本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及阿哌沙班的共晶體及其制備方法。

背景技術(shù)：

阿哌沙班為一種新型口服直接xa因子抑制劑，化學(xué)式為1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氫-1h-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺，是百時(shí)美施貴寶和輝瑞公司共同研發(fā)的抗凝血?jiǎng)?，直接作用于凝血因子xa，用于治療包括深靜脈血栓(deepvenousthrombosis，dvt)和肺栓塞(pulmonaryembolism，pe)在內(nèi)的靜脈血栓疾病。2011年5月，歐盟批準(zhǔn)口服xa因子直接抑制劑阿哌沙班(商品名eliquis)上市，用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成(venousthrombembolicevents，vte)。阿哌沙班結(jié)構(gòu)如下式(1)所示：

阿哌沙班不溶于水，存在溶解速度慢、體外溶出度低、生物利用度低的缺點(diǎn)，對藥物的吸收有一定的影響。所以尋求提高阿哌沙班溶出度的方法迫在眉睫。為解決這一問題，專利cn102770126、cn102908324及cn103830199等提供了阿哌沙班的多種晶型，但這些發(fā)明在工業(yè)化生產(chǎn)中存在耗時(shí)長、能耗消耗大、生產(chǎn)效率低及成品收率較低等問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明概述

本發(fā)明主要涉及阿哌沙班和特定物質(zhì)一起形成的共晶體。與他們的游離形式比較，特定的阿哌沙班共晶體是有利的，因?yàn)檫@種共晶的形式能夠使得阿哌沙班的溶出速率有一定程度的提高，較好的解決阿哌沙班溶解速度慢、體外溶出度低、生物利用度低的缺點(diǎn)。

本發(fā)明第一方面提供了四種包含阿哌沙班的共晶體，分別為阿哌沙班/草酸共晶體，阿哌沙班/異煙堿共晶體、阿哌沙班/3-氨基吡啶共晶體，阿哌沙班/尿素共晶體，對應(yīng)稱為共晶體i、共晶體ii、共晶體iii及共晶體iv。

本發(fā)明第二方面提供了所述四種阿哌沙班的共晶體的制備方法，即阿哌沙班/草酸共晶體i，阿哌沙班/異煙堿共晶體ii、阿哌沙班/3-氨基吡啶共晶體iii及阿哌沙班/尿素共晶體iv的制備方法。

術(shù)語定義

本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用于實(shí)踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻(xiàn)、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語應(yīng)用、所描述的技術(shù)等等)，以本申請為準(zhǔn)。

應(yīng)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見，在多個(gè)獨(dú)立的實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可以在單個(gè)實(shí)施例中以組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡潔起見，在單個(gè)實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可以單獨(dú)或以任意合適的子組合提供。

除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā)明。

除非另外說明，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用本文所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素與元素周期表cas版，和1994年第75版《化學(xué)和物理手冊》一致。此外，有機(jī)化學(xué)一般原理可參考"organicchemistry",thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito:1999,和"march'sadvancedorganicchemistry”bymichaelb.smithandjerrymarch,johnwiley&sons,newyork:2007中的描述，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。

術(shù)語“包含”或“包括”為開放式表達(dá)，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容。

術(shù)語“共晶體”是指由兩種或兩種以上的相組成；相是指成分，晶體結(jié)構(gòu)，性能都相同的東西。

術(shù)語“基本上如圖所示”是指基本上純凈的某種“晶型”其x-射線粉末衍射圖中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出現(xiàn)在所給出的x-射線粉末衍射圖中。當(dāng)樣品中某種晶型的含量逐漸降低時(shí)，其x-射線粉末衍射圖中的一些歸屬于該晶型的衍射峰可能會(huì)由于儀器的檢測靈敏度的因素而變少。

術(shù)語“相對強(qiáng)度”是指將歸屬于某一晶型的一組衍射峰中的第一強(qiáng)峰的強(qiáng)度定義為100％時(shí)，其它峰的強(qiáng)度與第一強(qiáng)峰的強(qiáng)度的比值。

在本發(fā)明的上下文中，x-射線粉末衍射圖中的2θ(又稱2theta或衍射峰)值均以度(°)為單位。

當(dāng)提及圖譜和/或圖中數(shù)據(jù)，術(shù)語“衍射峰”是指本領(lǐng)域的技術(shù)人員不會(huì)歸屬于背景噪音的一個(gè)特征。

所述晶體的x-射線粉末衍射峰，其x-射線粉末衍射圖譜的2θ或衍射峰的量度有實(shí)驗(yàn)誤差，在一臺(tái)機(jī)器和另一臺(tái)機(jī)器之間以及一個(gè)樣品和另一個(gè)樣品之間，x-射線粉末衍射圖譜的2θ或衍射峰的量度可能會(huì)略有差別，所述實(shí)驗(yàn)誤差或差別的數(shù)值可能是+/-0.2個(gè)單位或+/-0.1個(gè)單位或+/-0.05個(gè)單位，因此所述2θ或衍射峰的數(shù)值不能視為絕對的。

所述晶體的差示掃描量熱曲線(dsc)有實(shí)驗(yàn)誤差，在一臺(tái)機(jī)器和另一臺(tái)機(jī)器之間以及一個(gè)樣品和另一個(gè)樣品之間，吸熱峰的位置和峰值可能會(huì)略有差別，實(shí)驗(yàn)誤差或差別的數(shù)值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述dsc吸熱峰的峰位置或峰值的數(shù)值不能視為絕對的。

所述晶體的熱重分析曲線(tga)有實(shí)驗(yàn)誤差，在一臺(tái)機(jī)器和另一臺(tái)機(jī)器之間以及一個(gè)樣品和另一個(gè)樣品之間，吸熱曲線或失重率可能會(huì)略有差別，實(shí)驗(yàn)誤差或差別的數(shù)值可能小于等于0.004％或0.003％或0.002％或0.001％，因此所述熱重分析曲線或其失重率不能視為絕對的。

在本發(fā)明上下文中，無論是否使用“大約”或“約”等字眼，所有在此公開了的數(shù)字均為近似值。每一個(gè)數(shù)字的數(shù)值有可能會(huì)出現(xiàn)1％，2％，或5％等差異。當(dāng)大約用來形容x-射線粉末衍射峰的2θ(又稱2theta或衍射峰)值時(shí)，大約表示所述2θ值可能有+/-0.2個(gè)單位或+/-0.1個(gè)單位或+/-0.05個(gè)單位差異。

“室溫”是指溫度在大約20℃-35℃或大約23℃-28℃或大約25℃。

術(shù)語“良溶劑”可以是單一溶劑或混合溶劑，指阿哌沙班在該單一溶劑或混合溶劑中的溶解度大于1g/l,或大于2g/l,或大于3g/l,或大于4g/l,或大于5g/l,或大于6g/l,或大于7g/l,或大于8g/l,或大于9g/l,或大于10g/l,或大于15g/l,或大于20g/l,或大于30g/l,或大于40g/l,或大于50g/l,或大于60g/l,或大于70g/l,或大于80g/l,或大于100g/l。在一些實(shí)施例中，阿哌沙班在良溶劑中的溶解度比不良溶劑大；在一些實(shí)施例中，良溶劑和不良溶劑對阿哌沙班的溶解度之差大約為10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％；在一些實(shí)施例中，良溶劑對阿哌沙班的溶解度比不良溶劑大，大于10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％。

發(fā)明詳述

第一方面，發(fā)明人通過研究開發(fā)了四種包含阿哌沙班的共晶體，分別為阿哌沙班/草酸共晶體，阿哌沙班/異煙堿共晶體、阿哌沙班/3-氨基吡啶共晶體以及阿哌沙班/尿素共晶體，對應(yīng)稱為共晶體i、共晶體ii、共晶體iii及共晶體iv。

阿哌沙班/草酸的共晶體i，具有如下特性：其x-射線粉末衍射圖中在2θ大約為7.770、9.138、15.707、17.030、18.813、19.921、20.612、21.459、23.533、24.851、25.463、27.232度的位置有峰。

一些實(shí)施例中，共晶體i的x-射線粉末衍射圖中在2θ大約為7.770、8.361、9.138、9.876、12.691、13.348、14.267、14.815、15.707、17.030、18.813、19.921、20.612、21.459、23.533、24.851、25.463、27.232度的位置的一處或多處有峰。

一些實(shí)施例中，共晶體i的x-射線粉末衍射圖中在2θ大約為7.770、8.361、9.138、9.876、12.691、13.348、14.267、14.815、15.707、17.030、18.813、19.921、20.612、21.081、21.912、22.260、22.524、23.262、21.459、23.533、24.111、24.514、24.851、25.463、26.451、26.889、27.232度的位置的一處或多處有峰。

一些實(shí)施例中，共晶體i的x-射線粉末衍射圖中在2θ大約為7.770、8.361、9.138、9.876、12.691、13.348、14.267、14.815、15.707、17.030、18.813、19.921、20.612、21.081、21.912、22.260、22.524、23.262、21.459、23.533、24.111、24.514、24.851、25.463、26.451、26.889、27.232、27.749、28.303、28.877、29.440、29.781、30.091、30.488、31.080、31.608度的位置的一處或多處有峰。

一些實(shí)施例中，共晶體i的x-射線粉末衍射圖中在2θ大約為7.770、8.361、9.139、9.876、12.691、13.348、14.267、14.815、15.707、16.386、17.030、17.280、17.937、18.315、18.546、18.813、19.921、20.282、20.612、21.081、21.459、21.912、22.260、22.524、23.262、23.533、24.111、24.514、24.851、25.463、25.628、26.451、26.889、27.232、27.749、28.303、28.877、29.440、29.781、30.091、30.488、31.080、31.608、31.968、32.302、32.748、33.210、33.651、34.10、35.029、35.914、37.160、37.920度的位置的一處或多處有峰。

一些實(shí)施例中，共晶體i的x-射線粉末衍射圖如圖1所示，其中，在2θ大約為19.92度的峰的相對強(qiáng)度大于50％，或大于70％，或大于80％，或大于90％，或大于99％。

所述共晶體i，還具有如下特性：其差示掃描量熱曲線(dsc)在約200℃-204℃處具有吸熱峰。在一具體實(shí)施方式中，所述共晶體i差示掃描量熱曲線(dsc)在約200℃-203℃處具有吸熱峰，吸熱峰峰頂值為約202℃。在一些實(shí)施方式中，所述共晶體i的差示掃描量熱曲線(dsc)如圖2所示。

所述共晶體i不吸濕，不含結(jié)晶溶劑或結(jié)晶水，為非溶劑合物或非水合物。在一些實(shí)施方式中，所述共晶體i的熱重分析曲線(tga)如圖3所示。

所述阿哌沙班的共晶體i為具有良好外觀和流動(dòng)性的粉末，在溶出度、流動(dòng)性等方面具有良好的性能，有利于儲(chǔ)存、轉(zhuǎn)移、生產(chǎn)工藝中操作，適于制備成其口服制劑。

阿哌沙班/異煙堿的共晶體ii，具有如下特性：其x-射線粉末衍射圖中在2θ為大約5.827、8.780、11.666、13.491、16.102、17.544、21.580、22.128、23.465、30.253度的位置有峰。

一些實(shí)施例中，共晶體ii的x-射線粉末衍射圖中在2θ大約為5.827、7.311、8.780、11.666、13.491、15.720、16.102、17.544、17.891、18.819、21.580、22.128、23.465、30.253度的位置的一處或多處有峰。

一些實(shí)施例中，共晶體ii的x-射線粉末衍射圖中在2θ大約為5.827、7.311、8.780、11.666、13.491、15.720、16.102、17.544、17.891、18.819、19.179、19.850、20.271、20.515、21.119、21.580、22.128、22.690、23.465、24.894、30.253度的位置的一處或多處有峰。

一些實(shí)施例中，共晶體ii的x-射線粉末衍射圖中在2θ大約為5.827、7.311、8.780、11.666、13.491、15.720、16.102、17.544、17.891、18.819、19.179、19.850、20.271、20.515、21.119、21.580、22.128、22.690、23.465、24.894、25.667、26.470、28.650、29.480、30.253度的位置的一處或多處有峰。

一些實(shí)施例中，共晶體ii的x-射線粉末衍射圖中在2θ大約為5.827、7.311、8.780、11.666、13.491、15.720、16.102、17.544、17.891、18.819、19.179、19.850、20.271、20.515、21.119、21.580、22.128、22.690、23.465、24.894、25.667、26.470、28.650、29.480、30.253、30.957、33.221、38.40度的位置的一處或多處有峰。

一些實(shí)施例中，所述共晶體ii的x-射線粉末衍射圖如圖4所示，其中，在2θ大約為11.66度的峰的相對強(qiáng)度大于50％，或大于70％，或大于80％，或大于90％，或大于99％。

阿哌沙班/異煙堿的共晶體ii，還具有如下特性：其差示掃描量熱曲線(dsc)在約199℃-204℃處具有吸熱峰。在一具體實(shí)施方式中，共晶體ii差示掃描量熱曲線(dsc)在約199℃-204℃處具有吸熱峰，吸熱峰峰頂值為約203℃。在一些實(shí)施方式中，共晶體ii的差示掃描量熱曲線(dsc)如圖5所示。

所述共晶體ii不吸濕，不含結(jié)晶溶劑或結(jié)晶水，為非溶劑合物或非水合物。在一些實(shí)施方式中，所述共晶體ii的熱重分析曲線(tga)如圖6所示。

所述阿哌沙班的共晶體ii為具有良好流動(dòng)性的粉末，在溶出度、流動(dòng)性等方面具有良好的性能，有利于儲(chǔ)存、轉(zhuǎn)移、生產(chǎn)工藝中操作，適于制備成其口服制劑。

阿哌沙班/3-氨基吡啶的共晶體iii，具有如下特性：其x-射線粉末衍射圖中在2θ為大約5.792、11.578、13.418、17.865、18.697、20.083、23.501、24.652、30.032度的位置有峰。

一些實(shí)施例中，共晶體iii的x-射線粉末衍射圖中在2θ大約為5.792、7.350、8.890、11.578、12.510、13.418、13.871、15.823、16.044、16.552、17.419、17.865、18.697、20.083、23.501、24.652、30.032度的位置的一處或多處有峰。

一些實(shí)施例中，共晶體iii的x-射線粉末衍射圖中在2θ大約為5.792、7.350、8.890、11.578、12.510、13.418、13.871、15.823、16.044、16.552、17.419、17.865、18.697、19.50、20.083、20.651、21.549、22.190、23.501、24.652、25.173、25.794、26.161、26.623、30.032度的位置的一處或多處有峰。

一些實(shí)施例中，共晶體iii的x-射線粉末衍射圖中在2θ大約為5.792、7.350、8.890、11.578、12.510、13.418、13.871、15.823、16.044、16.552、17.419、17.865、18.697、19.50、20.083、20.651、21.549、22.190、23.501、24.652、25.173、25.794、26.161、26.623、27.323、28.575、29.221、30.032、30.727、31.15、32.290、32.982、34.470度的位置的一處或多處有峰。

一些實(shí)施例中，共晶體iii的x-射線粉末衍射圖中在2θ大約為5.792、7.350、8.890、11.578、12.510、13.418、13.871、15.823、16.044、16.552、17.419、17.865、18.697、19.50、20.083、20.651、21.549、22.190、23.501、24.652、25.173、25.794、26.161、26.623、27.323、28.575、29.221、30.032、30.727、31.15、32.290、32.982、34.470、35.326、36.023、38.132、38.811度的位置的一處或多處有峰。

一些實(shí)施例中，所述共晶體iii的x-射線粉末衍射圖如圖7所示，其中，在2θ大約為11.58度的峰的相對強(qiáng)度大于50％，或大于70％，或大于80％，或大于90％，或大于99％。

阿哌沙班/3-氨基吡啶的共晶體iii，還具有如下特性：其差示掃描量熱曲線(dsc)在約216℃-220℃處具有吸熱峰。在一具體實(shí)施方式中，所述共晶體iii的差示掃描量熱曲線(dsc)在約216℃-218℃處具有吸熱峰，吸熱峰峰頂值為約217℃。在一些實(shí)施方式中，所述共晶體iii的差示掃描量熱曲線(dsc)如圖8所示。

所述共晶體iii不吸濕，不含結(jié)晶溶劑或結(jié)晶水，為非溶劑合物或非水合物。在一些實(shí)施方式中，所述共晶體iii的熱重分析曲線(tga)如圖9所示。

所述阿哌沙班的共晶體iii為具有良好流動(dòng)性的粉末，在溶出度、流動(dòng)性等方面具有良好的性能，有利于儲(chǔ)存、轉(zhuǎn)移、生產(chǎn)工藝中操作，適于制備成其口服制劑。

阿哌沙班/尿素的共晶體iv，具有如下特性：其x-射線粉末衍射圖中在2θ大約為5.771、11.577、13.442、17.849、19.933、22.149、23.476度的位置有峰。

一些實(shí)施例中，共晶體iv的x-射線粉末衍射圖中在2θ大約為5.771、6.988、8.862、11.577、13.442、15.636、16.041、16.415、17.453、17.849、18.717、19.501、19.933、20.134、20.536、21.150、21.548、22.149、22.592、23.476度的位置的一處或多處有峰。

一些實(shí)施例中，共晶體iv的x-射線粉末衍射圖中在2θ大約為5.771、6.988、8.862、11.577、13.442、15.636、16.041、16.415、17.453、17.849、18.717、19.501、19.933、20.134、20.536、21.150、21.548、22.149、22.592、23.476、24.548、25.042、25.739、26.548、30.633、31.030度的位置的一處或多處有峰。

一些實(shí)施例中，共晶體iv的x-射線粉末衍射圖如圖10所示，其中，在2θ大約為22.149度的峰的相對強(qiáng)度大于50％，或大于70％，或大于80％，或大于90％，或大于99％。

所述共晶體iv，還具有如下特性：其差示掃描量熱曲線(dsc)在約191℃-195℃處具有吸熱峰。在一具體實(shí)施方式中，所述共晶體iv差示掃描量熱曲線(dsc)在約191℃-194℃處具有吸熱峰，吸熱峰峰頂值為約193℃。在一些實(shí)施方式中，所述共晶體iv的差示掃描量熱曲線(dsc)如圖11所示。

在一些實(shí)施方式中，所述共晶體iv的熱重分析曲線(tga)如圖12所示。

所述阿哌沙班的共晶體iv為具有良好外觀和流動(dòng)性的粉末，在溶出度、流動(dòng)性等方面具有良好的性能，有利于儲(chǔ)存、轉(zhuǎn)移、生產(chǎn)工藝中操作，適于制備成其口服制劑。

第二方面，本發(fā)明提供了制備阿哌沙班的共晶體i、共晶體ii、共晶體iii及共晶體iv的方法。

一種制備阿哌沙班的共晶體i的方法，包括：將阿哌沙班和草酸溶于良溶劑中，再加入三氟乙醇，室溫下攪拌，然后除去溶劑，得到共晶體i；所述良溶劑為丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇、乙酸異丙酯、環(huán)己烷、正庚烷、甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙醚、異丙醚、乙二醇二甲醚中的一種或多種。

在一些實(shí)施例中，所述制備共晶體i的方法中，阿哌沙班與草酸的投料摩爾比為1:0.5-1:2.5。在一些實(shí)施方式中，阿哌沙班與草酸的摩爾比為1:0.75。

在一些實(shí)施例中，所述制備共晶體i的方法中，室溫混懸攪拌時(shí)間為1～24h。

在一些實(shí)施例中，所述制備共晶體i的方法中，阿哌沙班和良溶劑的比例為5-500mg/ml。

一種制備阿哌沙班的共晶體ii的方法包括：將阿哌沙班和異煙堿溶于良溶劑中，再加入三氟乙醇，室溫下攪拌，然后除去溶劑，得到共晶體ii；所述良溶劑為丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇、乙酸異丙酯、環(huán)己烷、正庚烷、甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙醚、異丙醚、乙二醇二甲醚中的一種或多種。

在一些實(shí)施例中，所述制備共晶體ii的方法中，阿哌沙班與異煙堿的投料摩爾比為1:0.5-1:2.0。在一些實(shí)施方式中，阿哌沙班與異煙堿的摩爾比為1:1。

在一些實(shí)施例中，所述制備共晶體ii的方法中，室溫混懸攪拌時(shí)間為1～24h。

在一些實(shí)施例中，所述制備共晶體ii的方法中，阿哌沙班和良溶劑的比例為5-500mg/ml。

一種制備阿哌沙班的共晶體iii的方法包括：將阿哌沙班和3-氨基吡啶溶于良溶劑中，再加入三氟乙醇，室溫下攪拌，然后除去溶劑，得到共晶體iii；所述良溶劑為丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇、乙酸異丙酯、環(huán)己烷、正庚烷、甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙醚、異丙醚、乙二醇二甲醚中的一種或多種。

在一些實(shí)施例中，所述制備共晶體iii的方法中，阿哌沙班與3-氨基吡啶的投料摩爾比為3:0.5-3:3.0。在一些實(shí)施方式中，阿哌沙班與3-氨基吡啶的摩爾比為3:1。

在一些實(shí)施例中，所述制備共晶體iii的方法中，室溫混懸攪拌時(shí)間為1～24h。

在一些實(shí)施例中，所述制備共晶體iii的方法中，阿哌沙班和良溶劑的比例為5-500mg/ml。

一種制備阿哌沙班的共晶體iv的方法，包括：將阿哌沙班和尿素溶于良溶劑中，再加入三氟乙醇，室溫下攪拌，然后除去溶劑，得到共晶體iv；所述良溶劑為丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇、乙酸異丙酯、環(huán)己烷、正庚烷、甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙醚、異丙醚、乙二醇二甲醚中的一種或多種。

在一些實(shí)施例中，所述制備共晶體iv的方法中，阿哌沙班與尿素的投料摩爾比為4:0.5-4:2.5。在一些實(shí)施方式中，阿哌沙班與尿素的摩爾比為4:1。

在一些實(shí)施例中，所述制備共晶體iv的方法中，室溫混懸攪拌時(shí)間為1～24h。

在一些實(shí)施例中，所述制備共晶體iv的方法中，阿哌沙班和良溶劑的比例為5-500mg/ml。

附圖說明

圖1示阿哌沙班/草酸的共晶體i的x-射線粉末衍射圖。

圖2示阿哌沙班/草酸的共晶體i的差示掃描熱曲線(dsc)。

圖3示阿哌沙班/草酸的共晶體i熱重分析圖(tga)。

圖4示阿哌沙班/異煙堿的共晶體ii的x-射線粉末衍射圖。

圖5示阿哌沙班/異煙堿的共晶體ii的差示掃描熱曲線(dsc)。

圖6示阿哌沙班/異煙堿的共晶體ii熱重分析圖(tga)。

圖7示阿哌沙班/3-氨基吡啶的共晶體iii的x-射線粉末衍射圖。

圖8示阿哌沙班/3-氨基吡啶的共晶體iii的差示掃描熱曲線(dsc)。

圖9示阿哌沙班/3-氨基吡啶的共晶體iii熱重分析圖(tga)。

圖10示阿哌沙班/尿素的共晶體iv的x-射線粉末衍射圖。

圖11示阿哌沙班/尿素的共晶體iv的差示掃描熱曲線(dsc)。

圖12示阿哌沙班/尿素的共晶體iv熱重分析圖(tga)。

圖13共晶體i、ii及iii在ph1.2的鹽酸鹽緩沖液中的溶出圖。

圖14共晶體i、ii及iii在ph6.8的磷酸鹽緩沖溶液中的溶出圖。

具體實(shí)施方式

為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面進(jìn)一步披露一些非限制實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。

本發(fā)明所使用的試劑均可以從市場上購得或者可以通過本發(fā)明所描述的方法制備而得。

本發(fā)明中，g表示克，ml表示毫升，l表示升，h表示小時(shí)。

儀器參數(shù)

除非參數(shù)中另行規(guī)定，以下所有分析都在室溫下進(jìn)行。

粉末x-射線衍射(xrpd)研究

在裝配有自動(dòng)化3*15零背景樣品架的透射反射樣品臺(tái)的荷蘭panalyticalempyreanx-射線衍射儀上收集x-射線粉末衍射(xrpd)圖案。所用輻射源為(cu，kα，kα11.540598；kα21.544426；kα2/kα1強(qiáng)度比例：0.50)，其中電壓設(shè)定在45kv，電流設(shè)定在40ma.x-射線的束發(fā)散度，即樣品上x-射線約束的有效尺寸，為10mm.采用θ-θ連續(xù)掃描模式，得到3°～40°的有效2θ范圍。取適量樣品在環(huán)境條件(約18℃～32℃)下于零背景樣品架圓形凹槽處，用潔凈的載玻片輕壓，得到一個(gè)平整的平面，并將零背景樣品架固定。將樣品以0.0168°的掃描步長在3～40°2θ±0.2°范圍內(nèi)產(chǎn)生傳統(tǒng)的xrpd圖案。用于數(shù)據(jù)收集的軟件為datacollector，數(shù)據(jù)用dataviewer和highscoreplus分析和展示。

差示掃描量熱法(dsc)

dsc測量在tainstrumentstm型號q2000中用密封盤裝置進(jìn)行。將樣品(約1～3mg)在鋁盤中稱量，用tzero壓蓋，精密記錄到百分之一毫克，并將樣品轉(zhuǎn)移至儀器中進(jìn)行測量。儀器用氮?dú)庖?0ml/min吹掃。在室溫到300℃之間以10℃/min的加熱速率收集數(shù)據(jù)。以吸熱峰向下進(jìn)行繪圖,數(shù)據(jù)用tauniversalanalysis分析和展示。

熱重分析法(tga)

在tainstrumentsq500上采集tga數(shù)據(jù)。使用認(rèn)證的鎳校準(zhǔn)儀器的溫度。通常將8-12mg樣品加載到預(yù)稱重的鉑金坩堝上，并以10℃/min從室溫加熱至300℃。在樣品上方保持60ml/min的氮?dú)馇鍜摺Ｔ趖ga圖中，橫坐標(biāo)表示溫度(temperature,℃)，縱坐標(biāo)表示失重的百分含量(weight(％))。

實(shí)施例1制備共晶體i

將0.05g的草酸加入1ml丙酮中，攪拌得到澄清溶液后，加入0.34g阿哌沙班，再加入2ml三氟乙醇，在室溫下混懸攪拌24小時(shí)，抽濾得到白色固體，置于干燥箱內(nèi)室溫真空干燥，得到白色晶體約0.08g。經(jīng)測定為共晶體i，其x射線粉末衍射圖譜與圖1基本一致，其dsc、tga圖譜分別與圖2、3基本一致。實(shí)施例2制備共晶體i

將0.07g的草酸加入1ml乙酸乙酯中，攪拌得到澄清溶液后，加入0.47g阿哌沙班，再加入2ml三氟乙醇，在室溫下混懸攪拌15小時(shí)，抽濾得到白色固體，置于干燥箱內(nèi)室溫真空干燥，得到白色晶體約0.11g。經(jīng)測定為共晶體i，其x射線粉末衍射圖譜與圖1基本一致，其dsc、tga圖譜分別與圖2、3基本一致。

實(shí)施例3制備共晶體ii

將0.06g的異煙堿加入1ml丙酮中，加入0.23g阿哌沙班，再加入3ml三氟乙醇，在室溫下混懸攪拌24小時(shí)，抽濾得到白色固體，置于干燥箱內(nèi)室溫真空干燥，得到白色晶體約0.09g。經(jīng)測定為共晶體ii，其x射線粉末衍射圖譜與圖4基本一致，其dsc、tga圖譜分別與圖5、6基本一致。

實(shí)施例4制備共晶體iii

將0.07g的3‐氨基吡啶加入3ml丙酮中，攪拌得到澄清溶液后，加入1.02g阿哌沙班，再加入2ml三氟乙醇，在室溫下混懸攪拌24小時(shí)，抽濾得到白色固體，置于干燥箱內(nèi)室溫真空干燥，得到白色晶體約0.09g。經(jīng)測定為共晶體iii，其x射線粉末衍射圖譜與圖7基本一致，其dsc、tga圖譜分別與圖8、9基本一致。

實(shí)施例5制備共晶體iv

將0.05g的尿素加入5ml丙酮中，攪拌得到澄清溶液后，加入1.51g阿哌沙班，再加入2ml三氟乙醇，在室溫下混懸攪拌24小時(shí)，抽濾得到白色固體，置于干燥箱內(nèi)室溫真空干燥，得到白色晶體約0.08g。經(jīng)測定為共晶體i，其x射線粉末衍射圖譜與圖10基本一致，其dsc、tga圖譜分別與圖11、12基本一致。

實(shí)施例6溶出度測試

按照現(xiàn)行中國藥典的溶出度試驗(yàn)指導(dǎo)原則，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，分別考察阿哌沙班三種共晶i/ii/iii在不同ph的緩沖鹽下的溶出度，結(jié)果如圖13、14所示。

結(jié)果表明三種共晶體的溶出度都比阿哌沙班要高，其中：

阿哌沙班/草酸共晶體i溶出度最高，很快能達(dá)到阿哌沙班的2倍，之后漸漸下降。

阿哌沙班/異煙堿共晶體ii及阿哌沙班/3-氨基吡啶共晶體iii溶出度均能達(dá)到阿哌沙班的1.5倍，并能長時(shí)間保持濃度不變。

本發(fā)明的方法已經(jīng)通過較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動(dòng)對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明內(nèi)。