本發(fā)明屬于化工領域。涉及一類具有抗氧化作用、抗血栓形成、抗血小板活性、抗糖尿病、保護急性肝臟損傷、抗肝纖維化、和預防腫瘤、抑制腫瘤細胞增長等作用的天然產物丹酚酸A甲酯的合成新方法。其關鍵策略及步驟包括利用易于去除的叔丁基二甲基硅基保護基作為酚羥基的保護基以避免副反應，利用Sharpless不對稱雙羥化反應再用乙基硅烷還原構建C-8'位的羥基手性中心，采用Horner-Wadsworth-Emmons反應來構建丹酚酸A甲酯中C7-9位的α，β-不飽和酯結構。

技術背景

天然產物丹酚酸A甲酯(如圖1)是由陳政雄等人于20世紀80年代，在多種丹參水溶性成分進行系統(tǒng)研究時，運用多種色譜分離提純的技術從丹參中的水溶性成分中分離到十幾種丹酚酸類化合物，其中包括丹酚酸A甲酯。之后的藥理學活性研究表明，丹酚酸A甲酯具有顯著的抗氧化、抗血栓形成、抗血小板活性、抗糖尿病、保護急性肝臟損傷、抗肝纖維化和預防腫瘤等作用。其良好的藥理活性和生物活性，吸引了眾多化學合成家、生物醫(yī)學家及藥理學家的極大興趣。

對于丹酚酸A和丹酚酸A甲酯的合成報道目前還沒有，其原因可能是由于裸露的酚羥基容易引起很多副反應。因此，本發(fā)明針對酚羥基的保護基選用易脫除的叔丁基二甲基硅基保護基，篩選出合適的脫除方法，最終成功制備丹酚酸A甲酯。

技術實現要素：

本發(fā)明提供的丹酚酸A甲酯的合成方法旨在實現丹酚酸A甲酯的人工合成，因此設計以廉價易得的4-甲基兒茶酚，鄰香草醛，咖啡酸等為基本原料，采用匯聚式合成策略實現。其逆合成設計如圖2所示：終產物丹酚酸A甲酯1的合成最后一步設計通過化合物2脫除羥基脫保護基得到，2當中的C7-9的α，β-不飽和酯結構的合成設計由片段3和片段4經Horner-Wadsworth-Emmons反應合成得到。其中片段3的合成由4-甲基兒茶酚經過羥基保護，溴代，Wittig反應等制得，片段4的合成經Sharpless雙羥基化，三乙基硅烷還原，酯化反應等制得，最后將制備的片段3和片段4經Horner-Wadsworth-Emmons反應，脫保護基等過程得到丹酚酸A甲酯。

本發(fā)明技術方案如下：

一種合成天然產物丹酚酸A甲酯的方法，丹酚酸A甲酯即式Ⅰ化合物：由式Ⅱ化合物

通過三乙胺氫氟酸鹽的條件脫除叔丁基二甲基硅基保護基后得到式Ⅰ化合物；

式Ⅱ化合物獲得：式Ⅲ化合物，Ⅳ化合物

通過Horner-Wadsworth-Emmons反應構建C7-9的α，β-不飽和酯結構得到式Ⅱ化合物；

式Ⅲ化合物獲得：式Ⅴ，Ⅵ化合物

通過Wittig反應構建C7”-8”不飽和碳鏈得到式Ⅲ化合物；

式Ⅳ化合物獲得：包括式Ⅶ，Ⅷ化合物

通過酯化反應來獲得式Ⅳ化合物；

式Ⅶ化合物獲得：式Ⅸ化合物

通過Sharplesss雙羥化的條件對C7'-8'進行雙羥基化后，然后在三氟乙酸與三乙基硅烷的條件下來構建C8'位的單一羥基手性中心，得到式Ⅶ化合物。

通過以鄰香草醛為原料來獲得Ⅴ化合物。

通過以4-甲基兒茶酚為原料來獲得式Ⅵ化合物。

通過以咖啡酸為原料來獲得式Ⅸ化合物。

所述的方法，步驟具體為：

a.首先合成磷鎓鹽7，可以由初始原料4經兩步合成得到：

(1)式9化合物的合成

在0℃時，將式8化合物4-甲基兒茶酚(5.0g，40.28mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，氮氣保護下，加入咪唑(13.7g，201.39mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)(18.2g，120.83mmol)，然后升至常溫，攪拌過夜；點板監(jiān)測反應至完全結束，之后，用冰水淬滅反應，然后用二氯甲烷萃取(3×150mL)，合并有機相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑后，經色譜柱分離得式9化合物14.20g：

(2)式7化合物的合成

化合物9(14.2g，40.27mmol)溶于四氯化碳(80mL)中，氮氣保護下加入N-溴代丁二酰亞胺(NBS)(7.88g，44.29mmol)和偶氮二異腈(0.979g，6.04mmol)，回流1小時后，點板監(jiān)測反應至完全結束，加冰水淬滅反應，然后用二氯甲烷萃取(3×100mL)，合并有機相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑后，加80mL乙腈溶解，再加入三苯基膦(15.84g，60.41mmol)，回流45分鐘后，將溶劑減壓濃縮，再加甲苯洗滌，過濾后得式7化合物為白色粉末(15.95g)；

b.接下來合成片段醛5，可以由初始原料6經五步合成得到；

(3)式10化合物的合成

在0℃時，氮氣保護下將鄰香草醛6(10.01g，65.72mmol)和催化量的4-二甲氨基吡啶(0.80g，7.89mmol)溶解在二異丙基乙基胺(32.86mL)，加入醋酸酐(8.07mL,85.44mmol)，然后升至常溫，攪拌過夜，點板監(jiān)測至反應完全結束；加2N的HCl溶液100mL，再加二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并有機相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑；用無水乙醇進行重結晶，得式10化合物為黃色晶體10.85g；

(4)式11化合物的合成

在0℃時，溴化鉀(21.47g，180.48mmol)溶于水133mL中，緩慢加入溴素(3.73mL，72.64mmol)，之后向深紅色水溶液中加入化合物10(10.85g，55.88mmol)，形成的桔紅色水溶液在常溫下攪拌過夜，點板監(jiān)測至反應完全結束；過濾，乙酸乙酯洗滌，然后用乙酸乙酯和正己烷進行重結晶，得式11化合物為黃色晶體11.44g；

(5)式12化合物的合成

化合物11(11.44g，41.89mmol)溶于甲醇水溶液(84mL)，加入NaHCO₃(4.93g,58.64mmol)，形成的黃色渾濁溶液在常溫攪拌2小時，點板監(jiān)測至反應完全結束，用鹽酸酸化，加二氯甲烷(3×80mL)萃取，合并有機相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑；用乙酸乙酯和正己烷進行重結晶，得式12化合物為黃色晶體8.23g；(6)式13化合物的合成

在0℃時，氮氣保護下，化合物12(8.23g，35.62mmol)溶于干燥的二氯甲烷(120mL)中，將三溴化硼(13.47mL，142.48mmol)溶于也干燥的二氯甲烷(60mL)中，再將此混合液緩慢加入至反應液當中，溫度升至常溫，攪拌2小時，點板監(jiān)測至反應完全結束；加飽和NaHCO₃溶液終止反應，再加二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并有機相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑；粗產物經硅膠柱層析分離后得式13化合物為黃色固體7.34g；

(7)式5化合物的合成

在0℃時，化合物13(7.34g，33.82mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(307mL),氮氣保護下加入三乙胺(16.50mL，118.37mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.826g，6.76mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)(15.29g，101.46mmol)，溫度升至常溫，攪拌過夜，點板監(jiān)測至反應完全結束；加水終止反應，再加二氯甲烷(3×80mL)萃取，合并有機相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑；粗產物經硅膠柱層析分離后可得式5化合物為黃色油狀產物13.86g；

c.再接下來，醛3的合成可通過以下兩步反應合成得到：

(8)式14化合物的合成

在-78℃時，將磷鎓鹽7(19.47g，28.06mmol)溶于干燥的四氫呋喃(100mL)，氮氣保護下加入正丁基鋰(25.81mmol)，攪拌30分鐘后，將醛5(5.0g，11.22mmol)溶于40mL干燥的四氫呋喃中，再將此混合液在在-78℃下緩慢加入至反應瓶中，并在該溫度下攪拌2小時，點板監(jiān)測至反應完全反應結束；加飽和氯化銨終止反應，再加乙酸乙酯(3×80mL)萃取，合并有機相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑；粗產物經硅膠柱層析分離后得式14化合物無色油狀產物6.56g；

(9)式3化合物的合成

在-78℃時，將化合物14(6.56g，8.41mmol)溶于干燥的四氫呋喃(40mL)中，氮氣保護下加入正丁基鋰(16.82mmol)，攪拌30分鐘后，將N,N-二甲基甲酰胺(6.48mL,84.08mmol)溶于干燥的四氫呋喃(10mL)，將此混合液在-78℃下緩慢加入至反應瓶中，該溫度下攪拌3小時，點板監(jiān)測至反應完全結束，加飽和氯化銨終止反應，再加乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有機相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑；粗產物經硅膠柱層析分離后得式3化合物5.21g；

d.再接下來，手性磷酸酯4的合成可通過以下幾步反應合成得到：

(10)式16化合物的合成

氮氣保護下，將咖啡酸15(2.0g,11.10mmol)溶于140mL甲醇中，然后加入濃硫酸4mL，加熱至70℃，回流反應1小時，點板監(jiān)測至反應完全結束；然后冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應，再加二氯甲烷(3×50mL)萃取，合并有機相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑，得粗產物式16化合物為灰色固體2.15g；

(11)式17化合物的合成

在0℃時，氮氣保護下，將式16化合物(2.15g,11.07mmol)溶解在60mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入咪唑(5.28g,77.51mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)(5.0g，33.22mmol)，溫度升至常溫后，然后在該溫度下反應6小時，點板監(jiān)測至反應完全結束；加水淬滅反應，再加乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有機相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑；粗產物經硅膠柱層析分離純化后得式17化合物為白色固體4.74g；

(12)式18化合物的合成

氮氣保護下，將AD-mix-α(15.25g,15.19mmol)和甲基磺酰胺(20mmol)溶解在80mL叔丁醇中，劇烈攪拌，直至兩相溶液都變成透明澄清狀態(tài)；然后將該混合物轉移至0℃，將化合物17(4.74g,10.85mmol)溶解在40mL的叔丁醇里，緩慢加入至上述透明溶液中，溫度升至常溫，該溫度下攪拌反應28小時，點板監(jiān)測至完全結束；之后，再次將該混合溶液轉移至0℃，加入亞硫酸鈉(5g)，溫度升至常溫后，再繼續(xù)攪拌1小時，再加乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有機相，加2N的氫氧化鉀水溶液洗滌，之后再用飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑；所得的粗產物經硅膠柱層析分離純化后得化合物18為白色固體4.46g；

(13)式19化合物的合成

在0℃時，氮氣保護下，將式18化合物(4.46g,9.77mmol)溶解在40mL干燥的二氯甲烷中，加入三乙基硅烷(48.83mmol)和三氟乙酸(97.7mmol)，0℃下攪拌反應10小時，點板監(jiān)測至反應完全結束；加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，再加乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有機相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑；粗產物經硅膠柱層析分離純化后得無色油狀化合物19為3.44g；

(14)式4化合物的合成

在0℃時，氮氣保護下，將式19化合物(3.44g,7.81mmol)和三甲基膦?；宜?12.49mmol)溶解在40mL干燥的二氯甲烷中，加入二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)(12.49mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.19g，1.56mmol)，常溫下攪拌1小時，點板監(jiān)測至反應完全結束；加水溶液淬滅反應，再加二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有機相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑；粗產物經硅膠柱層析分離純化后得到白色半固體化合物4為4.15g；

e.(15)式2化合物的合成

在-78℃時，氮氣保護下，將化合物4(415mg,0.703mmol)溶解在5mL干燥的四氫呋喃溶液中，加入正丁基鋰(0.29mmol)，該溫度下攪拌30分鐘；然后將化合物3(427mg,0.59mmol)溶解在2mL干燥的四氫呋喃中，逐滴加入到-78℃低溫混合物中，該溫度下攪拌2小時，點板監(jiān)測至反應完全結束；加飽和氯化銨水溶液淬滅反應，再加乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并有機相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑；粗產物經硅膠柱層析分離純化后得式2化合物為黃色固體0.56g；

(16)丹酚酸A甲酯1的合成

在0℃時，將化合物2(500mg，0.42mmol)溶于4mL干燥的吡啶中，氮氣保護下加入三乙胺氫氟酸鹽(5.02mmol),溫度升高至常溫，攪拌0.5小時，點板監(jiān)測至反應完全結束；加冰水終止反應，再加二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有機相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑；粗產物經硅膠柱層析分離后得終產物1為黃色固體0.19g。

本發(fā)明的創(chuàng)新點如下：一是丹酚酸A甲酯目前世界上尚未有人工合成的報道，本發(fā)明涉及到的合成路線提供了一條首次人工合成丹酚酸A甲酯的工藝路線；二是針對丹酚酸A甲酯的酚羥基易在后續(xù)的脫除中造成很大困難的特點，本發(fā)明選用易脫除的叔丁基二甲基硅基保護基，并在后期篩選出合適的脫除方法，最終成功制備丹酚酸A甲酯，這也為丹酚酸A系列化合物裸露酚羥基的人工合成提供了非常好的借鑒意義。三是整個合成路線的設計獨特新穎，其反應過程原料易得，條件溫和，速率快，副反應較少，操作簡便，穩(wěn)定性和重復性好。

說明書附圖

圖1丹酚酸A甲酯的化學結構

圖2丹酚酸A甲酯的逆合成設計

圖3丹酚酸A甲酯中片段3的合成路線

圖4丹酚酸A甲酯的合成路線

具體實施方式

本設計所涉及到的合成路線如圖3、圖4所示。

為了使本發(fā)明更加清楚明白，以下結合實施例，對本發(fā)明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。

實施例1

1、首先合成磷鎓鹽7，可以由初始原料4經兩步合成得到。

(1)式9化合物的合成

在0℃時，將4-甲基兒茶酚8(5.0g，40.28mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，氮氣保護下，加入咪唑(13.7g，201.39mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)(18.2g，120.83mmol)，然后升至常溫，攪拌過夜。點板監(jiān)測反應至完全結束，之后，用冰水淬滅反應，然后用二氯甲烷萃取(3×150mL)，合并有機相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑后，經色譜柱分離得式9化合物14.20g，收率99％。

(2)式7化合物的合成

化合物9(14.2g，40.27mmol)溶于四氯化碳(80mL)中，氮氣保護下加入N-溴代丁二酰亞胺(NBS)(7.88g，44.29mmol)和偶氮二異腈(0.979g，6.04mmol)，回流1小時后，點板監(jiān)測反應至完全結束，加冰水淬滅反應，然后用二氯甲烷萃取(3×100mL)，合并有機相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑后，加80mL乙腈溶解，再加入三苯基膦(15.84g，60.41mmol)，回流45分鐘后，將溶劑減壓濃縮，再加甲苯洗滌，過濾后得式7化合物為白色粉末(15.95g)，兩步反應總產率70％。

2、接下來合成片段醛5，可以由初始原料6經五步合成得到。

(3)式10化合物的合成

在0℃時，氮氣保護下將鄰香草醛6(10.01g，65.72mmol)和催化量的4-二甲氨基吡啶(0.80g，7.89mmol)溶解在二異丙基乙基胺(32.86mL)，加入醋酸酐(8.07mL,85.44mmol)，然后升至常溫，攪拌過夜，點板監(jiān)測至反應完全結束。加2N的HCl溶液100mL，再加二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并有機相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。用無水乙醇進行重結晶，得式10化合物為黃色晶體10.85g，產率85％。

(4)式11化合物的合成

在0℃時，溴化鉀(21.47g，180.48mmol)溶于水133mL中，緩慢加入溴素(3.73mL，72.64mmol)，之后向深紅色水溶液中加入化合物10(10.85g，55.88mmol)，形成的桔紅色水溶液在常溫下攪拌過夜，點板監(jiān)測至反應完全結束。過濾，乙酸乙酯洗滌，然后用乙酸乙酯和正己烷進行重結晶，得式11化合物為黃色晶體11.44g,產率75％。

(5)式12化合物的合成

化合物11(11.44g，41.89mmol)溶于甲醇水溶液(84mL)，加入NaHCO₃(4.93g,58.64mmol)，形成的黃色渾濁溶液在常溫攪拌2小時，點板監(jiān)測至反應完全結束，用鹽酸酸化，加二氯甲烷(3×80mL)萃取，合并有機相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。用乙酸乙酯和正己烷進行重結晶，得式12化合物為黃色晶體8.23g，產率85％。

(6)式13化合物的合成

在0℃時，氮氣保護下，化合物12(8.23g，35.62mmol)溶于干燥的二氯甲烷(120mL)中，將三溴化硼(13.47mL，142.48mmol)溶于也干燥的二氯甲烷(60mL)中，再將此混合液緩慢加入至反應液當中，溫度升至常溫，攪拌2小時，點板監(jiān)測至反應完全結束。加飽和NaHCO₃溶液終止反應，再加二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并有機相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。粗產物經硅膠柱層析分離后得式13化合物為黃色固體7.34g，產率95％。

(7)式5化合物的合成

在0℃時，化合物13(7.34g，33.82mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(307mL),氮氣保護下加入三乙胺(16.50mL，118.37mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.826g，6.76mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)(15.29g，101.46mmol)，溫度升至常溫，攪拌過夜，點板監(jiān)測至反應完全結束。加水終止反應，再加二氯甲烷(3×80mL)萃取，合并有機相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。粗產物經硅膠柱層析分離后可得式5化合物為黃色油狀產物13.86g，產率92％。

3、再接下來，醛3的合成可通過以下兩步反應合成得到：

(8)式14化合物的合成

在-78℃時，將磷鎓鹽7(19.47g，28.06mmol)溶于干燥的四氫呋喃(100mL)，氮氣保護下加入正丁基鋰(25.81mmol)，攪拌30分鐘后，將醛5(5.0g，11.22mmol)溶于40mL干燥的四氫呋喃中，再將此混合液在在-78℃下緩慢加入至反應瓶中，并在該溫度下攪拌2小時，點板監(jiān)測至反應完全反應結束。加飽和氯化銨終止反應，再加乙酸乙酯(3×80mL)萃取，合并有機相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。粗產物經硅膠柱層析分離后得式14化合物無色油狀產物6.56g，產率75％。

(9)式3化合物的合成

在-78℃時，將化合物14(6.56g，8.41mmol)溶于干燥的四氫呋喃(40mL)中，氮氣保護下加入正丁基鋰(16.82mmol)，攪拌30分鐘后，將N,N-二甲基甲酰胺(6.48mL,84.08mmol)溶于干燥的四氫呋喃(10mL)，將此混合液在-78℃下緩慢加入至反應瓶中，該溫度下攪拌3小時，點板監(jiān)測至反應完全結束，加飽和氯化銨終止反應，再加乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有機相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。粗產物經硅膠柱層析分離后得式3化合物5.21g，產率85％。

4、再接下來，手性磷酸酯4的合成可通過以下幾步反應合成得到：

(10)式16化合物的合成

氮氣保護下，將咖啡酸15(2.0g,11.10mmol)溶于140mL甲醇中，然后加入濃硫酸4mL，加熱至70℃，回流反應1小時，點板監(jiān)測至反應完全結束。然后冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應，再加二氯甲烷(3×50mL)萃取，合并有機相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑，得粗產物式16化合物為灰色固體2.15g，產率100％。

(11)式17化合物的合成

在0℃時，氮氣保護下，將式16化合物(2.15g,11.07mmol)溶解在60mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入咪唑(5.28g,77.51mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)(5.0g，33.22mmol)，溫度升至常溫后，然后在該溫度下反應6小時，點板監(jiān)測至反應完全結束。加水淬滅反應，再加乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有機相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。粗產物經硅膠柱層析分離純化后得式17化合物為白色固體4.74g，產率98％。

(12)式18化合物的合成

氮氣保護下，將AD-mix-α(15.25g,15.19mmol)和甲基磺酰胺(20mmol)溶解在80mL叔丁醇中，劇烈攪拌，直至兩相溶液都變成透明澄清狀態(tài)。然后將該混合物轉移至0℃，將化合物17(4.74g,10.85mmol)溶解在40mL的叔丁醇里，緩慢加入至上述透明溶液中，溫度升至常溫，該溫度下攪拌反應28小時，點板監(jiān)測至完全結束。之后，再次將該混合溶液轉移至0℃，加入亞硫酸鈉(5g)，溫度升至常溫后，再繼續(xù)攪拌1小時，再加乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有機相，加2N的氫氧化鉀水溶液洗滌，之后再用飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。所得的粗產物經硅膠柱層析分離純化后得化合物18為白色固體4.46g，產率90％，ee值90％。

(13)式19化合物的合成

在0℃時，氮氣保護下，將式18化合物(4.46g,9.77mmol)溶解在40mL干燥的二氯甲烷中，加入三乙基硅烷(48.83mmol)和三氟乙酸(97.7mmol)，0℃下攪拌反應10小時，點板監(jiān)測至反應完全結束。加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，再加乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有機相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。粗產物經硅膠柱層析分離純化后得無色油狀化合物19為3.44g，產率80％。

(14)式4化合物的合成

在0℃時，氮氣保護下，將式19化合物(3.44g,7.81mmol)和三甲基膦?；宜?12.49mmol)溶解在40mL干燥的二氯甲烷中，加入二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)(12.49mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.19g，1.56mmol)，常溫下攪拌1小時，點板監(jiān)測至反應完全結束。加水溶液淬滅反應，再加二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有機相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。粗產物經硅膠柱層析分離純化后得到白色半固體化合物4為4.15g，產率90％。

關鍵手性磷酸酯中間體4拿到之后，接下來就是通過以下的兩步反應來合成最終所需的天然產物Salvianolic Acid A甲酯(1)：

(15)式2化合物的合成

在-78℃時，氮氣保護下，將化合物4(415mg,0.703mmol)溶解在5mL干燥的四氫呋喃溶液中，加入正丁基鋰(0.29mmol)，該溫度下攪拌30分鐘。然后將化合物3(427mg,0.59mmol)溶解在2mL干燥的四氫呋喃中，逐滴加入到-78℃低溫混合物中，該溫度下攪拌2小時，點板監(jiān)測至反應完全結束。加飽和氯化銨水溶液淬滅反應，再加乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并有機相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。粗產物經硅膠柱層析分離純化后得式2化合物為黃色固體0.56g，產率80％。

(16)丹酚酸A甲酯1的合成

在0℃時，將化合物2(500mg，0.42mmol)溶于4mL干燥的吡啶中，氮氣保護下加入三乙胺氫氟酸鹽(5.02mmol),溫度升高至常溫，攪拌0.5小時，點板監(jiān)測至反應完全結束。加冰水終止反應，再加二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有機相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。粗產物經硅膠柱層析分離后得終產物1為黃色固體0.19g，產率90％。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內所作的任何修改、等同替換和改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內。