本發(fā)明屬于化學(xué)工程工業(yè)結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種5-氟尿嘧啶球形晶體的制備方法。

背景技術(shù)：

5-氟尿嘧啶(cas:51-21-8)，為白色結(jié)晶或粉末，略溶于水，微溶于乙醇。其英文名5-fluorouracil，化學(xué)名：5-氟-2,4-二氧代嘧啶，分子式為c4h3fn2o2，分子量為130.08，結(jié)構(gòu)式如式(1)。5-氟尿嘧啶為嘧啶類(lèi)的氟化物，屬于抗代謝抗腫瘤藥，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)換成胸腺嘧啶核苷核，干擾dna合成。對(duì)rna的合成也有一定的抑制作用。

通過(guò)檢索目前國(guó)內(nèi)還未有5-氟尿嘧啶球形晶體的制備方法的相關(guān)專(zhuān)利或者報(bào)道。此外目前報(bào)道的比較經(jīng)典的球形結(jié)晶制備方法有球形聚集法、類(lèi)乳濁液溶劑擴(kuò)散法、氨擴(kuò)散法、中和滴定法和結(jié)晶共聚法等。而這些方法中大都都需要引入良溶劑、不良溶劑或架橋劑等其它溶劑或試劑，進(jìn)而容易導(dǎo)致溶劑或試劑的殘留。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種5-氟尿嘧啶球形晶體的制備方法，該方法采用單一的純化水作為溶劑，通過(guò)控制反應(yīng)器及攪拌速度、降溫速率，使得5-氟尿嘧啶以特定粒徑范圍的球形結(jié)晶穩(wěn)定從溶液體系中析出，所得5-氟尿嘧啶球形結(jié)晶無(wú)溶劑殘留，且堆密度和流動(dòng)性等方面均處于較優(yōu)狀態(tài)。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種5-氟尿嘧啶球形晶體的制備方法，其創(chuàng)新點(diǎn)在于：所述制備方法包含如下步驟：

(1)將5-氟尿嘧啶及純化水溶劑加入到圓柱形反應(yīng)器中，在攪拌狀態(tài)下加熱至90-100℃配制成5-氟尿嘧啶溶液；

(2)將步驟(1)中的5-氟尿嘧啶溶液在140-280rpm的攪拌速度下降溫析晶，采取梯度降溫的方式降溫4-5h；

(3)體系溫度降至35℃以下過(guò)濾，濾餅在常壓條件、70-80℃下干燥3-4h，干燥至恒重后，得到5-氟尿嘧啶球形晶體。

進(jìn)一步地，所述(1)中的純化水溶劑的用量為5-氟尿嘧啶的10-15倍。

進(jìn)一步地，所述(1)中的攪拌采用渦輪式攪拌槳或葉輪攪拌槳中的一個(gè)。

進(jìn)一步地，所述(2)中的梯度降溫，降溫速率是0.2-0.3℃/min。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：

(1)本發(fā)明5-氟尿嘧啶球形晶體的制備方法，本發(fā)明中采用單一的純化水作為溶劑，不添加其它試劑的情況下制備得到5-氟尿嘧啶球形晶體；與現(xiàn)有的球形晶體制備技術(shù)相比，無(wú)需添加其它溶劑或者架橋劑等試劑，避免了溶劑或其它試劑殘留的風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，本發(fā)明中以140-280rpm的的攪拌速率以及梯度降溫的方式降溫，有助于晶體的成核與生長(zhǎng)，且該制備方法克服了單一溶劑難以制備球形結(jié)晶的技術(shù)困難；較快的攪拌速度降低了聚集效率，因其提高了剪切力和斷裂力，增加了顆?；ハ嗯鲎驳臋C(jī)率，導(dǎo)致顆粒破碎增多；而較慢的攪拌速率易使得溶液體系攪拌不均，從而導(dǎo)致顆粒聚集無(wú)法形成規(guī)則的球形晶體，導(dǎo)致粒徑無(wú)法在一定范圍內(nèi)呈正態(tài)分布；此外，延長(zhǎng)降溫時(shí)間可增加顆粒的圓整度，提高顆粒密度；

本發(fā)明制備工藝所得的5-氟尿嘧啶球形晶體溶解時(shí)潤(rùn)濕角大能夠快速沉降而不是漂浮在液面上，同時(shí)球形比表面積大使得溶解效率高；球形顆粒之間的接觸面小流動(dòng)好不易聚集，表面光滑吸濕性低；解決了非球形晶體的聚集性、吸濕性、飛散性和附著性等物性問(wèn)題；

本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，在原有工藝基礎(chǔ)上不增加反應(yīng)步驟，且減少了甩濾時(shí)間，從而使得生產(chǎn)成本降低，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

(2)本發(fā)明5-氟尿嘧啶球形晶體的制備方法，其中，攪拌槳的種類(lèi)選用渦輪式攪拌槳或葉輪攪拌槳，在攪拌狀態(tài)下加熱溶解，溶清后以0.2-0.3℃/min速率降溫，所得5-氟尿嘧啶結(jié)晶為規(guī)則的橢球形形態(tài)，且球形產(chǎn)品的粒度在100μm-1000μm呈正態(tài)分布。

附圖說(shuō)明

下面結(jié)合附圖和具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明。

圖1為實(shí)施案例1所得5-氟尿嘧啶球形晶體顯微鏡外觀圖。

圖2為實(shí)施案例2所得5-氟尿嘧啶球形晶體顯微鏡外觀圖。

圖3為實(shí)施案例3所得5-氟尿嘧啶球形晶體顯微鏡外觀圖。

圖4為實(shí)施案例4所得5-氟尿嘧啶球形晶體顯微鏡外觀圖。

圖5為實(shí)施案例1所得5-氟尿嘧啶球形晶體粒度分布圖。

圖6為實(shí)施案例2所得5-氟尿嘧啶球形晶體粒度分布圖。

圖7為實(shí)施案例3所得5-氟尿嘧啶球形晶體粒度分布圖。

圖8為實(shí)施案例4所得5-氟尿嘧啶球形晶體粒度分布圖。

具體實(shí)施方式

下面的實(shí)施例可以使本專(zhuān)業(yè)的技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。

本發(fā)明5-氟尿嘧啶球形晶體的制備方法，該制備方法包含如下步驟：

(1)將5-氟尿嘧啶及純化水溶劑加入到圓柱形反應(yīng)器中，在攪拌狀態(tài)下加熱至90-100℃配制成5-氟尿嘧啶溶液；

(2)將步驟(1)中的5-氟尿嘧啶溶液在140-280rpm的攪拌速度下降溫析晶，采取梯度降溫的方式降溫4-5h；

(3)體系溫度降至35℃以下過(guò)濾，濾餅在常壓條件、70-80℃下干燥3-4h，干燥至恒重后，得到5-氟尿嘧啶球形晶體。

本發(fā)明中，作為實(shí)施例更具體的實(shí)施方式為：步驟(1)中的純化水溶劑的用量為5-氟尿嘧啶的10-15倍，步驟(1)中的攪拌采用渦輪式攪拌槳或葉輪攪拌槳中的一個(gè)；步驟(2)中的梯度降溫，降溫速率是0.2-0.3℃/min。

下面由以下實(shí)施例對(duì)該5-氟尿嘧啶球形晶體的制備方法進(jìn)行詳細(xì)舉例和說(shuō)明：

實(shí)施例1

在潔凈的50l圓柱形反應(yīng)釜中加入3kg5-氟尿嘧啶和30kg純化水(5-氟尿嘧啶質(zhì)量的10倍)，并采用渦輪式攪拌槳攪拌，加熱反應(yīng)體系至100℃，固體完全溶解，制得5-氟尿嘧啶水溶液。

將上述溶液在240rpm攪拌下以0.2℃/min速率降溫，93℃時(shí)開(kāi)始有固體析出，隨著溫度降低，固體析出量增加。

待溶液溫度降至25℃時(shí)過(guò)濾，濾餅用純化水洗滌。70℃常壓烘干4h，得到5-氟尿嘧啶球形晶體產(chǎn)品約2.71kg，收率90.33％。

所得產(chǎn)品的顯微鏡外觀圖如圖1所示，所得結(jié)晶為規(guī)則的橢球形形態(tài)；產(chǎn)品的d(0.9)＝965μm，粒徑分布圖如圖5所示，所得的球形晶體具有較高的堆密度和流動(dòng)性，其粒度分布均勻，堆密度為1.03g/cm³，休止角為26.3°。產(chǎn)品在常溫、空氣濕度條件下儲(chǔ)存三個(gè)月后，產(chǎn)品晶型、純度和外觀均沒(méi)有發(fā)生變化。

實(shí)施例2

在潔凈的30l圓柱形反應(yīng)釜中加入1.6kg5-氟尿嘧啶和24kg純化水(5-氟尿嘧啶質(zhì)量的15倍)，并采用葉輪式攪拌槳攪拌，加熱反應(yīng)體系至95℃，固體完全溶解，制得5-氟尿嘧啶水溶液。

將上述溶液在140rpm攪拌下以0.3℃/min速率降溫，90℃時(shí)開(kāi)始有固體析出，隨著溫度降低，固體析出量增加。

待溶液溫度降至10℃時(shí)過(guò)濾，濾餅用純化水洗滌。70℃常壓烘干4h，得到5-氟尿嘧啶球形晶體產(chǎn)品約1.43kg，收率89.37％。

所得產(chǎn)品的顯微鏡外觀圖如圖2所示，所得結(jié)晶為規(guī)則的橢球形形態(tài)；產(chǎn)品的d(0.9)＝921μm，粒徑分布圖如圖6所示，所得的球形晶體具有較高的堆密度和流動(dòng)性，其粒度分布均勻，堆密度為1.01g/cm³，休止角為27.6°。產(chǎn)品在常溫、空氣濕度條件下儲(chǔ)存三個(gè)月后，產(chǎn)品晶型、純度和外觀均沒(méi)有發(fā)生變化。

實(shí)施例3

在潔凈的50l圓柱形反應(yīng)釜中加入3kg5-氟尿嘧啶和30kg純化水(5-氟尿嘧啶質(zhì)量的10倍)，并采用渦輪式攪拌槳攪拌，加熱反應(yīng)體系至100℃，固體完全溶解，制得5-氟尿嘧啶水溶液。

將上述溶液在280rpm攪拌下以0.2℃/min速率降溫，93℃時(shí)開(kāi)始有固體析出，隨著溫度降低，固體析出量增加。待溶液溫度降至35℃時(shí)過(guò)濾，濾餅用純化水洗滌。

70℃常壓烘干4h，得到5-氟尿嘧啶球形晶體產(chǎn)品約2.55kg，收率85％。

所得產(chǎn)品的顯微鏡外觀圖如圖3所示，所得結(jié)晶為規(guī)則的橢球形形態(tài)；產(chǎn)品的d(0.9)＝865μm，粒徑分布圖如圖7所示，所得的球形晶體具有較高的堆密度和流動(dòng)性，其粒度分布均勻，堆密度為1.00g/cm³，休止角為28.1°。產(chǎn)品在常溫、空氣濕度條件下儲(chǔ)存三個(gè)月后，產(chǎn)品晶型、純度和外觀均沒(méi)有發(fā)生變化。

實(shí)施例4

在潔凈的30l圓柱形反應(yīng)釜中加入1.5kg5-氟尿嘧啶和15kg純化水(5-氟尿嘧啶質(zhì)量的10倍)，并采用葉輪式攪拌槳攪拌，加熱反應(yīng)體系至100℃，固體完全溶解，制得5-氟尿嘧啶水溶液。

將上述溶液在280rpm攪拌下以0.3℃/min速率降溫，93℃時(shí)開(kāi)始有固體析出，隨著溫度降低，固體析出量增加。

待溶液溫度降至0℃時(shí)過(guò)濾，濾餅用純化水洗滌。70℃常壓烘干4h，得到5-氟尿嘧啶球形晶體產(chǎn)品約1.42kg，收率94.66％。

所得產(chǎn)品的顯微鏡外觀圖如圖4所示，所得結(jié)晶為規(guī)則的橢球形形態(tài)；產(chǎn)品的d(0.9)＝744μm，粒徑分布圖如圖8所示，所得的球形晶體具有較高的堆密度和流動(dòng)性，其粒度分布均勻，堆密度為0.99g/cm³，休止角為28.8°。產(chǎn)品在常溫、空氣濕度條件下儲(chǔ)存三個(gè)月后，產(chǎn)品晶型、純度和外觀均沒(méi)有發(fā)生變化。

以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征以及本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說(shuō)明書(shū)中描述的只是說(shuō)明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書(shū)及其等效物界定。