發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
：，具體涉及一類萘啶衍生物及其藥物組合物，以及所述化合物或藥物組合物的用途。更具體地說，本發(fā)明所述的化合物或藥物組合物可作為食欲素受體拮抗劑用于治療、預(yù)防或減輕與食欲素受體相關(guān)的疾病。發(fā)明背景食欲素(orexin)也稱為下丘腦泌素、食欲肽，其包括食欲素a和食欲素b(或是下丘腦泌素-1和下丘腦泌素-2)，是一種由下丘腦分泌的神經(jīng)肽，其主要的生理作用有：1.調(diào)節(jié)攝食，食欲素可以明顯促進(jìn)進(jìn)食，并呈劑量依賴反應(yīng)，且激活了調(diào)節(jié)進(jìn)食的神經(jīng)元；2.參與能量代謝的調(diào)節(jié)，食欲素可顯著增加代謝率；3.參與睡眠-覺醒的調(diào)節(jié)，食欲素可抑制快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠，延長(zhǎng)覺醒時(shí)間，阻斷食欲素的作用可促進(jìn)睡眠；4.參與內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，食欲素對(duì)垂體激素內(nèi)分泌的影響很明顯；5.與報(bào)酬感、學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)；6.促進(jìn)胃酸分泌；7.促進(jìn)飲水增多；8.升高血壓；9.在獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)及藥物成癮機(jī)制中起重要作用，等(piperetal.,thenovelbrainneuropeptide,orexin-a,modulatesthesleep-wakecycleofrats.eur.j.neuroscience,2000,12(2),726-730；andsakurai,t.,etal.,theneuralcircuitoforexin(hypocretin):maintainingsleepandwakefulness.naturereviewneuroscience,2007,8:171181)。食欲素通過作用于食欲素受體(orexinreceptor,oxr)而產(chǎn)生生理效應(yīng)。食欲素受體是一種g-蛋白偶聯(lián)受體，有兩種類型，分別稱為ox1受體和ox2受體，其中ox1受體對(duì)食欲素a具有選擇性，而ox2受體對(duì)食欲素a和食欲素b而言是非選擇性受體(sakurait.etal.,orexinsandorexinreceptors:afamilyofhypothalamicneuropeptidesandgprotein-coupledreceptorsthatregulatefeedingbehavior.cell,1998,92(4):573-585)。ox1受體和ox2受體幾乎僅存在于腦組織中，并選擇性地表達(dá)于大腦中，其中ox1受體以高密度表達(dá)于藍(lán)斑(locuscoeruleus)內(nèi)，其為去甲腎上腺素能神經(jīng)元的起核，而ox2受體以高密度表達(dá)于結(jié)節(jié)乳頭核中，其為組胺能神經(jīng)元的起核。ox1受體和ox2受體二者的表達(dá)可見于中縫核內(nèi)，其為血清素能神經(jīng)元的起核，并可見于腹側(cè)被蓋區(qū)中，其為多巴胺能神經(jīng)元的起核。此外，ox2受體表達(dá)也可見于負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)快速眼動(dòng)睡眠的腦干膽堿能神經(jīng)元中并對(duì)其核活動(dòng)具有影響(marcus,j.n.etal.,differentialexpressionoforexinreceptors1and2intheratbrain.j.comp.neurol.,2001,435(1):6-25；andtrivedi,p.etal.,distributionoforexinreceptormrnaintheratbrain.febslett.,1998,438(1-2):71-75)。由此可見，食欲素受體在病理學(xué)上具有重要的意義，涉及與多種疾病相關(guān)，例如睡眠障礙、抑郁癥、焦慮癥、恐慌癥、強(qiáng)迫癥、情感性神經(jīng)病、抑郁性神經(jīng)病、焦慮性神經(jīng)病、心境障礙、驚恐發(fā)作障礙、行為失常、情緒紊亂、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、狂躁性抑郁、精神錯(cuò)亂、癡呆、藥物依賴、成癮、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、運(yùn)動(dòng)障礙、飲食失調(diào)、頭痛、偏頭痛、疼痛、消化系統(tǒng)疾病、癲癇、炎癥、心血管疾病、糖尿病、代謝疾病、免疫相關(guān)疾病、內(nèi)分泌相關(guān)疾病和高血壓等。本發(fā)明提供了一類具有食欲素受體拮抗活性的化合物。該類化合物具有良好的藥效活性、理化性質(zhì)、藥代性質(zhì)和毒理特性，因此，具備較好的臨床應(yīng)用前景。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：以下僅概括說明本發(fā)明的一些方面，并不局限于此。這些方面和其他部分在后面有更完整的說明。本說明書中的所有參考文獻(xiàn)通過整體引用于此。當(dāng)本說明書的公開內(nèi)容與引用文獻(xiàn)有差異時(shí)，以本說明書的公開內(nèi)容為準(zhǔn)。本發(fā)明提供了一類具有食欲素受體拮抗活性的化合物，具體涉及萘啶衍生物，及其藥物組合物。本發(fā)明化合物對(duì)食欲素受體表現(xiàn)出良好的拮抗活性，具有較好的藥效、藥代性質(zhì)和/或毒理特性，所述化合物和藥物組合物可以用于預(yù)防或治療與食欲素受體相關(guān)的疾病。一方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式(i)所示的化合物或式(i)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中，l、r1、r2、r3、r4、m、n、t和k具有本發(fā)明所描述的含義。在一些實(shí)施方案中，l為-c(r9r10)-、-c(＝o)-、-c(＝s)-或-s(＝o)q-；其中，r9、r10和q具有本發(fā)明所描述的含義。在一些實(shí)施方案中，各r1和r4獨(dú)立地為h、d、f、cl、br、cn、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、-or5、-nr6r7、-c(＝o)nr6r7、-c(＝o)r8、-sr5、-s(＝o)qr8、-s(＝o)qor5、-s(＝o)qnr6r7、c3-12碳環(huán)基、3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基、c6-10芳基或5-10個(gè)原子組成的雜芳基；其中，r1和r4中所述的烷基、鹵代烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)r11所取代；其中，r5、r6、r7、r8、r11和q具有本發(fā)明所描述的含義。在一些實(shí)施方案中，各r1和r4獨(dú)立地為h、d、f、cl、br、cn、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、二氟甲基、1,2,-二氟乙基、2,2-二氟乙基、-or5、-nr6r7、-c(＝o)nr6r7、-c(＝o)r8、-sr5、-s(＝o)qr8、-s(＝o)qor5、-s(＝o)qnr6r7、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丙基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基或嘧啶基；其中，r1和r4中所述的甲基、乙基、丙基、丁基、二氟甲基、1,2,-二氟乙基、2,2-二氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丙基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基和嘧啶基獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)r11所取代；其中，r5、r6、r7、r8、r11和q具有本發(fā)明所描述的含義。在一些實(shí)施方案中，各r2獨(dú)立地為h、d、f、cl、br、no2、cn、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、-or5、-nr6r7、-c(＝o)nr6r7、-c(＝o)r8、-sr5、-s(＝o)qr8、-s(＝o)qor5、-s(＝o)qnr6r7、c3-8碳環(huán)基、3-8個(gè)原子組成的雜環(huán)基、c6-10芳基或5-10個(gè)原子組成的雜芳基；其中，r2中所述的烷基、鹵代烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)r11所取代；其中，r5、r6、r7、r8、r11和q具有本發(fā)明所描述的含義。在一些實(shí)施方案中，各r2獨(dú)立地為h、d、f、cl、br、no2、cn、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、二氟甲基、1,2,-二氟乙基、2,2-二氟乙基、-or5、-nr6r7、-c(＝o)nr6r7、-c(＝o)r8、-sr5、-s(＝o)qr8、-s(＝o)qor5、-s(＝o)qnr6r7、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丙基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基或嘧啶基；其中，r2中所述的甲基、乙基、丙基、丁基、二氟甲基、1,2,-二氟乙基、2,2-二氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丙基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基和嘧啶基獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)r11所取代；其中，r5、r6、r7、r8、r11和q具有本發(fā)明所描述的含義。在一些實(shí)施方案中，各r3獨(dú)立地為h、d、f、cl、br、no2、cn、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、-or5、-nr6r7、-c(＝o)nr6r7、-c(＝o)r8、-sr5、-s(＝o)qr8、-s(＝o)qor5、-s(＝o)qnr6r7、c3-8碳環(huán)基、3-8個(gè)原子組成的雜環(huán)基、c6-10芳基或5-10個(gè)原子組成的雜芳基；其中，r3中所述的烷基、鹵代烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)r11所取代；其中，r5、r6、r7、r8、r11和q具有本發(fā)明所描述的含義。在一些實(shí)施方案中，各r3獨(dú)立地為h、d、f、cl、br、no2、cn、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、二氟甲基、1,2,-二氟乙基、2,2-二氟乙基、-or5、-nr6r7、-c(＝o)nr6r7、-c(＝o)r8、-sr5、-s(＝o)qr8、-s(＝o)qor5、-s(＝o)qnr6r7、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丙基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基或嘧啶基；其中，r3中所述的甲基、乙基、丙基、丁基、二氟甲基、1,2,-二氟乙基、2,2-二氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丙基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基和嘧啶基獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)r11所取代；其中，r5、r6、r7、r8、r11和q具有本發(fā)明所描述的含義。在一些實(shí)施方案中，各r5獨(dú)立地為h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、-(cr9r10)pc(＝o)nr6r7、-(cr9r10)pc(＝o)r8、-(cr9r10)pc(＝o)or5a、-(cr9r10)ps(＝o)qr8、-(cr9r10)ps(＝o)qor5a、-(cr9r10)ps(＝o)qnr6r7、c3-8碳環(huán)基、(c3-6碳環(huán)基)-(c1-4亞烷基)-、3-8個(gè)原子組成的雜環(huán)基、(3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基)-(c1-4亞烷基)-、c6-10芳基、(c6-10芳基)-(c1-4亞烷基)-、5-6個(gè)原子組成的雜芳基或(5-6個(gè)原子組成的雜芳基)-(c1-4亞烷基)-；其中，r5中所述的烷基、鹵代烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基亞烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基亞烷基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基和雜芳基亞烷基獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)r11所取代；其中，r6、r7、r8、r9、r10、r5a、p和q具有本發(fā)明所描述的含義。在一些實(shí)施方案中，各r5獨(dú)立地為h、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、二氟甲基、1,2,-二氟乙基、2,2-二氟乙基、-(cr9r10)pc(＝o)nr6r7、-(cr9r10)pc(＝o)r8、-(cr9r10)pc(＝o)or5a、-(cr9r10)ps(＝o)qr8、-(cr9r10)ps(＝o)qor5a、-(cr9r10)ps(＝o)qnr6r7、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)己基乙基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁基、哌啶基、吡咯烷基甲基、哌啶基乙基、苯基、芐基、苯乙基、吡啶基、吡咯基、吡啶基甲基、吡咯基甲基或吡啶基乙基；其中，r5中所述的甲基、乙基、丙基、丁基、二氟甲基、1,2,-二氟乙基、2,2-二氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)己基乙基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁基、哌啶基、吡咯烷基甲基、哌啶基乙基、苯基、芐基、苯乙基、吡啶基、吡咯基、吡啶基甲基、吡咯基甲基和吡啶基乙基獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)r11所取代；其中，r6、r7、r8、r9、r10、r5a、p和q具有本發(fā)明所描述的含義。在一些實(shí)施方案中，各r5a獨(dú)立地為h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c3-8碳環(huán)基、3-8個(gè)原子組成的雜環(huán)基、c6-10芳基或5-10個(gè)原子組成的雜芳基；其中，r5中所述的烷基、鹵代烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)r11所取代；r11具有本發(fā)明所描述的含義。在一些實(shí)施方案中，各r5a獨(dú)立地為h、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、二氟甲基、1,2,-二氟乙基、2,2-二氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、苯基、吡咯基、吡啶基或嘧啶基；其中，r5a中所述的甲基、乙基、丙基、丁基、二氟甲基、1,2,-二氟乙基、2,2-二氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、苯基、吡咯基、吡啶基和嘧啶基獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)r11所取代；r11具有本發(fā)明所描述的含義。在一些實(shí)施方案中，各r6和r7獨(dú)立地為h、c1-4烷基、c3-8碳環(huán)基、(c3-6碳環(huán)基)-(c1-4亞烷基)-、3-8個(gè)原子組成的雜環(huán)基、(3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基)-(c1-4亞烷基)-、c6-10芳基、(c6-10芳基)-(c1-4亞烷基)-、5-6個(gè)原子組成的雜芳基或(5-6個(gè)原子組成的雜芳基)-(c1-4亞烷基)-；其中，r6和r7中所述的烷基、鹵代烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基亞烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基亞烷基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基和雜芳基亞烷基獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)r11所取代；r11具有本發(fā)明所描述的含義。在一些實(shí)施方案中，各r6和r7獨(dú)立地為h、甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)己基乙基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁基、哌啶基、吡咯烷基甲基、哌啶基乙基、苯基、芐基、苯乙基、吡啶基、吡咯基、吡啶基甲基、吡咯基甲基或吡啶基乙基。在一些實(shí)施方案中，各r8獨(dú)立地為h、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷基氨基、c1-4鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、c1-4鹵代烷基氨基、c3-8碳環(huán)基、3-8個(gè)原子組成的雜環(huán)基、c6-10芳基或5-10個(gè)原子組成的雜芳基；其中，r8中所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷基氨基、鹵代烷氧基、鹵代烷基氨基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)r11所取代；r11具有本發(fā)明所描述的含義。在一些實(shí)施方案中，各r8獨(dú)立地為h、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、甲氨基或三氟甲基。在一些實(shí)施方案中，各r9和r10獨(dú)立地為h、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷基氨基、c1-4鹵代烷基、c3-8碳環(huán)基、3-8個(gè)原子組成的雜環(huán)基、c6-10芳基或5-10個(gè)原子組成的雜芳基；其中，r9和r10中所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷基氨基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)r11所取代；r11具有本發(fā)明所描述的含義。在一些實(shí)施方案中，各r9和r10獨(dú)立地為h、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、甲氨基、三氟甲基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙乙烷基、吡咯烷基、哌啶基、苯基、吡咯基或吡啶基。在一些實(shí)施方案中，k為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些實(shí)施方案中，t為0、1、2、3、4或5。在一些實(shí)施方案中，n為0、1、2、3或4。在一些實(shí)施方案中，m為0、1或2。在一些實(shí)施方案中，各p獨(dú)立地為1、2、3或4。在一些實(shí)施方案中，各q獨(dú)立地為1或2。在一些實(shí)施方案中，各r11獨(dú)立地為h、d、f、cl、br、no2、cn、羥基、氨基、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷基氨基、c1-4鹵代烷氧基、c1-4鹵代烷基氨基、氨基取代的c1-4烷基、羥基取代的c1-4烷基、氰基取代的c1-4烷基、c3-8碳環(huán)基、3-8個(gè)原子組成的雜環(huán)基、c6-10芳基或5-10個(gè)原子組成的雜芳基。在一些實(shí)施方案中，各r11獨(dú)立地為h、d、f、cl、br、no2、cn、羥基、氨基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲氧基、氨基甲基、羥基甲基、環(huán)丙基、環(huán)己基、哌啶基、嗎啉基、苯基、吡咯基或吡啶基。另一方面，本發(fā)明涉及以下其中之一的結(jié)構(gòu)：或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含本發(fā)明所述的化合物；其中，所述藥物組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體、佐劑和溶媒的至少一種。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的藥物組合物進(jìn)一步地包含其他的預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)性和精神性障礙和疾病的藥物，所述的其他的預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)性和精神性障礙和疾病的藥物為抗抑郁藥物、抗焦慮藥物、作為情感穩(wěn)定劑的鋰鹽類藥物、抗精神病藥物、非典型性抗精神病藥物、抗癲癇藥物、抗帕金森病類藥物、鎮(zhèn)靜催眠藥物、抗組胺藥物、gaba受體激動(dòng)劑和/或gaba再攝取抑制劑類藥物、作為單胺氧化酶抑制劑的藥物、作為褪黑素受體激動(dòng)劑的藥物以及作為食欲素受體拮抗劑的藥物或它們的任意組合。在另一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的其他的預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)性和精神性障礙和疾病的藥物為阿米替林、地昔帕明、米氮平、安非他酮、瑞波西汀、氟西汀、曲唑酮、舍曲林、度洛西汀、氟伏沙明、米那普侖、左旋米那普侖、去甲文拉法辛、維拉唑酮、文拉法辛、達(dá)泊西汀、奈法唑酮、非莫西汀、氯丙咪嗪、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、帕羅西汀、碳酸鋰、丁螺環(huán)酮、奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮、阿立哌唑、哌羅匹隆、氯氮平、莫達(dá)非尼、美卡拉明、卡麥角林、金剛烷、丙咪嗪、普拉克索、甲狀腺素、右美沙芬、奎尼丁、納曲酮、samidorphan、丁丙諾啡、褪黑激素、阿普唑侖、匹泮哌隆、維替匹坦、奮乃靜、咪達(dá)唑侖、三唑侖、艾司唑侖、地西泮、氟西泮、硝西泮、氯硝西泮、替馬西泮、氟硝西泮、奧沙西泮、唑吡坦、扎來普隆、佐匹克隆、右佐匹克隆、英地普隆、噻加賓、加波沙朵、氯米帕明、多塞平、水合氯醛、氟哌啶醇、氯丙嗪、卡馬西平、異丙嗪、勞拉西泮、羥嗪、阿司匹林、苯海拉明、撲爾敏、溴替唑侖、雷美爾通、特斯美爾通、阿戈美拉汀、米安舍林、法莫克西汀、大麻隆、多慮平、加巴噴丁、利眠寧、suvorexant、xuezangguben或它們的任意組合。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明所述的化合物或藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防、治療或減輕與食欲素受體相關(guān)的疾病。在一實(shí)施方案中，所述與食欲素受體相關(guān)的疾病為睡眠障礙、抑郁癥、焦慮癥、恐慌癥、強(qiáng)迫癥、情感性神經(jīng)病、抑郁性神經(jīng)病、焦慮性神經(jīng)病、心境障礙、驚恐發(fā)作障礙、行為失常、情緒紊亂、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、狂躁性抑郁、精神錯(cuò)亂、癡呆、藥物依賴、成癮、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、運(yùn)動(dòng)障礙、飲食失調(diào)、頭痛、偏頭痛、疼痛、消化系統(tǒng)疾病、癲癇、炎癥、心血管疾病、糖尿病、代謝疾病、免疫相關(guān)疾病、內(nèi)分泌相關(guān)疾病或高血壓。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明所述的化合物或藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于拮抗食欲素受體。另一方面，本發(fā)明涉及式(i)所包含的化合物的制備、分離和純化的方法。生物試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的化合物可作為較好的食欲素受體拮抗劑。本發(fā)明的任一方面的任一實(shí)施方案，可以與其它實(shí)施方案進(jìn)行組合，只要它們不會(huì)出現(xiàn)矛盾。此外，在本發(fā)明任一方面的任一實(shí)施方案中，任一技術(shù)特征可以適用于其它實(shí)施方案中的該技術(shù)特征，只要它們不會(huì)出現(xiàn)矛盾。前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面，但并不限于這些方面。這些方面及其他的方面的內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。定義和一般術(shù)語現(xiàn)在詳細(xì)描述本發(fā)明的某些實(shí)施方案，其實(shí)例由隨附的結(jié)構(gòu)式和化學(xué)式說明。本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，許多與本發(fā)明所述類似或等同的方法和材料能夠用于實(shí)踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本發(fā)明所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻(xiàn)、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請(qǐng)不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語應(yīng)用、所描述的技術(shù)，等等)，以本申請(qǐng)為準(zhǔn)。應(yīng)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見，在多個(gè)獨(dú)立的實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可以在單個(gè)實(shí)施例中以組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡(jiǎn)潔起見，在單個(gè)實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可以單獨(dú)或以任意適合的子組合提供。除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā)明。除非另有說明或者上下文中有明顯的沖突，本發(fā)明所使用的冠詞“一”、“一個(gè)(種)”和“所述”旨在包括“至少一個(gè)”或“一個(gè)或多個(gè)”。因此，本發(fā)明所使用的這些冠詞是指一個(gè)或多于一個(gè)(即至少一個(gè))賓語的冠詞。例如，“一實(shí)施方案”指一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案。術(shù)語“任選”或“任選地”是指隨后描述的事件或情形可以但不一定出現(xiàn)，并且該描述包括其中所述事件或情形出現(xiàn)的情況以及其中它不出現(xiàn)的情況。術(shù)語“任選地被……所取代”，可以與術(shù)語“未取代或被……所取代”交換使用，即所述結(jié)構(gòu)或基團(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所述的取代基取代，其中所述取代意味著發(fā)生在所給結(jié)構(gòu)或基團(tuán)上任何化合價(jià)允許的合理的位置。本發(fā)明所述的取代基包括，但不限于d、f、cl、br、i、-n3、-cn、-no2、-oh、-sh、-nh2、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基亞烷基、雜環(huán)基亞烷基、芳基亞烷基、雜芳基亞烷基，等等。一般而言，術(shù)語“取代的”表示所給結(jié)構(gòu)或基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個(gè)取代基可以在基團(tuán)各個(gè)可取代的合理的位置進(jìn)行取代。當(dāng)所給出的結(jié)構(gòu)式中不只一個(gè)位置能被選自的一個(gè)或多個(gè)具體取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在結(jié)構(gòu)式中各個(gè)合理的位置進(jìn)行取代。術(shù)語“包含”為開放式表達(dá)，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容。在本說明書的各部分，本發(fā)明公開化合物的取代基按照基團(tuán)種類或范圍公開。特別指出，本發(fā)明包括這些基團(tuán)種類和范圍的各個(gè)成員的每一個(gè)獨(dú)立的次級(jí)組合。例如，術(shù)語“c1-6烷基”特別指獨(dú)立公開的甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。在本發(fā)明的各部分，描述了連接取代基。當(dāng)該結(jié)構(gòu)清楚地需要連接基團(tuán)時(shí)，針對(duì)該基團(tuán)所列舉的馬庫(kù)什變量應(yīng)理解為連接基團(tuán)。例如，如果該結(jié)構(gòu)需要連接基團(tuán)并且針對(duì)該變量的馬庫(kù)什基團(tuán)定義列舉了“烷基”或“芳基”，則應(yīng)該理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞烷基基團(tuán)或亞芳基基團(tuán)。術(shù)語“d”表示氘原子。術(shù)語“雜原子”表示氧(o)、硫(s)、氮(n)、磷(p)或硅(si)，包括氮(n)、硫(s)和磷(p)任何氧化態(tài)的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環(huán)中氮原子上的氫被取代的形式，例如，n(像3,4-二氫-2h-吡咯基中的n)、nh(像吡咯烷基中的nh)或nr(像n-取代的吡咯烷基中的nr)。術(shù)語“鹵素”和“鹵代”在本發(fā)明中可互換使用，是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)或碘(i)。本發(fā)明使用的術(shù)語“烷基”或“烷基基團(tuán)”，表示含有1-20個(gè)碳原子，飽和的直鏈或支鏈一價(jià)烴基基團(tuán)，其中，所述烷基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代。在一些實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在另一些實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；還在一些實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子。烷基基團(tuán)的實(shí)例包含，但并不限于，甲基、乙基、丙基(包括正丙基和異丙基)、丁基(包括正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基)，等等。術(shù)語“烷氧基”表示烷基基團(tuán)通過氧原子與分子其余部分相連，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。除非另外詳細(xì)說明，所述烷氧基基團(tuán)含有1-12個(gè)碳原子。在一些實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在另一些實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；在又一些實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子。烷氧基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，等等。所述烷氧基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代。術(shù)語“鹵代烷基”表示烷基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子所取代，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實(shí)例包含，但并不限于，-cf3、-cf2cf3、-ch2cf2chf2等。在一些實(shí)施方案中，“鹵代烷基”為較低級(jí)的c1-4鹵代烷基，其中所述“c1-4鹵代烷基”包含氟取代的c1-4烷基、氯取代的c1-4烷基、溴取代的c1-4烷基、碘取代的c1-4烷基，等等。所述鹵代烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語“鹵代烷氧基”表示烷氧基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子所取代，其中烷氧基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實(shí)例包含，但并不限于，-ocf3、-ocf2cf3、-och2cf2chf2等。所述鹵代烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語“氨基取代的烷基”、“羥基取代的烷基”和“氰基取代的烷基”表示烷基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)氨基、羥基或氰基所取代，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。術(shù)語“烷氨基”或“烷基氨基”包括“n-烷基氨基”和“n,n-二烷基氨基”，其中氨基基團(tuán)分別獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)烷基基團(tuán)所取代，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。術(shù)語“碳環(huán)基”或“碳環(huán)”在此處可交換使用，表示含有3-12個(gè)環(huán)碳原子的，單價(jià)或多價(jià)的單環(huán)、雙環(huán)或者三環(huán)體系，其中環(huán)可以是完全飽和的或包含一個(gè)或多個(gè)不飽和度，但一個(gè)芳香性環(huán)都不能有。在一些實(shí)施方案中，碳環(huán)基基團(tuán)含有3-8個(gè)環(huán)碳原子；在另一些實(shí)施方案中，碳環(huán)基基團(tuán)含有3-6個(gè)環(huán)碳原子。術(shù)語“環(huán)烷基”表示含有3-12個(gè)環(huán)碳原子的，單價(jià)或多價(jià)的飽和單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系。術(shù)語“雜環(huán)基”和“雜環(huán)”在此處可交換使用，表示包含3-12個(gè)環(huán)原子的，單價(jià)或多價(jià)的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系，其中所述環(huán)體系包含至少一個(gè)雜原子，所述雜原子具有如本發(fā)明所述的含義，雜環(huán)可以是完全飽和的或包含一個(gè)或多個(gè)不飽和度，但一個(gè)芳香性環(huán)都不能有。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)基基團(tuán)含有3-8個(gè)環(huán)原子；在另一些實(shí)施方案中，雜環(huán)基基團(tuán)含有3-6個(gè)環(huán)原子。術(shù)語“芳基”表示含有6-14個(gè)環(huán)原子、或6-10個(gè)環(huán)原子、或6個(gè)環(huán)原子的，單價(jià)或多價(jià)的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的碳環(huán)體系，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香族的。芳基基團(tuán)通常，但不必須地通過芳基基團(tuán)的芳香性環(huán)與母體分子連接。術(shù)語“芳基”可以和術(shù)語“芳香環(huán)”或“芳環(huán)”交換使用。芳基基團(tuán)的實(shí)例可以包括苯基、萘基、蒽基，等等。所述芳基基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語“雜芳基”表示含有5-14個(gè)環(huán)原子、或5-10個(gè)環(huán)原子、或5-9個(gè)環(huán)原子、或5-6個(gè)環(huán)原子的，單價(jià)或多價(jià)的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香族的，且至少一個(gè)環(huán)包含一個(gè)或多個(gè)雜原子。雜芳基基團(tuán)通常，但不必須地通過雜芳基基團(tuán)的芳香性環(huán)與母體分子連接。術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“雜芳環(huán)”或“雜芳族化合物”交換使用。所述雜芳基基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。“3-8個(gè)原子組成的雜環(huán)基”、“5-10個(gè)原子組成的雜芳基”等描述表示組成環(huán)結(jié)構(gòu)的環(huán)原子的個(gè)數(shù)，其中，所述的環(huán)原子包括碳原子和n、o、s、p等雜原子，原子的種類取決于所形成的具體基團(tuán)的種類。例如，“3-8個(gè)原子組成的雜環(huán)”是指由3-7個(gè)原子組成的雜環(huán)基，其中，所述雜環(huán)基包含至少一個(gè)雜原子。當(dāng)所述環(huán)結(jié)構(gòu)被具體基團(tuán)取代時(shí)，取代基的原子個(gè)數(shù)不包括在所述的環(huán)原子的個(gè)數(shù)中。術(shù)語“碳環(huán)基亞烷基”、“雜環(huán)基亞烷基”、“芳基亞烷基”、“雜芳基亞烷基”表示“碳環(huán)基”、“雜環(huán)基”、“芳基”、“雜芳基”通過“亞烷基”與分子的其余部分相連，其中，所述的“碳環(huán)基”、“雜環(huán)基”、“芳基”、“雜芳基”和“亞烷基”具有本發(fā)明所描述的含義。如本發(fā)明所描述的，取代基r由一個(gè)鍵連接到中心的環(huán)上形成的環(huán)體系代表取代基r可以在環(huán)上任何可取代或任何合理的位置進(jìn)行取代。例如，式a代表環(huán)a或環(huán)b上任何可能被取代的位置均可被r取代，如式b、式c、式d、式e、式f、式g和式h所示。另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發(fā)明中通篇采用的描述方式“各…和…獨(dú)立地為”、“…和…各自獨(dú)立地為”和“…和…分別獨(dú)立地為”可以互換，是指所描述的各選項(xiàng)之間相互獨(dú)立且互不影響；也表示各選項(xiàng)的具體選擇范圍(即，描述中“為”后面的選項(xiàng)內(nèi)容)是互不影響的。例如，“各r1、r2和r3獨(dú)立地為”可以描述為“r1為”、“r2為”、“r3為”，表示r1、r2和r3是相互獨(dú)立的，且r1、r2和r3各自所表達(dá)的具體項(xiàng)可以相同也可以不同。術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)構(gòu)造，但原子或基團(tuán)在空間上排列方式不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)、幾何異構(gòu)體(順/反)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，等等。本發(fā)明所使用的立體化學(xué)定義和規(guī)則一般遵循s.p.parker，ed.,mcgraw-hilldictionaryofchemicalterms(1984)mcgraw-hillbookcompany,newyork；andeliel,e.andwilen,s,“stereochemistryoforganiccompounds”,johnwiley&sons,inc,newyork,1994。許多有機(jī)化合物以光學(xué)活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發(fā)生旋轉(zhuǎn)的能力。在描述光學(xué)活性化合物時(shí)，使用前綴d和l或r和s來表示分子關(guān)于其一個(gè)或多個(gè)手性中心的絕對(duì)構(gòu)型。前綴d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號(hào)，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前綴為(+)或d的化合物是右旋的。一種具體的立體異構(gòu)體是對(duì)映異構(gòu)體，這種異構(gòu)體的混合物稱作對(duì)映異構(gòu)體混合物。對(duì)映異構(gòu)體的50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當(dāng)在化學(xué)反應(yīng)或過程中沒有立體選擇性或立體特異性時(shí)，可出現(xiàn)這種情況。所得的任何立體異構(gòu)體的混合物可以依據(jù)組分物理化學(xué)性質(zhì)上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體，例如，通過色譜法和/或分步結(jié)晶法?？梢杂靡阎姆椒▽⑷魏嗡媒K產(chǎn)物或中間體的外消旋體通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法拆分成光學(xué)對(duì)映體，如，通過對(duì)獲得的其非對(duì)映異構(gòu)的鹽進(jìn)行分離。外消旋的產(chǎn)物也可以通過手性色譜來分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜(hplc)。特別地，對(duì)映異構(gòu)體可以通過不對(duì)稱合成制備，例如，可參考jacques,etal.,enantiomers,racematesandresolutions(wileyinterscience,newyork,1981)；principlesofasymmetricsynthesis(2nded.roberte.gawley,jeffreyaube,elsevier,oxford,uk,2012)；eliel,e.l.stereochemistryofcarboncompounds(mcgraw-hill,ny,1962)；wilen,s.h.tablesofresolvingagentsandopticalresolutionsp.268(e.l.eliel,ed.,univ.ofnotredamepress,notredame,in1972)；chiralseparationtechniques:apracticalapproach(subramanian,g.ed.,wiley-vchverlaggmbh&co.kgaa,weinheim,germany,2007)。術(shù)語“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)形式”是指具有不同能量的可通過低能壘(lowenergybarrier)互相轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。若互變異構(gòu)是可能的(如在溶液中)，則可以達(dá)到互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(protontautomer)(也稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體(prototropictautomer))包括通過質(zhì)子遷移來進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化，如酮-烯醇異構(gòu)化和亞胺-烯胺異構(gòu)化?！八帉W(xué)上可接受的”是指這樣一些化合物、原料、組合物和/或劑型，它們?cè)诤侠磲t(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適用于與患者組織接觸而無過度毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)或與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相對(duì)稱的其他問題和并發(fā)癥，并有效用于既定用途。本發(fā)明所使用的術(shù)語“前藥”，代表一個(gè)化合物可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(i)所示的化合物。這樣的轉(zhuǎn)化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為母體結(jié)構(gòu)的影響。本發(fā)明前體藥物類化合物可以是酯，在現(xiàn)有的發(fā)明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類、脂肪族(c1-24)酯類、酰氧基甲基酯類、碳酸酯、氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如，本發(fā)明里的一個(gè)化合物包含羥基，即可以將其?；玫角绑w藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經(jīng)母體上的羥基磷酸化得到的。關(guān)于前體藥物完整的討論可以參考以下文獻(xiàn)：higuchietal.,pro-drugsasnoveldeliverysystems,vol.14,a.c.s.symposiumseries；rocheetal.,ed.,bioreversiblecarriersindrugdesign,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987；rautioetal.,prodrugs:designandclinicalapplications,naturereviewsdrugdiscovery,2008,7,255-270,andheckeretal,prodrugsofphosphatesandphosphonates,j.med.chem.,2008,51,2328-2345,每篇文獻(xiàn)通過引用包含于此?！按x產(chǎn)物”是指具體的化合物或其鹽在體內(nèi)通過代謝作用所得到的產(chǎn)物。一個(gè)化合物的代謝產(chǎn)物可以通過所屬領(lǐng)域公知的技術(shù)來進(jìn)行鑒定，其活性可以通過如本發(fā)明所描述的那樣采用試驗(yàn)的方法進(jìn)行表征。這樣的產(chǎn)物可以是通過給藥化合物經(jīng)過氧化、還原、水解、酰氨化、脫酰氨作用、酯化、脫脂作用、酶裂解等等方法得到。相應(yīng)地，本發(fā)明包括化合物的代謝產(chǎn)物，包括將本發(fā)明的化合物與哺乳動(dòng)物充分接觸一段時(shí)間所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。本發(fā)明所使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的有機(jī)鹽和無機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的，如文獻(xiàn)：s.m.bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinj.pharmaceuticalsciences,1977,66:1-19.所記載的。藥學(xué)上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但并不限于，與氨基基團(tuán)反應(yīng)形成的無機(jī)酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機(jī)酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過書籍文獻(xiàn)上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過適當(dāng)?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和n+(c1-4烷基)4的鹽。本發(fā)明也擬構(gòu)思了任何所包含n的基團(tuán)的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn)物可以通過季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)一步包括適當(dāng)?shù)?、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，c1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。本發(fā)明的“溶劑化物”是指一個(gè)或多個(gè)溶劑分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但并不限于，水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞砜、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物。術(shù)語“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。當(dāng)所述溶劑為水時(shí)，可以使用術(shù)語“水合物”。在一些實(shí)施方案中，一個(gè)本發(fā)明化合物分子可以與一個(gè)水分子相結(jié)合，比如一水合物；在另一些實(shí)施方案中，一個(gè)本發(fā)明化合物分子可以與多于一個(gè)的水分子相結(jié)合，比如二水合物；在又一些實(shí)施方案中，一個(gè)本發(fā)明化合物分子可以與少于一個(gè)的水分子相結(jié)合，比如半水合物。應(yīng)注意，本發(fā)明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。如本發(fā)明所使用的術(shù)語“治療有效量”或“治療有效劑量”是指能夠引發(fā)個(gè)體的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)(例如降低或抑制酶或蛋白質(zhì)活性，或改善癥狀、緩解病癥、減緩或延遲疾病發(fā)展，或預(yù)防疾病等)的本發(fā)明化合物的量。本發(fā)明的化合物除非另作說明，本發(fā)明的化合物所有合適的同位素變化、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、鹽和藥學(xué)上可接受的前藥都包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。式(i)所示化合物可以以不同的互變異構(gòu)體形式存在，并且所有這些互變異構(gòu)體都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的氮氧化物也包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。可以通過在升溫下使用常用氧化劑(例如過氧化氫)，在有酸(例如乙酸)的存在下，氧化相應(yīng)的含氮堿性物質(zhì)，或者通過在適合的溶劑中與過酸反應(yīng)，例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中與過乙酸反應(yīng)，或在氯仿或二氯甲烷中與3-氯過氧苯甲酸反應(yīng)，制備本發(fā)明化合物的氮氧化物。此外，當(dāng)本發(fā)明的化合物形成水合物或溶劑合物時(shí)，它們也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。類似地，本發(fā)明化合物的水合物或溶劑合物的藥學(xué)上可接受的鹽也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。式(i)所示化合物可以以鹽的形式存在。在一些實(shí)施方案中，所述鹽是指藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽可以用常規(guī)化學(xué)方法由母體化合物、堿性或酸性部分來合成。一般而言，該類鹽可以通過使這些化合物的游離酸形式與化學(xué)計(jì)量量的適宜堿(如na、ca、mg或k的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應(yīng)，或者通過使這些化合物的游離堿形式與化學(xué)計(jì)量量的適宜酸反應(yīng)來進(jìn)行制備。該類反應(yīng)通常在水或有機(jī)溶劑或二者的混合物中進(jìn)行。一般地，在適當(dāng)?shù)那闆r中，需要使用非水性介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在例如“remington′spharmaceuticalsciences”，第20版，mackpublishingcompany,easton,pa.,(1985)；和“藥用鹽手冊(cè)：性質(zhì)、選擇和應(yīng)用(handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse)”,stahlandwermuth(wiley-vch，weinheim，germany，2002)中可找到另外一些適宜鹽的列表。本發(fā)明化合物是堿性的，因此一般能夠通過用合適的酸處理來形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。合適的酸包括藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸和藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸。代表性的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、甲基硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氨基磺酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、羥基乙酸鹽、苯基乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、異丁酸鹽、戊酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙烯酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、水楊酸鹽、對(duì)氨基水楊酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、庚酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、鄰乙酰氧基苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、扁桃酸鹽、單寧酸鹽、甲酸鹽、硬脂酸鹽、抗壞血酸鹽、棕櫚酸鹽、油酸鹽、丙酮酸鹽、撲酸鹽、丙二酸鹽、月桂酸鹽、戊二酸鹽、谷氨酸鹽、依托酸鹽、甲磺酸鹽、已磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)氨基苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和萘-2-磺酸鹽，等。本發(fā)明給出的任何結(jié)構(gòu)式也意欲表示這些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本發(fā)明給出的通式描繪的結(jié)構(gòu)，除了一個(gè)或多個(gè)原子被具有所選擇原子量或質(zhì)量數(shù)的原子替換?？梢氡景l(fā)明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2h、3h、11c、13c、14c、15n、17o、18o、18f、31p、32p、35s、36cl和125i。另一方面，本發(fā)明所述化合物包括同位素富集的本發(fā)明所定義的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3h、14c和18f的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2h和13c。該類同位素富集的化合物可用于代謝研究(使用14c)、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究(使用例如2h或3h)、檢測(cè)或成像技術(shù)，如正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(pet)或包括藥物或底物組織分布測(cè)定的單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(spect)，或可用于患者的放療中。18f富集的化合物對(duì)pet或spect研究而言是特別理想的。同位素富集的式(i)所示化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的常規(guī)技術(shù)或本發(fā)明中的實(shí)施例和制備過程所描述使用合適的同位素標(biāo)記試劑替代原來使用過的未標(biāo)記試劑來制備。另一方面，本發(fā)明涉及制備式(i)所示化合物的中間體。另一方面，本發(fā)明涉及式(i)所示化合物的制備、分離和純化的方法。本發(fā)明化合物的藥物組合物、制劑和給藥本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括式(i)所示化合物或式(i)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。所述藥物組合物進(jìn)一步包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或賦形劑，以及任選地，其它的治療和/或預(yù)防成分。合適的載體、佐劑和賦形劑對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的并且詳細(xì)描述于例如anselh.c.etal.,ansel’spharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems(2004)lippincott,williams&wilkins,philadelphia；gennaroa.r.etal.,remington：thescienceandpracticeofpharmacy(2000)lippincott,williams&wilkins,philadelphia；和rower.c.,handbookofpharmaceuticalexcipients(2005)pharmaceuticalpress,chicago中。本發(fā)明所用“藥學(xué)上可接受的賦形劑”意指與給藥劑型或藥物組合物一致性相關(guān)的藥學(xué)上可接受的材料、混合物或溶媒。每種賦形劑在混合時(shí)必須與藥物組合物的其它成分相容，以避免對(duì)患者給藥時(shí)會(huì)大大降低本發(fā)明化合物的功效的相互作用和會(huì)導(dǎo)致不是藥學(xué)上可接受的藥物組合物的相互作用。此外，每種賦形劑必須是藥學(xué)上可接受的，例如，具有足夠高的純度。合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑會(huì)依所選具體劑型而不同。此外，可根據(jù)它們?cè)诮M合物中的特定功能來選擇藥學(xué)上可接受的賦形劑。例如，可選擇能有助于生產(chǎn)均一劑型的某些藥學(xué)上可接受的賦形劑。可選擇能有助于生產(chǎn)穩(wěn)定劑型的某些藥學(xué)上可接受的賦形劑?？蛇x擇對(duì)患者給藥時(shí)有助于攜帶或運(yùn)輸本發(fā)明化合物從身體的一個(gè)器官或部分到身體的另一個(gè)器官或部分的某些藥學(xué)上可接受的賦形劑?？蛇x擇增強(qiáng)患者依從性的某些藥學(xué)上可接受的賦形劑。合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括以下類型的賦形劑：稀釋劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、造粒劑、包衣劑、潤(rùn)濕劑、溶劑、共溶劑、助懸劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑、掩味劑、著色劑、防結(jié)塊劑、保濕劑、螯合劑、塑化劑、增粘劑、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑和緩沖劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員可認(rèn)識(shí)到，某些藥學(xué)上可接受的賦形劑可提供不止一種功能，并提供可供選擇的功能，這取決于制劑中存在多少該賦形劑和制劑中存在哪些其他賦形劑。技術(shù)人員掌握本領(lǐng)域的知識(shí)和技能，以使他們能選擇用于本發(fā)明的適當(dāng)量的合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。此外，存在大量技術(shù)人員可獲得的資源，他們描述藥學(xué)上可接受的賦形劑，并用于選擇合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。實(shí)例包括remington'spharmaceuticalsciences(mackpublishingcompany),thehandbookofpharmaceuticaladditives(gowerpublishinglimited),andthehandbookofpharmaceuticalexcipients(theamericanpharmaceuticalassociationandthepharmaceuticalpress)。在remington:thescienceandpracticeofpharmacy,21stedition,2005,ed.d.b.troy,lippincottwilliams&wilkins,philadelphia,andencyclopediaofpharmaceuticaltechnology,eds.j.swarbrickandj.c.boylan,1988-1999,marceldekker,newyork中披露了用于配置藥學(xué)上可接受的組合物的各種載體，和用于其制備的公知技術(shù)，這些文獻(xiàn)各自的內(nèi)容通過引用并入本發(fā)明。除任何諸如因產(chǎn)生任何不期望的生物作用，或以有害方式與藥學(xué)上可接受組合物中的任何其它成分發(fā)生相互作用而與本發(fā)明化合物不相容的任何常用載體外，關(guān)注其應(yīng)用屬于本發(fā)明的范圍。本發(fā)明化合物通常被配制成適合于通過所需途徑對(duì)患者給藥的劑型。例如，劑型包括那些適合于以下給藥途徑的劑型：(1)口服給藥，例如片劑、膠囊劑、囊片劑、丸劑、含片劑、粉劑、糖漿劑、酏劑、混懸劑、溶液劑、乳劑、香包劑和扁囊劑；(2)胃腸外給藥，例如無菌溶液劑、混懸劑和復(fù)溶粉末；(3)透皮給藥，例如透皮貼片劑；(4)直腸給藥，例如栓劑；(5)吸入，例如氣霧劑、溶液劑和干粉劑；和(6)局部給藥，例如乳膏劑、油膏劑、洗劑、溶液劑、糊劑、噴霧劑、泡沫劑和凝膠劑。也應(yīng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的某些化合物可以以游離形式存在并用于治療，或者如果適當(dāng)可以以其藥學(xué)上可接受的衍生物的形式存在并用于治療。藥學(xué)上可接受衍生物的一些非限制性的實(shí)施方案包括藥學(xué)上可接受的前藥，鹽，酯，這些酯的鹽，或者對(duì)有需要的患者給藥時(shí)能直接或間接提供本發(fā)明所述化合物或其代謝產(chǎn)物或殘留物的任何另外的加合物或衍生物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以配制成口服劑型。在另一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以配制成吸入劑型。在另一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以配制成經(jīng)鼻給藥劑型。在又一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以配制成透皮給藥劑型。還在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以配制成局部給藥劑型。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以壓制片、研制片、可咀嚼錠劑、速溶片、復(fù)壓片、或腸溶片、糖衣或薄膜衣片來提供。腸溶片是用能抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解的物質(zhì)包衣的壓制片，從而防止了活性成分接觸胃的酸性環(huán)境。腸包衣包括，但不限于，脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、紫膠、氨化紫膠和鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯。糖衣片為糖衣包圍的壓制片，其可利于掩蓋令人不愉快的味道或氣味并且能防止片劑氧化。薄膜包衣片為用水溶性物質(zhì)的薄層或薄膜覆蓋的壓制片。薄膜包衣包括，但不限于，羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯。薄膜包衣賦有和糖包衣相同的一般特性。復(fù)壓片為經(jīng)過超過一個(gè)壓縮周期制備的壓制片，包括多層片、和壓制包衣或干包衣片。片劑劑型可以由呈粉末、結(jié)晶或顆粒狀的活性成分單獨(dú)的或與本發(fā)明描述的一種或多種載體或賦形劑組合來制備，所述載體和賦形劑包括粘合劑、崩解劑、控釋聚合物、潤(rùn)滑劑、稀釋劑和/或著色劑。增香劑和甜味劑在形成咀嚼片和錠劑時(shí)特別有用。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以軟膠囊或硬膠囊來提供，其可以由明膠、甲基纖維素、淀粉或海藻酸鈣來制備。所述硬明膠膠囊也稱為干填充膠囊(dfc)，由兩段組成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。軟彈性膠囊(sec)是軟的、球形殼，比如明膠殼，其通過加入甘油、山梨醇或類似的多元醇塑化。軟明膠殼可以包含防腐劑來預(yù)防微生物生長(zhǎng)。合適的防腐劑為如本發(fā)明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨酸。本發(fā)明提供的液體、半固體和固體劑型可以包囊在膠囊中。合適的液體和半固體劑型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混懸劑。包含這樣的溶液的膠囊可以如在美國(guó)專利u.s.pat.nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的來制備。所述膠囊也可以采用如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的涂層，從而改善或維持活性成分的溶出。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以液體和半固體劑型來提供，包括乳劑、溶液、混懸劑、酏劑和糖漿劑。乳劑為二相系統(tǒng)，其中一種液體以小球形式完全分散在另一種液體中，其可以是水包油型或油包水型。乳劑可以包括藥學(xué)上可接受的非水液體和溶劑、乳化劑和防腐劑?；鞈覄┛梢园ㄋ帉W(xué)上可接受的助懸劑和防腐劑。含水醇溶液可以包括藥學(xué)上可接受的縮醛，比如低級(jí)烷基醛的二(低級(jí)烷基)縮醛，例如乙醛二乙基縮醛；和具有一個(gè)或多個(gè)羥基的水溶性溶劑，比如丙二醇和乙醇。酏劑是透明的、甜味的水醇溶液。糖漿劑是濃的糖例如蔗糖的水溶液，并且還可以包含防腐劑。對(duì)于液體劑型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的藥學(xué)上可接受的液體載體例如水稀釋，以精確方便地給藥。本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成適于對(duì)患者吸入給藥的任何劑型，例如干粉劑、氣霧劑、混懸劑或溶液組合物。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明所公開的藥物組合物可以配制成適于用干粉劑對(duì)患者吸入給藥的劑型。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明所公開的藥物組合物可以配制成適于通過噴霧器對(duì)患者吸入給藥的劑型。通過吸入遞送至肺的干粉組合物通常包含精細(xì)粉末狀得本發(fā)明所公開的化合物和一種或多種精細(xì)粉末狀的藥學(xué)上可接受的賦形劑。特別適合用作干粉劑的藥學(xué)上可接受的賦形劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉，其包括乳糖、淀粉、甘露醇、和單-、二-和多糖。精細(xì)粉末可通過例如微粉化和研磨制備得到。一般來說，尺寸減小的(如微粉化的)化合物可以通過約1至10微米的d50值(例如，用激光衍射法測(cè)量的)來定義。適合于透皮給藥的藥物組合物可制備成不連續(xù)的貼片劑，意在與患者的表皮保持緊密接觸一段延長(zhǎng)的時(shí)間。例如，可通過離子滲透從貼片劑中遞送活性成分，如pharmaceuticalresearch,3(6),318(1986)中的一般描述。適合于局部給藥的藥物組合物可以被配制成油膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。例如，油膏劑、乳膏劑和凝膠劑可以用水或油基質(zhì)，和適合的增稠劑和/或凝膠劑和/或溶劑來配置。這樣的基質(zhì)可以包括，水，和/或油例如液體石蠟和植物油(例如花生油或蓖麻油)，或溶劑例如聚乙二醇。根據(jù)基質(zhì)性質(zhì)使用的增稠劑和凝膠劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、鯨蠟硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蠟、聚羧乙烯和纖維素衍生物，和/或單硬脂酸甘油脂和/或非離子型乳化劑。本發(fā)明化合物也可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物結(jié)合。這樣的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚或棕櫚酰殘基取代的聚氧乙烯聚賴氨酸。此外，本發(fā)明所公開的化合物可以與在實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放中使用的一類生物可降解的聚合物結(jié)合，例如，聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。本發(fā)明提供的藥物組合物可以通過注射、輸注或植入腸胃外給藥，用于局部或全身給藥。如本發(fā)明使用的腸胃外給藥包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)、滑膜內(nèi)和皮下給藥。本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成適于腸胃外給藥的任何劑型，包括溶液、混懸劑、乳劑、膠束、脂質(zhì)體、微球、納米體系和適于在注射前在液體中制成溶液或混懸液的固體形式。這樣的劑型可以根據(jù)藥物科學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的常規(guī)方法來制備(參見remington:thescience和practiceofpharmacy,同上)。預(yù)期用于腸胃外給藥的藥物組合物可以包括一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑，包括，但不限于，含水運(yùn)載體、水混溶性運(yùn)載體、非水運(yùn)載體、抗微生物劑或抗微生物生長(zhǎng)的防腐劑、穩(wěn)定劑、溶解增強(qiáng)劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧劑、局部麻醉劑、助懸劑和分散劑、濕潤(rùn)劑或乳化劑、絡(luò)合劑、多價(jià)螯合劑或螯合劑、防凍劑、冷凍保護(hù)劑、增稠劑、ph調(diào)節(jié)劑和惰性氣體。本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成立即或改性釋放劑型，包括延遲-、緩釋-、脈沖-、控制-、靶向-和程序化釋放形式。本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成單劑量或多劑量給藥。所述單劑量制劑被包裝在安瓿劑、小瓶或注射器中。所述多劑量腸胃外制劑必須包含抑菌或抑真菌濃度的抗微生物劑。所有的腸胃外制劑都必須是無菌的，如本領(lǐng)域已知和實(shí)踐的。本發(fā)明提供的藥物組合物可以與不會(huì)損害預(yù)期的治療作用的其它活性成分共同配制，或者與補(bǔ)充預(yù)期的作用的物質(zhì)共同配制。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的治療方法包括對(duì)有需要的患者給予安全有效量的本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。本發(fā)明各實(shí)施方案包括通過對(duì)有需要的患者給予安全有效量的本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，來治療本發(fā)明提及的疾病。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物可以通過任何適合的給藥途徑來給藥，包括全身給藥和局部給藥。全身給藥包括口服給藥、胃腸外給藥、透皮給藥和直腸給藥。典型的胃腸外給藥是指通過注射或輸注給藥，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射或輸注給藥。局部給藥包括施用于皮膚以及眼內(nèi)、耳、陰道內(nèi)、吸入和鼻內(nèi)給藥。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物可以是口服給藥。在另一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物可以是吸入給藥。還有一些實(shí)施例中，本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物可以是經(jīng)鼻內(nèi)給藥。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物可以一次性給藥，或者根據(jù)給藥方案，在指定時(shí)間段內(nèi)，在不同的時(shí)間間隔給藥若干次。例如，每天給藥一次、兩次、三次或四次。在一實(shí)施方案中，每天給藥一次。在又一些實(shí)施方案中，每天給藥兩次?？梢越o藥直至達(dá)到想要的治療效果或無限期地維持想要的治療效果。本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物的合適給藥方案取決于該化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，例如吸收、分布和半衰期，這些可以由技術(shù)人員測(cè)定。此外，本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物的合適給藥方案，包括實(shí)施該方案的持續(xù)時(shí)間，其取決于被治療的疾病，被治療疾病的嚴(yán)重程度、被治療患者的年齡和身體狀況、被治療患者的醫(yī)療史、同時(shí)療法的性質(zhì)、想要的治療效果等在技術(shù)人員知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)范圍內(nèi)的因素。這樣的技術(shù)人員還應(yīng)該理解，對(duì)于個(gè)體患者對(duì)給藥方案的反應(yīng)，或隨著時(shí)間推移個(gè)體患者需要變化時(shí)，可要求調(diào)整事宜的給藥方案。本發(fā)明化合物可以與一種或多種其它治療劑同時(shí)，或在其之前或之后給藥。本發(fā)明化合物可以與其他治療劑通過相同或不同給藥途徑分別給藥，或與之以同以藥物組合物形式給藥。本發(fā)明化合物可以與鎮(zhèn)靜劑、安眠藥、抗焦慮藥、抗精神病藥、抗焦慮劑、環(huán)吡咯酮、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶、弱安定劑、褪黑激素激動(dòng)劑和拮抗劑、褪色素能藥劑、苯二氮革、巴比妥酸鹽、5ht-2拮抗劑等等聯(lián)合使用，例如：阿地唑侖、二烯丙巴比妥、螺旋萘哌酮、阿普唑侖、阿米替林、異戊巴比妥、阿莫沙平、苯他西泮、太息定、溴替唑侖、丁氨苯丙酮、丁螺環(huán)酮、布塔巴比妥、布塔比妥、卡普脲、卡波氯醛、甜菜堿氯醛、水合氯醛、利眠寧、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌酮、氯氮革、氯乙雙酯、氯氮平、環(huán)丙西泮、去郁敏、環(huán)庚吡喹醇、安定、氯醛柳胺、雙丙戊酸、可他敏、多慮平、艾司唑侖、氯乙基戊烯炔醇、甲芐咪唑、非諾班、氟硝西泮、氟西泮、氟伏沙明、氟苯氧丙胺、磷安定、導(dǎo)眠能、哈拉西泮、羥嗪、丙咪嗪、鋰、氯羥去甲安定、氯甲西泮、馬普替林、氯安眠酮、褪黑激素、甲苯巴比妥、安寧、安眠酮、咪達(dá)氟、咪達(dá)唑侖、尼法唑酮、尼索氨酯、硝基安定、去甲替林、去甲羥基安定、仲醛、帕羅昔汀、戊巴比妥、哌拉平、奮乃靜、苯乙肼、苯巴比妥、環(huán)丙二氮革、異丙嗪、異丙酚、普羅替林、四氟硫安定、瑞氯西泮、咯利普蘭、司可巴比妥、舍曲林、舒普羅酮、替馬西泮、硫利噠嗪、曲卡唑酯、反苯環(huán)丙胺、曲唑酮、三唑苯二氮、曲匹泮、三甲氧苯醋酰胺、三氯乙磷酸、三氟拉嗪、三甲氧苯酰嗎啉、三甲丙咪嗪、烏達(dá)西泮、文拉法新、扎來普隆、唑拉西泮、唑吡坦以及它們的鹽和組合物等等，或者本發(fā)明化合物可以在給藥的同時(shí)聯(lián)合使用物理方法例如光療法或電刺激。此外，本發(fā)明化合物可以以前藥形式給藥。在本發(fā)明中，本發(fā)明化合物的“前藥”是對(duì)患者給藥時(shí)，最終能在體內(nèi)釋放出本發(fā)明化合物的功能性衍生物。以前藥形式給予本發(fā)明化合物時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可實(shí)施下列方式中的一種及以上：(a)變更化合物的體內(nèi)起效時(shí)間；(b)變更化合物的體內(nèi)作用持續(xù)時(shí)間；(c)變更化合物的體內(nèi)輸送或分布；(d)變更化合物的體內(nèi)溶解度；及(e)克服化合物所面臨的副作用或其他難點(diǎn)。用于制備前藥的典型的功能性衍生物，包含在體內(nèi)以化學(xué)方式或酶的方式裂解的化合物的變體。包含制備磷酸鹽、酰胺、酯、硫代酯、碳酸鹽及氨基甲酸鹽的這些變體對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來講是眾所周知的。本發(fā)明化合物及藥物組合物的用途本發(fā)明所述的化合物和藥物組合物作為食欲素受體拮抗劑，對(duì)預(yù)防或治療與食欲素受體相關(guān)的疾病是有效的，可用于制備拮抗食欲素受體的藥物。與食欲素受體相關(guān)的疾病可選自所有類型的睡眠障礙、所有類型的精神病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)變性障礙、所有類型的壓力相關(guān)綜合癥、所有類型的成癮(尤其是精神活性物質(zhì)的使用、濫用、尋求和恢復(fù))、所有類型的在健康人群中和在精神疾病患者和神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者中的認(rèn)知功能障礙、所有類型的進(jìn)食或飲水障礙，等。在一些實(shí)施方案中，與食欲素受體相關(guān)的疾病包含睡眠障礙、抑郁癥、焦慮癥、恐慌癥、強(qiáng)迫癥、情感性神經(jīng)病、抑郁性神經(jīng)病、焦慮性神經(jīng)病、心境障礙、驚恐發(fā)作障礙、行為失常、情緒紊亂、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、狂躁性抑郁、精神錯(cuò)亂、癡呆、藥物依賴、成癮、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、運(yùn)動(dòng)障礙、飲食失調(diào)、頭痛、偏頭痛、疼痛、消化系統(tǒng)疾病、癲癇、炎癥、心血管疾病、糖尿病、代謝疾病、免疫相關(guān)疾病、內(nèi)分泌相關(guān)疾病或高血壓。在一些實(shí)施方案中，與食欲素受體相關(guān)的疾病可選自睡眠障礙，其包含所有類型的失眠癥、發(fā)作性嗜睡癥和其他的過度嗜睡疾病、深眠狀態(tài)、睡眠相關(guān)的肌張力障礙、不寧腿綜合癥、睡眠性呼吸暫停綜合癥、晝夜節(jié)律障礙、時(shí)差綜合征、輪班工作綜合征與睡眠時(shí)相延遲或提前綜合征或精神疾病相關(guān)的失眠，等。在一些實(shí)施方案中，與食欲素受體相關(guān)的疾病可選自精神病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)變性障礙，其包含抑郁癥、焦慮癥、恐慌癥、強(qiáng)迫癥、情感性神經(jīng)病、抑郁性神經(jīng)病、焦慮性神經(jīng)病、心境障礙、驚恐發(fā)作障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、性功能障礙、精神病、帕金森氏病、癡呆或精神發(fā)育遲緩，等。在一些實(shí)施方式中，與食欲素受體相關(guān)的疾病可選自認(rèn)知功能障礙，其包含在正常的、健康的、年輕的、成人的或者老年的人群中瞬間發(fā)作或慢性發(fā)作的所有類型的注意、學(xué)習(xí)和記憶功能下降，或者在精神病、神經(jīng)病、心血管和免疫系統(tǒng)疾病患者中瞬間發(fā)作或慢性發(fā)作的所有類型的注意、學(xué)習(xí)和記憶功能下降，等。應(yīng)當(dāng)理解的是，在如壓力或恐懼等某些環(huán)境條件(其中，壓力可能具有社會(huì)來源如社會(huì)壓力或具有生理來源如生理壓力，包括由恐懼產(chǎn)生的壓力)促進(jìn)或加速任何如前所述的病癥或疾病的情況下，本發(fā)明的化合物對(duì)治療這些環(huán)境調(diào)節(jié)的病癥或疾病是特別有用的。本發(fā)明的化合物及藥物組合物除了對(duì)人類治療有益以外，還可應(yīng)用于獸醫(yī)治療寵物、引進(jìn)品種的動(dòng)物和農(nóng)場(chǎng)的動(dòng)物中的哺乳動(dòng)物。另外一些動(dòng)物的實(shí)例包括馬、狗和貓。在此，本發(fā)明的化合物包括其藥學(xué)上可接受的衍生物。本發(fā)明化合物的一般合成方法一般地，本發(fā)明的化合物可以通過本發(fā)明所描述的方法制備得到，除非有進(jìn)一步的說明，其中取代基的定義如式(i)所示化合物。下面的反應(yīng)方案和實(shí)施例用于進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明的內(nèi)容。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到：本發(fā)明所描述的化學(xué)反應(yīng)可以用來合適地制備許多本發(fā)明的其他化合物，且用于制備本發(fā)明的化合物的其它方法都被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，根據(jù)本發(fā)明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過修飾方法完成，如適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)干擾基團(tuán)，通過利用其他已知的試劑除了本發(fā)明所描述的，或?qū)⒎磻?yīng)條件做一些常規(guī)的修改。另外，本發(fā)明所公開的反應(yīng)或已知的反應(yīng)條件也公認(rèn)地適用于本發(fā)明其他化合物的制備。下面所描述的實(shí)施例，除非其他方面表明，所有的溫度定為攝氏度。試劑購(gòu)買于商品供應(yīng)商如aldrichchemicalcompany,arcochemicalcompanyandalfachemicalcompany，使用時(shí)都沒有經(jīng)過進(jìn)一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠、廣東光華化學(xué)試劑廠、廣州化學(xué)試劑廠、天津好寓宇化學(xué)品有限公司、青島騰龍化學(xué)試劑有限公司和青島海洋化工廠購(gòu)買得到。無水四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、乙醚是經(jīng)過金屬鈉回流干燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經(jīng)過氫化鈣回流干燥得到。乙酸乙酯、石油醚、正己烷、n,n-二甲基乙酰胺和n,n-二甲基甲酰胺是經(jīng)無水硫酸鈉事先干燥使用。以下反應(yīng)一般是在氮?dú)饣驓鍤庹龎合禄蛟跓o水溶劑上套一干燥管(除非其他方面表明)，反應(yīng)瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿都是干燥過的。色譜柱是使用硅膠柱。硅膠(300-400目)購(gòu)于青島海洋化工廠。核磁共振光譜數(shù)據(jù)通過brukeravance400核磁共振譜儀或brukeravanceiiihd600核磁共振譜儀來測(cè)定，以cdc13,d6-dmso,cd3od或d6-丙酮為溶劑(報(bào)導(dǎo)以ppm為單位)，用tms(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作為參照標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)出現(xiàn)多重峰的時(shí)候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰),d(doublet，雙峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，寬峰),dd(doubletofdoublets，雙二重峰),dt(doubletoftriplets，雙三重峰),ddd(doubletofdoubletofdoublets，雙雙二重峰),ddt(doubletofdoubletoftriplets，雙雙三重峰),dddd(doubletofdoubletofdoubletofdoublets，雙雙雙二重峰)。偶合常數(shù)，用赫茲(hz)表示。低分辨率質(zhì)譜(ms)數(shù)據(jù)測(cè)定的條件是：agilent6120quadrupolehplc-ms(柱子型號(hào)：zorbaxsb-c18,2.1x30mm,3.5μm,6min,流速為0.6ml/min，流動(dòng)相：5％-95％(含0.1％甲酸的ch3cn)在(含0.1％甲酸的h2o)中的比例))，在210/254nm用uv檢測(cè)，用電噴霧電離模式(esi)?；衔锛兌鹊谋碚鞣绞綖椋篴gilent1260制備型高效液相色譜(pre-hplc)或caleseppump250制備型高效液相色譜(pre-hplc)(柱子型號(hào)：novasep,50/80mm,dac)，在210nm/254nm用uv檢測(cè)。合成方案下列合成方案描述了制備本發(fā)明公開化合物的步驟：中間體的合成方案中間體化合物(3)可以通過下列過程制備得到，其中，r1、r2、n和m具有本發(fā)明所描述的含義。取代的苯甲酸(1)與取代的三氮唑(1a)在[cu]催化劑(如碘化亞銅)、適當(dāng)?shù)呐潴w(如反式-n,n'-二甲基-1,2-環(huán)己二胺)和適當(dāng)?shù)膲A(如碳酸銫)作用下，于加熱條件下反應(yīng)得到化合物(2)?；衔?2)與氯代試劑(如氯化亞砜)在加熱條件下得到化合物(3)。合成方案1目標(biāo)化合物(8)可以通過下列過程制備得到，其中，r1、r2、r3、r4、n、t、k和m具有本發(fā)明所描述的含義。取代或非取代的1,6-萘啶-5(6h)-酮(4)經(jīng)氯代反應(yīng)得到化合物(5)，化合物(5)進(jìn)一步與化合物(6)在加熱條件下反應(yīng)得到化合物(7)?；衔?7)與中間體化合物(3)在堿(如三乙胺)的作用下直接反應(yīng)目標(biāo)化合物(8)。合成方案2目標(biāo)化合物(14)、(15)和(16)可以通過下列過程制備得到，其中，r1、r2、r4、n、k和m具有本發(fā)明所描述的含義。化合物(5)經(jīng)氧化反應(yīng)得到化合物(9)，化合物(9)經(jīng)內(nèi)酰胺化反應(yīng)得到化合物(10)，化合物(10)與溴乙酸乙酯(11)在堿(如碳酸鉀)的作用下反應(yīng)得到化合物(12)，化合物(12)進(jìn)一步與化合物(6)在加熱條件下反應(yīng)得到化合物(13)?；衔?13)與中間體化合物(3)在堿(如三乙胺)的作用下直接反應(yīng)得到目標(biāo)化合物(14)?；衔?14)在堿(如碳酸銫)的作用下水解得到目標(biāo)化合物(15)?；衔?15)發(fā)生氨解反應(yīng)得到目標(biāo)化合物(16)。實(shí)施例實(shí)施例1：(4-(1,6-萘啶-5-基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮的合成步驟1)5-甲基-2-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸的合成將1,2,3-三氮唑(3.45g,50mmol)、2-碘-5-甲基苯甲酸(5.24g,20mmol)、碳酸銫(11.72g,36mmol)、反式-n,n'-二甲基-1,2-環(huán)己二胺(0.51g,3.6mmol)、碘化亞銅(0.38g,2mmol)、n,n-二甲基甲酰胺(30ml)依次加入到100ml單口圓底燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下逐漸升溫至100℃反應(yīng)4小時(shí)。停止反應(yīng)，冷卻，用自來水稀釋并用乙酸乙酯(200ml×2)洗滌。水層用濃鹽酸酸化(ph＝1～2)后用乙酸乙酯(200ml×2)萃取，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干并進(jìn)行柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到標(biāo)題化合物(黃色固體,2.76g,68％)。ms(esi,neg.ion)m/z:202.1[m-h]-；1hnmr(cd3od,600mhz)δ(ppm):7.88(s,2h),7.66(d,1h),7.59(d,j＝8.2hz,1h),7.50～7.48(dd,j＝8.1hz,1.1hz,1h),2.45(s,3h)；13cnmr(cd3od,151mhz)δ(ppm):169.8,140.7,137.5,136.7,133.5,131.5,129.3,126.0,21.0.步驟2)5-甲基-2-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯的合成將5-甲基-2-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸(2.03g,10mmol)加入到100ml單口圓底燒瓶中，用無水二氯甲烷(20ml)溶解，再緩緩加入氯化亞砜(15ml,200mmol)和吡啶(0.15ml,2mmol)，逐漸升溫至回流反應(yīng)3小時(shí)。停止反應(yīng)，冷卻，減壓緩緩蒸去溶劑，所得產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。步驟3)5-氯-1,6-萘啶的合成將1,6-萘啶-5(6h)-酮(2.00g,13.68mmol)、三氯氧磷(20ml,218.5mmol)依次加入到100ml單口圓底燒瓶中，逐漸升溫至回流反應(yīng)16小時(shí)。停止反應(yīng)，冷卻，減壓蒸除溶劑，所得粘稠物用二氯甲烷(200ml)溶解，緩緩傾入冰水混合物(100ml)中，飽和碳酸鈉水溶液調(diào)ph至中性，水層用二氯甲烷(50ml×2)萃取，合并有機(jī)層，減壓蒸干并進(jìn)行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1.5/1)得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,1.986g,88.17％)。ms(esi,pos.ion)m/z:165.2[m+h]+；1hnmr(cdcl3,600mhz)δ(ppm):9.11(dd,j＝6.4hz,2.4hz,1h),8.63～8.60(m,1h),8.49(d,j＝8.8hz,1h),7.86(d,j＝8.8hz,1h),7.60(q,j＝6.4hz,1h).步驟4)5-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1,6-萘啶的合成將5-氯-1,6-萘啶(1.50g,9.11mmol)、1,4-二氮雜環(huán)庚烷(9.128g,91.14mmol)和甲苯(10ml)依次加入到100ml單口圓底燒瓶中，加熱至130℃反應(yīng)6小時(shí)。停止反應(yīng)，冷卻，加入自來水(200ml)，用二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓蒸干后進(jìn)行柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到標(biāo)題化合物(黃色液體,1.70g,81.7％)。ms(esi,pos.ion)m/z:229.3[m+h]+；1hnmr(cdcl3,600mhz)δ(ppm):8.58(dd,j＝4.0hz,1.0hz,1h),8.04(d,j＝8.5hz,1h),8.89(d,j＝5.8hz,1h),7.01(dd,j＝8.9hz,3.7hz,2h),3.52～3.47(m,2h),3.47～3.44(m,2h),2.91～2.86(m,2h),2.82～2.72(m,2h),1.78～1.68(m,2h).步驟5)(4-(1,6-萘啶-5-基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮的合成冰水浴條件下，將5-甲基-2-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.61g,2.74mmol)加入到100ml單口瓶中，用無水二氯甲烷(30ml)使其溶解，再緩緩加入三乙胺(0.665g,6.57mmol)和5-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1,6-萘啶(0.50g,2.19mmol)，攪拌10分鐘，撤去冰水浴，室溫下反應(yīng)過夜。反應(yīng)液直接減壓蒸干后進(jìn)行柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到標(biāo)題化合物(黃色固體,640mg,70.67％)。ms(esi,pos.ion)m/z:414.45[m+h]+.實(shí)施例2：(4-(1,6-萘啶-5-基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)(2-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮的合成步驟1)2-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟1所描述的方法制備得到，即將1,2,3-三氮唑(0.7g,10.08mmol)、2-碘苯甲酸(1g,4.03mmol)、碳酸銫(2.36g,7.2mmol)、反式-n,n'-二甲基-1,2-環(huán)己二胺(0.103g,0.752mmol)、碘化亞銅(0.077g,0.403mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(18ml)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到標(biāo)題化合物(黃色固體,0.511g,67％)。ms(esi,neg.ion)m/z:188.1[m-h]-；1hnmr(dmso-d6,600mhz)δ(ppm):13.06(br,1h),8.08(s,2h),7.78～7.75(m,2h),7.72～7.68(m,1h),7.60～7.57(m,1h)；13cnmr(dmso-d6,151mhz)δ(ppm):167.7,137.5,136.3,131.7,129.6,128.9,128.5,124.4.步驟2)2-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟2所描述的方法制備得到，即將2-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸(0.37g,1.96mmol)、氯化亞砜(6ml,82.7mmol)和吡啶(0.04ml,0.5mmol)于無水二氯甲烷(20ml)中反應(yīng)制備，所得產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。步驟3)(4-(1,6-萘啶-5-基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)(2-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟5所描述的方法制備得到，即將2-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.51g,2.46mmol)、三乙胺(1ml,5.98mmol)和5-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1,6-萘啶(0.45g,1.97mmol)在無水二氯甲烷(30ml)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到標(biāo)題化合物(黃色固體,450mg,57.16％)。ms(esi,pos.ion)m/z:400.45[m+h]+.實(shí)施例3：2-((5-(4-(5-甲基-2-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1,6-萘啶-2-基)氧基)乙酸乙酯的合成步驟1)5-氯-1,6-萘啶-1-氮氧化物的合成0℃條件下，將5-氯-1,6-萘啶(5.00g,30.38mmol)、含量80％的間氯過氧苯甲酸(7.863g,36.45mmol)、二氯甲烷(100ml)依次加入到250ml三口圓底燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)3小時(shí)，隨后移至室溫下反應(yīng)13小時(shí)。停止反應(yīng)，緩緩加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)，水層用二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有機(jī)層，減壓蒸干并進(jìn)行硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到標(biāo)題化合物(黃色固體,5.10g,93.0％)。ms(esi,pos.ion)m/z:181.1[m+h]+；1hnmr(cdcl3,600mhz)δ(ppm):8.63(d,j＝6.1hz,1h),8.50(d,j＝6.0hz,1h),8.42(d,j＝6.0hz,1h),8.10(d,j＝8.7hz,1h),7.47(dd,j＝8.7hz,6.2hz,1h).步驟2)5-氯-1,6-萘啶-2(1h)-酮的合成將5-氯-1,6-萘啶-1-氮氧化物(1.5g,8.31mmol)、乙酸酐(35ml)依次加入到100ml圓底燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，逐漸升溫至130℃下反應(yīng)18小時(shí)。將溫度降至100℃，緩緩加入自來水(10ml)，攪拌0.5小時(shí)，移至室溫。緩緩加入飽和碳酸氫鈉水溶液至ph為中性，用二氯甲烷(50ml×4)萃取，合并有機(jī)層，減壓蒸干并進(jìn)行硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到標(biāo)題化合物(黃色固體,0.505g,33.67％)。ms(esi,pos.ion)m/z:181.1[m+h]+；1hnmr(d6-dmso,600mhz)δ(ppm):12.31(s,1h),8.26(d,j＝5.7hz,1h),8.04(dd,j＝9.8hz,0.2hz,1h),7.23(dd,j＝5.6hz,0.2hz,1h),6.68(d,j＝9.8hz,1h).步驟3)2-((5-氯-1,6-萘啶-2-基)氧基)乙酸乙酯的合成將5-氯-1,6-萘啶-2(1h)-酮(0.50g,2.77mmol)、溴乙酸乙酯(1.39g,8.31mmol)、碳酸鉀(1.16g,8.30mmol)、n,n-二甲基甲酰胺(15ml)依次加入到100ml單口瓶中，室溫下反應(yīng)18小時(shí)。停止反應(yīng)，向反應(yīng)液中緩緩加入自來水(30ml)，水層用二氯甲烷(30ml×3)萃取，合并有機(jī)層并用自來水(30ml×2)洗滌，有機(jī)層減壓蒸干并進(jìn)行硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.485g,65.69％)。ms(esi,pos.ion)m/z:267.1[m+h]+；1hnmr(cdcl3,600mhz)δ(ppm):8.33(d,j＝6.0hz,1h),8.15(dd,j＝9.9hz,0.3hz,1h),6.91(d,j＝6.0hz,1h),6.82(d,j＝9.9hz,1h),5.01(s,2h),4.24(q,j＝7.1hz,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h).步驟4)2-((5-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1,6-萘啶-2-基)氧基)乙酸乙酯的合成將2-((5-氯-1,6-萘啶-2-基)氧基)乙酸乙酯(2.00g,7.5mmol)、1,4-二氮雜環(huán)庚烷(7.51g,75.0mmol)、甲苯(10ml)依次加入到100ml單口瓶中，逐漸升溫至130℃下反應(yīng)16小時(shí)。停止反應(yīng)，向反應(yīng)液中緩緩加入自來水(100ml)，水層用二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有機(jī)層，減壓蒸干并進(jìn)行硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到標(biāo)題化合物(黃色液體,0.530g,21.4％)。ms(esi,pos.ion)m/z:331.3[m+h]+；1hnmr(d6-dmso,600mhz)δ(ppm):8.09(d,j＝5.9hz,1h),8.01(d,j＝9.8hz,1h),6.79(d,j＝6.0hz,1h),6.52(d,j＝9.8hz,1h),5.00(s,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.51～3.48(m,2h),3.44～3.41(m,2h),3.02～2.96(m,2h),2.89～2.82(m,2h),2.53～2.49(m,1h),1.88(dt,j＝11.3hz,5.8hz,2h),1.22(t,j＝7.1hz,3h).步驟5)2-((5-(4-(5-甲基-2-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1,6-萘啶-2-基)氧基)乙酸乙酯的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟5所描述的方法制備得到，即將5-甲基-2-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.493g,2.23mmol)、三乙胺(0.450g,4.45mmol)、2-((5-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1,6-萘啶-2-基)氧基)乙酸乙酯(0.490g,1.48mmol)在無水二氯甲烷(30ml)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到標(biāo)題化合物(淡黃色粘稠物,470mg,61.47％)。ms(esi,pos.ion)m/z:516.3[m+h]+.實(shí)施例4：2-((5-(4-(2-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1,6-萘啶-2-基)氧基)乙酸乙酯的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟5所描述的方法制備得到，即將2-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.377g,1.82mmol)、三乙胺(0.367g,3.63mmol)、2-((5-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1,6-萘啶-2-基)氧基)乙酸乙酯(0.40g,1.21mmol)在無水二氯甲烷(30ml)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到標(biāo)題化合物(淡黃色粘稠物,400mg,65.88％)。ms(esi,pos.ion)m/z:502.3[m+h]+.實(shí)施例5：2-((5-(4-(5-甲基-2-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1,6-萘啶-2-基)氧基)乙酸的合成將2-((5-(4-(5-甲基-2-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1,6-萘啶-2-基)氧基)乙酸乙酯(0.60g,1.16mmol)、碳酸銫(1.137g,3.49mmol)依次加入到100ml圓底燒瓶中，用甲醇(30ml)使其溶解后，反應(yīng)液逐漸升溫至60℃反應(yīng)12小時(shí)。冷卻，冰浴下，用1mol/l的鹽酸水溶液調(diào)ph至2，攪拌0.5小時(shí)，直接減壓蒸干并進(jìn)行硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,0.40g,70.5％)。ms(esi,pos.ion)m/z:488.51[m+h]+.實(shí)施例6：2-((5-(4-(2-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1,6-萘啶-2-基)氧基)乙酸的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例5所描述的方法制備得到，即將2-((5-(4-(2-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1,6-萘啶-2-基)氧基)乙酸乙酯(0.60g,1.2mmol)和碳酸銫(1.169g,3.59mmol)在甲醇(30ml)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,450mg,79.44％)。ms(esi,pos.ion)m/z:474.5[m+h]+.實(shí)施例7：2-((5-(4-(5-甲基-2-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1,6-萘啶-2-基)氧基)乙酰胺的合成將2-((5-(4-(5-甲基-2-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1,6-萘啶-2-基)氧基)乙酸乙酯(0.40g,0.78mmol)、氨的甲醇溶液(7mol/l,30ml)依次加入到100ml圓底燒瓶中，室溫下反應(yīng)36小時(shí)。停止反應(yīng)，直接減壓蒸干并進(jìn)行硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,0.34g,90.08％)。ms(esi,pos.ion)m/z:487.1[m+h]+.實(shí)施例8：2-((5-(4-(2-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1,6-萘啶-2-基)氧基)乙酰胺的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例7所描述的方法制備得到，即將2-((5-(4-(2-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1,6-萘啶-2-基)氧基)乙酸乙酯(0.40g,0.80mmol)在氨的甲醇溶液(7mol/l,30ml)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,310mg,82.26％)。ms(esi,pos.ion)m/z:473.5[m+h]+.生物試驗(yàn)實(shí)施例a本發(fā)明化合物對(duì)人源化ox1受體的拮抗作用實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)方法運(yùn)用熒光檢測(cè)法檢測(cè)本發(fā)明化合物對(duì)激動(dòng)劑誘導(dǎo)的細(xì)胞鈣流的影響來評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物對(duì)表達(dá)在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞(cho)上的人源化ox1受體的拮抗能力。將細(xì)胞懸浮于dmem培養(yǎng)基(invitrogen)中，然后以2×104細(xì)胞/孔的密度分布在微孔反應(yīng)板中。將含有熒光探針(fluo4nw,invitrogen)、丙磺舒與20mm羥乙基哌嗪乙硫磺酸(invitrogen)的hank平衡鹽溶液(hbss,invitrogen)(ph＝7.4)加入到上述微孔反應(yīng)板中，然后與細(xì)胞一起于37℃孵育60min，再于22℃孵育15min。將反應(yīng)板置于細(xì)胞熒光工作站中(celllux,perkinelmer)，并加入測(cè)試化合物或參照拮抗劑或hank平衡鹽溶液，5min后再加入3nm食欲素a或hank平衡鹽緩沖液(空白對(duì)照)，然后測(cè)量熒光強(qiáng)度的變化，其與細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度的變化成正相關(guān)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果以相對(duì)于對(duì)照組3nm食欲素a的抑制百分比表示。標(biāo)準(zhǔn)參照拮抗劑為sb334867，通過系列濃度的實(shí)驗(yàn)測(cè)試獲得量效曲線，從而計(jì)算出ic50值。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。表1本發(fā)明化合物對(duì)ox1受體的拮抗作用實(shí)施例編號(hào)ox1ic50(μm)實(shí)施例10.411實(shí)施例20.408實(shí)施例30.566實(shí)施例40.504實(shí)施例50.618實(shí)施例60.625實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對(duì)ox1受體表現(xiàn)出較好的拮抗作用。實(shí)施例b本發(fā)明化合物對(duì)人源化ox2受體的拮抗作用實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)方法運(yùn)用熒光檢測(cè)法檢測(cè)本發(fā)明化合物對(duì)激動(dòng)劑誘導(dǎo)的細(xì)胞鈣流的影響來評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物對(duì)表達(dá)在hek-293細(xì)胞上的人源化ox2受體的拮抗能力。將細(xì)胞懸浮于dmem培養(yǎng)基(invitrogen)中，然后以3×104細(xì)胞/孔的密度分布在微孔反應(yīng)板中。將含有熒光探針(fluo4nw,invitrogen)、丙磺舒和20mm羥乙基哌嗪乙硫磺酸的hank平衡鹽緩沖液(hbss,invitrogen)(ph＝7.4)加入到上述微孔反應(yīng)板中，然后與細(xì)胞一起于37℃孵育60min，再于22℃孵育15min。將反應(yīng)板置于細(xì)胞熒光工作站中(celllux,perkinelmer)，并加入測(cè)試化合物或參照拮抗劑或hank平衡鹽溶液，5min后再加入10nm食欲素b或hank平衡鹽緩沖液(空白對(duì)照)，然后測(cè)量熒光強(qiáng)度的變化，其與細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度的變化成正相關(guān)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果以相對(duì)于對(duì)照組10nm食欲素b的抑制百分比表示。標(biāo)準(zhǔn)參照拮抗劑為jnj10397049，通過系列濃度的實(shí)驗(yàn)測(cè)試獲得量效曲線，從而計(jì)算出ic50值。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所示。表2本發(fā)明化合物對(duì)ox2受體的拮抗作用實(shí)施例編號(hào)ox2ic50(μm)實(shí)施例10.305實(shí)施例20.310實(shí)施例30.423實(shí)施例40.298實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對(duì)ox2受體的表現(xiàn)出較好的拮抗作用。實(shí)施例c大鼠、犬和猴子靜注或灌胃定量本發(fā)明化合物后的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)本發(fā)明對(duì)本發(fā)明化合物在大鼠、犬和猴子體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)行了評(píng)估，動(dòng)物信息詳見表a。表a本發(fā)明受試動(dòng)物信息表試驗(yàn)方法將本發(fā)明化合物以5％dmso+5％kolliphorhs15+2％(2％hcl)+88％saline的鹽水溶液或10％dmso+10％kolliphorhs15+80％生理鹽水溶液的形式，對(duì)受試動(dòng)物進(jìn)行給藥。對(duì)于靜脈注射給藥組，給藥劑量為1mg/kg或2mg/kg，然后在給藥后的時(shí)間點(diǎn)為0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24小時(shí)時(shí)靜脈取血(0.3ml)，并在3,000或4,000rpm下離心10分鐘，收集血漿溶液，并于-20℃或-70℃下保存。對(duì)于灌胃給藥組，給藥劑量為2.5mg/kg或5mg/kg，然后在給藥后的時(shí)間點(diǎn)為0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24小時(shí)時(shí)靜脈取血(0.3ml)，并在3,000或4,000rpm下離心10分鐘，收集血漿溶液，并于-20℃或-70℃下保存。對(duì)上述各組收集獲得的血漿溶液進(jìn)行l(wèi)c/ms/ms分析。試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物在大鼠、犬和猴子體內(nèi)具有較好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。在本說明書的描述中，參考術(shù)語“一個(gè)實(shí)施例”、“一些實(shí)施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結(jié)合該實(shí)施例或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)包含于本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施例或示例中。在本說明書中，對(duì)上述術(shù)語的示意性表述不必須針對(duì)的是相同的實(shí)施例或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)可以在任一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例或示例中以合適的方式結(jié)合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以將本說明書中描述的不同實(shí)施例或示例以及不同實(shí)施例或示例的特征進(jìn)行結(jié)合和組合。盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實(shí)施例，可以理解的是，上述實(shí)施例是示例性的，不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對(duì)上述實(shí)施例進(jìn)行變化、修改、替換和變型。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12