本發(fā)明屬于有機合成化學技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種苯丙氨酸類衍生物及合成方法。

背景技術(shù)：

苯丙氨酸是人體必需氨基酸之一，屬芳香族氨基酸。苯丙氨酸類衍生物是一類重要的醫(yī)藥中間體，如苯丙氨芐、甲酸溶肉瘤素等氨基酸類抗癌藥物等。此外，苯丙氨酸也常用于食品加工業(yè)，補充人體所需功能性食品氨基酸平衡。因此苯丙氨酸及其衍生物在生物化學、藥物化學等領(lǐng)域具有巨大的發(fā)展?jié)摿蛷V闊的應用前景。

近年來，隨著生物體化學的不斷深入研究，氨基酸這類小分子生物活性物質(zhì)逐漸引起人們關(guān)注。利用化學合成方法對簡單的氨基酸結(jié)構(gòu)進行修飾與改造，得到系列氨基酸類衍生物，從而應用于生物肽或藥物研究，具有十分重要的意義。其中，通過過渡金屬催化的C-H活化對氨基酸進行官能團化相較于傳統(tǒng)的化學合成方法，在一定程度上展現(xiàn)了其高效性、易操作性、原子經(jīng)濟性等優(yōu)勢。

目前常見報道的利用C-H活化方法修飾的氨基酸結(jié)構(gòu)有苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸等天然氨基酸。2009年，Smith 和 Maleczka 首次利用金屬銥催化C-H活化選擇性地在N-Boc-色氨酸甲酯的C-2位合成C-B鍵（Kallepalli, V. A.; Shi, F.; Paul, S.; Onyeozili, E. N.; Maleczka, R. E., Jr.; Smith, M. R., 3rd, J. Org. Chem. 2009, 74 (23), 9199.）。隨后銥催化C-H活化被應用于苯丙氨酸、含芳雜環(huán)的氨基酸等。2008年，Yu課題組將鈀催化的C-H碘化應用于苯丙氨酸和酪氨酸，此處用的碘源為醋酸碘苯（Li, J. J.; Mei, T. S.; Yu, J. Q., Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47 (34), 6452.）。2009年，Bedford等報道了銠催化的酪氨酸鄰位的芳基化（Bedford, R. B.; Haddow, M. F.; Webster, R. L.; Mitchell, C. J., Org. Biomol. Chem. 2009, 7(15), 3119.）。隨后色氨酸和組氨酸的芳基化也被報道，用的是鈀催化劑，但反應體系中含配體酸堿添加劑，還需要微波等，稍顯復雜(Preciado, S.; Mendive-Tapia, L.; Albericio, F.; Lavilla, R., J. Org. Chem. 2013, 78 (16), 8129.) (Mahindra, A.; Bagra, N.; Jain, R., J. Org. Chem. 2013, 78 (21), 10954.）。

2006年，Reddy等報道的鈀催化的sp³ C-H芳基化條件，用到醋酸鈀、碳酸銀、碘苯試劑（Reddy, B. V. S.; Reddy, L. R.; Corey, E. J., Org. Lett. 2006, 8, 3391.）。2012年，Chen課題組報道了含β-苯基-α-吡啶酰胺丙氨酸甲酯的鈀催化分子內(nèi)成環(huán)反應，反應用醋酸碘苯作氧化劑，甲苯作溶劑（Zhao, Y.; He, G.; Nack, W. A.; Chen, G., Org. Lett. 2012, 14 (12), 2948.）。2015年，Carretero課題組報道了鈀催化的苯丙氨酸的sp² C-H烯基化，使用N-(2-吡啶)磺?；鲗蚧鶊F，獲得苯環(huán)上鄰位的單取代烯基化產(chǎn)物（Garcia-Rubia, A.; Laga, E.; Cativiela, C.; Urriolabeitia, E. P.; Gomez-Arrayas, R.; Carretero, J. C., J. Org. Chem. 2015, 80 (6), 3321.）。2015年，Yu課題組報道了鈀催化的α-苯甘氨酸的烯基化，反應需要配體并在氧氣（1 atm）中進行，得到單烯基化產(chǎn)物（Dastbaravardeh, N.; Toba, T.; Farmer, M. E.; Yu, J. Q., J. Am. Chem. Soc. 2015, 137 (31), 9877.）。2017年，Ma課題組報道了吡啶酰胺導向的苯丙氨酸的sp² C-H甲基化方法，并有效地合成一系列酪氨酸及其衍生物（Wang, X.; Niu, S.; Xu, L.; Zhang, C.; Meng, L.; Zhang, X.; Ma, D., Org. Lett. 2017, 19 (1), 246.）。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種條件溫和、較高產(chǎn)率、綠色環(huán)保的合成α-苯丙氨酸衍生物及方法。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：一種苯丙氨酸衍生物，其結(jié)構(gòu)如式I所示：

I。

一種苯丙氨酸衍生物的合成方法，包括

將N-（2-吡啶甲?；?β-苯基丙氨酸甲酯II、碘苯或取代碘苯、醋酸鈀、碳酸銀溶于叔戊醇溶液（t-AmylOH）中，芳基化反應得到目標產(chǎn)物的步驟，

。

II I。

上述步驟中，底物N-（2-吡啶甲酰基）-β-苯基丙氨酸甲酯II、醋酸鈀、碳酸銀、碘苯或取代碘苯的摩爾比為1.0: 0.05: 1.5: 3.0~1.0: 0.1: 2.5: 5.0。

上述步驟中，反應溫度為130±10℃；反應時間為24-36h。

上述步驟中，取代碘苯選自烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵素、氰基、酯基，取代位置為鄰、間、對位。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的顯著效果如下：

（1）采用廣泛易得、便宜的苯丙氨酸為起始原料，利用過渡金屬鈀催化的碳氫活化的反應方法，反應條件溫和，操作簡便，原子經(jīng)濟性高，避免的常規(guī)的C-H的預活化，同時顯著提高了產(chǎn)率，產(chǎn)率高達86%。

（2）首次采用醋酸鈀作催化劑參與苯丙氨酸的C-H芳基化，對苯丙氨酸分子結(jié)構(gòu)進行修飾，合成一系列新的苯丙氨酸衍生物結(jié)構(gòu)，在生化、藥化研究領(lǐng)域具有應用價值。

（3）本發(fā)明的方法適用性廣，可放大到克級，只需通過延長反應時間，產(chǎn)率稍有下降。此外，導向官能團吡啶酰胺易除去。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實施例一所述目標產(chǎn)物的氫譜圖。

圖2為本發(fā)明實施例一所述目標產(chǎn)物的碳譜圖。

圖3為本發(fā)明實施例二所述目標產(chǎn)物的氫譜圖。

圖4為本發(fā)明實施例二所述目標產(chǎn)物的碳譜圖。

圖5為本發(fā)明實施例三所述目標產(chǎn)物的氫譜圖。

圖6為本發(fā)明實施例三所述目標產(chǎn)物的碳譜圖。

圖7為本發(fā)明實施例四所述目標產(chǎn)物的氫譜圖。

圖8為本發(fā)明實施例四所述目標產(chǎn)物的碳譜圖。

具體實施方式

上述鈀催化、吡啶酰胺導向的苯丙氨酸的芳基化，具體實驗步驟現(xiàn)通過列舉實施例和附圖作進一步說明。

實施例一

向15 mL 耐壓管中加入N-（2-吡啶甲?；?β-苯基丙氨酸甲酯 (0.1 mmol)，碘苯 (0.5 mmol)，Pd(OAc)₂ (0.01 mmol)，Ag₂CO₃ (0.25 mmol)，t-AmyOH (1 mL)，攪拌下，130℃油浴中加熱24小時，反應通過薄層色譜TLC 跟蹤進程。反應結(jié)束后冷卻至室溫，反應液過短硅膠柱（50% EA/PE-EA），濾液旋蒸除去溶劑，通過柱色譜精細分離，用乙酸乙酯/石油醚洗脫，得到產(chǎn)物。

methyl 3-([1,1':3',1''-terphenyl]-2'-yl)-2-(picolinamido)propanoate (1a)

產(chǎn)率：78 %。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.58 – 8.51 (m, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 – 7.74 (m, 2H), 7.46 – 7.35 (m, 11H), 7.26 (dd, J = 6.1, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.44 (ddd, J = 10.8, 9.1, 4.3 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 14.2, 4.3 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 14.2, 10.9 Hz, 1H). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 171.84, 163.89, 149.36, 147.90, 143.72, 141.71, 137.14, 131.75, 129.76, 129.71, 128.41, 127.19, 126.52, 126.20, 122.28, 52.28, 52.07, 31.98. （氫譜和碳譜分別見圖1和圖2）。

實施例二

向15 mL 耐壓管中加入N-（2-吡啶甲?；?β-苯基丙氨酸甲酯 (0.1 mmol)，4-甲基碘苯 (0.5 mmol)，Pd(OAc)₂ (0.01 mmol)，Ag₂CO₃ (0.25 mmol)，t-AmyOH (1 mL)，攪拌下，130℃油浴中加熱24小時，反應通過薄層色譜TLC 跟蹤進程。反應結(jié)束后冷卻至室溫，反應液過短硅膠柱（50% EA/PE-EA），濾液旋蒸除去溶劑，通過柱色譜精細分離，用乙酸乙酯/石油醚洗脫，得到產(chǎn)物。

methyl 3-(4,4''-dimethyl-[1,1':3',1''-terphenyl]-2'-yl)-2-(picolinamido)propanoate (1b)

產(chǎn)率：70 %。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.55 (ddd, J = 4.7, 1.5, 0.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.40 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 9.2, 8.0, 6.4 Hz, 9H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.43 (ddd, J = 10.9, 8.9, 4.2 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 11.6, 5.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 14.1, 10.9 Hz, 1H), 2.42 (s, 6H). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 171.97, 163.94, 149.40, 147.87, 143.66, 138.82, 137.13, 136.73, 131.93, 129.72, 129.56, 129.11, 126.47, 126.18, 122.27, 52.32, 52.04, 31.80, 21.30.（氫譜和碳譜分別見圖3和圖4）。

實施例三

向15 mL 耐壓管中加入N-（2-吡啶甲?；?β-苯基丙氨酸甲酯 (0.1 mmol)，4-甲氧基碘苯 (0.5 mmol)，Pd(OAc)₂ (0.01 mmol)，Ag₂CO₃ (0.25 mmol)，t-AmyOH (1 mL)，攪拌下，130℃油浴中加熱24小時，反應通過薄層色譜TLC 跟蹤進程。反應結(jié)束后冷卻至室溫，反應液過短硅膠柱（50% EA/PE-EA），濾液旋蒸除去溶劑，通過柱色譜精細分離，用乙酸乙酯/石油醚洗脫，得到產(chǎn)物。

methyl 3-(4,4''-dimethoxy-[1,1':3',1''-terphenyl]-2'-yl)-2-(picolinamido)propanoate (1c)

產(chǎn)率：86 %

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 2H), 7.41 – 7.37 (m, 1H), 7.30 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 7.24 – 7.17 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 4.54 – 4.33 (m, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.53 – 3.40 (m, 4H), 3.18 (dd, J = 14.1, 11.0 Hz, 1H). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 171.97, 163.96, 158.78, 149.34, 147.88, 143.34, 137.16, 134.16, 132.22, 130.77, 129.80, 126.49, 126.22, 122.27, 113.85, 55.35, 52.27, 52.11, 31.85. （氫譜和碳譜分別見圖5和圖6）。

實施例四

向15 mL 耐壓管中加入N-（2-吡啶甲?；?β-苯基丙氨酸甲酯 (0.1 mmol)，4-碘聯(lián)苯 (0.5 mmol)，Pd(OAc)₂ (0.01 mmol)，Ag₂CO₃ (0.25 mmol)，t-AmyOH (1 mL)，攪拌下，130℃油浴中加熱24小時，反應通過薄層色譜TLC 跟蹤進程。反應結(jié)束后冷卻至室溫，反應液過短硅膠柱（50% EA/PE-EA），濾液旋蒸除去溶劑，通過柱色譜精細分離，用乙酸乙酯/石油醚洗脫，得到產(chǎn)物。

methyl 3-([1,1':4',1'':3'',1''':4''',1''''-quinquephenyl]-2''-yl)-2-(picolinamido)propanoate (1d)

產(chǎn)率：85 %。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.53 (dd, J = 4.0, 0.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.71 – 7.65 (m, 8H), 7.51 – 7.46 (m, 8H), 7.41 – 7.36 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 8.2, 6.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.56 (ddd, J = 10.8, 9.2, 3.9 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 14.2, 3.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 14.2, 10.9 Hz, 1H). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 171.89, 163.98, 149.33, 147.94, 143.41, 140.91, 140.74, 140.01, 137.18, 132.08, 130.20, 129.90, 128.88, 127.40, 127.19, 127.16, 126.70, 126.24, 122.29, 52.50, 52.15, 32.05. （氫譜和碳譜分別見圖7和圖8）。