本發(fā)明具體的涉及稠合雜環(huán)化合物、其制備方法、藥物組合物和用途。

背景技術(shù)：

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一種胞內(nèi)磷酸酰肌醇激酶，可催化磷脂酰醇的3位羥基磷酸化。PI3K可分為Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類激酶，而研究最廣泛的是能被細(xì)胞表面受體所激活的I類PI3K。哺乳動(dòng)物細(xì)胞中Ι類PI3K根據(jù)結(jié)構(gòu)和受體又分為Ia類和Ib類，它們分別傳遞來(lái)自酪氨酸激酶-偶聯(lián)受體和G蛋白-偶聯(lián)受體的信號(hào)。Ia類PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ亞型，Ib類PI3K包括PI3Kγ亞型(Trends Biochem.Sci.,1997,22,267-272)。Ia類PI3K是由催化亞單位p110和調(diào)節(jié)亞單位p85所組成的二聚體蛋白，具有類脂激酶和蛋白激酶的雙重活性(Nat.Rev.Cancer 2002,2,489-501)，被認(rèn)為與細(xì)胞增殖和癌癥發(fā)生，免疫疾病和涉及炎癥的疾病相關(guān)。

現(xiàn)有技術(shù)已公開(kāi)了一些作為PI3K抑制劑的化合物，例如：WO2008064093，WO2007044729，WO2008127594，WO2007127183，WO2007129161，US20040266780，WO2007072163，WO2009147187，WO2009147190，WO2010120987，WO2010120994，WO2010091808，WO2011101429，WO2011041399，WO2012040634，WO2012037226，WO2012032065，WO2012007493，WO2012135160等。

現(xiàn)階段還沒(méi)有小分子PI3Kδ選擇性抑制劑上市使用，因此，研制一種高效的PI3Kδ選擇性抑制劑類藥物，用于治療癌癥，感染，炎癥及自身免疫性病變等細(xì)胞增殖類的疾病，成為了目前的當(dāng)務(wù)之急。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于，提供了一種與現(xiàn)有技術(shù)完全不同的，稠合雜環(huán)化合物、其制備方法、藥物組合物和用途。本發(fā)明的稠合雜環(huán)化合物是一種對(duì)PI3Kδ具有選擇性的抑制劑，可用于制備防治癌癥、感染、炎癥或自身免疫性病變等細(xì)胞增殖類疾病的藥物。

本發(fā)明提供了一種如式I，式II或式III所示的稠合雜環(huán)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前藥，

式中：

A₁為N或CH；

A₂為N或CH；

A₃為N或C；

A₄為N或C；

A₅為O，S，N，CR^1a或NR^5a；

A₆為O，S，N，CR^1b或NR^5b；

當(dāng)A₅為O或S時(shí)，A₆為N；

當(dāng)A₆為O或S時(shí)，A₅為N；

R^1a和R^1b各自獨(dú)立地為氫、氘、鹵素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或CN；

R²為-(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶、-(CR⁸R⁹)_mNR⁷C(＝Y(jié))R⁵、-(CR⁸R⁹)_mNR⁷S(O)₂R⁵、-(CR⁸R⁹)_mOR⁵、-(CR⁸R⁹)_mS(O)₂R⁵、-(CR⁸R⁹)_mS(O)₂NR⁵R⁶、-C(OR⁵)R⁶R⁸、-C(＝Y(jié))R⁵、-C(＝Y(jié))OR⁵、-C(＝Y(jié))NR⁵R⁶、-C(＝Y(jié))NR⁷OR⁵、-C(＝O)NR⁷S(O)₂R⁵、-C(＝O)NR⁷(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶、-NR⁷C(＝Y(jié))R⁶、-NR⁷C(＝Y(jié))OR⁶、-NR⁷C(＝Y(jié))NR⁵R⁶、-NR⁷S(O)₂R⁵、-NR⁷S(O)₂NR⁵R⁶、-SR⁵、-S(O)₂R⁵、-S(O)₂NR⁵R⁶、-SC(＝Y(jié))R⁵、-SC(＝Y(jié))OR⁵、-O(CR⁸R⁹)_mCR⁵R⁶、-O(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶、C_1-12烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12碳環(huán)基、C_2-20雜環(huán)基、C_6-20芳基或C_1-20雜芳基；

(R³)_k表示其所在嗎啉環(huán)上的氫被0至k個(gè)R³取代；各個(gè)R³相同或彼此不同，并且各自獨(dú)立地為氫、氘、鹵素、C_1-6烷基，或任意兩個(gè)R³通過(guò)單鍵、C_1-6亞烷基或被一個(gè)或兩個(gè)雜原子取代的C_1-6亞烷基連接在一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，所述雜原子為O、N或S；

A為N或CR^4a；

D為N或CR^4d；

E為N或CR^4e；

G為N或CR^4g；

J為N或CR^4j；

A、D、E、G和J不同時(shí)為N；

R^4a、R^4d、R^4e、R^4g和R^4j各自獨(dú)立地為氫、鹵素、-CN、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-NR⁵R⁶、-OR⁵、-SR⁵、-C(O)R⁵、-NR⁵C(O)R⁶、-N(C(O)R⁶)₂、-NR⁵C(O)NR^5’R⁶、-NR⁷S(O)₂R⁵、-C(＝O)OR⁵或-C(＝O)NR⁵R⁶，或者R^4j與R^4g，以及與它們所連接的原子一起形成飽和、不飽和或部分不飽和的5元或6元雜環(huán)，所述5元或6元雜環(huán)與A、D、E、G和J所在的6元環(huán)相稠合；

環(huán)Q和環(huán)Q’為苯環(huán)，5至9元脂環(huán)，5至9元雜脂環(huán)，或者5元或6元雜環(huán)；環(huán)Q不為噻吩環(huán)或呋喃環(huán)；(R¹)_k1表示其所在環(huán)Q或環(huán)Q’上的氫被0至k1個(gè)R¹取代；各個(gè)R¹相同或彼此不同，并且各自獨(dú)立地為鹵素、-CN、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-NR⁵R⁶、-OR⁵、-SR⁵、-C(O)R⁵、-NR⁵C(O)R⁶、-N(C(O)R⁶)₂、-NR⁵C(O)NR^5’R⁶、-NR⁷S(O)₂R⁵、-C(＝O)OR⁵或-C(＝O)NR⁵R⁶；

R⁵、R^5’、R^5a、R^5b、R⁶、R⁷和R^7’各自獨(dú)立地為氫、C_1-12烷基、-(CH₂)_2-3NH₂、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12碳環(huán)基、C_2-20雜環(huán)基、C_6-20芳基或C_1-20雜芳基，或R⁵、R⁶以及與它們直接相連的氮或碳一起形成雜環(huán)或環(huán)烷基，或R⁷、R^7’以及與R⁷直接相連的氮一起形成雜環(huán)；所述的雜環(huán)或環(huán)烷基可任選地被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代：氧代、-(CH₂)_mOR⁷、-NR⁷R^7’、-CF₃、鹵素、-SO₂R⁷、-C(＝O)R⁷、-NR⁷C(＝Y(jié))R^7’、-NR⁷S(O)₂R^7’、-C(＝Y(jié))NR⁷R^7’、C_1-12烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12碳環(huán)基、C_2-20雜環(huán)基、C_6-20芳基和C_1-20雜芳基；

(CR⁸R⁹)_m表示0～m個(gè)(CR⁸R⁹)相連，R⁸和R⁹為所形成的碳鏈上的取代基，其中，各個(gè)R⁸以及各個(gè)R⁹相同或彼此不同，各自獨(dú)立地為氫、氘、鹵素、-CN、羥基、烷氧基、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12環(huán)烷基、C_6-12芳基、3-12元雜環(huán)烷基或5-12元雜芳基；或R⁸、R⁹、以及與它們所連接的原子一起形成飽和或部分不飽和的C_3-12碳環(huán)或C_2-20雜環(huán)；

其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、碳環(huán)、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、芳基、或雜環(huán)基可任選地被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代：鹵素、羥基、-CN、-CF₃、-NO₂、氧代、R⁵、-C(＝Y(jié))R⁵、-C(＝Y(jié))OR⁵、-C(＝Y(jié))NR⁵R⁶、-(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶、-(CR⁸R⁹)_mOR⁵、-NR⁵R⁶、-NR⁷C(＝Y(jié))R⁵、-NR⁷C(＝Y(jié))OR⁶、-NR⁷C(＝Y(jié))NR⁵R⁶、-(CR⁸R⁹)_mNR⁷SO₂R⁵、＝NR⁷、OR⁵、-OC(＝Y(jié))R⁵、-OC(＝Y(jié))OR⁵、-OC(＝Y(jié))NR⁵R⁶、-OS(O)₂(OR⁵)、-OP(＝Y(jié))(OR⁵)(OR⁶)、-OP(OR⁵)(OR⁶)、-SR⁵、-S(O)R⁵、-S(O)₂R⁵、-S(O)₂NR⁵R⁶、-S(O)(OR⁵)、-S(O)₂(OR⁵)、-SC(＝Y(jié))R⁵、-SC(＝Y(jié))OR⁵、-SC(＝Y(jié))NR⁵R⁶、C_1-12烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12碳環(huán)基、C_2-20雜環(huán)基、C_6-20芳基或C_1-20雜芳基；

Y為O、S或NR⁷；

m，k或k1獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5或6。

所述式I中，

A₁優(yōu)選為N；

A₂優(yōu)選為N；

R²優(yōu)選為-(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶、-O(CR⁸R⁹)_mCR⁵R⁶或-O(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶；

R³優(yōu)選為氫、氘、鹵素或C_1-3烷基；

A優(yōu)選CR^4a；R^4a優(yōu)選氫、鹵素或C_1-3烷基；

D優(yōu)選N或CR^4d；R^4d優(yōu)選-NR⁷S(O)₂R⁵；

E優(yōu)選CR^4e；R^4e優(yōu)選氫、C_1-3烷氧基或-NR⁵R⁶；

G優(yōu)選N或CR^4g；R^4g優(yōu)選-NR⁷S(O)₂R⁵；

J優(yōu)選CR^4j；R^4j優(yōu)選氫、鹵素或C_1-3烷基；

或者，R^4j與R^4g，以及與它們所連接的原子一起形成飽和、不飽和或部分不飽和的5元或6元雜環(huán)，所述5元或6元雜環(huán)與A、D、E、G和J所在的6元環(huán)相稠合；所述5元雜環(huán)優(yōu)選5元氮雜環(huán)；所述5元氮雜環(huán)優(yōu)選吡唑環(huán)或吡咯環(huán)；

A、D、E、G和J不同時(shí)為N；

環(huán)Q優(yōu)選苯環(huán)；

(R¹)_k1表示其所在環(huán)Q上的氫被0至k1個(gè)R¹取代；各個(gè)R¹相同或彼此不同，并且各自獨(dú)立地優(yōu)選鹵素；

R⁵、R⁶和R⁷各自獨(dú)立地優(yōu)選氫、-(CH₂)_2-3NH₂或C_1-6烷基，或R⁵、R⁶以及與它們直接相連的氮或碳一起形成雜環(huán)或環(huán)烷基，所述的雜環(huán)或環(huán)烷基可任選地被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代：-(CH₂)_mOR⁷、-SO₂R⁷、-C(＝O)R⁷、C_1-3烷基、C_3-6碳環(huán)基和C_2-5雜環(huán)基；其中，所述的雜環(huán)優(yōu)選含氮或含氧4～6元雜脂環(huán)，所述的環(huán)烷基優(yōu)選4～6元環(huán)烷基；其中，含氮6元雜脂環(huán)優(yōu)選哌啶環(huán)或哌嗪環(huán)，含氧6元雜酯環(huán)優(yōu)選四氫吡喃環(huán)，含氧5元雜酯環(huán)優(yōu)選四氫呋喃環(huán)，含氮5元雜脂環(huán)優(yōu)選四氫吡咯環(huán)；

R⁸優(yōu)選氫、氘、鹵素或C_1-3烷基；

(CR⁸R⁹)_m表示0～m個(gè)(CR⁸R⁹)相連，R⁸和R⁹為所形成的碳鏈上的取代基，其中，各個(gè)R⁸以及各個(gè)R⁹相同或彼此不同，各自獨(dú)立地優(yōu)選氫、氘、鹵素或C_1-3烷基；

m，k或k1獨(dú)立地優(yōu)選0或1。

所述式I中，

A₁和A₂更優(yōu)選同時(shí)為N；

R²更優(yōu)選為

R³更優(yōu)選為氫；

A更優(yōu)選為CR^4a；R^4a更優(yōu)選為氫；

D更優(yōu)選為N；

E更優(yōu)選為CR^4e；R^4e更優(yōu)選為氫、甲氧基或-NH₂；

G更優(yōu)選為N或CR^4g；R^4g更優(yōu)選

J更優(yōu)選為CR^4j；R^4j更優(yōu)選氫；

或者，R^4j與R^4g，以及與它們所連接的原子一起形成飽和、不飽和或部分不飽和的5元或6元雜環(huán)，所述5元或6元雜環(huán)與A、D、E、G和J所在的6元環(huán)相稠合；所述5元或6元雜環(huán)更優(yōu)選吡唑環(huán)或吡咯環(huán)；

A、D、E、G和J不同時(shí)為N；

環(huán)Q更優(yōu)選苯環(huán)；

(R¹)_k1表示其所在環(huán)Q上的氫被0至k1個(gè)R¹取代；各個(gè)R¹相同或彼此不同，并且各自獨(dú)立地更優(yōu)選氟；

m，k或k1獨(dú)立地更優(yōu)選0或1。

所述式I較佳地為如下任一化合物：

所述式II中，

A₁優(yōu)選N或CH；

A₂優(yōu)選N或CH；

A₃優(yōu)選N或C；

A₄優(yōu)選N或C；

A₅優(yōu)選N；

A₆優(yōu)選CR^1b；R^1b優(yōu)選氫或氘；

R²優(yōu)選-(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶；

(R³)_k表示其所在嗎啉環(huán)上的氫被0至k個(gè)R³取代；各個(gè)R³相同或彼此不同，并且各自獨(dú)立地優(yōu)選氫、氘、鹵素或C_1-3烷基；

A優(yōu)選CR^4a；R^4a優(yōu)選氫、鹵素或C_1-3烷基；

D優(yōu)選N或CR^4d；R^4d優(yōu)選氫、鹵素或C_1-3烷基；

E優(yōu)選CR^4e；R^4e優(yōu)選氫、鹵素或C_1-3烷基；

G優(yōu)選CR^4g；R^4g優(yōu)選-NR⁷S(O)₂R⁵；

J優(yōu)選CR^4j；R^4j優(yōu)選氫；

或者，R^4j與R^4g，以及與它們所連接的原子一起形成飽和、不飽和或部分不飽和的5元雜環(huán)，所述5元雜環(huán)與A、D、E、G和J所在的6元環(huán)相稠合；其中，所述5元雜環(huán)優(yōu)選5元氮雜環(huán)；所述的5元氮雜環(huán)優(yōu)選吡唑環(huán)或吡咯環(huán)；

R⁵、R⁶和R⁷各自獨(dú)立地優(yōu)選氫、C_1-6烷基、-(CH₂)_2-3NH₂、C_2-4烯基或C_2-4炔基，或R⁵、R⁶以及與它們直接相連的氮一起形成可任選地被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的雜環(huán)：氧代、-(CH₂)_mOR⁷、-CF₃、鹵素、-SO₂R⁷、-C(＝O)R⁷、C_1-3烷基、C_3-6碳環(huán)基或C_2-5雜環(huán)基；其中，R⁵、R⁶以及與它們直接相連的氮一起形成的雜環(huán)優(yōu)選含氮6元雜脂環(huán)，所述含氮6元雜脂環(huán)優(yōu)選哌啶環(huán)或哌嗪環(huán)；

(CR⁸R⁹)_m表示0～m個(gè)(CR⁸R⁹)相連，R⁸和R⁹為所形成的碳鏈上的取代基，其中，各個(gè)R⁸以及各個(gè)R⁹相同或彼此不同，各自獨(dú)立地優(yōu)選氫、氘、鹵素、-CN、羥基或C_1-3烷基；

其中所述烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)或雜環(huán)基可任選地被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代：鹵素、羥基、-CN、-CF₃、-NO₂或氧代；

m或k獨(dú)立地優(yōu)選0或1。

所述式II中，

A₁、A₃和A₅，或者，A₂、A₄和A₅更優(yōu)選同時(shí)為N；

當(dāng)A₁、A₃和A₅為N時(shí)，A₂、A₄和A₆同時(shí)為CH；

當(dāng)A₂、A₄和A₅為N時(shí)，A₁、A₃和A₆同時(shí)為CH；

R²更優(yōu)選-(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶；

(R³)_k表示其所在嗎啉環(huán)上的氫被0至k個(gè)R³取代；各個(gè)R³相同或彼此不同，并且各自獨(dú)立地更優(yōu)選氫或氘；

A更優(yōu)選CR^4a；R^4a更優(yōu)選氫；

D更優(yōu)選N或CR^4d；R^4d更優(yōu)選氫；

E更優(yōu)選CR^4e；R^4e更優(yōu)選氫；

G更優(yōu)選CR^4g；R^4g更優(yōu)選-NR⁷S(O)₂R⁵；

J更優(yōu)選CR^4j；R^4j更優(yōu)選氫；

或者，R^4j與R^4g，以及與它們所連接的原子一起形成飽和、不飽和或部分不飽和的5元氮雜環(huán)，所述5元氮雜環(huán)與A、D、E、G和J所在的6元環(huán)相稠合；其中，所述5元氮雜環(huán)更優(yōu)選吡唑環(huán)或吡咯環(huán)；

R⁵、R⁶和R⁷各自獨(dú)立地更優(yōu)選氫、C_1-3烷基、-(CH₂)₂NH₂，或R⁵、R⁶以及與它們直接相連的氮一起形成可任選地被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的雜環(huán)：-SO₂R⁷或C_1-3烷基；其中，R⁵、R⁶以及與它們直接相連的氮一起形成的雜環(huán)更優(yōu)選含氮6元雜脂環(huán)，所述含氮6元雜脂環(huán)優(yōu)選哌啶環(huán)或哌嗪環(huán)；

(CR⁸R⁹)_m表示0～m個(gè)(CR⁸R⁹)相連，R⁸和R⁹為所形成的碳鏈上的取代基，其中，各個(gè)R⁸以及各個(gè)R⁹相同或彼此不同，各自獨(dú)立地更優(yōu)選氫或氘；

其中所述烷基、雜環(huán)或雜環(huán)基可任選地被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代：鹵素、羥基、-CN、-CF₃、-NO₂或氧代；

m或k獨(dú)立地更優(yōu)選0或1。

所述式II中，較佳地，

A₁、A₃和A₅，或者，A₂、A₄和A₅同時(shí)為N；

當(dāng)A₁、A₃和A₅為N時(shí)，A₂、A₄和A₆同時(shí)為CH；

當(dāng)A₂、A₄和A₅為N時(shí)，A₁、A₃和A₆同時(shí)為CH；

R²為

(R³)_k表示其所在嗎啉環(huán)上的氫被0至k個(gè)R³取代；各個(gè)R³相同或彼此不同，并且各自獨(dú)立地為氫或氘；

A為CR^4a；R^4a為氫；

D為N或CR^4d；R^4d為氫；

E為CR^4e；R^4e為氫；

G為CR^4g；R^4g為-NR⁷S(O)₂R⁵；

J為CR^4j；R^4j為氫；

或者，R^4j與R^4g，以及與它們所連接的原子一起形成飽和、不飽和或部分不飽和的5元氮雜環(huán)，所述5元氮雜環(huán)與A、D、E、G和J所在的6元環(huán)相稠合；其中，所述5元氮雜環(huán)為吡唑環(huán)或吡咯環(huán)；

R⁵和R⁷各自獨(dú)立地為氫或C_1-3烷基；

(CR⁸R⁹)_m表示0～m個(gè)(CR⁸R⁹)相連，R⁸和R⁹為所形成的碳鏈上的取代基，其中，各個(gè)R⁸以及各個(gè)R⁹相同或彼此不同，各自獨(dú)立地為氫或氘；

其中所述烷基為被羥基取代；

m或k獨(dú)立地為0或1。

所述式II更佳地為如下任一化合物：

所述式III中，

A₁優(yōu)選N；

A₂優(yōu)選N；

R²優(yōu)選-(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶或-(CR⁸R⁹)_mOR⁵；

(R³)_k表示其所在嗎啉環(huán)上的氫被0至k個(gè)R³取代；各個(gè)R³相同或彼此不同，并且各自獨(dú)立地優(yōu)選氫、氘、鹵素或C_1-3烷基；

A優(yōu)選CR^4a；R^4a優(yōu)選氫、鹵素或C_1-3烷基；

E優(yōu)選CR^4e；R^4e優(yōu)選C_1-6烷氧基；

J優(yōu)選CR^4j；R^4j優(yōu)選氫；

環(huán)Q’優(yōu)選苯環(huán)或5元雜環(huán)；(R¹)_k1表示其所在環(huán)Q’上的氫被0至k1個(gè)R¹取代；各個(gè)R¹相同或彼此不同，并且各自獨(dú)立地優(yōu)選鹵素、-CN或C_1-12烷基；

R⁵、R⁶、R⁷和R^7’各自獨(dú)立地優(yōu)選氫、C_1-6烷基、-(CH₂)_2-3NH₂、C_3-6碳環(huán)基或C_2-5雜環(huán)基，或R⁵、R⁶以及與它們直接相連的氮一起形成可任選地被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的雜環(huán)：-NR⁷R^7’、C_1-3烷基、C_3-6碳環(huán)基或C_2-5雜環(huán)基；

(CR⁸R⁹)_m表示0～m個(gè)(CR⁸R⁹)相連，R⁸和R⁹為所形成的碳鏈上的取代基，其中，各個(gè)R⁸以及各個(gè)R⁹相同或彼此不同，各自獨(dú)立地優(yōu)選氫、氘或C_1-3烷基；

m，k或k1獨(dú)立地優(yōu)選0或1。

所述式III中，

A₁更優(yōu)選N；

A₂更優(yōu)選N；

R²更優(yōu)選-(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶或-(CR⁸R⁹)_mOR⁵；

(R³)_k表示其所在嗎啉環(huán)上的氫被0至k個(gè)R³取代；各個(gè)R³相同或彼此不同，并且各自獨(dú)立地更優(yōu)選氫或氘；

A更優(yōu)選CR^4a；R^4a更優(yōu)選氫；

E更優(yōu)選CR^4e；R^4e更優(yōu)選C_1-3烷氧基；

J更優(yōu)選CR^4j；R^4j更優(yōu)選氫；

環(huán)Q’更優(yōu)選苯環(huán)或5元雜環(huán)，所述5元雜環(huán)較佳地為噻吩環(huán)或咪唑環(huán)；(R¹)_k1表示其所在環(huán)Q’上的氫被0至k1個(gè)R¹取代；各個(gè)R¹相同或彼此不同，并且各自獨(dú)立地更優(yōu)選C_1-3烷基；

R⁵、R⁶、R⁷和R^7’各自獨(dú)立地更優(yōu)選氫、C_1-3烷基、-(CH₂)_2-3NH₂、C_3-6碳環(huán)基或C_2-5雜環(huán)基，或R⁵、R⁶以及與它們直接相連的氮一起形成可任選地被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的雜環(huán)：-NR⁷R^7’、C_1-3烷基、C_3-6碳環(huán)基或C_2-5雜環(huán)基，所述C_2-5雜環(huán)基較佳地為哌啶環(huán)、吡喃環(huán)、四氫吡咯環(huán)或氧雜環(huán)丁烷；

(CR⁸R⁹)_m表示0～m個(gè)(CR⁸R⁹)相連，R⁸和R⁹為所形成的碳鏈上的取代基，其中，各個(gè)R⁸以及各個(gè)R⁹相同或彼此不同，各自獨(dú)立地更優(yōu)選氫或氘；

m，k或k1獨(dú)立地優(yōu)選0或1。

所述式III中，較佳的，

A₁為N；

A₂為N；

R²為

(R³)_k表示其所在嗎啉環(huán)上的氫被0至k個(gè)R³取代；各個(gè)R³相同或彼此不同，并且各自獨(dú)立地為氫或氘；

A為CR^4a；R^4a為氫；

E為CR^4e；R^4e為甲氧基；

J為CR^4j；R^4j為氫；

環(huán)Q’為苯環(huán)或5元雜環(huán)，所述5元雜環(huán)為噻吩環(huán)或咪唑環(huán)；(R¹)_k1表示其所在環(huán)Q’上的氫被0至k1個(gè)R¹取代；各個(gè)R¹相同或彼此不同，并且各自獨(dú)立地為甲基；

m，k或k1獨(dú)立地為0或1。

所述式III更佳地為如下任一化合物：

本發(fā)明還提供了所述稠合雜環(huán)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前藥的制備方法，其可以用商業(yè)上可獲得的原料、通過(guò)已知的方法、結(jié)合本發(fā)明所公開(kāi)的內(nèi)容合成得到，具體路線如下：

反應(yīng)路線I包括以下步驟：

反應(yīng)路線II包括以下步驟：

反應(yīng)路線III包括以下步驟：

反應(yīng)路線IV包括以下步驟：

其中，各取代基如上所述，且通式I中當(dāng)R²為-O(CR⁸R⁹)_mCR⁵R⁶或-O(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶時(shí)，采用反應(yīng)路線IV進(jìn)行合成，通式I中當(dāng)R²不為-O(CR⁸R⁹)_mCR⁵R⁶或-O(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶時(shí)采用反應(yīng)路線I進(jìn)行合成；X¹為Cl、Br或者碘。

上述四條反應(yīng)路線中涉及的化學(xué)反應(yīng)所采用的條件和步驟均可參照本領(lǐng)域常規(guī)的此類反應(yīng)的條件和步驟進(jìn)行，具體可參照文獻(xiàn)：J.Org.Chem.2011,76,2762–2769；R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3^rd ED.,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette(編)，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其后續(xù)的版本，此外，上述方法所得的化合物還可以參照上述文獻(xiàn)的相關(guān)方法，進(jìn)一步通過(guò)對(duì)外周位置進(jìn)行修飾而獲得本發(fā)明的其它目標(biāo)化合物。

本發(fā)明還提供了如下任一化合物：

按照上述方法制備得到的至少一種稠合雜環(huán)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前藥可以通過(guò)柱層析、高效液相色譜、結(jié)晶或其它適當(dāng)?shù)臈l件進(jìn)行純化。

所述柱層析、高效液相色譜和結(jié)晶等純化方法的條件和步驟均可按照本領(lǐng)域常規(guī)的條件和步驟選擇。

本發(fā)明提供的上述稠合雜環(huán)化合物可以表現(xiàn)出互變異構(gòu)、結(jié)構(gòu)異構(gòu)和立體異構(gòu)現(xiàn)象。本發(fā)明包括其任意互變或結(jié)構(gòu)或立體異構(gòu)形式及其混合物，它們具有調(diào)節(jié)激酶活性的能力，并且此能力并不限于任何一種異構(gòu)或其混合物的形式。

本發(fā)明還提供了所述如式I，式II或式III所示的稠合雜環(huán)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前藥，在制備激酶抑制劑中的應(yīng)用。

本發(fā)明還提供了所述如式I，式II或式III所示的稠合雜環(huán)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前藥在制備用于防治與激酶有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明中，所述激酶優(yōu)選為PI3激酶(PI3K)，進(jìn)一步優(yōu)選PI3激酶(PI3K)的p110δ亞型。

本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的如式I，式II，式III所示的稠合雜環(huán)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物和其前藥中的一種或多種，以及藥學(xué)上可接受的載體。

本發(fā)明中，所述“治療有效劑量”表示(i)預(yù)防或治療本申請(qǐng)所述的具體疾病或病癥的本發(fā)明化合物的量，(ii)削弱、改善或消除本申請(qǐng)所述的具體疾病或病癥的一種或多種癥狀的本發(fā)明化合物的量，或(iii)預(yù)防或延遲本申請(qǐng)所述的具體疾病或病癥的一種或多種癥狀的發(fā)作的本發(fā)明化合物的量。治療人類患者的劑量可為0.0001mg/kg～50mg/kg，最通常為0.001mg/kg～10mg/kg體重，例如0.01mg/kg～1mg/kg范圍內(nèi)。這樣的劑量可給予例如每日1-5次。

根據(jù)治療目的，可將藥物組合物制成各種類型的給藥單位劑型，如片劑、丸劑、粉劑、液體、懸浮液、乳液、顆粒劑、膠囊、栓劑和針劑(溶液及懸浮液)等，優(yōu)選液體、懸浮液、乳液、栓劑和針劑(溶液及懸浮液)等。

為了使片劑形式的藥物組合物成形，可使用本領(lǐng)域任何已知并廣泛使用的賦形劑。例如，載體，如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素和硅酸等；粘合劑，如水、乙醇、丙醇、普通糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液，羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素和磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑，如干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉和海帶粉，碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制劑，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氫化油；吸附促進(jìn)劑，如季胺堿和十二烷基硫酸鈉等；潤(rùn)濕劑，如甘油、淀粉等；吸附劑，如淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤(rùn)土和膠體硅酸等；以及潤(rùn)滑劑，如純凈的滑石，硬脂酸鹽、硼酸粉和聚乙二醇等。還可以根據(jù)需要選用通常的涂漬材料制成糖衣片劑、涂明膠膜片劑、腸衣片劑、涂膜片劑、雙層膜片劑及多層片劑。

為了使丸劑形式的藥物組合物成形，可使用本領(lǐng)域任何已知的并廣泛使用的賦形劑，例如，載體，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高嶺土和滑石粉等；粘合劑，如阿拉伯樹(shù)膠粉，黃蓍膠粉，明膠和乙醇等；崩解劑，如瓊脂和海帶粉等。

為了使栓劑形式的藥物組合物成形，可使用本領(lǐng)域任何已知并廣泛使用的賦性劑，例如，聚乙二醇，椰子油，高級(jí)醇，高級(jí)醇的酯，明膠和半合成的甘油酯等。

為了制備針劑形式的藥物組合物，可將溶液或懸浮液消毒后(最好加入適量的氯化鈉，葡萄糖或甘油等)，制成與血液等滲壓的針劑。在制備針劑時(shí)，也可使用本領(lǐng)域內(nèi)任何常用的載體。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的異硬脂醇，聚氧基化的異硬脂醇和聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，還可加入通常的溶解劑、緩沖劑和止痛劑等。

本發(fā)明中，所述藥物組合物的給藥方法沒(méi)有特殊限制?？筛鶕?jù)病人年齡、性別和其它條件及癥狀，選擇各種劑型的制劑給藥。例如，片劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑或膠囊口服給藥；針劑可以單獨(dú)給藥，或者和注射用輸送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合進(jìn)行靜脈注射；栓劑為給藥到直腸。

本發(fā)明還提供了所述藥物組合物在制備激酶抑制劑中的應(yīng)用。

本發(fā)明還提供了所述藥物組合物在制備防治與激酶有關(guān)的疾病的藥物中的用途。

所述的“激酶”優(yōu)選為PI3激酶。

本發(fā)明中，所述的“與激酶有關(guān)的疾病”包括但不限于：癌癥、免疫疾病、代謝和/或內(nèi)分泌功能障礙、心血管疾病、病毒感染和炎癥，和神經(jīng)疾病中的一種或多種，優(yōu)選癌癥和/或免疫疾病。所述的免疫疾病包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病和全身性紅斑狼瘡中的一種或多種；所述的心血管疾病包括但不限于血液腫瘤；所述的病毒感染和炎癥包括但不限于哮喘和/或特異性皮炎。

除非另有說(shuō)明，在本發(fā)明說(shuō)明書和權(quán)利要求書中出現(xiàn)的以下術(shù)語(yǔ)具有下述含義：

在此使用的“烷基”(包括單獨(dú)使用及包含在其它基團(tuán)中時(shí))意指包括1～20個(gè)碳原子的支鏈和直鏈的飽和脂族烴基，優(yōu)選1～12個(gè)碳原子，更優(yōu)選1～6個(gè)碳原子，比如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它們的各種異構(gòu)體等等；以及包含下述任意一種或多種取代基的上述烷基：氘、鹵素(優(yōu)選F、Br、Cl或I)、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、氨基、任選被取代的氨基(如1～2個(gè)C₁～C₃烷基取代的氨基，或前述提到過(guò)的-NR⁷C(＝Y(jié))R⁵)、羥基、羥基烷基、?；?、醛基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、酰氨基、芳基羰基氨基、C₂～C₂₀雜環(huán)基、硝基、腈基、巰基、鹵代烷基、三鹵烷基(如三氟甲基)和/或烷硫基。本發(fā)明中所述的確定了碳數(shù)范圍的“C_x1-y1”烷基(x1和y1為整數(shù))，如“C₁～C₁₂烷基”，除碳數(shù)范圍與本段中“烷基”的碳數(shù)定義范圍不同外，其余定義均相同。

在此使用的“亞烷基”(包括單獨(dú)使用及包含在其它基團(tuán)中時(shí))意指包括1～20個(gè)碳原子的支鏈和直鏈的亞飽和脂族烴基，優(yōu)選1～12個(gè)碳原子，更優(yōu)選1～6個(gè)碳原子，比如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞正丁基、亞叔丁基、亞異丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基、亞壬基、亞癸基、亞(4,4-二甲基戊基)、亞(2,2,4-三甲基戊基)、亞十一烷基、亞十二烷基，及它們的各種異構(gòu)體等等；以及包含下述任意1-4種取代基的上述亞烷基：氘、鹵素(優(yōu)選F、Br、Cl或I)、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、氨基、任選被取代的氨基(如1～2個(gè)C₁～C₃烷基取代的氨基)、羥基、羥基烷基、酰基、醛基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、腈基、巰基、鹵代烷基、三鹵烷基(如三氟甲基)和/或烷硫基；上述取代基中的一種或多種也可與亞烷基連接成環(huán)，從而形成并環(huán)或螺環(huán)。

術(shù)語(yǔ)“脂環(huán)”、“碳環(huán)基”或“環(huán)烷基”(包括單獨(dú)使用及包含在其它基團(tuán)中時(shí))包含飽和或部分不飽和(包含1或2個(gè)雙鍵)的包含1-3個(gè)環(huán)的環(huán)狀碳?xì)浠鶊F(tuán)，其包括單環(huán)烷基、以并環(huán)或橋環(huán)形式出現(xiàn)的雙環(huán)烷基或三環(huán)烷基，其包含3-20個(gè)可形成環(huán)的碳，優(yōu)選3-12個(gè)碳，例如：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸烷和環(huán)十二烷基、環(huán)己烯基；環(huán)烷基可被下述任意1-4種取代基取代：氘、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳烷基、環(huán)烷基、烷氨基、酰氨基、氧、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、腈基、巰基和/或烷硫基和/或任意烷基取代基。此外，任何環(huán)烷基環(huán)可以稠合于環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)上，從而形成并環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)。

術(shù)語(yǔ)“烷氧基”表示通過(guò)氧橋連接的具有所述碳原子數(shù)目的環(huán)狀或者非環(huán)狀烷基。由此，“烷氧基”包含以上烷基和環(huán)烷基的定義。

術(shù)語(yǔ)“烯基”是指含有指定數(shù)目碳原子和至少一個(gè)碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或者環(huán)狀非芳香烴基。優(yōu)選存在一個(gè)碳碳雙鍵，并且可以存在高達(dá)四個(gè)非芳香碳碳雙鍵。由此，“C₂～C₁₂烯基”是指具有2-12個(gè)碳原子的烯基?！癈₂～C₆烯基”是指具有2-6個(gè)碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環(huán)己烯基。烯基的直鏈、支鏈或者環(huán)部分可以含有雙鍵，并且如果表明為取代烯基，那么可以被取代。

術(shù)語(yǔ)“炔基”是指含有指定數(shù)目碳原子和至少一個(gè)碳碳三鍵的直鏈、支鏈或者環(huán)狀烴基。其中可以存在高達(dá)三個(gè)碳碳三鍵。由此，“C₂～C₁₂炔基”是指具有2-12個(gè)碳原子的炔基?！癈₂～C₆炔基”是指具有2-6個(gè)碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基等等。

在此使用的“芳基”是指任何穩(wěn)定的在各環(huán)中可高達(dá)7個(gè)原子的單環(huán)或者雙環(huán)碳環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香環(huán)。上述芳基單元的實(shí)例包括苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基、聯(lián)苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)?？梢岳斫猓诜蓟〈嵌h(huán)取代基，且其中一個(gè)環(huán)是非芳香環(huán)的情況中，連接是通過(guò)芳環(huán)進(jìn)行的。以及包含下述任意一種或多種取代基的上述芳基：氘、鹵素(F、Br、Cl或I)、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、任選被取代的氨基、羥基、羥基烷基、?；?、醛基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、腈基、巰基、鹵代烷基、三鹵烷基和/或烷硫基。

術(shù)語(yǔ)“烷硫基”表示通過(guò)硫橋連接的具有所述碳原子數(shù)目的環(huán)狀或者非環(huán)狀烷基。由此，“烷硫基”包含以上烷基和環(huán)烷基的定義。

術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示氟、氯、溴、碘或砹。

術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”表示鹵素任意位置取代的烷基。由此，“鹵代烷基”包含以上鹵素和烷基的定義。

術(shù)語(yǔ)“鹵代烷氧基”表示鹵素任意位置取代的烷氧基。由此，“鹵代烷氧基”包含以上鹵素和烷氧基的定義。

術(shù)語(yǔ)“芳氧基”表示通過(guò)氧橋連接的具有所述碳原子數(shù)目的芳基。由此，“芳氧基”包含以上芳基的定義。

在此使用的術(shù)語(yǔ)“芳雜基”或“雜芳基”表示各環(huán)中可高達(dá)7個(gè)原子的穩(wěn)定單環(huán)或者二環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香環(huán)并且含有1-4個(gè)選自O(shè)、N、和S的雜原子。在此定義范圍內(nèi)的雜芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、三唑基、四唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、三嗪基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉。正如以下雜環(huán)的定義一樣，“雜芳基”還應(yīng)當(dāng)理解為包括任何含氮雜芳基的N-氧化物衍生物。在其中雜芳基取代基是二環(huán)取代基并且一個(gè)環(huán)是非芳香環(huán)或者不包含雜原子的情況下，可以理解，連接分別通過(guò)芳環(huán)或者通過(guò)包含環(huán)的雜原子進(jìn)行。雜芳基可被下述任意1-4種取代基取代：氘、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳烷基、環(huán)烷基、烷氨基、酰氨基、?；⒎蓟驶被?、氨基、硝基、腈基、巰基和/或烷硫基和/或任意烷基取代基。

在此使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或者“雜環(huán)基”表示含有1-4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5-10元芳香或者非芳香雜環(huán)，并且包括二環(huán)基團(tuán)。因此，“雜環(huán)基”包括上述雜芳基以及其二氫或者四氫類似物。“雜環(huán)基”的其它實(shí)例包括但不限于以下：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異氮雜茚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘嘧啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、異噁唑啉、氧環(huán)丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環(huán)丁烷基、1,4-二噁烷基、六氫氮雜草基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、亞甲基二氧基苯甲酰基、四氫呋喃基和四氫噻吩基及其N-氧化物。雜環(huán)基取代基可以經(jīng)其中的碳原子或者雜原子與其他基團(tuán)進(jìn)行連接。雜環(huán)基可被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代：鹵素、-CN、-CF₃、-NO₂、氧代、R⁵、-C(＝Y(jié))R⁵、-C(＝Y(jié))OR⁵、-C(＝Y(jié))NR⁵R⁶、-(CR⁸R⁹)_nNR⁵R⁶、-(CR⁸R⁹)_nOR⁵、-NR⁵R⁶、-NR⁷C(＝Y(jié))R⁵、-NR⁷C(＝Y(jié))OR⁶、-NR⁷C(＝Y(jié))NR⁵R⁶、-(CR⁸R⁹)_mNR⁷SO₂R⁵、＝NR⁷、OR⁵、-OC(＝Y(jié))R⁵、-OC(＝Y(jié))OR⁵、-OC(＝Y(jié))NR⁵R⁶、-OS(O)₂(OR⁵)、-OP(＝Y(jié))(OR⁵)(OR⁶)、-OP(OR⁵)(OR⁶)、-SR⁵、-S(O)R⁵、-S(O)₂R⁵、-S(O)₂NR⁵R⁶、-S(O)(OR⁵)、-S(O)₂(OR⁵)、-SC(＝Y(jié))R⁵、-SC(＝Y(jié))OR⁵、-SC(＝Y(jié))NR⁵R⁶、C_1-12烷基(如取代或未取代的C₁～C₆烷基，優(yōu)選取代或未取代的C₁～C₃烷基，取代基較佳的為羥基，如與烷基形成羥乙基或α-羥基異丙基)、C₂～C₈烯基、C₂～C₈炔基、C₃～C₁₂碳環(huán)基、C₂～C₂₀雜環(huán)基、C₆～C₂₀芳基或C₁～C₂₀雜芳基；其它各基團(tuán)和字母的定義均同前所述。所述的C₂～C₂₀雜環(huán)基較佳的為C₂～C₈飽和雜環(huán)基，進(jìn)一步優(yōu)選C₄～C₅飽和雜環(huán)基，其中雜原子為N、O或S，又進(jìn)一步優(yōu)選雜原子數(shù)目為2個(gè)的C₄～C₅飽和雜環(huán)基，如哌嗪基、或哌啶基。所述的C₂～C₂₀雜環(huán)基中，雜原子為一個(gè)時(shí)，取代位置較佳的在碳原子或雜原子上；雜原子為兩個(gè)以上時(shí)，取代位置較佳的在雜原子上。

術(shù)語(yǔ)“雜脂環(huán)”或“雜環(huán)烷基”在此單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分使用時(shí)，指包含1-4個(gè)雜原子(如氮、氧和/或硫)的4-12元飽和或部分不飽和的環(huán)。所述雜環(huán)烷基基團(tuán)可包含1個(gè)或多個(gè)取代基，如烷基、鹵素、氧代基和/或上文列出的任何烷基取代基。此外，任何雜環(huán)烷基環(huán)可以稠合于環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)上，從而形成并環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)。雜環(huán)烷基取代基可以經(jīng)其中的碳原子或者雜原子和其他基團(tuán)進(jìn)行連接。

在不違背本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。

本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

本發(fā)明中所述的室溫指環(huán)境溫度，為10℃～35℃。

本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明的稠合雜環(huán)化合物I，II或III是一種高效的PI3激酶(特別是PI3Kδ選擇性)抑制劑，可用于制備預(yù)防和/或治療癌癥，感染，炎癥及自身免疫性病變等細(xì)胞增殖類的疾病的藥物。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說(shuō)明書選擇。

實(shí)施例1化合物1的合成

化合物1的合成路線

化合物1-f的合成

往反應(yīng)管中加入化合物1-g(參照文獻(xiàn)：J.Org.Chem.2011,76,2762–2769方法制備)(0.5g,3.2mmol)，2-(4-哌啶基)-2-丙醇(0.46g,3.23mmol)，環(huán)戊基甲基醚(CPME)(2.1mL)和叔戊醇(0.7mL)。反應(yīng)液用氮?dú)獗Ｗo(hù)，在110℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)液冷卻，減壓濃縮。往剩余物中加入丙酮(6mL)并回流，慢慢加入乙醚(10mL)使沉淀析出，再補(bǔ)加乙醚(90mL)。冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅干燥得到化合物1-f(0.77g,收率100％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ9.19(s,1H),4.25(s,1H),3.38(d,J＝12.5Hz,2H),2.67(t,J＝12.5Hz,2H),1.90(d,J＝5.0Hz,2H),1.74(d,J＝13.5Hz,2H),1.44-1.57(m,2H),1.36(t,J＝12.0Hz,1H),1.02(s,6H)。

化合物1-c的合成

將化合物1-d(參照文獻(xiàn)：Heterocycles,2012,page 1417–1426方法制備)(480mg,2.068mmol)，化合物1-e(參照專利：WO 2009/147187 A1方法制備)(510mg,2.068mmol)，Pd₂(dba)₃(42mg,0.046mmol)，[(t-Bu)₃PH]BF₄(60mg,0.207mmol)，氟化鉀(470mg,8.276mmol)，四氫呋喃(15mL)和水(1.5mL)的混合物于氮?dú)夥諊录訜嶂?0℃攪拌反應(yīng)7小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫體系：二氯甲烷/乙醇＝20/1)純化，得化合物1-c(260mg，39％)。LC-MS(ESI):m/z＝321.0(M+H)⁺。

化合物1-b的合成

將化合物1-c(260mg)，嗎啉(160mg)和N,N-二甲基乙酰胺(4mL)的混合物加熱至90℃反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)物冷至室溫，減壓濃縮。將殘余物用乙酸乙酯稀釋，用飽和食鹽水洗滌。將分出的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到粗品化合物1-b(260mg)。LC-MS(ESI):m/z＝372.1(M+H)⁺。

化合物1-a的合成

將化合物1-b(260mg)，吡啶(2mL)和甲磺酰氯(300mg)的二氯甲烷(10mL)溶液于室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)液減壓濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫體系：二氯甲烷/乙醇＝30/1)純化，得化合物1-a(150mg，兩步總收率41％)。LC-MS(ESI):m/z＝449.9(M+H)⁺。

化合物1的合成

將化合物1-a(150mg,0.305mmol)，化合物1-f(176mg,0.672mmol)，醋酸鈀(10mg,0.045mmol)，x-Phos(20mg,0.045mmol)，碳酸銫(365mg,1.120mmol)，四氫呋喃(15mL)和水(1.5mL)的混懸液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至72℃并攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)液冷卻，加入氫氧化鈉(80mg)和甲醇(10mL)，在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液用1N鹽酸中和，減壓濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠制備板層析分離(展開(kāi)體系：二氯甲烷/甲醇＝8/1)純化，得化合物1(70mg，55％)。LC-MS(ESI):m/z＝571.2(M+H)⁺；¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.62(d,J＝6.0Hz,1H),7.07(t,J＝7.2Hz,1H),3.97(s,5H),3.81(t,J＝4.8Hz,4H),3.66(t,J＝4.8Hz,4H),3.03(d,J＝12.0Hz,2H),2.92(s,3H),2.12(t,J＝12.0Hz,2H),1.64(d,J＝12.0Hz,2H),1.14-1.37(m,3H),1.01(s,6H)。

實(shí)施例2化合物2的合成

化合物2的合成路線

化合物2-a的合成

按照制備化合物1-f的方法制備，使用商購(gòu)的4-甲氧基哌啶。獲得化合物2-a(800mg,78％)，為白色固體。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.29(s,1H),3.23(s,6H),2.48(s,1H),2.12(s,1H),1.92(d,J＝4.9Hz,4H),1.86(s,2H)。

化合物2的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物2-a。獲得化合物2(10mg,21％)。LC-MS(ESI):m/z＝543.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(d,J＝6.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(t,J＝7.2Hz,1H),4.04(s,3H),3.98(s,2H),3.89-3.91(m,4H),3.74-3.77(m,4H),3.27(s,3H),3.15-3.21(m,1H),2.99(s,3H),2.80-2.83(m,2H),2.24-2.29(m,2H),1.86-1.88(m,2H),1.54-1.63(m,2H)。

實(shí)施例3化合物3的合成

化合物3的合成路線

化合物3-a的合成

按照制備化合物1-f的方法制備，使用商購(gòu)的化合物3-b。獲得化合物3-a(700mg,89％)，為白色固體。

化合物3的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物3-a。獲得化合物3(48mg,72％)。LC-MS(ESI):m/z＝596.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.74-7.80(m,2H),7.19(t,J＝7.2Hz,1H),4.11(s,3H),4.03(s,2H),3.96-3.98(m,4H),3.82-3.84(m,4H),3.06-3.10(m,5H),2.53-2.55(m,4H),2.30-2.37(m,1H),2.12-2.18(m,2H),1.79-1.82(m,2H),1.57-1.72(m,6H),1.43-1.45(m,2H)。

實(shí)施例4化合物4的合成

化合物4的合成路線

化合物4-e的合成

按照制備化合物1-c的方法制備，使用商購(gòu)的化合物4-f。獲得化合物4-e(0.69g,56％)。LC-MS(ESI):m/z＝293(M+H)⁺。

化合物4-d的合成

將化合物4-e(0.68g)，嗎啉(4mL)和N,N-二甲基乙酰胺(40mL)的混合物加熱至90℃反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)物冷至室溫，過(guò)濾收集沉淀即得到化合物4-d(623mg，78％)。LC-MS(ESI):m/z＝343.1(M+H)⁺。

化合物4-b的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物4-d和化合物4-c(參照文獻(xiàn)：J.Org.Chem.2011,76,2762–2769方法制備)。獲得化合物4-b(140mg,94％)。LC-MS(ESI):m/z＝507.3(M+H)⁺。

化合物4-a的合成

將化合物4-b(140mg,0.276mmol)的二氯甲烷/三氟乙酸溶液(v/v,2/1，15mL)在室溫下攪拌半小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮。將殘余物溶于5mL甲醇，然后加入過(guò)量的固體碳酸鉀中和至堿性，用10mL二氯甲烷稀釋。將混合物經(jīng)短硅膠柱過(guò)濾，用二氯甲烷/甲醇(v/v,10/1)混合液洗脫。將濾液減壓濃縮，得粗品化合物4-a(110mg,98％)。LC-MS(ESI):m/z＝407.3(M+H)⁺。

化合物4的合成

將1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(52mg,0.271mmol)加入到化合物4-a(110mg,0.278mmol)，D-乳酸(25mg,0.278mmol)，二異丙基乙基胺(0.1mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合液里，室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液過(guò)濾。將濾液通過(guò)制備HPLC純化，得化合物4(30mg,23％)。LC-MS(ESI):m/z＝479.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.68(s,2H),7.69-7.73(m,2H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),5.54(s,2H),4.37-4.40(m,1H),4.00(s,2H),3.88-3.91(m,5H),3.75-3.77(m,4H),3.54-3.74(m,2H),3.34-3.42(m,2H),2.50-2.58(m,4H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H)。

實(shí)施例5化合物5的合成

化合物5的合成路線

化合物5-a的合成

按照制備化合物1-f的方法制備，使用商購(gòu)的化合物5-b。獲得化合物5-a(7g,收率62％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.94(1H,brs),3.51-3.69(2H,m),3.37-3.50(2H,m),3.06-3.22(2H,m),2.89-3.04(2H,m),2.97(3H,s),2.03(2H,q,J＝5.0Hz)。

化合物5的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物4-d和化合物5-a。獲得化合物5(15mg,10％)。LC-MS(ESI):m/z＝485.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.67(s,2H),7.69-7.71(m,2H),7.13(t,J＝8.0Hz,1H),5.43(s,2H),4.02(s,2H),3.89-3.92(m,4H),3.75-3.78(m,4H),3.20-3.23(m,4H),2.72(s,3H),2.63-2.66(m,4H)。

實(shí)施例6化合物6的合成

化合物6的合成路線

化合物6-b的合成

按照制備化合物1-c的方法制備，使用商購(gòu)的化合物6-c。獲得化合物6-b(0.56g,43％)。LC-MS(ESI):m/z＝316(M+H)⁺。

化合物6-a的合成

將化合物6-b(190mg)，嗎啉(0.4mL)和N,N-二甲基乙酰胺(10mL)的混合物加熱至80℃反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)物冷至室溫，減壓濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇＝10/1)純化，得化合物6-a(140mg,64％)。LC-MS(ESI):m/z＝366.1(M+H)⁺。

化合物6的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物6-a和化合物5-a。獲得化合物6(21mg,26％)。LC-MS(ESI):m/z＝508.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04(s,1H),7.69-7.72(m,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝6.8Hz,1H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),4.07(s,2H),3.92-3.94(m,4H),3.76-3.79(m,4H),3.23-3.25(m,4H),2.69-2.72(m,7H)。

實(shí)施例7化合物7的合成

化合物7的合成路線

化合物7-f的合成

將2-氨基-5-氟苯甲酸(5.0g,32.26mmol)，NCS(4.39g,32.9mmol)和DMF(30mL)的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)液加水(100mL)稀釋，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。將有機(jī)相合并，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物和二氯甲烷(100mL)一起攪拌10分鐘，過(guò)濾，得化合物7-f(3.4g，收率56％)，為灰色固體。LC-MS(ESI):m/z＝190.0(M+H)⁺。

化合物7-e的合成

將化合物7-f(3.4g,18mmol)和尿素(10.8g,180mmol)的混合物在180℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，將析出固體的用水洗滌，干燥，得到化合物7-e(3.8g,99％)，為灰色固體粉末。LC-MS(ESI):m/z＝215.0(M+H)⁺。

化合物7-d的合成

將化合物7-e(3.1g,14.5mmol)和三氯氧磷(30mL)的混合物在110℃下攪拌16h。將反應(yīng)混合物冷卻，減壓濃縮。往殘余物中加入冰水，用二氯甲烷(3x100mL)萃取。將有機(jī)相合并，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析分離(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯＝50/1)純化，得到化合物7-d(1.8g,50％)，為白色固體。LC-MS(ESI):m/z＝251.1(M+H)⁺。

化合物7-c的合成

將化合物7-d(400mg,1.6mmol)，化合物1-e(400mg,1.6mmol)，Pd₂(dba)₃(30mg,0.032mmol)，t-Bu₃PH.BF₄(24mg,0.08mmol)，氟化鉀(372mg,6.4mmol)和THF與水的混合液(10/1,v/v,25mL)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于50℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮。往殘余物中加入二氯甲烷(50mL)，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析分離(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯＝25/1至10/1)純化，得到化合物7-c(150mg，28％)，為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z＝339.0(M+H)⁺。

化合物7-b的合成

將甲基磺酰氯(254mg,2.22mmol)滴加入化合物7-c(150mg,0.44mmol)，吡啶(4mL)和二氯甲烷(30mL)的混合物中，室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮。往殘余物中加入二氯甲烷(50mL)，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析分離(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到化合物7-b(50mg，27％)，為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z＝417.0(M+H)⁺。

化合物7-a的合成

將化合物7-b(50mg,0.12mmol)，嗎啉(52mg,0.60mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(2mL)的混合物在90℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到化合物7-a(55mg，98％)，為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z＝468.1(M+H)⁺。

化合物7的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物7-a和化合物3-a。獲得化合物7(40mg,61％)。LC-MS(ESI):m/z＝614.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32(1H,d,J＝2.0Hz),8.16(1H,d,J＝2.0Hz),7.66-7.62(1H,m),7.38-7.34(1H,m),4.11(3H,s),4.00(2H,s),3.93(4H,t,J＝4.4Hz),3.82(4H,t,J＝4.4Hz),3.07-3.04(5H,m),2.64-2.61(4H,m),2.48-2.42(2H,m),2.21-2.15(2H,m),1.91-1.87(2H,m),1.76-1.67(6H,m),1.48-1.46(2H,m)。

實(shí)施例8化合物8的合成

化合物8的合成路線

化合物8-a的合成

按照制備化合物1-f的方法制備，使用商購(gòu)的化合物8-b。獲得化合物8-a(500mg,68％)，為白色固體。

化合物8的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物8-a和化合物7-a。獲得化合物8(30mg,36％)。LC-MS(ESI):m/z＝600.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32(1H,d,J＝2.4Hz),8.16(1H,d,J＝2.4Hz),7.68-7.65(1H,m),7.38-7.34(1H,m),4.12(3H,s),4.02(2H,s),3.94-3.91(4H,m),3.82(4H,t,J＝4.4Hz),3.07-3.02(5H,m),2.90-2.88(3H,m),2.47-2.45(2H,m),2.25-2.19(2H,m),2.01-1.81(8H,m)。

實(shí)施例9化合物9的合成

化合物9的合成路線

化合物9-a的合成

按照制備化合物1-f的方法制備，使用商購(gòu)的化合物9-b。獲得化合物9-a(180mg,62％)，為白色固體。

化合物9的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物9-a和化合物7-a。獲得化合物9(20mg,36％)。LC-MS(ESI):m/z＝586.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32(1H,d,J＝2.0Hz),8.16(1H,d,J＝2.0Hz),7.67-7.65(1H,m),7.40-7.34(1H,m),4.12(3H,s),4.03(2H,s),3.93(4H,t,J＝4.4Hz),3.82(4H,t,J＝4.4Hz),3.70(1H,s),3.37-3.35(3H,m),3.07(3H,s),2.99-2.95(2H,m),2.25-2.14(5H,m),1.78-1.75(2H,m),1.55-1.47(2H,m)。

實(shí)施例10化合物10的合成

化合物10的合成路線

化合物10的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物7-a。獲得化合物10(19mg,61.3％)。LC-MS(ESI):m/z＝589.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.33(1H,d,J＝2.0Hz),8.17(1H,d,J＝2.4Hz),7.70-7.68(1H,m),7.38-7.35(1H,m),4.12(3H,s),4.03(2H,s),3.95(4H,t,J＝4.4Hz),3.83(4H,t,J＝4.4Hz),3.11-3.05(5H,m),2.16(2H,t,J＝10.8Hz),1.77(2H,d,J＝12.4Hz),1.51-1.45(2H,m),1.37-1.34(1H,m),1.21(6H,s)。

實(shí)施例11化合物11的合成

化合物11的合成路線

化合物11-c的合成

將化合物11-d(參照專利：WO 2004/087707A1方法制備)(300mg,1.12mmol)，11-e(參照文獻(xiàn)：Synlett 2009,No.4,615–619方法制備)(367mg,1.12mmol)，PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂(90mg,0.112mmol)，2N碳酸鈉水溶液(4.48mL,8.96mmol)和乙二醇二甲醚(12mL)的混合物于氮?dú)夥諊掠?5℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，將濾液減壓濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)純化，得化合物11-c(261mg，54％)。LC-MS(ESI):m/z＝432(M+H)⁺。

化合物11-b的合成

按照制備化合物6-a的方法制備，使用化合物11-c。獲得化合物11-b(256mg,88％)。LC-MS(ESI):m/z＝505(M+Na)⁺。

化合物11-a的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物11-b和化合物5-a。獲得化合物11-a(30mg,28％)。LC-MS(ESI):m/z＝581(M+H)⁺。

化合物11的合成

將三氟乙酸(0.076mL,1.04mmol)慢慢滴加入化合物11-a(30mg,0.052mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中，在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(15mL)稀釋，用氨水(2x10mL)洗滌。將有機(jī)相分出，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到化合物11(26mg,100％)。LC-MS(ESI):m/z＝497(M+H)⁺；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.88(1H,s),7.28(1H,s),7.60(1H,d,J＝7.0Hz),7.56(1H,d,J＝8.0Hz),7.44(1H,t,J＝7.5Hz),6.45(1H,s),3.77(4H,t,J＝5.0Hz),3.71(2H,s),3.64(4H,t,J＝5.0Hz),3.21(4H,s),2.70(3H,s),2.64(4H,s)。

實(shí)施例12化合物12的合成

化合物12的合成路線

化合物12-f的合成

將化合物12-g(1g,3.35mmol)，化合物12-h(1.05g,4.11mmol)，三苯基磷(0.21g,0.80mmol)，醋酸鈀(0.09g,0.40mmol)，THF(50mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)的混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于90℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)液用THF稀釋，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，用THF洗滌濾餅。將濾液減壓濃縮，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇＝10/1)純化，得化合物12-f(0.68g,60％)。LC-MS(ESI):m/z＝289.0(M+H)⁺。

化合物12-e的合成

將Boc₂O(1.25mmol),4-二甲氨基吡啶(10mg)，化合物12-f(90mg,0.25mmol)和THF(20mL)的混合液在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)液減壓濃縮，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯＝5/1-2/1)純化，得到化合物12-e(0.91g,75％)，為白色固體。

化合物12-d的合成

將嗎啉(0.7mL,7.95mmol)加入到化合物12-e(886mg,1.50mmol)的DMF(20mL)溶液中，將反應(yīng)液在60℃下攪拌過(guò)夜。將水(10mL)加入到反應(yīng)混合物中，將混合物過(guò)濾。將濾餅用水洗滌，干燥，然后通過(guò)硅膠柱層析純化，得到化合物12-d(875mg,98％)。

化合物12-c的合成

將三氟乙酸(3mL)滴加到化合物12-d(900mg,0.19mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中，將反應(yīng)液在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，將剩余物用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)至堿性，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，先后用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到化合物12-c(370mg,83％)，為黃色固體。

化合物12-b的合成

將化合物12-c(170mg,0.58mmol)，2-溴丙二醛(102mg,0.68mmol)和乙腈(10mL)的混合物在50℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)至pH值大于8，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，經(jīng)飽和氯化鈉洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到化合物12-b，直接用于下一步反應(yīng)。

化合物12的合成

將化合物12-a(107mg,0.75mmol)，氰基硼氫化鈉(109mg,1.73mmol)和乙酸(1滴)加入到上步得到的化合物12-b(230mg,0.58mmol)的1,2-二氯乙烷(3mL)溶液中，將反應(yīng)液在25℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)稀釋，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層合并，先后用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過(guò)制備TLC分離純化，得到化合物12(8mg，兩步3％)。LC-MS(ESI):m/z＝475.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.33-8.48(2H,m),7.62(1H,s),7.61(1H,s),7.51(1H,d,J＝8.0Hz),7.36(1H,t,J＝8.0Hz),7.30(1H,t,J＝2.8Hz),7.12(1H,t,J＝2.0Hz),3.94(4H,t,J＝4.8Hz),3.81(2H,s),3.46(4H,t,J＝4.8Hz),2.97(2H,d,J＝11.2Hz),2.02(2H,t,J＝10.8Hz),1.72-1.83(2H,m),1.28-1.39(3H,m),1.18(6H,s)。

實(shí)施例13化合物13的合成

化合物13的合成路線

化合物13-f的合成

將5-溴-3-氨基吡啶(2.12g,11.84mmol)溶于二氯甲烷(100.0mL)和吡啶(20.0mL)中。將溶液用冰浴冷卻，慢慢滴加甲基磺酰氯(0.9mL,11.84mmol)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌過(guò)夜，然后在水和二氯甲烷中分配。將有機(jī)層分離，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到化合物13-f(2.9g,97.3％)。LC-MS(ESI):m/z＝250.9(M+H)⁺。

化合物13-e的合成

往反應(yīng)瓶中加入化合物31-f(867mg,3.44mmol)，PdCl₂(dppf)(126mg,0.172mmol)，聯(lián)硼酸頻那醇酯(961g,3.78mmol)，醋酸鉀(1.01g,10.32mmol)和1,4-二氧六環(huán)(87mL)。將混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于115℃攪拌過(guò)夜，然后減壓濃縮。將殘余物用乙酸乙酯(250mL)溶解，經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾液減壓濃縮后得到13-e(1.6g)，粗產(chǎn)品未經(jīng)純化，直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z＝299(M+H)⁺。

化合物13-d的合成

按照制備化合物12-f的方法制備，使用化合物13-e。獲得化合物13-d(571mg,42％)，為白色固體。LC-MS(ESI):m/z＝344.9(M+H)⁺。

化合物13-c的合成

按照制備化合物12-e的方法制備，使用化合物13-d。獲得化合物13-c(693mg,65％)，為白色固體。LC-MS(ESI):m/z＝644.0(M+H)⁺。

化合物13-b的合成

將嗎啉(0.39mL,4.4mmol)加入到化合物13-c(693mg,1.1mmol)的DMF(15mL)溶液中，將反應(yīng)液在60℃下攪拌過(guò)夜。將水(30mL)加入到反應(yīng)混合物中，將混合液用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，先后用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(6mL)，加入三氟乙酸(3mL)，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，將剩余物用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)至堿性，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，先后用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到化合物13-b(234mg,60.8％)，為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z＝351(M+H)⁺。

化合物13-a的合成

按照制備化合物12-b的方法制備，使用化合物13-b。獲得化合物13-a(50mg,29％)，為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z＝403.0(M+H)⁺。

化合物13的合成

按照制備化合物12的方法制備，使用化合物13-a。獲得化合物13(8mg,15％)，為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z＝530.0(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.42(d,1H,J＝1.6Hz),8.91(s,1H),8.39(d,1H,J＝2.4Hz),7.72(s,1H),7.67(s,1H),3.94(t,4H,J＝4.4Hz),3.85(s,2H),3.43(t,4H,J＝4.4Hz),3.13(s,3H),2.97(d,2H,J＝9.2Hz),2.07(t,2H,J＝8.0Hz),1.78(d,2H,J＝8.8Hz),1.39-1.40(m,1H),1.34(s,2H),1.18(s,6H)。

實(shí)施例14化合物14的合成

化合物14的合成路線

化合物14的合成

按照制備化合物12的方法制備，使用化合物13-a和化合物14-a，獲得化合物14(8mg,18％)，為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z＝487.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.47(d,1H,J＝1.6Hz),8.97(d,1H,J＝1.6Hz),8.47(d,1H,J＝2.4Hz),7.67(s,1H),7.62(s,1H),3.96(t,4H,J＝4.4Hz),3.88(s,2H),3.44(t,4H,J＝4.4Hz),3.13(s,3H),2.62(brs,8H),2.42(s,3H)。

實(shí)施例15化合物15的合成

化合物15的合成路線

化合物15-a的合成

將乙酸(0.1mL)加入到化合物15-c(參照專利：WO 2008/152387 A1方法制備)(150mg,0.541mmol)和4-哌啶基哌啶(360mg,2.166mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中，室溫?cái)嚢璋胄r(shí)，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(459mg,2.166mmol)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)液減壓濃縮，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇＝20/1)純化，得化合物15-a(80mg，34％)。LC-MS(ESI):m/z＝430.1(M+H)⁺。

化合物15的合成

將化合物15-a(95mg,0.221mmol)，化合物15-c(參照專利：WO 2012/032067 A1方法制備)(90mg,0.274mmol)，碳酸鈉(60mg,0.566mmol)，雙三苯基膦二氯化鈀(12mg,0.017mmol)的甲苯/乙醇/水(5mL,4/2/1)的混懸液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下微波加熱至125℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，將殘余物通過(guò)硅膠制備板層析(展開(kāi)體系：二氯甲烷/甲醇＝20/1)純化，得產(chǎn)物15(36mg，27％)。LC-MS(ESI):m/z＝596.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.03(d,J＝2.0Hz,1H),9.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.64(dd,J₁＝2.0Hz,J₂＝8.4Hz,1H),4.02(s,3H),3.85-3.87(m,4H),3.76-3.79(m,4H),3.54(s,2H),3.00(s,3H),2.86-2.89(m,2H),2.42-2.44(m,4H),2.16-2.24(m,1H),1.92-1.97(m,2H),1.70-1.74(m,2H),1.48-1.57(m,6H),1.35-1.37(m,2H)。

實(shí)施例16化合物16的合成

化合物16的合成路線

化合物16-a的合成

按照制備化合物15-a的方法制備，使用化合物16-c(參照文獻(xiàn)：Journal of Medicinal Chemistry,2011,No.4,615–619方法制備)和化合物16-d，獲得化合物16-a(82mg,56％)，為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z＝440.2(M+H)⁺。

化合物16的合成

按照制備化合物15的方法制備，使用化合物16-a，獲得化合物16(45mg,42％)，為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z＝604.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(d,1H,J＝2.0Hz),8.83(d,1H,J＝2.0Hz),4.08(s,3H),4.04(t,4H,J＝4.4Hz),3.88(t,4H,J＝4.4Hz),3.77(s,2H),3.03(s,6H),2.50-2.47(m,1H),2.41(s,3H),2.23(s,3H),2.12(t,2H,J＝9.6Hz),1.80(d,2H,J＝11.2Hz),1.70(dd,2H,J＝20.8,11.2Hz),1.07(d,6H,J＝6.4Hz)。

實(shí)施例17化合物17的合成

化合物17的合成路線

化合物17-a的合成

按照制備化合物15-a的方法制備，使用化合物16-c和化合物17-d，獲得化合物17-a(450mg,74％)，為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z＝425.2(M+H)⁺。

化合物17的合成

按照制備化合物15的方法制備，使用化合物17-a，獲得化合物17(52mg,34％)。LC-MS(ESI):m/z＝591.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(d,1H,J＝2.0Hz),8.83(d,1H,J＝2.0Hz),6.71(s,1H),4.08(s,3H),4.04(t,4H,J＝4.4Hz),3.88(t,4H,J＝4.4Hz),3.78(s,2H),3.08(bs,2H),3.03(s,3H),2.43(s,3H),2.05(bs,2H),1.77(d,2H,J＝12.0Hz),1.45(bs,2H),1.35-1.31(m,1H),1.24(s,1H),1.20(s,6H)。

實(shí)施例18化合物18的合成

化合物18的合成路線

化合物18-b的合成

將三氟乙酸(7mL)滴加到化合物18-c(參照專利：US 2012/015931A1方法制備)(120mg,0.27mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，將剩余物在水和乙酸乙酯中分配。將有機(jī)層減壓濃縮，得到化合物18-b(93mg,100％)。LC-MS(ESI):m/z＝353.1(M+H)⁺。

化合物18-a的合成

將乙酸(0.05mL)加入到化合物18-b(93mg,0.26mmol)和3-氧雜環(huán)丁酮(19mg,0.26mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中，室溫?cái)嚢?0分鐘，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(275mg,1.3mmol)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)液減壓濃縮，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)純化，得化合物18-a(82mg，76.6％)。LC-MS(ESI):m/z＝409.2(M+H)⁺。

化合物18的合成

按照制備化合物15的方法制備，使用化合物18-a，獲得化合物18(52mg,65.4％)。LC-MS(ESI):m/z＝575.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.99(1H,d,J＝1.6Hz),8.74(1H,d,J＝2.0Hz),6.71(1H,s),5.15(1H,t,J＝3.6Hz),4.71-4.63(4H,m),4.21(4H,d,J＝4.0Hz),4.08(3H,s),3.84(4H,t,J＝4.4Hz),3.59(3H,s),3.57-3.52(1H,m),3.03(3H,s),2.56(2H,s),2.28(2H,d,J＝8.0Hz),2.17-2.12(2H,m),2.02-1.96(2H,m)。

實(shí)施例19化合物19的合成

化合物19的合成路線

化合物19-b的合成

按照制備化合物19-b的方法制備，使用化合物19-c(參照專利：US 2012/015931A1方法制備)，獲得化合物19-b(456mg,95％)。LC-MS(ESI):m/z＝325.1(M+H)⁺。

化合物19-a的合成

按照制備化合物18-a的方法制備，使用化合物19-b和環(huán)己酮，獲得化合物19-a(115mg,92％)。LC-MS(ESI):m/z＝407.2(M+H)⁺。

化合物19的合成

按照制備化合物15的方法制備，使用化合物19-a，獲得化合物19(20mg,17.4％)。LC-MS(ESI):m/z＝573.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.98(1H,d,J＝2.0Hz),8.74(1H,d,J＝2.0Hz),5.36(1H,t,J＝5.6Hz),4.21(4H,d,J＝4.0Hz),4.07(3H,s),3.84-3.81(6H,m),3.61(3H,s),3.21-3.17(2H,m),3.03(3H,s),2.11-2.05(1H,m),1.79-1.73(6H,m),1.31-1.25(4H,m)。

實(shí)施例20化合物20的合成

化合物20的合成路線

化合物20-a的合成

將4-羥基四氫吡喃(45mg,0.36mmol)的DMF(15mL)溶液滴加入到60％的氫化鈉(60mg,1.5mmol)的THF(10mL)混懸液中，在室溫條件下攪拌1小時(shí)，然后滴加入化合物20-b(參照專利：US 2012/015931A1方法制備)(100mg,0.30mmol)的DMF(15mL)溶液，在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取(3x40mL)。將有機(jī)層合并，減壓濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇＝30/1)純化，得到化合物20-a(85mg,80.1％)。LC-MS(ESI):m/z＝354.1(M+H)⁺。

化合物20的合成

按照制備化合物15的方法制備，使用化合物20-a，獲得化合物20(30mg,24％)。LC-MS(ESI):m/z＝520.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.99(1H,d,J＝2.0Hz),8.75(1H,d,J＝2.0Hz),6.71(1H,s),5.26(1H,t,J＝4.0Hz),4.22(4H,t,J＝4.8Hz),4.08(3H,s),4.03-3.98(2H,m),3.85(4H,t,J＝4.8Hz),3.69-3.63(2H,m),3.61(3H,s),3.03(3H,s),2.19-2.14(2H,m),1.94-1.89(2H,m)。

實(shí)施例21化合物21的合成

化合物21的合成路線

化合物21-a的合成

按照制備化合物20-a的方法制備，使用化合物21-b，獲得化合物21-a(20mg,24％)。LC-MS(ESI):m/z＝421.2(M+H)⁺。

化合物21的合成

按照制備化合物15的方法制備，使用化合物21-a，獲得化合物21(10mg,16％)。LC-MS(ESI):m/z＝587.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.99(1H,d,J＝2.0Hz),8.73(1H,d,J＝2.0Hz),6.71(1H,s),5.34(1H,s),4.21(4H,t,J＝4.8Hz),4.08(3H,s),3.83(5H,t,J＝4.8Hz),3.72(3H,s),3.04(3H,s),2.44-2.13(12H,m),1.90-1.88(1H,m),1.30-1.26(3H,m)。

實(shí)施例22化合物22的合成

化合物22的合成路線

化合物22-e的合成

按照制備化合物1-c的方法制備，使用化合物7-d和商購(gòu)的化合物4-f。獲得化合物22-e(0.24g,49％)。LC-MS(ESI):m/z＝310.0(M+H)⁺。

化合物22-d的合成

按照制備化合物4-d的方法制備，使用化合物22-e。獲得化合物22-d(0.27g,97％)。LC-MS(ESI):m/z＝361.1(M+H)⁺。

化合物22-b的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物22-d和化合物4-c。獲得化合物22-b(195mg,71％)。LC-MS(ESI):m/z＝525.3(M+H)⁺。

化合物22-a的合成

按照制備化合物4-a的方法制備，使用化合物22-b。獲得化合物22-a(150mg,95％)。LC-MS(ESI):m/z＝425.2(M+H)⁺。

化合物22的合成

按照制備化合物4的方法制備，使用化合物22-a和乙醇酸。獲得化合物22(25mg,44％)。LC-MS(ESI):m/z＝483.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.73(2H,s),7.67-7.64(1H,m),7.41-7.37(1H,m),5.38(2H,s),4.10(2H,d,J＝3.6Hz),4.06(2H,s),3.95-3.91(4H,m),3.84-3.81(4H,m),3.75-3.72(2H,m),3.64(1H,t,J＝4.8Hz),3.63-3.58(4H,m)。

實(shí)施例23化合物23的合成

化合物23的合成路線

化合物23-a的合成

按照制備化合物1-f的方法制備，使用商購(gòu)的化合物23-b。獲得化合物23-a(420mg,76％)，為白色固體。

化合物23的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物23-a和化合物7-a。獲得化合物23(34mg,50.7％)。LC-MS(ESI):m/z＝628.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.36-7.39(m,1H),4.58-4.64(m,1H),4.12(s,3H),4.02(s,2H),3.93-3.98(m,4H),3.82-3.85(m,4H),3.22-3.25(m,2H),3.03-3.07(m,5H),2.40-2.43(m,2H),2.34(t,J＝11.6Hz,2H),1.76-1.87(m,6H),1.55-1.71(m,2H)。

實(shí)施例24化合物24的合成

化合物24的合成路線

化合物24-d的合成

將商購(gòu)的化合物24-f(1.556g,7.8mmol)慢慢加入到商購(gòu)的化合物24-e(2.0g,7.8mmol)和三乙胺(2.37g,23.4mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液mL)中，將反應(yīng)液在室溫下攪拌過(guò)夜。向溶液中加入水(50mL)，有機(jī)相用5％檸檬酸(80mL×2)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮后得到粗產(chǎn)物24-d(2.8g,93.8％)，粗品未經(jīng)過(guò)純化，直接用于下一步反應(yīng)。LC-MS(ESI):m/z＝383.1(M+H)⁺。

化合物24-c的合成

將化合物24-d(2.8g,7.8mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液用冰浴冷卻，慢慢加入NaH(936mg,23.4mmol)。將反應(yīng)液在80℃下回流攪拌過(guò)夜。反應(yīng)液用水(60mL)稀釋，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。將有機(jī)層合并，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮后得到粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠層析板(CH₂Cl₂/CH₃OH＝30:1)分離后得到化合物24-c(1.85g,83.3％)。

化合物24-b的合成

將Pd/C(200mg)慢慢加入到化合物24-c(1.0g,3.30mmol)的甲醇(35mL)溶液中，將反應(yīng)液在氫氣氛圍中于室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)液用乙酸乙酯(60mL)稀釋，過(guò)濾除去Pd/C。將濾液濃縮后得到粗品24-b(554mg,100％)，粗品未經(jīng)過(guò)純化，直接用于下一步反應(yīng)。

化合物24-a的合成

按照制備化合物1-f的方法制備，使用化合物24-b。獲得化合物24-a(850mg,73％)。

化合物24的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物24-a和化合物7-a。獲得化合物24(35mg,53.4％)。LC-MS(ESI):m/z＝614.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),5.33(s,1H),4.05(brs,5H),3.92-3.94(m,4H),3.75-3.77(m,4H),3.32-3.42(m,2H),2.91-3.01(m,4H),2.72-2.77(m,1H),2.57-2.62(m,1H),2.34(t,J＝6.4Hz,3H),2.10-2.16(m,1H),1.64-1.74(m,5H),1.55(brs,1H)。

實(shí)施例25化合物25的合成

化合物25的合成路線

化合物25-a的合成

按照制備化合物1-f的方法制備，使用商購(gòu)的化合物25-b。獲得化合物25-a(180mg,65％)。

化合物25的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物25-a和化合物7-a。獲得化合物25(22mg,37.4％)。LC-MS(ESI):m/z＝613.7(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.33(s,1H),8.17(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.35-7.38(m,1H),5.50(d,J＝7.6Hz,1H),4.12(s,3H),4.01(s,2H),3.87-3.94(m,4H),3.71-3.84(m,4H),3.07(s,3H),2.94(d,J＝11.2Hz,2H),2.33(t,J＝11.6Hz,2H),1.98(d,J＝11.2Hz,2H),1.48-1.66(m,4H),1.26-1.34(m,1H),0.96-0.97(m,2H),0.72-0.75(m,2H)。

實(shí)施例26化合物26的合成

化合物26的合成路線

化合物26-a的合成

按照制備化合物1-f的方法制備，使用商購(gòu)的化合物26-b。獲得化合物26-a(880mg,67％)。

化合物26的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物26-a和化合物7-a。獲得化合物26(22mg,36.1％)。LC-MS(ESI):m/z＝575.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),4.44-4.48(m,1H),4.25-4.30(m,1H),4.12(s,3H),3.90-4.00(m,4H),3.71-3.84(m,4H),2.97-3.08(m,5H),2.48(s,1H),1.95-2.01(m,1H),1.78(s,3H),1.17-1.26(m,6H)。

實(shí)施例27化合物27的合成

化合物27的合成路線

化合物27-a的合成

按照制備化合物1-f的方法制備，使用商購(gòu)的化合物27-b。獲得化合物27-a(176mg,75％)。

化合物27的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物27-a和化合物7-a。獲得化合物27(42mg,58％)。LC-MS(ESI):m/z＝561.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.53(s,1H),8.37(d,1H,J＝2.0Hz),7.98(d,1H,J＝2.4Hz),7.57(dd,1H,J＝9.2,2.4Hz),7.44(dd,1H,J＝9.2,2.8Hz),4.35(s,1H),4.04(s,2H),4.02(s,3H),3.87(t,4H,J＝4.8Hz),3.74(t,4H,J＝5.2Hz),3.40(t,2H,J＝7.2Hz),3.23(t,2H,J＝7.2Hz),3.17(d,1H,J＝4.8Hz),3.08(s,3H),1.03(s,6H)。

實(shí)施例28化合物28的合成

化合物28的合成路線

化合物28-c的合成

冰浴下，將TsCl(2.86g,15mmol)慢慢加入到商購(gòu)的化合物28-d(1.72g,10mmol)和DABCO(2.24g,20mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。將反應(yīng)液升至常溫并攪拌1小時(shí)左右，先后用2N HCl溶液(30mL)，水(30mL)和飽和的碳酸氫鈉溶液(30mL)洗滌。將有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮。將粗品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)純化得到28-c(2.94g,90％)為白色固體。LC-MS(ESI):m/z＝344.1(M+NH₄)⁺。

化合物28-b的合成

將化合物7-a(200mg,0.43mmol)，Pd₂(dba)₃(31mg,0.043mmol)，t-butylXPhos(78mg,0.185mmol)，氫氧化鉀(1.04g,18.5mmol)，1,4-二氧六環(huán)(8mL)和水(5mL)加入微波管中。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，100℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)液冷卻至室溫，用1N HCl溶液酸化，再加飽和的碳酸氫鈉溶液中和至PH>7。將混合液用二氯甲烷萃取(50*3mL)。將有機(jī)相合并，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮。粗品硅膠柱層析分離(DCM/MeOH＝10/1)純化得到化合物28-b(164mg,85％)為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z＝450.0(M+H)⁺。

化合物28-a的合成

將化合物28-c(89mg,0.275mmol)和碳酸銫(122mg,0.375mmol)的DMF(4mL)溶液置于80℃攪拌10分鐘后，加入化合物28-b(112mg,0.25mmol)。反應(yīng)液在80℃中攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)液用水(20mL)淬滅，經(jīng)乙酸乙酯(20mL)萃取，飽和食鹽水(3*20mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮。將粗品經(jīng)制備硅膠薄層板層析分離(DCM/MeOH＝10/1)純化，得到化合物28-a(94mg,57％)為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z＝604.1(M+H)⁺。

化合物28的合成

在-78℃下，將3.0M甲基溴化鎂(160μL,0.48mmol)慢慢加入到化合物28-a(94mg,0.16mmol)的四氫呋喃溶液(4mL)中。將反應(yīng)液升至常溫并攪拌2小時(shí)左右。將反應(yīng)液用飽和氯化銨水溶液(5mL)淬滅，用飽和的碳酸氫鈉水溶液調(diào)至PH>7，用二氯甲烷萃取(3*10mL)。將有機(jī)相合并，經(jīng)飽和食鹽水(20mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮。將粗品經(jīng)制備硅膠薄層板層析分離(DCM/MeOH＝10/1)純化，得到化合物28(60mg,66％)為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z＝590.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.35(t,1H,J＝2.0Hz),8.17(d,1H,J＝2.0Hz),7.11-7.05(m,1H),6.96-6.89(m,2H),4.82-4.36(m,1H),4.11(s,3H),3.96(t,4H,J＝4.4Hz),3.83-3.78(m,4H),3.07(s,3H),2.37(d,1H,J＝10.4Hz),2.29(d,1H,J＝14.0Hz),2.01(d,1H,J＝12.8Hz),1.71-1.65(m,2H),1.65-1.59(m,2H),1.44-1.38(m,2H),1.21(s,6H)。

實(shí)施例29化合物29的合成

化合物29的合成路線

化合物29-a的合成

按照制備化合物1-f的方法制備，使用商購(gòu)的化合物29-b。獲得化合物29-a(436mg,95％)。

化合物29的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物29-a和化合物7-a。獲得化合物29(85mg,70％)。LC-MS(ESI):m/z＝560.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.33(d,1H,J＝2.0Hz),8.17(d,1H,J＝2.0Hz),7.64(dd,1H,J＝9.2,2.8Hz),7.42(dd,1H,J＝8.8,3.2Hz),7.28(s,1H),7.03(s,1H),4.12(s,3H),4.08(s,2H),3.95(t,4H,J＝5.2Hz),3.84(t,4H,J＝5.2Hz),3.39(t,2H,J＝5.2Hz),3.30(s,2H),3.08(s,3H),2.98(s,3H),2.86(t,2H,J＝5.2Hz)。

實(shí)施例30化合物30的合成

化合物30的合成路線

化合物30-c的合成

按照制備化合物28-c的方法制備，使用商購(gòu)的化合物30-d。獲得化合物30-c(236mg,85％)。LC-MS(ESI):m/z＝260.0(M+NH₄)⁺。

化合物30的合成

按照制備化合物28-a的方法制備，使用化合物30-c。獲得化合物30(25mg,22％)。LC-MS(ESI):m/z＝520.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.34(d,1H,J＝2.4Hz),8.18(d,1H,J＝2.0Hz),7.14(dd,1H,J＝9.2,2.8Hz),6.86(dd,2H,J＝10.4,3.2Hz),5.18-5.17(m,1H),4.18-4.07(m,6H),3.99-3.94(m,5H),3.83(t,4H,J＝5.2Hz),3.07(s,3H),2.33-2.28(m,2H)。

實(shí)施例31化合物31的合成

化合物31的合成路線

化合物31-c的合成

按照制備化合物28-c的方法制備，使用商購(gòu)的化合物31-d。獲得化合物31-c(1.9g,91％)。LC-MS(ESI):m/z＝288.1(M+NH₄)⁺。

化合物31的合成

按照制備化合物28-a的方法制備，使用化合物31-c。獲得化合物31(65mg,54％)。LC-MS(ESI):m/z＝548.0(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.34(d,1H,J＝2.4Hz),8.18(d,1H,J＝2.0Hz),7.09(dd,1H,J＝9.2,2.4Hz),6.90(s,1H),6.88(dd,1H,J＝10.0,2.4Hz),4.11(s,3H),4.08(dd,2H,J＝11.2,3.2Hz),3.99(d,2H,J＝6.4Hz),3.96(t,4H,J＝4.0Hz),3.83(t,4H,J＝4.4Hz),3.53-3.47(m,2H),3.07(s,3H),2.32-2.26(m,1H),1.90(d,2H,J＝12.8Hz),1.60-1.50(m,2H)。

實(shí)施例32化合物32的合成

化合物32的合成路線

化合物32-c的合成

按照制備化合物28-c的方法制備，使用商購(gòu)的化合物32-d。獲得化合物32-c(2.5g,98％)。LC-MS(ESI):m/z＝274.0(M+NH₄)⁺。

化合物32的合成

按照制備化合物28-a的方法制備，使用化合物32-c。獲得化合物32(60mg,51％)。LC-MS(ESI):m/z＝534.0(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.34(d,1H,J＝1.6Hz),8.18(d,1H,J＝2.4Hz),7.14(dd,1H,J＝9.2,2.4Hz),6.98(dd,1H,J＝10.0,2.4Hz),6.89(s,1H),4.80-4.76(m,1H),4.12(s,3H),4.10-4.06(m,2H),3.97(t,4H,J＝4.4Hz),3.84(t,4H,J＝4.0Hz),3.66-3.61(m,2H),3.07(s,3H),2.13-2.07(m,2H),2.01-1.94(m,2H)。

實(shí)施例33化合物33的合成

化合物33的合成路線

化合物33-c的合成

按照制備化合物28-c的方法制備，使用商購(gòu)的化合物33-d。獲得化合物33-c(176mg,16％)。LC-MS(ESI):m/z＝284.1(M+H)⁺。

化合物33的合成

按照制備化合物28-a的方法制備，使用化合物33-c。獲得化合物33(25mg,22％)。LC-MS(ESI):m/z＝561.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.34(d,1H,J＝2.0Hz),8.18(d,1H,J＝2.4Hz),7.09(dd,1H,J＝9.2,2.4Hz),6.89(dd,1H,J＝10.0,2.4Hz),4.29(t,2H,J＝6.0Hz),4.11(s,3H),3.96(t,4H,J＝4.4Hz),3.83(t,4H,J＝4.4Hz),3.07(s,3H),2.98(t,2H,J＝5.6Hz),2.64(bs,4H),1.66-1.60(m,4H),1.48-1.46(m,2H)。

實(shí)施例34化合物34，35，36的合成

化合物34，35，36的合成路線

化合物34-c的合成

按照制備化合物28-c的方法制備，使用商購(gòu)的化合物34-d。獲得化合物34-c(581mg,95％)。LC-MS(ESI):m/z＝286.0(M+H)⁺。

化合物34-a的合成

按照制備化合物28-a的方法制備，使用化合物34-c。獲得化合物34-a(460mg,95％)。LC-MS(ESI):m/z＝546.3(M+H)⁺。

化合物34的合成

往反應(yīng)瓶中加入化合物34-a(460mg,0.84mmol),哌啶(718mg,8.4mmol)，NaBH(OAc)₃(1.78g,8.4mmol)，冰醋酸(5mg，0.084mmol)和1,2-二氯乙烷(20mL)。將混合物在40℃下攪拌過(guò)夜，加入水(15mL)，然后用二氯甲烷(20mL)萃取3次。將有機(jī)相合并，干燥，濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析(CH₂Cl₂/CH₃OH＝60/1to 10/1)純化，得到化合物34(210mg,40.5％)。LC-MS(ESI):m/z＝615.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):8.34(t,J＝2.4Hz,1H),8.17(d,J＝2.1Hz,1H),7.10(m,1H),6.97–6.89(m,1H),4.78(s,0.7H),4.38(dd,J＝9.6,5.4Hz,0.3H),4.12(s,3H),3.95(dd,J＝9.0,3.8Hz,4H),3.82(dd,J＝9.5,4.6Hz,4H),3.07(s,3H),2.72–2.45(m,5H),2.29(d,J＝14.9Hz,2H),2.00(t,J＝12.8Hz,2H),1.81–1.54(m,8H),1.47(dd,J＝13.0,7.8Hz,3H)。

將化合物34經(jīng)制備型超臨界流體色譜(儀器：SFC-80(Thar,Waters)；分離柱：RegisCell,30*250mm,5μm；流動(dòng)相：CO₂/Methanol(0.1％NH₄OH)＝65/35；流速：80g/min；Back pressure：100bar)分離順式/反式混合物，得到化合物35(保留時(shí)間相對(duì)較短)和化合物36(保留時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng))。異構(gòu)體使用1H-NMR波譜歸屬。

化合物35：LC-MS(ESI):m/z＝615.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):8.34(d,J＝2.1Hz,1H),8.17(d,J＝2.1Hz,1H),7.08(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),6.92(dd,J＝10.4,2.6Hz,1H),4.77(s,1H),4.12(s,3H),4.00–3.92(m,4H),3.85–3.79(m,4H),3.07(s,3H),2.63–2.55(m,4H),2.50(s,1H),2.27(d,J＝14.7Hz,2H),1.97(dd,J＝11.0,8.4Hz,2H),1.70(d,J＝10.3Hz,2H),1.60(dd,J＝14.8,9.7Hz,6H),1.46(d,J＝5.2Hz,2H)。

化合物36：LC-MS(ESI):m/z＝615.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.10(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),6.94(dd,J＝10.2,2.5Hz,1H),4.37(dd,J＝9.6,5.4Hz,1H),4.12(s,3H),3.97–3.91(m,4H),3.85–3.79(m,4H),3.07(s,3H),2.57(s,4H),2.43(d,J＝11.3Hz,1H),2.34(d,J＝11.5Hz,2H),2.10–1.99(m,2H),1.64(dd,J＝15.8,9.6Hz,6H),1.46(t,J＝11.4Hz,4H)。

實(shí)施例35化合物37的合成

化合物37的合成路線

化合物37-c的合成

按照制備化合物28-c的方法制備，使用商購(gòu)的化合物37-d。獲得化合物37-c(619mg,99％)。LC-MS(ESI):m/z＝316.0(M+H)⁺。

化合物37-a的合成

按照制備化合物28-a的方法制備，使用化合物37-c。獲得化合物37-a(121mg,66％)。LC-MS(ESI):m/z＝576.0(M+H)⁺。

化合物37的合成

按照制備化合物28的方法制備，使用化合物37-a。獲得化合物37(7mg,6％)。LC-MS(ESI):m/z＝562.0(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.35(d,J＝2.1Hz,1H),8.19(d,J＝2.1Hz,1H),7.06(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),6.80(s,1H),6.65(dd,J＝10.4,2.5Hz,1H),4.85(s,1H),4.12(s,3H),4.01–3.95(m,4H),3.87–3.81(m,4H),3.07(s,3H),2.59–2.45(m,5H),1.27(s,1H),1.24(s,6H)。

實(shí)施例36化合物38的合成

化合物38的合成路線

化合物38-b的合成

按照制備化合物28-a的方法制備，使用商購(gòu)的化合物38-c。獲得化合物38-b(270mg,90.9％)。LC-MS(ESI):m/z＝605.0(M+H)⁺。

化合物38-a的合成

按照制備化合物4-a的方法制備，使用化合物38-b。獲得化合物38-_a(260mg,100％)。LC-MS(ESI):m/z＝505.0(M+H)⁺。

化合物38的合成

往反應(yīng)瓶中加入化合物38-a(67mg,0.13mmol),四氫吡喃-4-酮(26mg,0.26mmol)，NaBH(OAc)₃(137mg,0.65mmol)，冰醋酸(0.5mg)和1,2-二氯乙烷(30mL)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，加入水(15mL)，然后用二氯甲烷(20mL)萃取3次。將有機(jī)相合并，干燥，濃縮。將殘余物經(jīng)Prep-HPLC分離純化，得到化合物38(10mg,12.3％)。LC-MS(ESI):m/z＝589.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.34(1H,d,J＝1.6Hz),8.18(1H,d,J＝2.4Hz),7.12-7.09(1H,m),6.67-6.64(1H,m),4.98(1H,t,J＝6.0Hz),4.12(3H,s),4.01-3.93(8H,m),3.83(4H,t,J＝4.4Hz),3.44-3.37(2H,m),3.32-3.29(2H,m),3.07(3H,s),2.44-2.39(1H,m),1.73-1.70(2H,m),1.45-1.35(2H,m)。

實(shí)施例37化合物39的合成

化合物39的合成路線

化合物39的合成

將化合物38-a(60mg,0.12mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(37mg,0.36mmol)和異丁酰氯(12mg,0.12mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，加入水(15mL)，然后用二氯甲烷(20mL)萃取3次。將有機(jī)相合并，干燥，濃縮。將殘余物經(jīng)Prep-HPLC分離純化，得到化合物39(35mg,51.4％)。LC-MS(ESI):m/z＝575.0(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δδ8.35(1H,d,J＝2.4Hz),8.18(1H,d,J＝2.4Hz),7.18-7.15(1H,m),6.83(1H,s),6.60-6.57(1H,m),5.16-5.13(1H,m),4.65-4.61(1H,m),4.50-4.46(1H,m),4.42-4.39(1H,m),4.29-4.25(1H,m),4.13(3H,s),3.98(4H,t,J＝4.8Hz),3.83(4H,t,J＝4.8Hz),3.08(3H,s),2.53-2.46(1H,m),1.15-1.13(6H,m)。

效果實(shí)施例1 PI3Kα、PI3Kδ、PI3Kβ和PI3Kγ酶活性抑制IC50評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)

1.緩沖液配置：50mM HEPES,pH 7.5，3mM MgCl₂,1mM EGTA,100mM NaCl,0.03％CHAPS。

2.化合物在100％DMSO中配置成濃度梯度，加入384孔板，最終DMSO濃度為1％。

3.PI3Kα、PI3Kδ、PI3Kβ和PI3Kγ酶(購(gòu)自EMD Millipore)用以下緩沖液稀釋成最佳濃度：50mM HEPES,pH 7.5，3mM MgCl₂,1mM EGTA,100mM NaCl,0.03％CHAPS，2mM DTT。轉(zhuǎn)移到384孔板中，與化合物孵育一定時(shí)間。

4.底物用以下緩沖液稀釋成最佳濃度：50mM HEPES,pH 7.5，3mM MgCl₂,1mM EGTA,100mM NaCl,0.03％CHAPS，2mM DTT，50μM PIP2,25μM ATP。加入384孔板起始反應(yīng)，PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kγ在室溫下反應(yīng)1小時(shí)，PI3Kδ在室溫下反應(yīng)2小時(shí)。對(duì)PI3Kβ和PI3Kγ，還需再加入10μL ADP-Glo Detection Reagent，然后在室溫下平衡30分鐘。

5.用FlexStation讀取Luminescense，計(jì)算抑制率為兩次測(cè)試平均值。

表1顯示了本發(fā)明的化合物對(duì)PI3Kδ活性的IC₅₀值，以及PI3Kα與PI3Kδ的IC₅₀值之比(記為：α/δ)：表2顯示了部分化合物的PI3Kβ與PI3Kδ的IC₅₀值之比(記為：β/δ)和PI3Kγ與PI3Kδ的IC₅₀值之比(記為：γ/δ)。

表1

表2

效果實(shí)施例2 抑制人IgM誘導(dǎo)的人Raji細(xì)胞生成TNF-α的藥物篩選試驗(yàn)

1.采用Raji細(xì)胞系(人Burkitt’s淋巴瘤來(lái)源)(ATCC,Cat#CCL-86)。

2. 1X10⁵/孔R(shí)aji細(xì)胞將鋪在96-孔細(xì)胞培養(yǎng)板上。

3.待篩選化合物將按相應(yīng)試驗(yàn)濃度進(jìn)行稀釋，并在IgM刺激前30分鐘加入細(xì)胞培養(yǎng)體系中。

4. 10μg/ml IgM單克隆抗體(JACKSON,Cat#109-006-129)將被加入細(xì)胞培養(yǎng)體系中，用于刺激細(xì)胞生成TNF-α。

5. 24小時(shí)后，細(xì)胞體系生成的TNF-α量將用ELISA的方法測(cè)量。

6.計(jì)算每個(gè)化合物濃度的抑制率并作圖計(jì)算50％抑制率(IC50)，具體結(jié)果見(jiàn)表3。

表3部分化合物的TNF-αIC50值表

由上述試驗(yàn)的結(jié)果可以確認(rèn)，本發(fā)明的化合物具有優(yōu)良的對(duì)PI3Kδ選擇性抑制作用，是一類PI3Kδ抑制作用強(qiáng)于PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ抑制作用的選擇性抑制劑，可以成為優(yōu)秀的免疫抑制劑，可用作各種臟器移植中的排斥反應(yīng)、變應(yīng)性疾病(哮喘、特異性皮炎等)、自身免疫疾病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、全身性紅斑狼瘡等)和血液腫瘤等的預(yù)防或治療劑。