(can10466-61-2)作為原材料合成標題化合物，并且作為淡黃色膠體分離(46mg，62％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，347.2081(m+h)。實施例302-[(5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸甲酯與實施例6類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g)和2-氨基-2-乙基-丁酸甲酯鹽酸鹽(1∶1)(can92398-54-4)作為原材料合成標題化合物，并且作為黃色油分離(86mg，93％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，362.2071(m+h)。實施例316-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((s)-2-環(huán)丙基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺與實施例6類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d)和(s)-2-氨基-3-環(huán)丙基-n-甲基-丙酰胺鹽酸鹽(1∶1)(實施例24b)作為原材料合成標題化合物，并且作為白色固體分離(64mg，89％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，410.2001(m+h)。實施例326-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((s)-2-環(huán)丙基-1-二甲基氨基甲?；?乙基)-酰胺與實施例6類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d)和(s)-2-氨基-3-環(huán)丙基-n，n-二甲基-丙酰胺鹽酸鹽(1∶1)(實施例25b)作為原材料合成標題化合物，并且作為白色固體分離(63mg，85％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，424.2155(m+h)。實施例336-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((s)-3-甲基-1-甲基氨基甲?；?丁基)-酰胺與實施例6類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d)和(2s)-2-氨基-n，4-二甲基-戊酰胺單鹽酸鹽(can99145-71-8)作為原材料合成標題化合物，并且作為白色固體分離(59mg，82％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，412.2155(m+h)。實施例346-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((s)-1-二甲基氨基甲?；?3-甲基-丁基)-酰胺與實施例6類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d)和(2s)-2-氨基-n，n，4-三甲基-戊酰胺鹽酸鹽(1∶1)(can207595-81-1)作為原材料合成標題化合物，并且作為白色固體分離(63mg，85％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，426.2311(m+h)。實施例35(s)-3-環(huán)丙基-2-[(5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯與實施例6類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g)和(αs)-α-氨基-環(huán)丙烷丙酸甲酯鹽酸鹽(1∶1)(can206438-31-5)作為原材料合成標題化合物，并且作為黃色油分離(80mg，75％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，360.1920(m+h)。實施例36(s)-3-環(huán)丙基-2-{[6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯與實施例6類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d)和(αs)-α-氨基-環(huán)丙烷丙酸甲酯鹽酸鹽(1∶1)(can206438-31-5)作為原材料合成標題化合物，并且作為淺黃色油分離(83mg，82％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，411.1836(m+h)。實施例375-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-1-氨基甲?；?2-苯基-乙基)-酰胺與實施例15類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g，100mg，0.43mmol)和(s)-2-氨基-3-苯基-丙酰胺鹽酸鹽(1∶1)(can5241-58-7，118.84mg，0.64mmol)作為原材料合成標題化合物，并且作為無色粘性固體分離(60mg，37.03％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，381.4(m+h)。實施例386-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((s)-1-氨基甲?；?2-苯基-乙基)-酰胺與實施例15類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，100mg，0.35mmol)和(s)-2-氨基-3-苯基-丙酰胺鹽酸鹽(1∶1)(can5241-58-7，87.84mg，0.53mmol)作為原材料合成標題化合物，并且作為無色粘性固體分離(75mg，49.6％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，432.2(m+h)。實施例396-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((s)-1-氨基甲酰基-2-環(huán)丙基-乙基)-酰胺與實施例6類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d)和(s)-α-氨基-環(huán)丙烷丙酰胺(can156077-93-9)作為原材料合成標題化合物，并且作為白色固體分離(40mg，57％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，396.1845(m+h)。實施例405-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(sr)-環(huán)丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺a)5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(環(huán)丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺與實施例6類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g)和α-環(huán)丙基-5-甲基-1，2，4-二唑-3-甲胺(can1291557-80-6)作為原材料合成標題化合物，并且作為淡黃色固體分離(95mg，86％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，370.1876(m+h)。b)5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(sr)-(環(huán)丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺將5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(環(huán)丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺(實施例40a)的對映體通過手性hplc(chiralpakad，10％2-丙醇/正庚烷)分離。將(+)對映體分離，為無色粘性油；lc-ms(uv峰面積/esi)100％，370.1874(m+h)；(+)對映體，實施例415-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(rs)-環(huán)丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺將5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(環(huán)丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺(實施例40a)的對映體通過手性hplc(chiralpakad，10％2-丙醇/正庚烷)分離。將(-)對映體分離，為無色粘性油；lc-ms(uv峰面積/esi)100％，370.1874(m+h)；(-)對映體，實施例426-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(sr)-環(huán)丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺a)6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(環(huán)丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺與實施例6類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d)和α-環(huán)丙基-5-甲基-1，2，4-二唑-3-甲胺(can1291557-80-6)作為原材料合成標題化合物，并且作為白色固體分離(86mg，83％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，421.1792(m+h)。b)6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(sr)-環(huán)丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺將6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(環(huán)丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺(實施例42a)的對映體通過手性hplc(chiralpakad，20％乙醇/正庚烷)分離。將(+)對映體分離，為白色固體；lc-ms(uv峰面積/esi)100％，421.1794(m+h)；實施例436-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(rs)-環(huán)丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺將6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(環(huán)丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺(實施例42a)的對映體通過手性hplc(chiralpakad，20％乙醇/正庚烷)分離。將(-)對映體分離，為白色固體；lc-ms(uv峰面積/esi)100％，421.1794(m+h)；實施例44(s)-2-[(5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-3，3-二甲基-丁酸向(s)-2-[(5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-3，3-二甲基-丁酸甲酯(58mg，160μmol)在thf(3ml)中的溶液加入水(1ml)中的氫氧化鋰(30mg，715μmol)，并將混合物在回流溫度攪拌3小時。在冷卻之后，將混合物倒入至水(10ml)中，用1nhcl(1ml)酸化并用tbme萃取。將有機相合并，用na2so4干燥、過濾并在真空中濃縮以給出標題化合物(61mg，定量)，為白色固體；lc-ms(uv峰面積/esi)100％，348.1920(m+h)。實施例455-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺與實施例6類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g)和α，α，5-三甲基-1，2，4-二唑-3-甲胺鹽酸鹽(can1240526-27-5)作為原材料合成標題化合物，并且作為淡黃色固體分離(64mg，84％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，358.1869(m+h)。實施例465-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺與實施例15類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g，100mg，0.43mmol)和(αs)-α-甲基-2-吡啶甲胺鹽酸鹽(1∶1)(100.0mg，0.64mmol)作為原材料合成標題化合物，并且作為灰白色固體分離(15mg，13.03％)，lc-ms(uv峰面積，esi)97.58％，339.0(m+h)。實施例476-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(水)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺a)(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-氨基甲酸(1r，2s，5r)-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基酯將α-(三氟甲基)-2-吡啶甲胺(can503173-14-6，2.0g，11.4mmol)和diea(2.94g，3.97ml，22.7mmol)與thf(20ml)合并，用冰冷卻以給出淺黃色溶液。將thf(20ml)中的(-)-氯甲酸基酯(2.73g，12.5mmol)在30分鐘的過程中在0℃逐滴加入。將反應混合物在4h在0℃攪拌。之后，將混合物倒入至乙酸乙酯(50ml)中并用水(2x25ml)洗滌。將水層用乙酸乙酯(50ml)反相萃取。將有機相合并，用na2so4干燥并在真空中濃縮。將殘留物通過制備型hplc提純以給出標題化合物(4.1g，定量)，為白色固體，將其在不進一步提純的情況下在下一步中使用；ms：(ei)359.2(m+h)。b)((r)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-氨基甲酸(1r，2s，5r)-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基酯將標題化合物(1.42g)通過手性hplc(chiralpakad，乙醇/正庚烷)分離。將(-)-對映體分離；ms：(ei)359.2(m+h)。c)(r)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙胺將((r)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-氨基甲酸(1r，2s，5r)-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基酯(1200mg，3.35mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中并冷卻至0℃。向該溶液在0℃加入tfa(4.44g，3ml，38.9mmol)并且之后加入三氟甲磺酸(1.69g，1000μl，11.3mmol)。將黃色反應混合物在0℃攪拌8小時并在室溫攪拌18小時，之后將其在真空中濃縮。將殘留物倒至乙酸乙酯(100ml)中并用1mnaoh(1x20ml)萃取。將水相用乙酸乙酯(100ml)萃取，將有機相合并，用na2so4干燥并在真空中濃縮。將殘留物黃色油通過快速色譜(硅膠，20g，正庚烷中0％至100％乙酸乙酯)提純以給出標題化合物(0.38g，65％)，為無色油；lc-ms(esi)177.0635(m+h)；(-)對映體。d)6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((r)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺與實施例6類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d)和(r)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙胺(實施例47c)作為原材料合成標題化合物，并且作為白色固體分離(78mg，86％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，444.1447(m+h)。實施例486-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((s)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺a)((s)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-氨基甲酸(1r，2s，5r)-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基酯將標題化合物(1.50g)通過手性hplc(chiralpakad，乙醇/正庚烷)分離。將(+)-對映體分離；ms：(ei)359.2(m+h)。b)(s)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙胺將((s)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-氨基甲酸(1r，2s，5r)-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基酯(1200mg，3.35mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中并冷卻至0℃。向該溶液，在0℃加入tfa(4.44g，3ml，38.9mmol)并且之后加入三氟甲磺酸(1.69g，1000μl，11.3mmol)。將黃色反應混合物在0℃攪拌8小時并在室溫攪拌23小時，之后將其在真空中濃縮。將殘留物倒至乙酸乙酯(100ml)中并用1mnaoh(1x20ml)萃取。將水相用乙酸乙酯(100ml)萃取，將有機相合并，用na2so4干燥并在真空中濃縮。將殘留物黃色油通過快速色譜(硅膠，20g，正庚烷中0％至100％乙酸乙酯)提純以給出標題化合物(0.37g，63％)，為無色油；ms(ei)177.1(m+h)；c)6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((s)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺與實施例6類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d)和(r)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙胺(實施例48b)作為原材料合成標題化合物，并且作為白色固體分離(66mg，85％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，444.1448(m+h)。實施例495-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺與實施例6類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g)和(s)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙胺(實施例48b)作為原材料合成標題化合物，并且作為淡黃色膠體分離(71mg，85％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，393.1524(m+h)。實施例506-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺與實施例15類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，100mg，0.35mmol)和2-氨基-2-乙基-n-甲基-丁酰胺鹽酸鹽(1∶1)(61.6mg，0.53mmol)作為原材料合成標題化合物，并且作為無色粘性固體分離(30mg，19.33％)，lc-ms(uv峰面積，esi)96.50％，412.4(m+h)。實施例515-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((r)-1-羥甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺與實施例15類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g；100mg，0.42mmol)和(2r)-2-氨基-2，3-二甲基-1-丁醇(can155158-75-1，107.06mg，0.64mmol)作為原材料合成標題化合物，并且作為灰白色粘性固體分離(20mg，14.04％)，lc-ms(uv峰面積，esi)100％，334.4(m+h)。實施例525-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-1-羥甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺與實施例15類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g；100mg，0.42mmol)和(2s)-2-氨基-2，3-二甲基-1-丁醇(can956102-64-0，107.06mg，0.64mmol)作為原材料合成標題化合物，并且作為灰白色粘性固體分離(25mg，16.04％)，lc-ms(uv峰面積，esi)90.02％，334.4(m+h)。實施例535-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲?；?丙基)-酰胺與實施例15類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g；100mg，0.42mmol)和2-氨基-2-乙基-n-甲基-丁酰胺(78.2mg，0.64mmol)作為原材料合成標題化合物，并且作為無色粘性固體分離(12mg，9.44％)，lc-ms(uv峰面積，esi)97.47％，361.4(m+h)。實施例545-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺與實施例15類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g；100mg，0.42mmol)和α，α，4-三甲基-2-噻唑甲胺(can859466-62-9，78.2mg，0.64mmol)作為原材料合成標題化合物，并且作為無色粘性固體分離(12mg，9.22％)，lc-ms(uv峰面積，esi)99.24％，373.4(m+h)。實施例556-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺與實施例15類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，100mg，0.35mmol)和α，α，4-三甲基-2-噻唑甲胺(87.28mg，0.53mmol)作為原材料合成標題化合物，并且作為無色粘性固體分離(20mg，13.47％)，lc-ms(uv峰面積，esi)97.93％，424.0(m+h)。實施例566-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(r)-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺與實施例15類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，100mg，0.35mmol)和(αr)-α，5-二甲基-1，2，4-二唑-3-甲胺(can1150339-59-5，66.7mg，0.52mmol)作為原材料合成標題化合物，并且作為灰白色固體分離(55mg，39.78％)，lc-ms(uv峰面積，esi)95.17％，395.4(m+h)。實施例575-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-(5-氨基-[1，2，4]二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-酰胺a)[1-(5-氨基-[1，2，4]二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯將(z)-[1-(n-羥基甲脒基(carbamimidoyl))-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(can1251430-04-2，5.9g，27.2mmol)溶解在dmf(11.8ml)中。向該溶液在室溫加入哌啶-1-甲腈(3.29g，3.46ml)并將反應混合物在130℃攪拌2.5小時。在冷卻之后，將混合物加入至冰水(400ml)并用乙酸乙酯(3x200ml)萃取。將有機相用冰水洗滌、合并，用na2so4干燥并在真空中濃縮。將殘留物通過色譜(硅膠，200g，1∶1乙酸乙酯/正庚烷)提純，以給出標題化合物(5.0g，76％)，為白色固體；lc-ms(uv峰面積，esi)83％，243.1453(m+h)。b)3-(1-氨基-1-甲基-乙基)-[1，2，4]二唑-5-基胺鹽酸鹽(1∶1)將[1-(5-氨基-[1，2，4]二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.6g，6.6mmol)溶解在乙醇(30ml)中。加入二烷中的4mhcl(6.6ml，26.4mmol)并將反應混合物在室溫攪拌16小時。將混合物放在真空中并干燥以給出標題化合物(1.2g，定量)，為灰白色固體；ms(esi)143.0927(m+h)。c)5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-(5-氨基-[1，2，4]二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-酰胺與實施例6類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g)和3-(1-氨基-1-甲基-乙基)-[1，2，4]二唑-5-基胺鹽酸鹽(1∶1)(實施例57b)作為原材料合成標題化合物，并且作為灰白色固體分離(57mg，75％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，359.1825(m+h)。實施例586-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-(5-氨基-[1，2，4]二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-酰胺與實施例6類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d)和3-(1-氨基-1-甲基-乙基)-[1，2，4]二唑-5-基胺鹽酸鹽(1∶1)(實施例57b)作為原材料合成標題化合物，并且分離(40mg，56％)，為白色固體；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，410.1744(m+h)。實施例596-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((s)-1-氨基甲酰基-1-苯基-乙基)-酰胺與實施例15類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，100mg，0.35mmol)和(s)-α-氨基-α-甲基-苯乙酰胺(can30358-55-5，88.42mg，0.52mmol)作為原材料合成標題化合物，并且作為白色固體分離(85mg，56％)；lc-ms(uv峰面積，esi)94.87％，432.4(m+h)。實施例606-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[2-環(huán)丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺a)2-氨基-3-環(huán)丙基-2-甲基-丙腈向1-環(huán)丙基-丙-2-酮(can4160-75-2；1.0g，10.2mmol)和氨水(25％，在水中，10ml)在乙醇(10ml)中的溶液中加入氯化銨(1.63g，30.6mmol)。將反應混合物在環(huán)境溫度攪拌1小時。向其分份加入氰化鉀(1g，15.30mmol)，并將反應混合物在環(huán)境溫度攪拌12h。加入冰水(50ml)并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。將有機相用冰-水洗滌，合并，用na2so4干燥并在真空中濃縮，得到標題化合物(0.8g，62.99％)，為黃色油狀物；nmr(400mhz，dmso)δ＝2.52(bds，2h)；1.6-1.5(m，1h)；1.49-1.4(m，1h)；1.39(s，3h)；0.85-0.75(m，1h)；0.49-0.44(m，2h)；0.16-0.14(m，2h)。b)(1-氰基-2-環(huán)丙基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯向2-氨基-3-環(huán)丙基-2-甲基-丙腈(1.0g，6.4mmol)和三乙胺(3.36ml，19.8mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(can24424-99-5，2.38ml，9.47mmol)。將反應混合物在環(huán)境溫度攪拌12小時。將有機相用冰水、鹽水洗滌，用na2so4干燥并在真空中濃縮。將殘余物通過色譜(硅膠，50g，1∶9乙酸乙酯/正-己烷)純化，得到標題化合物(1.2g，66％)，為淡黃色液體；lc-ms(uv峰面積，esi)83％，225.14(m+h)。c)[2-環(huán)丙基-1-(n-羥基甲脒基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯將碳酸氫鈉(247.52mg，2.94mmol)溶解在水(2ml)中并加入羥胺鹽酸鹽(204.747mg，2.94mmol)。向其加入(1-氰基-2-環(huán)丙基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(600mg，2.69mmol)在乙醇(10ml)中的溶液并將所得反應混合物在80℃加熱12小時。在蒸發(fā)溶劑后，將殘余物用乙酸乙酯(20ml)溶解，然后過濾。將濾液在真空中濃縮。將殘余物通過色譜(硅膠，25g，3∶7乙酸乙酯/正-己烷)純化，得到標題化合物(450mg，66％)，為白色固體；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，258.4(m+h)。d)2-環(huán)丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯將[2-環(huán)丙基-1-(n-羥基甲脒基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.16mmol)在乙酸酐(10ml)中的溶液加熱至120℃并攪拌4小時。在蒸發(fā)溶劑后，將殘余物通過柱色譜(硅膠，20g，用20％的在石油醚中的乙酸乙酯洗脫)純化，得到標題化合物(0.2g；61％)，為無色粘性液體；lc-ms(uv峰面積，esi)90％，282.2(m+h)。e)2-環(huán)丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺向2-環(huán)丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.7mmol)在甲醇(5ml)中的溶液中，加入鹽酸(4n，在二烷中，0.87ml，3.5mmol)并將反應混合物在環(huán)境溫度攪拌4小時。然后加入水(20ml)。將水相用乙酸乙酯(2x20ml)洗滌并用2m氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至ph＝9～10。然后將其用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。將有機層用鹽水(20ml)洗滌，用無水na2so4干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物，為白色固體(0.1g，78％)；lc-ms(uv峰面積，esi)80％，182.0(m+h)。f)6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[2-環(huán)丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺與實施例15類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，100mg，0.35mmol)和2-環(huán)丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(86.42mg，0.52mmol)作為原材料合成標題化合物，并且作為白色固體分離(60mg，38.2％)；lc-ms(uv峰面積，esi)98.77％，449.4(m+h)。實施例616-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-環(huán)丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺與實施例15類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，100mg，0.35mmol)和1-環(huán)丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(88.42mg，0.52mmol)作為原材料合成標題化合物，并且作為白色固體分離(50mg，32.8％)；lc-ms(uv峰面積，esi)97.16％，435.2(m+h)。實施例625-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-環(huán)丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺與實施例15類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g，100mg，0.42mmol)和α-環(huán)丙基-α，5-二甲基-1，2，4-二唑-3-甲胺(can1155536-64-3，106.88mg，0.64mmol)作為原材料合成標題化合物，并且作為白色固體分離(12mg，7.3％)；lc-ms(uv峰面積，esi)83.46％，384.0(m+h)。實施例635-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(s)-氨基甲?；?(4-氟-苯基)-甲基]-酰胺與實施例15類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g，100mg，0.42mmol)和(s)-2-氨基-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺(119.2mg，0.64mmol)作為原材料合成標題化合物，并且作為白色固體分離(10mg，6.3％)；lc-ms(uv峰面積，esi)95.12％，384.8(m+h)。實施例646-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(s)-氨基甲?；?(4-氟-苯基)-甲基]-酰胺與實施例15類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，100mg，0.35mmol)和(s)-2-氨基-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺(88.4mg，0.52mmol)作為原材料合成標題化合物并作為白色固體分離(20mg，13.15％)；lc-ms(uv峰面積，esi)99.73％，436.0(m+h)+。實施例655-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(s)-2-環(huán)丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺將5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g，100mg，0.43mmol)懸浮在dme(3ml)中。加入二乙氧基-磷?；纂?226.0mg，0.80mmol)、diea(0.63ml，4.2mmol)和(s)-2-環(huán)丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(實施例20e，82.2mg，0.64mmol)并將反應混合物在100℃在微波條件下加熱10分鐘。將混合物用乙酸乙酯和水萃?。粚⒂袡C相在na2so4上干燥、過濾并在真空中濃縮。將粗材料通過反相制備型hplc(xterra-rp18，10μ，19x250mm/乙腈/水中10mm乙酸銨)提純以給出所需的產(chǎn)物(20mg，11.72％)，為白色固體；lc-ms(uv峰面積，esi)96.20％，384.2(m+h)。實施例66(s)-2-{[6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸甲酯與實施例6類似地使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，300mg，1.05mmol)和l-亮氮酸甲酯鹽酸鹽(1∶1)(can7517-19-3，210mg，1.16mmol)作為原材料合成標題化合物，并作為淡黃色固體分離(390mg，90％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，413.1997(m+h)+。實施例676-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(s)-3-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲?；?-丁基]-酰胺a)(s)-2-{[6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸向(s)-2-{[6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸甲酯(355mg，0.86mmol)在thf(18ml)和h2o(6ml)中的溶液加入氫氧化鋰單水合物(163mg，3.87mmol)并將混合物在回流溫度攪拌2小時。將混合物用h2o(10ml)稀釋，用鹽酸(1n，5ml)酸化，并且用乙酸乙酯(2x25ml)萃取。將有機相合并，用na2so4干燥并在真空中濃縮以給出標題化合物(334mg，97％)，為白色固體；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，399.1842(m+h)+。b)6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(s)-3-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲?；?-丁基]-酰胺將(s)-2-{[6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸(40mg，100μmol)懸浮在dmf(2ml)中。加入tbtu(35.5mg，110μmol)，diea(85.9μl，0.5mmol)和2，2，2-三氟-乙胺鹽酸鹽(1∶1)(can373-88-6，15mg，135μmol)并將反應混合物在室溫攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮；加入乙酸乙酯(3ml)和2nnaoh溶液(2ml)，之后用乙酸乙酯通過chemelut(10g)洗提。將濾液在真空中濃縮并通過快速色譜(硅膠，10g，正庚烷中0％至100％乙酸乙酯)提純以給出所需的產(chǎn)物(36mg，75％)，為白色固體；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，480.2035(m+h)。實施例686-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(s)-氨基甲?；?(4-氯-苯基)-甲基]-酰胺與實施例15類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，100mg，0.35mmol)和(s)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-乙酰胺(67.3mg，0.52mmol)作為原材料合成標題化合物，并作為白色固體分離(20mg，12.6％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，452.2(m+h)+。實施例695-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(4-羥基-1，1-二甲基-丁基)-酰胺將5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g，100mg，0.43mmol)懸浮在dmf(3ml)中。加入mukaiyama試劑(can878-23-9，233.8mg，0.85mmol)、diea(0.31ml，2.24mmol)和4-氨基-4-甲基-戊-1-醇(can85054-53-1，101.33mg，0.64mmol)，并將反應混合物在室溫攪拌12小時。將混合物用乙酸乙酯和水萃??；將有機相在na2so4上干燥、過濾并在真空中濃縮。將粗材料通過反相制備型hplc(xterra-rp18，10μ，19x250mm/乙腈/水中10mm乙酸銨)提純，以給出所需的產(chǎn)物(100mg，70.26％)，為無色粘性液體；lc-ms(uv峰面積，esi)96.12％，334.0(m+h)。實施例705-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1，1-二甲基-3-吡啶-4-基-丙基)-酰胺與實施例69類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g，50mg，0.21mmol)和1，1-二甲基-3-吡啶-4-基-丙基胺(55mg，0.32mmol)作為原材料合成標題化合物并作為白色固體分離(60.0mg，74％)；lc-ms(uv峰面積，esi)94.93％，380.0(m+h)+。實施例715-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙基]-酰胺與實施例69類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g，50mg，0.21mmol)和1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙胺(57.2mg，0.32mmol)作為原材料合成標題化合物，并作為白色固體分離(75mg，73.6％)；lc-ms(uv峰面積，esi)92.82％，446.8(m+h)+。實施例725-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1，1-二甲基-3-吡啶-4-基-丁基)-酰胺與實施例69類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g10mg，0.043mmol)和1，1-二甲基-3-吡啶-4-基-丁基胺(12mg，0.064mmol)作為原材料合成標題化合物并作為白色固體分離(10mg，59.38％)；lc-ms(uv峰面積，esi)99.2％，395.2(m+h)+。實施例731-{[6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸甲酯與實施例6類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，100mg，0.35mmol)和1-氨基-環(huán)丁烷甲酸甲酯鹽酸鹽(1∶1)(can92398-47-5，64mg，0.39mmol)作為原材料合成標題化合物并作為白色固體分離(111mg，80％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，397.1683(m+h)+。實施例745-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺與實施例69類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g，100mg，0.42mmol)和1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙胺(100mg，0.64mmol)作為原材料合成標題化合物并作為白色固體分離(29mg，18.3％)；lc-ms(uv峰面積，esi)94.85％，372.8(m+h)+。實施例756-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺與實施例15類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，100mg，0.35mmol)和1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙胺(82.3mg，0.526mmol)作為原材料合成標題化合物并作為白色固體分離(26mg，17.5％)；lc-ms(uv峰面積，esi)86.27％，423.8(m+h)+。實施例765-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((s)-1-氨基甲酰基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺與實施例6類似地使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g，50mg，0.21mmol)和(3s)-3-氨基-4-甲基-戊酰胺單鹽酸鹽(can173336-51-1，39mg，0.24mmol)作為原材料合成標題化合物并作為淡黃色固體分離(55mg，74％)；lc-ms(uv峰面積，esi)98％，347.2082(m+h)+。實施例776-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((s)-1-氨基甲?；谆?2-甲基-丙基)-酰胺與實施例6類似地使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，50mg，0.21mmol)和(3s)-3-氨基-4-甲基-戊酰胺單鹽酸鹽(can173336-51-1，39mg，0.24mmol)作為原材料合成標題化合物并作為白色固體分離(52mg，74％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，398.1998(m+h)+。實施例78(+)-6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[2-環(huán)丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺通過6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[2-環(huán)丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(實施例60f)在chiralpakad上使用庚烷/5％2-丙醇作為洗脫劑的手性色譜分離標題化合物。分離(+)-對映體。lc-ms(uv峰面積/esi)94％，449.2112(m+h)+，實施例79(-)-6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[2-環(huán)丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺通過6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[2-環(huán)丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(實施例60f)在chiralpakad上使用庚烷/5％2-丙醇作為洗脫劑的手性色譜分離標題化合物。分離(-)-對映體。lc-ms(uv峰面積/esi)96％，449.2113(m+h)+，實施例802-環(huán)丙基-2-{[6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯與實施例6類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，200mg，0.70mmol)和α-氨基-α-甲基-環(huán)丙烷乙酸甲酯鹽酸鹽(1∶1)(can1333675-34-5，139mg，0.77mmol)作為原材料合成標題化合物并作為淺黃色油分離(256mg，89％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，411.1838(m+h)+。實施例81(+)-6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((1r，2s)-rel-2-氨基甲?；?環(huán)己基)-酰胺a)6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1r，2s)-rel-2-氨基甲酰基-環(huán)己基)-酰胺與實施例6類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，100mg，0.35mmol)和(1r，2s)-rel-2-氨基-環(huán)己烷甲酰胺(can24717-01-9，55mg，0.39mmol)作為原材料合成標題化合物并作為白色固體分離(122mg，85％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，410.1998(m+h)+。b)(+)-6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1r，2s)-rel-2-氨基甲?；?環(huán)己基)-酰胺通過6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1r，2s)-rel-2-氨基甲?；?環(huán)己基)-酰胺(實施例81a)在chiralpakad上使用庚烷/20％乙醇作為洗脫劑的手性色譜分離標題化合物。分離(+)-對映體。lc-ms(uv峰面積/esi)100％，410.1996(m+h)+，實施例82(-)-5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸順式-2-氨基甲?；?環(huán)己基)-酰胺a)5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((1s，2r)-rel-2-氨基甲酰基-環(huán)己基)-酰胺與實施例6類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g，100mg，0.43mmol)和(1r，2s)-rel-2-氨基-環(huán)己烷甲酰胺(can24717-01-9，67mg，0.47mmol)作為原材料合成標題化合物并作為灰白色固體分離(155mg，定量)；lc-ms(uv峰面積，esi)97％，359.2078(m+h)+。b)(-)-5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸順式-2-氨基甲?；?環(huán)己基)-酰胺通過5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((1s，2r)-rel-2-氨基甲?；?環(huán)己基)-酰胺(實施例82a)在chiralpakad上使用庚烷/20％乙醇作為洗脫劑的手性色譜分離標題化合物。分離(-)-對映體。lc-ms(uv峰面積/esi)100％，359.2077(m+h)+，實施例83(+)-5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸順式-2-氨基甲?；?環(huán)己基)-酰胺通過5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((1s，2r)-rel-2-氨基甲?；?環(huán)己基)-酰胺(實施例82a)在chiralpakad上使用庚烷/20％乙醇作為洗脫劑的手性色譜分離標題化合物。分離(+)-對映體。lc-ms(uv峰面積/esi)100％，359.2084(m+h)+，實施例845-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-酰胺a)2-(3-氨基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-乙酰胺向3-氨基-3-氧雜環(huán)丁烷乙酸乙酯(400mg，2.51mmol)在甲苯(8.0ml)中的溶液加入水中的氫氧化銨(25％，8.0ml，51.4mmol)。將混合物在封閉管中在室溫攪拌6天。將溶劑在真空中移除并將殘留的水通過與甲苯一起共沸蒸餾移除。將殘留物在高真空中在40℃干燥以給出所需的產(chǎn)物(290mg，89％)，為白色固體；gc-ms(esi)，131.0817(m+h)。b)5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-酰胺與實施例6類似地使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g，50mg，0.21mmol)和2-(3-氨基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-乙酰胺(31mg，0.24mmol)作為原材料合成標題化合物并作為白色固體分離(30mg，41％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，347.1710(m+h)+。實施例856-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(3-氨基甲?；谆?氧雜環(huán)丁烷-3-基)-酰胺與實施例6類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，50mg，0.18mmol)和2-(3-氨基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-乙酰胺(實施例85a，25mg，0.19mmol)作為原材料合成標題化合物并作為白色固體分離(37mg，53％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，398.1641(m+h)+。實施例86(+)-6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-環(huán)丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺通過6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-環(huán)丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(實施例61)在chiralpakad上使用庚烷/15％2-丙醇作為洗脫劑的手性色譜分離標題化合物。分離(+)-對映體。lc-ms(uv峰面積/esi)100％，435.1945(m+h)+，實施例87(-)-6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-環(huán)丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺通過6-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-環(huán)丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(實施例61)在chiralpakad上使用庚烷/15％2-丙醇作為洗脫劑的手性色譜分離標題化合物。分離(-)-對映體。lc-ms(uv峰面積/esi)100％，435.1945(m+h)+，實施例886-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-氨基甲?；?2-甲基-丙基)-酰胺與實施例69類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，100mg，0.35mmol)和2-氨基-3-甲基-丁酰胺(can13474-14-1，61.2mg，0.52mmol)作為原材料合成標題化合物并作為白色固體分離(40mg，49.73％)；lc-ms(uv峰面積，esi)97.95％，384.0(m+h)+。實施例896-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-氨基甲?；?環(huán)己基)-酰胺與實施例69類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，100mg，0.35mmol)和1-氨基-環(huán)己烷甲酸酰胺鹽酸鹽(can17704-77-7，74.73mg，0.52mmol)作為原材料合成標題化合物并作為白色固體分離(100mg，69.9％)；lc-ms(uv峰面積，esi)95.07％，410.0(m+h)+。實施例906-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-羥甲基-環(huán)己基)-酰胺與實施例69類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，100mg，0.35mmol)和1-氨基-環(huán)己烷甲酸酰胺鹽酸鹽(can17704-77-7，74.73mg，0.52mmol)作為原材料合成標題化合物并作為白色固體分離(100mg，69.9％)；lc-ms(uv峰面積，esi)95.07％，410.0(m+h)+。實施例916-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-二甲基氨基甲?；?2-甲基-丙基)-酰胺與實施例69類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，100mg，0.35mmol)和2-氨基-3，n，n-三甲基-丁酰胺鹽酸鹽(can1257848-66-0，75.7mg，0.52mmol)作為原材料合成標題化合物并作為白色固體分離(50.6mg，34.63％)；lc-ms(uv峰面積，esi)98.97％，412.0(m+h)+。實施例925-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-二甲基氨基甲?；?2-甲基-丙基)-酰胺與實施例69類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g，80mg，0.34mmol)和2-氨基-3，n，n-三甲基-丁酰胺鹽酸鹽(can1257848-66-0，40.1mg，0.27mmol)作為原材料合成標題化合物并作為白色固體分離(35mg，28.4％)；lc-ms(uv峰面積，esi)93.77％，361.0(m+h)+。實施例936-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(5-氯-噻吩-2-基)-酰胺與實施例69類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，100mg，0.35mmol)和5-氯-噻吩-2-基胺(can63806-78-0，18.6mg，0.14mmol)作為原材料合成標題化合物并作為白色固體分離(12mg，17.06％)；lc-ms(uv峰面積，esi)95.2％，401.2(m+h)+。實施例945-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-羥甲基-環(huán)己基)-酰胺與實施例69類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g，50mg，0.214mmol)和(1-氨基-環(huán)己基)-甲醇鹽酸鹽(can5460-68-4，22.8mg，0.17mmol)作為原材料合成標題化合物并分離(46mg，62.32％)，為白色固體；lc-ms(uv峰面積，esi)96.49％，346.0(m+h)+。實施例955-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(3-甲氧基-1，1-二甲基-丙基)-酰胺與實施例69類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g，50mg，0.214mmol)和3-甲氧基-1，1-二甲基-丙基胺(can889765-21-3，50mg，0.32mmol)作為原材料合成標題化合物并作為白色固體分離(40mg，56.14％)；lc-ms(uv峰面積，esi)99.87％，333.8(m+h)+。實施例966-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(2-環(huán)丁基-1-甲基氨基甲?；?乙基)-酰胺與實施例69類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，50mg，0.17mmol)和2-氨基-3-環(huán)丁基-n-甲基-丙酰胺(34mg，01.7mmol)作為原材料合成標題化合物并作為白色固體分離(12mg，16.15％)；lc-ms(uv峰面積，esi)99.07％，422.4(m+h)+。實施例976-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(2-環(huán)丁基-1-二甲基氨基甲?；?乙基)-酰胺與實施例69類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，50mg，01.7mmol)和2-氨基-3-環(huán)丁基-n，n-二甲基-丙酰胺(36.3mg，0.17mmol)作為原材料合成標題化合物并作為白色固體分離(12mg，15.63％)；lc-ms(uv峰面積，esi)99.52％，438.2(m+h)+。實施例985-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(2-環(huán)丁基-1-甲基氨基甲?；?乙基)-酰胺與實施例69類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g，50mg，0.21mmol)和2-氨基-3-環(huán)丁基-n-甲基-丙酰胺(41.2mg，0.32mmol)作為原材料合成標題化合物并作為白色固體分離(20mg，25.16％)；lc-ms(uv峰面積，esi)99.32％，373.2(m+h)+。實施例996-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(3-甲氧基-1，1-二甲基-丙基)-酰胺與實施例69類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，50mg，0.17mmol)和3-甲氧基-1，1-二甲基-丙基胺(can889765-21-3，27.28mg，0.175mmol)作為原材料合成標題化合物并作為白色固體分離(55.3mg，67.4％)；lc-ms(uv峰面積，esi)99.69％，385.2(m+h)+。實施例1006-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-環(huán)丁基甲基-2-羥基-乙基)-酰胺與實施例69類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，50mg，0.17mmol)和2-氨基-3-環(huán)丁基-丙-1-醇(27.2mg，0.17mmol)作為原材料合成標題化合物并作為白色固體分離(35mg，50.32％)；lc-ms(uv峰面積，esi)99.21％，397.2(m+h)+實施例1016-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-氨基甲?；?2-環(huán)丁基-乙基)-酰胺與實施例69類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，100mg，0.35mmol)和2-氨基-3-環(huán)丁基-丙酰胺(105.1mg，0.52mmol)作為原材料合成標題化合物并作為白色固體分離(30mg，21％)；lc-ms(uv峰面積，esi)98.96％，410.4(m+h)+。實施例1026-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1，1-二甲基-3-苯基-丙基)-酰胺與實施例69類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，50mg，0.17mmol)和1，1-二甲基-3-苯基-丙基胺(52.88mg，0.32mmol)作為原材料合成標題化合物并作為白色固體分離(50mg，54.9％)；lc-ms(uv峰面積，esi)91.57％，431.0(m+h)+。實施例1035-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(2-環(huán)丁基-1-二甲基氨基甲?；?乙基)-酰胺與實施例69類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g，50mg，0.21mmol)和2-氨基-3-環(huán)丁基-n，n-二甲基-丙酰胺(54.48mg，0.32mmol)作為原材料合成標題化合物并作為白色固體分離(20mg，24.3％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，387.2(m+h)+。實施例1045-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-氨基甲?；?2-環(huán)丁基-乙基)-酰胺與實施例69類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g，50mg，0.21mmol)和2-氨基-3-環(huán)丁基-丙酰胺(52.5mg，0.26mmol)作為原材料合成標題化合物并作為白色固體分離(30mg，39.4％)；lc-ms(uv峰面積，esi)99.04％％，357.4(m-h)+。實施例1055-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-環(huán)丁基甲基-2-羥基-乙基)-酰胺與實施例69類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g，50mg，0.21mmol)和2-氨基-3-環(huán)丁基-丙-1-醇(38.7mg，0.3mmol)作為原材料合成標題化合物并作為白色固體分離(30mg，41％)；lc-ms(uv峰面積，esi)99.69％，346.2(m+h)+。實施例106(5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺與實施例6類似地，使用5-環(huán)丙基-6-環(huán)丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(實施例10g，50mg，0.21mmol)和3-氨基-3-甲基-丁酰胺鹽酸鹽(1∶1)(can173336-86-2，35.8mg，0.235mmol)作為原材料合成標題化合物并作為淡黃色固體分離(56mg，79％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，333.1926(m+h)+。實施例1076-環(huán)丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺與實施例6類似地，使用6-環(huán)丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(實施例8d，50mg，0.175mmol)和3-氨基-3-甲基-丁酰胺鹽酸鹽(1∶1)(can173336-86-2，29.4mg，0.193mmol)作為原材料合成標題化合物并作為白色固體分離(38mg，57％)；lc-ms(uv峰面積，esi)100％，384.1849(m+h)+。實施例108藥理學試驗進行以下試驗以確定式i化合物的活性：放射性配體結(jié)合測定本發(fā)明化合物對大麻素cb1受體的親和性使用建議量的表達人cnr1或cnr2受體的人胚胎腎(hek)細胞的膜制品(perkinelmer)各自分別結(jié)合1.5或2.6nm[3h]-cp-55，940(perkinelmer)作為放射性配體確定。結(jié)合在總體積為0.2ml的結(jié)合緩沖液(對于cb1受體50mmtris，5mmmgcl2，2.5mmedta，和0.5％(wt/vol)無脂肪酸bsa，ph7.4，和對于cb2受體50mmtris，5mmmgcl2，2.5mmegta，和0.1％(wt/vol)無脂肪酸bsa，ph7.4)中進行，在30℃振蕩1h。通過經(jīng)涂布有0.5％聚乙烯亞胺的微過濾板(unifiltergf/b過濾板；packard)快速過濾將反應終止。對于ki使用非線性回歸分析(activitybase，idbusinesssolution，limited)來分析結(jié)合的放射性，對于[3h]cp55，940的kd值從飽和試驗確定。式(i)化合物顯示對于cb2受體的優(yōu)異的親和性，其具有低于10μm，更特別1nm至3μm并且最特別1nm至100nm的親和性。根據(jù)式i的化合物在上述測定中具有特別是0.5nm至10μm之間，更特別0.5nm至3μm并且最特別0.5nm至100nm的活性(ki)。camp測定將表達人cb1或cb2受體的cho細胞在實驗之前17-24小時以50.000細胞/孔接種在具有透明平底的黑色96孔平板(corningcostar#3904)中、在dmem(invitrogenno.31331)中，補充1xht，具有10％胎牛血清，并在濕潤的培養(yǎng)箱中在5％co2和37℃下溫育。將培養(yǎng)基用具有1mmibmx的krebsringerbicarbonate緩沖液交換，并且在30℃溫育30分鐘。加入化合物至最終測定體積為100μl，并且在30℃溫育30分鐘。使用camp-nano-trf檢測試劑盒(rochediagnostics)，通過加入50μl裂解試劑(tris，nacl，1.5％tritonx100，2.5％np40，10％nan3)和50μl檢測溶液(20μmmabalexa700-camp1∶1，和48μmruthenium-2-aha-camp)終止測定，并且室溫振蕩2h。通過裝備有nd：yag激光器作為激發(fā)源的trf閱讀器(evotectechnologiesgmbh)測量時間分辨能量轉(zhuǎn)移。將平板測量兩次，在355nm激發(fā)和分別在730(帶寬30nm)或645nm(帶寬75nm)以100ns的延遲和100ns的門(gate)發(fā)射，總暴露時間是10s。fret信號的計算如下：fret＝t730-alexa730-p(t645-b645)，p＝ru730-b730/ru645-b645，其中t730是在730nm測量的測試孔，t645是在645nm測量的測試孔，b730和b645是分別在730nm和645nm的緩沖液對照。camp含量從跨度為從10μm至0.13nmcamp的標準曲線的函數(shù)來測定。使用activitybase分析(idbusinesssolution，limited)測定ec50值。從該測定產(chǎn)生的寬范圍的大麻素激動劑的ec50值與科學文獻中公開的值吻合。所有化合物是具有低于3um的ec50并且在相應的測定中至少10倍相對于cb1的選擇性的cb2激動劑。例如，以下化合物在上面描述的官能化camp測定中顯示以下人ec50值(nd：未測定)：β-抑制蛋白易位測定-pathhuntertm(discoverx)pathhuntertmβ-抑制蛋白cho-k1cnr1細胞系(目錄號#93-0200c2)和β-抑制蛋白cho-k1cnr2細胞系(目錄號#93-0706c2)購自discoverxcorporation。將細胞系改造以表達融合至β-抑制蛋白的β-半乳糖苷酶ea片段和融合至目標受體的prolink互補肽。pathhuntertm蛋白互補測定(discoverxcorporation#93-0001)根據(jù)制造商的方案進行。將測定板接種，使得在384孔板(corningcostar#3707，白色，透明底部)中在20μl細胞平板試劑2(discoverx#93-0563r2a)中含有7500(cnr1)和10000(cnr2)細胞。在37℃(5％co2，95％相對濕度)溫育過夜后，加入5μl的測試化合物(1％最終dmso濃度)并繼續(xù)在30℃溫育90min。然后加入檢測試劑(12μl)并繼續(xù)在室溫溫育60min。然后使用victor3v讀數(shù)器(perkinelmer)分析板的化學發(fā)光信號。實施例a可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的薄膜包衣片劑：篩分活性成分，并與微晶纖維素混和，并將混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。然后將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混和并且壓制，分別獲得120或350mg的核。將所述核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液包衣。實施例b可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的膠囊：成分每個膠囊式(i)化合物25.0mg乳糖150.0mg玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg篩分組分并混合和填充到2號膠囊中。實施例c注射液可以具有下列組成：式(i)化合物3.0mg聚乙二醇400150.0mg乙酸適量至獲得ph5.0注射液用水加至1.0ml將活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(一部分)的混合物中。通過加入乙酸將ph調(diào)到5.0。加入余量的水將體積調(diào)到1.0ml。將溶液過濾，使用適當過量裝入小瓶中并滅菌。當前第1頁12