本發(fā)明涉及2-羥基-1,2-二氫化萘酮衍生物，以及它作為殺菌劑的有效成分的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

民以食為天，糧食的安全生產(chǎn)關(guān)系到國(guó)計(jì)民生，是生死攸關(guān)的大問題。糧食的生產(chǎn)離不開農(nóng)藥，安全、低毒、高效的農(nóng)藥是糧食豐收的強(qiáng)有力保障，殺菌劑是農(nóng)藥的重要組成部分，在農(nóng)藥的發(fā)展史中扮演著重要角色。但是，不斷變異的細(xì)菌和真菌以及各種不同條件下對(duì)殺菌劑使用限制的需求，研究開發(fā)出更多具有更好抑菌活性的新型殺菌劑，是促進(jìn)殺菌劑發(fā)展的關(guān)鍵。鑒于氫化萘酮類衍生物具有良好的殺菌活性，尤其是在氫化萘酮環(huán)上含有羥基的此類化合物。研究新型的羥基氫化萘酮類衍生物的制備及其殺菌活性具有重要的意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的主要目的在于探索殺菌性良好的化合物，提供具有殺菌活性的2-羥基-1,2-二氫化萘酮衍生物。

本發(fā)明提出了2-羥基-1,2-二氫化萘酮衍生物(I)：

其中，取代基R¹為4-氯或4-溴取代的苯基，R²為叔丁基、正丁基或環(huán)己基。

本發(fā)明提供上述式(I)的化合物對(duì)意大利青霉菌、指狀青霉菌和稻瘟菌具有較好的抑制活性，因而可作為殺菌劑的有效成分。

本發(fā)明合成方法是將季膦鹽羧酸與酮醛、異腈在堿的存在下以“一鍋法”反應(yīng)制備，式(II)中的R¹和R²與通式(I)中的定義相同。具體的合成2-羥基-1,2-二氫化萘酮類殺菌劑的方法，所述方法包括以下合成路徑：

所述方法包括以下步驟：

向反應(yīng)瓶中加入甲苯，稱取通式(II)所示的化合物加入到反應(yīng)瓶中，加入兩倍當(dāng)量的三乙胺作為堿，于50℃下攪拌2-5個(gè)小時(shí)，反應(yīng)完成后，反應(yīng)液在減壓下脫去溶劑，殘留物柱層析得到通式(I)的目標(biāo)化合物。

合成原料的(II)的實(shí)驗(yàn)步驟：

所述化合物季膦鹽羧酸(III)與酮醛(IV)和異腈(V)按摩爾比1:1:1，在30℃下反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)24小時(shí)后，溶劑換成甲苯，加入三乙胺，用量為溴帶羧酸(III)的1.2倍。反應(yīng)在50℃下攪拌2-5小時(shí)，反應(yīng)完成后，反應(yīng)液在減壓下脫去溶劑，殘留物柱層析得到通式(II)的目標(biāo)化合物。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明(I)式中化合物的制備和應(yīng)用效果。

儀器及試劑：

熔點(diǎn)用X4型熔點(diǎn)儀(北京第三光學(xué)儀器廠生產(chǎn))測(cè)定，溫度計(jì)未經(jīng)校正；¹H NMR和¹³C NMR用Varian Mercury 400型400MHz核磁共振儀或者Varian Mercury 600型600MHz核磁共振儀測(cè)定，氘代氯仿(CDCl₃)或者氘代二甲亞砜(DMSO-d₆)為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)；MS使用FinniganTrace質(zhì)譜儀測(cè)定；元素分析使用Vario EL III元素分析儀測(cè)定；所用試劑為國(guó)產(chǎn)(或進(jìn)口)化學(xué)純或分析純。溶劑甲苯是經(jīng)過重蒸干燥過的，三乙胺也是通過重蒸處理過的。

實(shí)施例1

的制備

向50mL燒瓶中加入季膦鹽羧酸(III)(1mmol)、對(duì)氯苯乙酮醛(IV)(1mmol)和叔丁基異腈(V)(1mmol)，在30℃下反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)24小時(shí)后溶劑換成甲苯，加入三乙胺(2mmol)，繼續(xù)在50℃反應(yīng)下攪拌3小時(shí)，反應(yīng)完成后，反應(yīng)液在減壓下脫去溶劑，殘留物柱層析得到0.313g白色晶體，產(chǎn)率85％。

元素分析：實(shí)測(cè)值 C％ 68.43 H％ 5.39 N％ 3.87

計(jì)算值 C％ 68.20 H％ 5.45 N％ 3.79

¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.06-7.25(m,8H,Ar-H),6.99(s,1H,＝CH),6.58(s,1H,NH),5.21(s,1H,OH),1.26(s,9H,3CH₃).

MS(EI,70eV):m/z(％)＝369(1)[M₊],325(6),270(100),241(56).

實(shí)施例2

的制備

向50mL燒瓶中加入季膦鹽羧酸(III)(1mmol)、對(duì)氯苯乙酮醛(IV)(1mmol)和環(huán)己基異腈(V)(1mmol)，在30℃下反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)24小時(shí)后溶劑換成甲苯，加入三乙胺(2mmol)，繼續(xù)在50℃反應(yīng)下攪拌3小時(shí)，反應(yīng)完成后，反應(yīng)液在減壓下脫去溶劑，殘留物柱層析得到0.329g白色晶體，產(chǎn)率83％。

元素分析：實(shí)測(cè)值 C％ 69.97 H％ 5.41 N％ 3.70

計(jì)算值 C％ 69.78 H％ 5.60 N％ 3.54

¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.05-7.20(m,8H,Ar-H),6.98(s,1H,＝CH),6.71(t,J＝6.6Hz,1H,NH),5.28(s,1H,OH),3.69(t,J＝8.4Hz,1H,CH),1.86–0.80(m,10H,5CH₂).

MS(EI,70eV):m/z(％)＝395(4)[M₊],351(19),270(100).

實(shí)施例3

的制備

向50mL燒瓶中加入季膦鹽羧酸(III)(1mmol)、對(duì)氯苯乙酮醛(IV)(1mmol)和正丁基異腈(V)(1mmol)，在30℃下反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)24小時(shí)后溶劑換成甲苯，加入三乙胺(2mmol)，繼續(xù)在50℃反應(yīng)下攪拌3小時(shí)，反應(yīng)完成后，反應(yīng)液在減壓下脫去溶劑，殘留物柱層析得到0.280g白色晶體，產(chǎn)率76％。

元素分析：實(shí)測(cè)值 C％ 65.33 H％ 5.61 N％ 3.86

計(jì)算值 C％ 68.20 H％ 5.45 N％ 3.79

¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.08-7.21(m,8H,Ar-H),6.97(s,1H,＝CH),6.66(s,1H,NH),5.38(s,1H,OH),3.62–0.81(m,9H,3CH₂,CH₃).

MS(EI,70eV):m/z(％)＝369(1)[M₊],325(3),270(100).

實(shí)施例4

的制備

向50mL燒瓶中加入季膦鹽羧酸(III)(1mmol)、對(duì)溴苯乙酮醛(IV)(1mmol)和叔丁基異腈(V)(1mmol)，在30℃下反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)24小時(shí)后溶劑換成甲苯，加入三乙胺(2mmol)，繼續(xù)在50℃反應(yīng)下攪拌3小時(shí)，反應(yīng)完成后，反應(yīng)液在減壓下脫去溶劑，殘留物柱層析得到0.323g白色晶體，產(chǎn)率78％。

元素分析：實(shí)測(cè)值 C％ 61.13 H％ 4.59 N％ 3.57

計(jì)算值 C％ 60.88 H％ 4.87 N％ 3.38

¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.06-7.22(m,8H,Ar-H),6.98(s,1H,＝CH),6.57(s,1H,NH),5.21(s,1H,OH),1.26(s,9H,3CH₃).

MS(EI,70eV):m/z(％)＝413(1)[M₊],315(3),245(100).

實(shí)施例5

的制備

向50mL燒瓶中加入季膦鹽羧酸(III)(1mmol)、對(duì)溴苯乙酮醛(IV)(1mmol)和環(huán)己基異腈(V)(1mmol)，在30℃下反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)24小時(shí)后溶劑換成甲苯，加入三乙胺(2mmol)，繼續(xù)在50℃反應(yīng)下攪拌3小時(shí)，反應(yīng)完成后，反應(yīng)液在減壓下脫去溶劑，殘留物柱層析得到0.361g白色晶體，產(chǎn)率82％。

元素分析：實(shí)測(cè)值 C％ 62.91 H％ 4.77 N％ 3.31

計(jì)算值 C％ 62.74 H％ 5.04 N％ 3.18

¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.06-7.17(m,8H,Ar-H),6.99(s,1H,＝CH),6.71(t,J＝6.6Hz,1H,NH),5.28(s,1H,OH),3.68(t,J＝8.4Hz,1H,CH),1.90–0.83(m,10H,5CH₂).

MS(EI,70eV):m/z(％)＝439(8)[M₊],395(18),314(100),286(38),256(64).

實(shí)施例6

的制備

向50mL燒瓶中加入季膦鹽羧酸(III)(1mmol)、對(duì)溴苯乙酮醛(IV)(1mmol)和正丁基異腈(V)(1mmol)，在30℃下反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)24小時(shí)后溶劑換成甲苯，加入三乙胺(2mmol)，繼續(xù)在50℃反應(yīng)下攪拌3小時(shí)，反應(yīng)完成后，反應(yīng)液在減壓下脫去溶劑，殘留物柱層析得到0.302g白色晶體，產(chǎn)率73％。

元素分析：實(shí)測(cè)值 C％ 60.97 H％ 4.98 N％ 3.52

計(jì)算值 C％ 60.88 H％ 4.87 N％ 3.38

¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.05-7.22(m,8H,Ar-H),6.99(s,1H,＝CH),6.90(t,J＝1.8Hz,1H,NH),5.31(s,1H,OH),3.36–3.04(m,2H,NCH₂),1.53–1.34(m,2H,CH₂),1.34–1.18(m,2H,CH₂),0.90(t,J＝7.8Hz,3H,CH₃).

MS(EI,70eV):m/z(％)＝413(1)[M₊],371(13),314(100),286(44).

實(shí)施例7

殺菌活性實(shí)驗(yàn)(含毒介質(zhì)法)

藥液濃度100ppm，用5mm打孔器取菌種瓊脂片，菌絲面朝下接種要含有待測(cè)藥品的PDA培養(yǎng)基上，置于圓形培養(yǎng)基的正中心，切不要滑動(dòng)菌種瓊脂片，以免污染培養(yǎng)基。每個(gè)待測(cè)樣品接種三個(gè)，以不含藥品但含有相同濃度DMSO的培養(yǎng)基為對(duì)空白照，放置在生化培養(yǎng)箱內(nèi)于25℃下培養(yǎng)3～5天后，測(cè)定培養(yǎng)基上的菌落的直徑。通過和上述空白對(duì)照組的比較來觀察待測(cè)樣品對(duì)菌絲生長(zhǎng)的影響，計(jì)算待測(cè)樣品在100mg/L下對(duì)菌落生長(zhǎng)的抑制率。抑制率(％)＝[(空白對(duì)照菌落直徑－待測(cè)樣品菌落直徑)/(空白菌落直徑－打孔器直徑)]×100％。表1為部分化合物(I)的測(cè)定結(jié)果。

表1：化合物(I)的抑菌活性測(cè)試結(jié)果

從上述表1可以看出，本發(fā)明的式(I)所表示的化合物對(duì)指狀青霉菌(Penicillium digitatum)、意大利青霉菌(Penicillium italicum)及稻瘟菌(Magnaporthe grisea)具有較好的抑制活性。其中以化合物(I)-6效果最好。

本發(fā)明的化合物作為殺菌劑使用時(shí)，可將本發(fā)明的化合物與其它植保上允許的載體或稀釋劑混合，借此將其調(diào)制成通常使用的各種劑型，如混劑、顆粒劑、水乳劑等來使用，也可以與其它農(nóng)藥如殺菌劑、殺蟲劑、除草劑及植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑混合使用或同時(shí)并用。