本申請是申請日為2013年4月17日、申請?zhí)枮?01380030470.6、發(fā)明名稱為“用于抗病毒治療的化合物和方法”的中國發(fā)明專利申請的分案申請。

相關申請的交叉參考

本專利申請要求享有2012年4月17日提交的系列號為61/625480的美國申請的優(yōu)先權利益。在此，將該臨時申請的內容完整地并入本申請。

發(fā)明背景

肺炎病毒亞科(pneumovirinae)病毒是負義、單鏈、rna病毒，其導致很多流行的人類和動物病。該肺炎病毒亞科病毒是副粘病毒科(paramyxoviridae)的一部分，并且包括人類呼吸道合胞病毒(hrsv)。幾乎所有兒童在他們的第二個生日前將患有hrsv感染。hrsv是嬰兒和兒童下呼吸道感染的主要原因，其中被感染的嬰兒和兒童的0.5％至2％需要住院治療。具有慢性心臟、肺部疾病的老人和成年人或免疫抑制的老人和成年人也具有發(fā)生嚴重hrsv疾病的高風險(http：//www.cdc.gov/rsv/index.html)。目前沒有用于預防hrsv感染的疫苗可供利用。單克隆抗體帕利珠單抗可以用于免疫預防，但是它的使用限于處于高風險的嬰兒，例如，早產嬰兒或患有先天心臟病或肺病的嬰兒，并且一般使用的費用通常是非常高的。此外，已經證實核苷類似物利巴韋林為用于治療hrsv感染的唯一抗病毒藥，但是它的功效有限。因此，需要抗肺炎病毒亞科治療劑。

發(fā)明概述

本申請中提供的是用于治療由肺炎病毒亞科病毒家族引起的感染的方法和化合物。

因此，一個實施方案提供了式i的化合物：

或其藥學上可接受的鹽；

其中：

a)y¹是n、nh或ch，y²是c，y³是n或cr^8’，y⁴是n或c，且y⁵是n、nr^2’或cr²，其中y¹、y²、y³、y⁴和y⁵中的至少兩個獨立地是n、nh或nr^2’；或

b)y¹是n、nh或ch，y²是n或c，y³是n或cr^8’，y⁴是n或c，且y⁵是n或nr^2’，其中y¹、y²、y³、y⁴和y⁵中的至少兩個獨立地是n、nh或nr^2’；或

c)y¹是n、nh或ch，y²是n或c，y³是cr^8’，y⁴是n或c，且y⁵是n、nr^2’或cr²，其中y¹、y²、y³、y⁴和y⁵中的至少兩個獨立地是n、nh或nr^2’；

虛線鍵----選自單鍵和雙鍵，以便提供芳香環(huán)系；

a是-(cr⁴r^4’)n-，其中所述-(cr⁴r^4’)n-的任意一個cr⁴r^4’可以任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、nh或nr^a替代；

n是3、4、5或6；

p各自是1或2；

ar是c2-c20雜環(huán)基或c6-c20芳基，其中c2-c20雜環(huán)基或c6-c20芳基任選地被1－5個r⁶取代；

x是-c(r¹³)(r¹⁴)-、-n(ch2r¹⁴)-或-nh-，或x不存在；

r¹是h、-or¹¹、-nr¹¹r¹²、-nr¹¹c(o)r¹¹、-nr¹¹c(o)or¹¹、-nr¹¹c(o)nr¹¹r¹²、n3、cn、no2、-sr¹¹、-s(o)pr^a、nr¹¹s(o)pr^a、-c(＝o)r¹¹、-c(＝o)or¹¹、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝o)sr¹¹、-s(o)p(or¹¹)、-so2nr¹¹r¹²、-nr¹¹s(o)p(or¹¹)、-nr¹¹sopnr¹¹r¹²、-nr¹¹c(＝nr¹¹)nr¹¹r¹²、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

r²是h、cn、no2、鹵素或(c1-c8)烷基；

r^2’是h或(c1-c8)烷基；

r³是h、-or¹¹、-nr¹¹r¹²、-nr¹¹c(o)r¹¹、-nr¹¹c(o)or¹¹、-nr¹¹c(o)nr¹¹r¹²、n3、cn、no2、-sr¹¹、-s(o)pr^a、-nr¹¹s(o)pr^a、-c(＝o)r¹¹、-c(＝o)or¹¹、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝o)sr¹¹、-s(o)p(or¹¹)、-so2nr¹¹r¹²、-nr¹¹s(o)p(or¹¹)、-nr¹¹sopnr¹¹r¹²、-nr¹¹c(＝nr¹¹)nr¹¹r¹²、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

r^3’是h、-or¹¹、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

r⁴各自獨立地是h、-or¹¹、-nr¹¹r¹²、-nr¹¹c(o)r¹¹、-nr¹¹c(o)or¹¹、-nr¹¹c(o)nr¹¹r¹²，n3，cn、no2，sr¹¹、-s(o)pr^a、-nr¹¹s(o)pr^a、-c(＝o)r¹¹、-c(＝o)or¹¹、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝o)sr¹¹、-s(o)p(or¹¹)、-so2nr¹¹r¹²、-nr¹¹s(o)p(or¹¹)、-nr¹¹sopnr¹¹r¹²、nr¹¹c(＝nr¹¹)nr¹¹r¹²、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；且

r^4’各自獨立地是h、or¹¹、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

或相鄰碳原子上的兩個r⁴合在一起時可以在它們所連接的兩個碳之間形成雙鍵或可以形成(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)，其中所述(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)的一個碳原子可以任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、-nh-或-nr^a-替代；

或不相鄰碳原子上的兩個r⁴合在一起時可以形成(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)，其中所述(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)的一個碳原子可以任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、-nh-或-nr^a-替代；

或相鄰碳原子上的兩個r⁴和兩個r^4’合在一起時可以形成任選取代的c6芳基環(huán)；

或同一碳原子上的一個r⁴和一個r^4’合在一起時可以形成(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)，其中所述(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)的一個碳原子可以任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、-nh-或-nr^a-替代；

r⁵各自獨立地是h、-or¹¹、-nr¹¹r¹²、-nr¹¹c(o)r¹¹、-nr¹¹c(o)or¹¹、-nr¹¹c(o)nr¹¹r¹²，n3，cn、no2、-sr¹¹、-s(o)pr^a、-nr¹¹s(o)pr^a、-c(＝o)r¹¹、-c(＝o)or¹¹、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝o)sr¹¹、-s(o)p(or¹¹)、-so2nr¹¹r¹²、-nr¹¹s(o)p(or¹¹)、-nr¹¹sopnr¹¹r¹²、-nr¹¹c(＝nr¹¹)nr¹¹r¹²、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

r^5’各自獨立地是h、-or¹¹、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

r⁶各自獨立地是h、氧代、-or¹¹、-nr¹¹r¹²、-nr¹¹c(o)r¹¹、-nr¹¹c(o)or¹¹、-nr¹¹c(o)nr¹¹r¹²，n3，cn、no2、-sr¹¹、-s(o)pr^a、-nr¹¹s(o)pr^a、-c(＝o)r¹¹、-c(＝o)or¹¹、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝o)sr¹¹、-s(o)p(or¹¹)、-so2nr¹¹r¹²、-nr¹¹s(o)p(or¹¹)、-nr¹¹sopnr¹¹r¹²、-nr¹¹c(＝nr¹¹)nr¹¹r¹²、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

或相鄰碳原子上的兩個r⁶合在一起時可以形成(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)，其中所述(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)的一個碳原子可以任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、-nh-或-nr^a-替代；

或與所述ar的專性羰基相鄰的任意r⁶與r³合在一起時可以形成鍵或-(cr⁵r^5’)m-基團，其中m是1或2；

或與所述ar的專性羰基相鄰的任意r⁶與r²或r^2’合在一起時可以形成鍵；

r⁷是h、-or¹¹、-nr¹¹r¹²、-nr¹¹c(o)r¹¹、-nr¹¹c(o)or¹¹、-nr¹¹c(o)nr¹¹r¹²、n3、cn、no2、-sr¹¹、-s(o)pr^a、-nr¹¹s(o)pr^a、-c(＝o)r¹¹、-c(＝o)or¹¹、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝o)sr¹¹、-s(o)p(or¹¹)、-so2nr¹¹r¹²、-nr¹¹s(o)p(or¹¹)、-nr¹¹sopnr¹¹r¹²、-nr¹¹c(＝nr¹¹)nr¹¹r¹²、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

r⁸是h、-or¹¹、-nr¹¹r¹²、-nr¹¹c(o)r¹¹、-nr¹¹c(o)or¹¹、-nr¹¹c(o)nr¹¹r¹²、n3、cn、no2、-sr¹¹、-s(o)pr^a、-nr¹¹s(o)pr^a、-c(＝o)r¹¹、-c(＝o)or¹¹、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝o)sr¹¹、-s(o)p(or¹¹)、-so2nr¹¹r¹²、-nr¹¹s(o)p(or¹¹)、-nr¹¹sopnr¹¹r¹²、nr¹¹c(＝nr¹¹)nr¹¹r¹²、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

r^8’是h、-or¹¹、-nr¹¹r¹²、-nr¹¹c(o)r¹¹、-nr¹¹c(o)or¹¹、-nr¹¹c(o)nr¹¹r¹²、n3、cn、no2、-sr¹¹、-s(o)pr^a、-nr¹¹s(o)pr^a、-c(＝o)r¹¹、-c(＝o)or¹¹、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝o)sr¹¹、-s(o)p(or¹¹)、-so2nr¹¹r¹²、-nr¹¹s(o)p(or¹¹)、-nr¹¹sopnr¹¹r¹²、-nr¹¹c(＝nr¹¹)nr¹¹r¹²、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

r^a各自獨立地是(c1-c8)烷基、(c1-c8)鹵代烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基，其中r^a的任意(c1-c8)烷基、(c1-c8)鹵代烷基、(c2-c8)烯基或(c2-c8)炔基任選地被一個或多個oh、nh2、co2h，c2-c20雜環(huán)基取代，且其中r^a的任意芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基任選地被一個或多個-oh、-nh2、co2h、c2-c20雜環(huán)基或(c1-c8)烷基取代；

r¹¹或r¹²各自獨立地是h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、(c3-c7)環(huán)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基、-c(＝o)r^a或-s(o)pr^a；或當r¹¹和r¹²連接至氮時，它們可以任選地與它們二者都連接的氮一起形成3－7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)的任意一個碳原子可以任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、-nh-、-nr^a-或-c(o)-替代；

r¹³是h或(c1-c8)烷基；

r¹⁴是h、(c1-c8)烷基、nr¹¹r¹²、nr¹¹c(o)r¹¹、nr¹¹c(o)or¹¹、nr¹¹c(o)nr¹¹r¹²、nr¹¹s(o)pr^a、-nr¹¹s(o)p(or¹¹)或nr¹¹sopnr¹¹r¹²；且

其中r¹、r²、r^2’、r³、r^3’、r⁴、r^4’、r⁵、r^5’、r⁶、r⁷、r⁸、r^8’、r¹¹或r¹²各自的(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基各自獨立地任選地被一個或多個氧代、鹵素、羥基、-nh2、cn、n3、-n(r^a)2、-nhr^a、-sh、-sr^a、-s(o)pr^a、-or^a、(c1-c8)烷基、(c1-c8)鹵代烷基、-c(o)r^a、-c(o)h、-c(＝o)or^a、-c(＝o)oh、-c(＝o)n(r^a)2、-c(＝o)nhr^a、-c(＝o)nh2、-nhs(o)pr^a、-nr^as(o)pr^a、-nhc(o)r^a、-nr^ac(o)r^a、-nhc(o)or^a、-nr^ac(o)or^a、-nr^ac(o)nhr^a、-nr^ac(o)n(r^a)2、-nr^ac(o)nh2、-nhc(o)nhr^a、-nhc(o)n(r^a)2、-nhc(o)nh2、＝nh、＝noh、＝nor^a、-nr^as(o)pnhr^a、-nr^as(o)pn(r^a)2、-nr^as(o)pnh2、-nhs(o)pnhr^a、-nhs(o)pn(r^a)2、-nhs(o)pnh2、-oc(＝o)r^a、-op(o)(oh)2或r^a取代。

一個實施方案提供了式1-103的化合物(即如實施例117-218中所述化合物1-103)或其鹽或酯。

一個實施方案提供了式i的化合物(包括實施例219-237的化合物104-122)或其立體異構體(例如對映體、非對映異構體、阻轉異構體)或鹽或酯，或式1-103的化合物或其立體異構體(例如對映體、非對映異構體、阻轉異構體)或鹽或酯。

一個實施方案提供了藥物組合物，其包含本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯(例如式i的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或式1-103的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯)和藥學上可接受的載體。

一個實施方案提供了有需要的治療哺乳動物(例如人類)中肺炎病毒亞科病毒感染的方法，其通過施用治療有效量的本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯(例如式i的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或式1-103的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯)來進行。

一個實施方案提供了治療有需要的哺乳動物(例如人類)中肺炎病毒亞科病毒感染的方法，其通過施用治療有效量的本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯(例如式i的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或式1-103的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯)的互變體、多晶型物、假多晶型物、無定形形式、水合物或溶劑合物來進行。

一個實施方案提供了治療有需要的哺乳動物(例如人類)中呼吸道合胞病毒感染的方法，其通過施用治療有效量的本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯(例如式i的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或式1-103的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯)來進行。

一個實施方案提供了治療有需要的哺乳動物(例如人類)中呼吸道合胞病毒感染的方法，其通過施用治療有效量的本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯(例如式i的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或式1-103的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯)的互變體、多晶型物、假多晶型物、無定形形式、水合物或溶劑合物來進行。

一個實施方案提供了治療有需要的哺乳動物(例如人類)中肺炎病毒亞科病毒感染(例如呼吸道合胞病毒感染)的方法，其通過施用治療有效量的本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯(例如式i的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或式1-103的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯)和藥學上可接受的稀釋劑或載體來進行。

一個實施方案提供了治療有需要的哺乳動物(例如人類)中肺炎病毒亞科病毒感染(例如呼吸道合胞病毒感染)的方法，其通過聯合至少一種另外的治療劑施用治療有效量的本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯(例如式i的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或式1-103的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯)來進行。

一個實施方案提供了治療有需要的哺乳動物(例如人類)中肺炎病毒亞科病毒感染的方法，其通過施用治療有效量的組合藥劑來進行，該組合藥劑包含：

a)第一種藥物組合物，其包含本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯(例如式i的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或式1-103的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯)；以及

b)第二種藥物組合物，其包含至少一種另外的對感染性肺炎病毒亞科病毒有活性的治療劑。

一個實施方案提供了治療有需要的哺乳動物(例如人類)中肺炎病毒亞科病毒感染的方法，其通過施用治療有效量的組合藥劑來進行，該組合藥劑包含：

a)選自本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯(例如式i的化合物及其藥學上可接受的鹽和酯類和式1-103的化合物及其藥學上可接受的鹽或酯類)的治療劑；以及

b)針對感染性肺炎病毒亞科病毒有活性的治療劑。

一個實施方案提供了治療有需要的哺乳動物(例如人類)中呼吸道合胞病毒感染的方法，其通過施用治療有效量的組合藥劑來進行，該組合藥劑包含：

a)第一種藥物組合物，其包含本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯(例如式i的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或式1-103的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯)；以及

b)第二種藥物組合物，其包含至少一種另外的針對感染性呼吸道合胞病毒有活性的治療劑。

一個實施方案提供了治療有需要的哺乳動物(例如人類)中呼吸道合胞病毒感染的方法，其通過施用治療有效量的組合藥劑來進行，該組合藥劑包含：

a)選自本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯(例如式i的化合物及其藥學上可接受的鹽和酯類和式1-103的化合物及其藥學上可接受的鹽或酯類)的治療劑；以及

b)針對感染性肺炎病毒亞科病毒有活性的治療劑。

一個實施方案提供了本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯(例如式i的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或式1-103的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯)，其用于醫(yī)學療法中。

一個實施方案提供了本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯(例如式i的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或式1-103的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯)，其用于預防或治療性處理由肺炎病毒亞科病毒或呼吸道合胞病毒導致的病毒感染。

一個實施方案提供了本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯(例如式i的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或式1-103的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯)在制備可用于治療由肺炎病毒亞科病毒或呼吸道合胞病毒導致的病毒感染的藥劑中的用途。

一個實施方案提供了本申請中公開的可用于制備本申請中公開的化合物(例如式i的化合物或式1-103的化合物)的方法和新中間體。

一個實施方案提供了用于合成、分析、分離、隔離、純化、表征和測試本申請中公開的化合物的新方法。

發(fā)明詳述

定義

除非另有說明，本申請中使用的下列術語和短語具有如下含義：

當在本申請中使用商品名時，申請人意在獨立地包括該商品名產品和該商品名產品的活性藥物成分。

術語“烷基”是指直鏈或支鏈烴。例如，烷基可以具有1－20個碳原子(即c1-c20烷基)、1－8個碳原子(即c1-c8烷基)或1－6個碳原子(即c1-c6烷基)。適合的烷基的實例包括，但不限于甲基(me、-ch3)、乙基(et、-ch2ch3)、1-丙基(n-pr、正丙基、-ch2ch2ch3)、2-丙基(i-pr、異丙基、-ch(ch3)2)、1-丁基(n-bu、正丁基、-ch2ch2ch2ch3)、2-甲基-1-丙基(i-bu、異丁基、-ch2ch(ch3)2)、2-丁基(s-bu、仲丁基、-ch(ch3)ch2ch3)、2-甲基-2-丙基(t-bu、叔丁基、-c(ch3)3)、1-戊基(正戊基、-ch2ch2ch2ch2ch3)、2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)、3-戊基(-ch(ch2ch3)2)、2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)、3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)、3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)、2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)、1-己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)、2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)、3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))、2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)、3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)、4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)、3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)、2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3和辛基(-(ch2)7ch3)。

術語“烷氧基”是指具有式-o-烷基的基團，其中如上文所定義的烷基通過氧原子連接至母體分子。烷氧基的烷基部分可以具有1－20個碳原子(即c1-c20烷氧基)、1－12個碳原子(即c1-c12烷氧基)或1－6個碳原子(即c1-c6烷氧基)。適合的烷氧基的實例包括，但不限于甲氧基(-o-ch3或-ome)、乙氧基(-och2ch3或-oet)、叔丁氧基(-o-c(ch3)3或-otbu)等。

術語“鹵代烷基”是指其中一個或多個氫原子被鹵原子替代的如上文所定義的烷基。鹵代烷基的烷基部分可以具有1－20個碳原子(即c1-c20鹵代烷基)、1－12個碳原子(即c1-c12鹵代烷基)或1－6個碳原子(即c1-c6烷基)。適合的鹵代烷基的實例包括，但不限于-cf3、-chf2、-cfh2、-ch2cf3等。

術語“烯基”是指具有至少一個不飽和位置即碳-碳sp²雙鍵的直鏈或支鏈烴。例如，烯基可以具有2－20個碳原子(即c2-c20烯基)、2－8個碳原子(即c2-c8烯基)或2－6個碳原子(即c2-c6烯基)。適合的烯基的實例包括，但不限于乙烯或乙烯基(-ch＝ch2)、烯丙基(-ch2ch＝ch2)、環(huán)戊烯基(-c5h7)和5-己烯基(-ch2ch2ch2ch2ch＝ch2)。

術語“炔基”是指具有至少一個不飽和位置即碳-碳sp三鍵的直鏈或支鏈烴。例如，炔基可以具有2－20個碳原子(即c2-c20炔基)、2－8個碳原子(即c2-c8炔基)或2－6個碳原子(即c2-c6炔基)。適合的炔基的實例包括，但不限于乙炔基(-c≡ch)、炔丙基(-ch2c≡ch)等。

術語“鹵素”或“鹵代”是指f、cl、br或i。

術語“芳基”是指通過從母體芳族環(huán)系的單一碳原子上除去一個氫原子衍生的芳族烴基。例如，芳基可以具有6－20個碳原子、6－14個碳原子或6－10個碳原子。典型的芳基包括，但不限于衍生自苯(例如苯基)、取代的苯、萘、蒽、聯苯等的基團。

術語“芳基烷基”是指其中與碳原子鍵合的氫原子之一被如本申請中所述的芳基替代的如本申請中所述的無環(huán)烷基。典型的芳基烷基包括，但不限于，芐基，2-苯乙-1-基，萘基甲基，2-萘乙-1-基，萘并芐基，2-萘并苯乙-1-基等。芳基烷基可以包含7-20個碳原子，例如烷基部分為1-6個碳原子，且芳基部分為6-14個碳原子。

除非另有指明，否則涉及烷基、亞烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、碳環(huán)基等的術語“取代的”，例如，“取代的烷基”、“取代的亞烷基”、“取代的芳基”、“取代的芳基烷基”、“取代的雜環(huán)基”和“取代的碳環(huán)基”分別是指其中一個或多個氫原子各自獨立地被非氫取代基替代的烷基、烷亞基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、碳環(huán)基。典型的取代基包括，但不限于-x、-r^b、-o^-、＝o、-or^b、-sr^b、-s^-、-nr^b2、-n⁺r^b3、＝nr^b、-cx3、-cn、-ocn、-scn、-n＝c＝o、-ncs、-no、-no2、＝n2、-n3、-nhc(＝o)r^b、-oc(＝o)r^b、-nhc(＝o)nr^b2、-s(＝o)2-、-s(＝o)2oh、-s(＝o)2r^b、-os(＝o)2or^b、-s(＝o)2nr^b2、-s(＝o)r^b、-op(＝o)(or^b)2、-p(＝o)(or^b)2、-p(＝o)(o^-)2、-p(＝o)(oh)2、-p(o)(or^b)(o^-)、-c(＝o)r^b、-c(＝o)x、-c(s)r^b、-c(o)or^b、-c(o)o^-、-c(s)or^b、-c(o)sr^b、-c(s)sr^b、-c(o)nr^b2、-c(s)nr^b2、-c(＝nr^b)nr^b2，其中x各自獨立地是鹵素：f、cl、br或i；且r^b各自獨立地是h、烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或保護基或前藥部分。亞烷基、亞烯基和亞炔基也可以類似地被取代。除非另有指明，否則當術語“取代的”與具有兩個或更多個能夠取代的部分的基團例如芳基烷基聯用時，取代基可以連接至芳基部分、烷基部分或它們兩者。

本申請中使用的“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”舉例且不限制性地包括描述在下列文獻中的那些雜環(huán)：paquette，leoa.；principlesofmodernheterocyclicchemistry(w.a.benjamin，newyork，1968)，特別是第1，3，4，6，7和9章；thechemistryofheterocycliccompounds，aseriesofmonographs”(johnwiley&sons，newyork，1950至現在)，特別是第13，14，16，19和28卷；以及j.am.chem.soc.(1960)82：5566。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，“雜環(huán)”包括如本申請中定義的“碳環(huán)”，其中一個或多個(例如1，2，3或4)碳原子已被雜原子(例如o，n或s)替代。術語“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”包括飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)和芳族環(huán)(即雜芳族環(huán))。取代的雜環(huán)基包括，例如，被本申請中公開的任意取代基(包括羰基)取代的雜環(huán)。羰基取代的雜環(huán)基的非限制性實例為：

雜環(huán)的實例舉例且不限制性地包括吡啶基，二氫吡啶基，四氫吡啶基(哌啶基)，噻唑基，四氫噻吩基，硫氧化的四氫噻吩基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋喃基，噻萘基，吲哚基，假吲哚基(indolenyl)，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，哌啶基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，2-吡咯烷酮基，吡咯啉基，四氫呋喃基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基，十氫喹啉基，八氫異喹啉基，吖辛因基，三嗪基，6h-1,2,5-噻二嗪基，2h,6h-1,5,2-二噻嗪基，噻吩基，噻蒽基，吡喃基，異苯并呋喃基，色烯基，呫噸基，酚喔嗪基(phenoxathinyl)，2h-吡咯基，異噻唑基，異唑基，吡嗪基，噠嗪基，吲嗪基，異吲哚基，3h-吲哚基，1h-吲唑基，嘌呤基，4h-喹嗪基，酞嗪基，萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，蝶啶基，4ah-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，嘧啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，呋咱基，吩嗪基，異苯并二氫吡喃基，苯并二氫吡喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，奎寧環(huán)基，嗎啉基，唑烷基，苯并三唑基，苯并異唑基，羥吲哚基，苯并唑啉基，靛紅?；?isatinoyl)和雙-四氫呋喃基：

作為實例且不作為限制，碳鍵合的雜環(huán)鍵合在吡啶的2、3、4、5或6位，噠嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氫呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯的2、3、4或5位，唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，異唑、吡唑或異噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮雜環(huán)丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或異喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。還更典型地，碳鍵合的雜環(huán)包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-噠嗪基、6-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。

作為實例且不作為限制，氮鍵合的雜環(huán)鍵合在氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氫吲哚、1h-吲唑的1位，異吲哚或異二氫吲哚的2位，嗎啉的4位和咔唑或β-咔啉的9位。還更典型地，氮鍵合的雜環(huán)包括1-氮雜環(huán)丙烷基、1-氮雜環(huán)丁烷基(azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。

術語“雜環(huán)基”是指單環(huán)雜環(huán)基環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基環(huán)，其中單環(huán)雜環(huán)基環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基環(huán)在環(huán)系上具有2-20個碳原子且在環(huán)系上具有1、2、3或4個選自氧、氮和硫的雜原子，該雜環(huán)基也稱作c2-c20雜環(huán)基。c2-c20雜環(huán)基可以是飽和的、部分不飽和的或芳族的。多環(huán)c2-c20雜環(huán)基的環(huán)可以通過稠合、橋連或螺鍵彼此連接。

術語“雜芳基”是指在環(huán)中具有至少一個雜原子的芳族雜環(huán)基?？梢栽诜甲瀛h(huán)中包括的合適的雜原子的非限制性實例包括氧、硫和氮。雜芳基環(huán)的非限制性實例包括在“雜環(huán)基”的定義中所列舉的所有那些芳族環(huán)，包括吡啶基，吡咯基，唑基，吲哚基，異吲哚基，嘌呤基，呋喃基，噻吩基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，咪唑基，噻唑基，異唑基，吡唑基，異噻唑基，喹啉基，異喹啉基，噠嗪基，嘧啶基，吡唑基等。

術語“雜環(huán)基烷基”是指其中與碳原子鍵合的氫原子之一被本申請中所述的雜環(huán)基替代的如本申請中所述的無環(huán)烷基。應理解，雜環(huán)基可以在該雜環(huán)基的任意可接受的碳或雜原子上連接至烷基。雜環(huán)基烷基包含3-20個碳原子，例如，芳烷基的烷基部分為1-6個碳原子。雜環(huán)基烷基的典型的、但非限制性的實例包括吡啶基甲基、嘧啶基乙基、哌啶基甲基和1-咪唑基乙基。

術語“碳環(huán)”或“碳環(huán)基”是指飽和的(即環(huán)烷基)、部分不飽和的(例如環(huán)烯基，環(huán)鏈二烯基等)或芳族環(huán)，作為單環(huán)其具有3-7個碳原子，作為雙環(huán)其具有7-12個碳原子，和作為多環(huán)其具有至多約20個碳原子。單環(huán)碳環(huán)具有3-7個環(huán)原子，還更典型的具有5或6個環(huán)原子。雙環(huán)碳環(huán)具有7-12個環(huán)原子，例如排列為雙環(huán)[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統(tǒng)；或9或10個環(huán)原子，排列為雙環(huán)[5,6]或[6,6]系統(tǒng)或螺-稠合環(huán)。單環(huán)碳環(huán)的非限制性實例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，1-環(huán)戊-1-烯基，1-環(huán)戊-2-烯基，1-環(huán)戊-3-烯基，環(huán)己基，1-環(huán)己-1-烯基，1-環(huán)己-2-烯基，1-環(huán)己-3-烯基和苯基。雙環(huán)碳環(huán)的非限制性實例包括萘基，四氫萘和十氫化萘。

術語“環(huán)烷基”是指飽和的或部分不飽和的環(huán)，作為單環(huán)其具有3-7個碳原子，作為雙環(huán)其具有7-12個碳原子，和作為多環(huán)其具有至多約20個碳原子。單環(huán)環(huán)烷基具有3-7個環(huán)原子，還更典型的具有5或6個環(huán)原子。雙環(huán)環(huán)烷基具有7-12個環(huán)原子，例如排列為雙環(huán)(4,5)、(5,5)、(5,6)或(6,6)系統(tǒng)；或9或10個環(huán)原子，排列為雙環(huán)(5,6)或(6,6)系統(tǒng)。環(huán)烷基包括烴單環(huán)、二環(huán)和多環(huán)，無論是稠環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)。單環(huán)碳環(huán)的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、1-環(huán)戊-1-烯基、1-環(huán)戊-2-烯基、1-環(huán)戊-3-烯基、環(huán)己基、1-環(huán)己-1-烯基、1-環(huán)己-2-烯基、1-環(huán)己-3-烯基和二環(huán)[3.1.0]己-6-基等。

術語“環(huán)烷基烷基”是指其中與碳原子結合的氫原子之一被本申請中所述的環(huán)烷基替代的如本申請中所述的無環(huán)烷基。碳環(huán)基烷基的典型的、但非限制性的實例包括環(huán)丙基甲基，環(huán)丙基乙基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基。

術語“碳環(huán)基烷基”是指其中與碳原子結合的氫原子之一被本申請中所述的碳環(huán)基替代的如本申請中所述的無環(huán)烷基。碳環(huán)基烷基的典型的、但非限制性的實例包括環(huán)丙基甲基，環(huán)丙基乙基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基。

涉及式i化合物的特定部分的術語“任選取代的”(例如任選取代的芳基或烷基)是其中指所有取代基是氫或其中該部分的一個或多個氫可以被取代基(例如在“取代的”定義下列出的取代基或其它指明的取代基)替代的部分。

包含選擇的取代基的式i化合物可呈現出遞歸度。在該上下文中，“遞歸取代基”意指取代基可再引用其本身的另一實例。多次引用可以直接或間接涉及一系列其它取代基。由于這些取代基的遞歸性質，理論上，在任何指定的實施方案中可存在大量化合物。藥物化學領域的普通技術人員懂得，這些取代基的總數要受預期化合物的所需性質的合理限制。這些性質包括(作為實例且不作為限制)物理性質例如分子量，溶解度或logp，應用性質例如抵抗預期靶標的活性，和實踐性質例如易于合成。遞歸取代基可以是本發(fā)明的預期方面。藥物化學領域的普通技術人員理解這樣的取代基的多樣性。關于遞歸取代基在本發(fā)明的實施方案中的存在程度，它們可以引用它們自身的其它實例0、1、2、3、或4次。

本領域技術人員將會認識到，式i的化合物的取代基和其它部分應按照次序選擇，以便提供化合物，該化合物足夠穩(wěn)定從而提供可被配制成可接受的穩(wěn)定藥物組合物的的藥學上有用的化合物。具有所述穩(wěn)定性的式i的化合物被認為是落入本發(fā)明的范圍內。

“保護基”是指掩蔽或改變官能團的性質或化合物整體的性質的化合物的部分。保護基的化學子結構變化很大。保護基的一個功能是用作合成母體藥物物質的中間體?；瘜W保護基和保護/去保護的策略是本領域熟知的。參見：“protectivegroupsinorganicchemistry”，theodoraw.greene(johnwiley&sons，inc.，newyork，1991)。保護基經常用于掩蔽某些官能團的反應性，有助于所希望的化學反應的效率，例如以有序的和有計劃的方式產生和斷裂化學鍵。除了受保護的官能團的反應性以外，化合物官能團的保護還會改變其它物理性質，例如極性、親脂性(疏水性)和通過普通分析工具可以測量的其它性質。化學上受保護的中間體本身可以是生物學上有活性的或無活性的。

受保護的化合物也可以表現出改變的，以及在有些情況下，最優(yōu)化的體外和體內性質，例如穿過細胞膜，和對酶降解或螯合的抗性。在該作用中，具有預期療效的受保護的化合物可以稱作前藥。保護基的另一個功能是，將母體藥物轉化成前藥，由此前藥在體內轉化后釋放出母體藥物。因為有活性的前藥可以比母體藥物更有效地吸收，前藥可以具有比母體藥物更大的體內效力。在體外(在化學中間體的情況下)或在體內(在前藥的情況下)去除保護基。利用化學中間體，在去保護后得到的產物(例如醇)是生理學上可接受的并不特別重要，盡管通常更希望所述產物是藥理學上無害的。

本申請中所用的術語“前藥”是指在施用于生物系統(tǒng)時產生藥物物質即活性成分的任意化合物，作為自發(fā)化學反應、酶催化的化學反應、光解和/或代謝化學反應的結果。由此，前藥是治療活性化合物的共價修飾的類似物或潛在形式。

“前藥部分”是指在代謝(全身地、在細胞內、通過水解、酶切割或通過一些其它過程)過程中，與有活性的抑制性化合物分離的不穩(wěn)定官能團(bundgaard，hans，“designandapplicationofprodrugs”intextbookofdrugdesignanddevelopment(1991)，p.krogsgaard-larsen和h.bundgaard，編.harwoodacademicpublishers，113-191頁)。能對例如本發(fā)明的任何磷酸酯或膦酸酯前藥化合物產生酶激活機制的酶包括，但不限于，酰胺酶，酯酶，微生物酶，磷脂酶，膽堿酯酶，和磷酸酯酶。前藥部分可以用于提高溶解度、吸收和親脂性，以優(yōu)化藥物遞送、生物利用度和功效。前藥部分可以包括活性代謝物或藥物本身。

應當注意，本發(fā)明包括式i范圍內的化合物及其藥學上可接受的鹽和酯類以及式1-103的化合物及其藥學上可接受的鹽和酯類的所有互變體、多晶型物、假多晶型物。

還應注意，本發(fā)明包括式i范圍內的化合物及其藥學上可接受的鹽和酯類以及式1-103的化合物及其藥學上可接受的鹽和酯類的所有立體異構體(例如對映體、非對映異構體、阻轉異構體等)。

式i的化合物或式1-103的化合物及其藥學上可接受的鹽可以以不同的多晶型物或假多晶型物形式存在。如本申請中所用的，晶體多晶型現象是指晶體化合物以不同晶體結構存在的能力。晶體多晶型現象可以源自晶體堆積的差異(堆積多晶型現象)或相同分子的不同構象異構體之間的堆積的差異(構象多晶型現象)。如本申請中所用的，晶體假多晶型現象是指化合物的水合物或溶劑合物以不同晶體結構存在的能力。本發(fā)明的假多晶型物可以由于晶體堆積的差異(堆積假多晶型現象)或由于相同分子的不同構象異構體之間的堆積的差異(構象假多晶型現象)而存在。本發(fā)明包含式i和式1-103的化合物及其藥學上可接受的鹽的所有多晶型物和假多晶型物。

式i的化合物或式1-103的化合物及其藥學上可接受的鹽也可以作為無定形固體存在。如本申請中所用的，無定形固體是這樣的固體，其中所述固體中不存在原子的位置長程有序。當晶體大小是2納米或更小時，該定義也適用?？梢允褂冒ㄈ軇┰趦鹊奶砑觿?，產生本發(fā)明的無定形形式。本發(fā)明包含式i和式1-103的化合物及其藥學上可接受的鹽的所有無定形形式。

與量結合使用的修飾詞“大約(或約)”包含所述的值，且具有上下文指明的含義(例如，包括與特定量的測量有關的誤差的程度)。

除非另有說明，否則本申請中所用的術語“治療”意指逆轉、減輕、抑制該術語適用的障礙或病況或該障礙或病況的一個或多個癥狀的發(fā)展，或預防該術語適用的障礙或病況或者該障礙或病況的一個或多個癥狀。本申請中所用的術語“治療”是指治療(如上文剛剛定義的“治療”)的行為。

本申請中所用的術語“治療有效量”是式i的化合物或式1-103的化合物在本申請中描述的組合物中存在的量，需要該量在被治療的對象的氣道和肺的分泌物和組織中，或者，在被治療的對象的血流中提供所需的水平的藥物，從而使得當通過所選擇的給藥途徑施用這類組合物時產生預期的生理學反應或所需的生物學作用。精確的量將取決于很多因素，例如特定的式i的化合物或式1-103的化合物、組合物的特定活性、采用的遞送裝置、組合物的物理特性、其被期望的應用以及患者方面的考慮，例如疾病狀態(tài)的嚴重性、患者合作等，并且精確的量可以容易地被本領域的技術人員以及參考本申請中提供的信息而確定。

術語“生理鹽水”意指含有0.9％(w/v)nacl的水溶液。

術語“高滲生理鹽水”意指包含大于0.9％(w/v)nacl的水溶液。例如，3％高滲生理鹽水含有3％(w/v)nacl。

對本申請中所述的本發(fā)明化合物的任意提及也包括對其生理學上可接受的鹽(例如藥學上可接受的鹽)的提及。本發(fā)明化合物的生理學上可接受的鹽的實例包括源自適當堿的鹽，所述堿例如堿金屬或堿土金屬(例如，na⁺，li⁺，k⁺，ca⁺²和mg⁺²)，銨和nr4⁺(其中r是如本申請中所定義)。氮原子或氨基的生理學上可接受的鹽包括：(a)與無機酸形成的酸加成鹽，所述無機酸例如，鹽酸，氫溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等；(b)與有機酸形成的鹽，所述有機酸例如，乙酸，草酸，酒石酸，琥珀酸，馬來酸，延胡索酸，葡糖酸，檸檬酸，蘋果酸，抗壞血酸，苯甲酸，羥乙磺酸，乳糖酸，鞣酸，棕櫚酸，海藻酸，聚谷氨酸，萘磺酸，甲磺酸，對甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，聚半乳糖醛酸，丙二酸，磺基水楊酸，羥乙酸，2-羥基-3-萘甲酸鹽，雙羥萘酸鹽，水楊酸，硬脂酸，苯二甲酸，苦杏仁酸，乳酸，乙磺酸，賴氨酸，精氨酸，谷氨酸，甘氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，丙氨酸，異亮氨酸，亮氨酸等；以及(c)與元素陰離子形成的鹽，所述元素陰離子例如，氯、溴和碘。羥基化合物的生理學上可接受的鹽包括與適當陽離子例如na⁺和nr4⁺組合的所述化合物的陰離子。在一個實施方案中，r各自獨立地是h或(c1-c6)烷基。

對于治療用途，本發(fā)明的化合物的活性成分的鹽是生理學上可接受的，即它們是源自生理學上可接受的酸或堿的鹽。但是，也可以使用不是生理學上可接受的酸或堿的鹽，例如，用于制備或純化生理學上可接受的化合物。所有鹽，無論是否源自生理學上可接受的酸或堿，都在本發(fā)明的范圍內。

應當理解，本申請中的組合物包含它們的未離子化形式和兩性離子形式的本發(fā)明化合物，以及與化學計算量的水的組合，如在水合物中。

本申請中使用的立體化學的定義和慣例一般遵循s.p.parker編的mcgraw-hilldictionaryofchemicalterms(1984)mcgraw-hillbook公司，紐約；以及eliel，e.和wilen，s.，stereochemistryoforganiccompounds(1994)johnwiley&sons，inc.，紐約。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即它們具有旋轉平面偏振光的平面的能力。在描述光學活性化合物中，字首d和l或r和s被用于指代分子有關其手性中心的絕對構型。字首的d和l、d和l或(+)和(-)被用于指示平面偏振光的被化合物旋轉的標志，s、(-)或l意指化合物是左旋的，而字首帶r、(+)或d的化合物是右旋的。對于給定的化學構造來說，除了它們是互為鏡像之外，這些立體異構體是相同的。一種特殊的立體異構體也被稱為對映體，并且這類異構體的混合物常被稱作對映體混合物。對映體的50：50混合物被稱為外消旋混合物或外消旋體，當在化學反應或過程中沒有立體選擇性或立體特異性時，可以產生外消旋混合物或外消旋體。術語“外消旋混合物”和“外消旋體”是指兩種對映異構體的等摩爾混合物，其沒有旋光性。

通過式i和式1-103例證的本申請中公開的化合物可以具有手性中心，例如手性碳。本發(fā)明的化合物包括在任意或所有不對稱手性原子上富集或拆分的光學異構體。換句話說，將從描述中顯而易見的手性中心作為手性異構體提供。分離的或合成的基本上不含其對映體或非對映異構體配偶體的個體對映體或非對映異構體均在本發(fā)明的范圍內。通過眾所周知的技術將立體異構體混合物分離成其單獨的、基本上光學純的異構體，例如，分離與光學活性的助劑例如酸或堿形成的非對映異構體鹽，然后回轉為旋光性物質。在大部分情況中，通過立體特異性反應，從期望的原料的適合的立體異構體開始合成所期望的光學異構體。

術語“手性的”是指具有鏡像配偶體的不可疊加性質的分子，而術語“非手性的”是指可以在其鏡像配偶體上疊加的分子。

術語“立體異構體”指具有同一化學構成，但是原子或基團在空間的排列不同的化合物。

“非對映異構體”指具有兩個或更多個手性中心并且其分子互相不是鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同的物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質和反應性。在高分辨率的分析方法(例如電泳和色譜法)下，可以分離非對映體的混合物?！皩τ丑w”指為互相為不可疊加鏡像的化合物的兩種立體異構體。

應理解，對于本申請中公開的化合物，包括本發(fā)明的化合物(例如式i的化合物(化合物104-122)和化合物1-103)，當以非立體化學方式繪制鍵(例如平伏)時，該鍵所連接的原子包括所有立體化學可能性。還應理解，除非另有指定，否則當以立體化學方式(例如加粗、加粗-楔形、虛線或虛線-楔形)繪制鍵時，所述立體化學鍵連接的原子具有如所示的立體化學。

因此，在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物大于50％是單一對映體。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物至少51％是單一對映體。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物至少60％是單一對映體。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物至少70％是單一對映體。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物至少80％是單一對映體。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物至少90％是單一對映體。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物至少95％是單一對映體。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物至少98％是單一對映體。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物至少99％是單一對映體。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物大于50％是單一非對映異構體。本發(fā)明的化合物至少50％是單一非對映異構體。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物至少51％是單一非對映異構體。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物至少60％是單一非對映異構體。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物至少70％是單一非對映異構體。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物至少80％是單一非對映異構體。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物至少90％是單一非對映異構體。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物至少95％是單一非對映異構體。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物至少98％是單一非對映異構體。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物至少99％是單一非對映異構體。

本申請中公開的一些化合物(包括本發(fā)明的化合物)由如下所示的式ic(及其鹽和酯類)表示，其中手性位置用星號標記。

在星號位置處的手性是這些確定的式ic化合物(以及相關式的化合物)的特征。在如上對式ic所示用星號標記的碳上的立體化學是(s)立體化學，條件是按照cahn-ingold-prelog體系a是星號碳的3個取代基的最低(3)或最高(1)排序，或(r)立體化學，條件是按照cahn-ingold-prelog體系a是星號碳的3個取代基的編號2排序(march，j.，advancedorganicchemistery，第4版，johnwiley和sons，109-111頁)。例如，在如上對式ic所示用星號標記的碳上的立體化學是(s)立體化學，其中a例如是烷基(例如-(ch2)3-6-)。在一個實施方案中，式ic的化合物大于50％是星號位置處的單一立體異構體。在另一個實施方案中，式ic的化合物至少60％是星號位置處的單一立體異構體。在另一個實施方案中，式ic的化合物至少70％是星號位置處的單一立體異構體。在另一個實施方案中，式ic的化合物至少80％是星號位置處的單一立體異構體。在另一個實施方案中，式ic的化合物至少90％是星號位置處的單一立體異構體。在另一個實施方案中，式ic的化合物至少95％是星號位置處的單一立體異構體。

本申請中公開的一些化合物(包括本發(fā)明的化合物)可以由如下所示的式ii(及其鹽和酯類)表示，其中手性位置用星號標記。該式是化合物1-103的代表，其中式ii中的r、x和ar基團代表化合物1-103的相應基團。

在星號位置處的手性是這些確定的式ii化合物(以及相關式的化合物)的特征。在如上對式ii所示用星號標記的碳上的立體化學是(s)立體化學。在一個實施方案中，表示為式ii的本發(fā)明化合物大于50％是在星號位置上的單一立體異構體。在另一個實施方案中，表示為式ii的本發(fā)明化合物至少60％是在星號位置上的單一立體異構體。在另一個實施方案中，表示為式ii的本發(fā)明化合物至少70％是在星號位置上的單一立體異構體。在另一個實施方案中，表示為式ii的本發(fā)明化合物至少80％是在星號位置上的單一立體異構體。在另一個實施方案中，表示為式ii的本發(fā)明化合物至少90％是在星號位置上的單一立體異構體。在另一個實施方案中，表示為式ii的本發(fā)明化合物至少95％是在星號位置上的單一立體異構體。

本申請中公開的化合物(包括式i和式1-103的化合物)還包括摻入在特定分子上指定的原子的同位素的分子。這些同位素的非限制性實例包括d、t、¹⁴c、¹³c和¹⁵n。

本申請中所述的化合物無論何時被多于一個的相同命名的基團例如“r”或“r¹”取代時，應理解這些基團可以相同或不同，即每個基團獨立地選擇。波狀線表示與相鄰子結構、基團、部分或原子的共價鍵連接的位置。

在一些情況中，本發(fā)明的化合物還可以作為互變異構體存在。盡管僅可以描述一種非定域共振結構，但是本發(fā)明范圍內關注所有這樣的形式。

示例性實施方案的詳細描述

現在詳細涉及本發(fā)明的某些實施方案，它們的實施例在伴隨的描述、結構和式中舉例說明。盡管會結合實施方案描述本發(fā)明，但是將要理解，它們無意將本發(fā)明限定為那些實施方案。相反，本發(fā)明意圖覆蓋可以包括在本申請中所述本發(fā)明全部范圍內的所有可替代方案、變化方案和等價方案。

下文對于基團、取代基和范圍所列出的具體值僅用于舉例說明；它們不排除在對所述基團和取代基所定義的范圍內的其它定義的值。所列出的具體值是式i以及所有相關式(例如式ia、ib、ic、id、ie、if、ig、ih、ii、ij、ik、im、in、ip1、ip2、ip3、ip4、iq1、iq2、iq3、iq4、ir1、ir2、ir3、ir4、is1、is2、is3、is4、it1、it2、it3、it4、iu1、iu2、iu3、iu4、iv1、iv2、iv3、iv4、iw1、iw2、iw3、iw4、ix1、ix2、ix3或ix4)的化合物的值。

一特定組的式i的化合物是式ia的化合物：

及其鹽和酯類。

另一特定組的式i的化合物是式ib的化合物：

及其鹽和酯類。

另一特定組的式i的化合物是式ic的化合物：

及其鹽和酯類。

另一特定組的式i的化合物是式id的化合物：

及其鹽和酯類。

另一特定組的式i的化合物是式ie的化合物：

另一特定組的式i的化合物是式if的化合物：

及其鹽和酯類。

另一特定組的式i的化合物是式ig的化合物：

及其鹽和酯類。

另一特定組的式i的化合物是式ih的化合物：

及其鹽和酯類。

另一特定組的式i的化合物是式ii的化合物：

及其鹽和酯類。

另一特定組的式i的化合物是式ij的化合物：

及其鹽和酯類。

另一特定組的式i的化合物是式ik的化合物：

及其鹽和酯類。

另一特定組的式i的化合物是式im的化合物：

及其鹽和酯類。

另一特定組的式i的化合物是式in的化合物：

及其鹽和酯類。

另一特定組的式i的化合物是式ip1、ip2、ip3或ip4的化合物：

或其鹽或酯。

另一特定組的式i的化合物是式iq1、iq2、iq3或iq4的化合物：

或其鹽或酯。

另一特定組的式i的化合物是式ir1、ir2、ir3或ir4的化合物：

或其鹽或酯。

另一特定組的式i的化合物是式is1、is2、is3或is4的化合物：

或其鹽或酯。

另一特定組的式i的化合物是式it1、it2、it3或it4的化合物：

或其鹽或酯。

另一特定組的式i的化合物是式iu1、iu2、iu3或iu4的化合物：

或其鹽或酯。

另一特定組的式i的化合物是式iv1、iv2、iv3或iv4的化合物：

或其鹽或酯。

另一特定組的式i的化合物是式iw1、iw2、iw3或iw4的化合物：

或其鹽或酯。

另一特定組的式i的化合物是式ix1、ix2、ix3或ix4的化合物：

其中z是：

或其鹽或酯。

一特定組的式i的化合物是其中各r³和各r^3’是h的化合物。

r³的特定值是h。

r^3’的特定值是h。

n的特定值是3。

一特定組的式i的化合物是其中p各自是2的化合物。

一特定組的式i的化合物是其中各r⁴和各r^4’是h的化合物。

r⁴的特定值是h。

r^4’的特定值是h。

a的特定值是-(ch2)3-。

一特定組的式i的化合物是化合物，其中：

a)y¹是n、nh或ch，y²是c，y³是n或cr^8’，y⁴是n或c，且y⁵是n、nr^2’或cr²，其中y¹、y²、y³、y⁴和y⁵中的至少兩個獨立地是n、nh或nr^2’；或

b)y¹是n、nh或ch，y²是n或c，y³是cr^8’，y⁴是n或c，且y⁵是n、nr^2’或cr²，其中y¹、y²、y³、y⁴和y⁵中的至少兩個獨立地是n、nh或nr^2’。

另一特定組的式i的化合物是化合物，其中：

a)y¹是n，y²是c，y³是n，y⁴是n，且y⁵是cr²；或

b)y¹是ch，y²是c，y³是n，y⁴是n，且y⁵是cr²；或

c)y¹是n，y²是n，y³是cr^8’，y⁴是c，且y⁵是n；或

d)y¹是n，y²是n，y³是cr^8’，y⁴是c，且y⁵是cr²；或

e)y¹是n，y²是n，y³是n，y⁴是c，且y⁵是n；或

f)y¹是ch，y²是n，y³是n，y⁴是c，且y⁵是n；或

g)y¹是n，y²是c，y³是n，y⁴是c，且y⁵是nr^2’；或

h)y¹是ch，y²是n，y³是cr^8’，y⁴是c，且y⁵是n；或

i)y¹是nh，y²是c，y³是n，y⁴是c，且y⁵是cr²。

另一特定組的式i的化合物是化合物，其中：

a)y¹是n或ch，y²是c，y³是n，y⁴是n，且y⁵是cr²；或

b)y¹是n，y²是n，y³是cr^8’，y⁴是c，且y⁵是n或cr²；或

c)y¹是n或ch，y²是n，y³是n，y⁴是c，且y⁵是n；或

d)y¹是n，y²是c，y³是n，y⁴是c，且y⁵是nr^2’；或

e)y¹是ch，y²是n，y³是cr^8’，y⁴是c，且y⁵是n；或

f)y¹是nh，y²是c，y³是n，y⁴是c，且y⁵是cr²。

另一特定組的式i的化合物是化合物，其中：

a)y¹是n，y²是c，y³是n，y⁴是n，且y⁵是cr²；或

b)y¹是n，y²是n，y³是cr^8’，y⁴是c，且y⁵是cr²。

另一特定組的式i的化合物是化合物，其中：

a)y¹是n、nh或ch，y²是c，y³是n，y⁴是n或c，且y⁵是nr^2’或cr²，其中y¹、y²、y³、y⁴和y⁵中的至少兩個獨立地是n、nh或nr^2’；或

b)y¹是n、nh或ch，y²是n或c，y³是n或cr^8’，y⁴是n或c，且y⁵是n，其中y¹、y²、y³、y⁴和y⁵中的至少兩個獨立地是n或nh；或

c)y¹是n、nh或ch，y²是n或c，y³是cr^8’，y⁴是n或c，且y⁵是nr^2’或cr²，其中y¹、y²、y³、y⁴和y⁵中的至少兩個獨立地是n、nh或nr^2’。

應理解，y¹、y²、y³、y⁴和y⁵的值各自選擇，使得由y¹、y²、y⁴、y⁵和連接至y¹和y⁵的碳原子形成的環(huán)是芳族環(huán)。

應理解，y¹、y²、y³、y⁴和y⁵的值各自選擇，使得由y¹、y²、y⁴、y⁵和連接至y¹和y⁵的碳原子形成的環(huán)是芳族環(huán)，且虛線鍵(----)選自單鍵和雙鍵，使得由y¹、y²、y⁴、y⁵與連接至y¹和y⁵的碳原子形成的環(huán)是芳族環(huán)。

y¹的特定值是n。

y⁵的特定值是cr²。

r²的特定值是h。

r^2’的特定值是h。

r^8’的特定值是h。

一特定組的式i的化合物是其中r^2’、r²和r^8’各自是h的化合物。

r⁷的特定值是h或(c1-c8)烷基，其中(c1-c8)烷基任選地被一個或多個氧代、鹵素、羥基、nh2、cn、n3、n(r^a)2、nhr^a、sh、sr^a、s(o)pr^a、or^a、(c1-c8)烷基、(c1-c8)鹵代烷基、-c(o)r^a、-c(o)h、-c(＝o)or^a、-c(＝o)oh、-c(＝o)n(r^a)2、-c(＝o)nhr^a、-c(＝o)nh2、-nhs(o)pr^a、-nr^as(o)pr^a、-nhc(o)r^a、-nr^ac(o)r^a、-nhc(o)or^a、-nr^ac(o)or^a、-nr^ac(o)nhr^a、-nr^ac(o)n(r^a)2、-nr^ac(o)nh2、-nhc(o)nhr^a、-nhc(o)n(r^a)2、-nhc(o)nh2、＝nh、＝noh、＝nor^a、-nr^as(o)pnhr^a、-nr^as(o)pn(r^a)2、-nr^as(o)pnh2、-nhs(o)pnhr^a、-nhs(o)pn(r^a)2、-nhs(o)pnh2、-oc(＝o)r^a、-op(o)(oh)2或r^a取代。

r⁷的另一個具體值是h或(c1-c8)烷基。

r⁷的另一個具體值是h或(c1-c2)烷基。

r⁷的另一個具體值是h或甲基。

r¹的特定值是h、-nr¹¹r¹²、(c1-c8)烷基或c2-c20雜環(huán)基，其中(c1-c8)烷基或c2-c20雜環(huán)基任選地被一個或多個氧代、鹵素、羥基、-nh2、cn、n3、-n(r^a)2、-nhr^a、-sh、-sr^a、-s(o)pr^a、-or^a、(c1-c8)烷基、(c1-c8)鹵代烷基、-c(o)r^a、-c(o)h、-c(＝o)or^a、-c(＝o)oh、-c(＝o)n(r^a)2、-c(＝o)nhr^a、-c(＝o)nh2、-nhs(o)pr^a、-nr^as(o)pr^a、-nhc(o)r^a、-nr^ac(o)r^a、-nhc(o)or^a、-nr^ac(o)or^a、-nr^ac(o)nhr^a、-nr^ac(o)n(r^a)2、-nr^ac(o)nh2、-nhc(o)nhr^a、-nhc(o)n(r^a)2、-nhc(o)nh2、＝nh、＝noh、＝nor^a、-nr^as(o)pnhr^a、-nr^as(o)pn(r^a)2、-nr^as(o)pnh2、-nhs(o)pnhr^a、-nhs(o)pn(r^a)2、-nhs(o)pnh2、-oc(＝o)r^a、-op(o)(oh)2或r^a取代。

r¹的另一個具體值是h、-nr¹¹r¹²、(c1-c8)烷基或c2-c20雜環(huán)基。

r¹的另一個具體值是h、(c1-c8)烷基或c2-c20雜環(huán)基。

r¹的另一個具體值是h、-nr¹¹r¹²或(c1-c8)烷基。

r¹的另一個具體值是h、(c1-c3)烷基或-nr¹¹r¹²，其中r¹¹或r¹²各自獨立地是h或(c1-c3)烷基；或r¹¹和r¹²與它們二者都連接的氮一起形成3－7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)的任意一個碳原子可以任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、-nh-、-nr^a-或-c(o)-替代。

r¹的另一個具體值是h、(c1-c3)烷基或-nr¹¹r¹²，其中r¹¹或r¹²各自獨立地是h或(c1-c3)烷基；或r¹¹和r¹²與它們二者都連接的氮一起形成4－5元雜環(huán)。

r¹的另一個具體值h、甲基或氮雜環(huán)丁烷基。

r¹的另一個具體值是h、(c1-c8)烷基或c2-c20雜環(huán)基，其中c2-c20雜環(huán)基任選地被一個或多個氧代、鹵素、羥基、-nh2、cn、n3、-n(r^a)2、-nhr^a、-sh、sr^a、-s(o)pr^a、-or^a、(c1-c8)烷基、(c1-c8)鹵代烷基、-c(o)r^a、-c(o)h、-c(＝o)or^a、-c(＝o)oh、-c(＝o)n(r^a)2、-c(＝o)nhr^a、-c(＝o)nh2、-nhs(o)pr^a、-nr^as(o)pr^a、-nhc(o)r^a、-nr^ac(o)r^a、-nhc(o)or^a、-nr^ac(o)or^a、-nr^ac(o)nhr^a、-nr^ac(o)n(r^a)2、-nr^ac(o)nh2、-nhc(o)nhr^a、-nhc(o)n(r^a)2、-nhc(o)nh2、＝nh、＝noh、＝nor^a、-nr^as(o)pnhr^a、-nr^as(o)pn(r^a)2、-nr^as(o)pnh2、-nhs(o)pnhr^a、-nhs(o)pn(r^a)2、-nhs(o)pnh2、-oc(＝o)r^a、-op(o)(oh)2或r^a取代。

r¹的另一個具體值是h、(c1-c8)烷基或c2-c20雜環(huán)基。

r¹的另一個具體值是h、(c1-c8)烷基或3-7元單環(huán)飽和雜環(huán)基。

r¹的另一個具體值是h、(c1-c8)烷基或3-7元單環(huán)飽和雜環(huán)基，其中3-7元單環(huán)飽和雜環(huán)基在環(huán)上包括2-6個碳原子并且在環(huán)上包括1-3個選自氧、硫和氮的雜原子。

r¹的另一個具體值是h、(c1-c3)烷基或3-7元單環(huán)飽和雜環(huán)基，其中3-7元單環(huán)飽和雜環(huán)基在環(huán)上包括2-6個碳原子并且在環(huán)上包括1-3個選自氧、硫和氮的雜原子。

r¹的另一個具體值是h、(c1-c3)烷基或4-5元單環(huán)飽和雜環(huán)基，其中4-5元單環(huán)飽和雜環(huán)基在環(huán)上包括3-4個碳原子并且在環(huán)上包括1個選自氧、硫和氮的雜原子。

r⁸的特定值是nr¹¹r¹²、(c1-c8)烷基或c2-c20雜環(huán)基，其中(c1-c8)烷基或c2-c20雜環(huán)基任選地被一個或多個氧代、鹵素、羥基、-nh2、cn、n3、-n(r^a)2、-nhr^a、-sh、-sr^a、-s(o)pr^a、-or^a、(c1-c8)烷基、(c1-c8)鹵代烷基、-c(o)r^a、-c(o)h、-c(＝o)or^a、-c(＝o)oh、-c(＝o)n(r^a)2、-c(＝o)nhr^a、-c(＝o)nh2、-nhs(o)pr^a、-nr^as(o)pr^a、-nhc(o)r^a、-nr^ac(o)r^a、-nhc(o)or^a、-nr^ac(o)or^a、-nr^ac(o)nhr^a、-nr^ac(o)n(r^a)2、-nr^ac(o)nh2、-nhc(o)nhr^a、-nhc(o)n(r^a)2、-nhc(o)nh2、＝nh、＝noh、＝nor^a、-nr^as(o)pnhr^a、-nr^as(o)pn(r^a)2、-nr^as(o)pnh2、-nhs(o)pnhr^a、-nhs(o)pn(r^a)2、-nhs(o)pnh2、-oc(＝o)r^a、-op(o)(oh)2或r^a取代。

r⁸的另一個具體值是(c1-c8)烷基或3-7元單環(huán)飽和雜環(huán)基，其中(c1-c8)烷基或3-7元單環(huán)飽和雜環(huán)基任選地被一個或多個氧代、鹵素、羥基、-nh2、cn、n3、-n(r^a)2、-nhr^a、-sh、-sr^a、-s(o)pr^a、-or^a、(c1-c8)烷基、(c1-c8)鹵代烷基、-c(o)r^a、-c(o)h、-c(＝o)or^a、-c(＝o)oh、-c(＝o)n(r^a)2、-c(＝o)nhr^a、-c(＝o)nh2、-nhs(o)pr^a、-nr^as(o)pr^a、-nhc(o)r^a、-nr^ac(o)r^a、-nhc(o)or^a、-nr^ac(o)or^a、-nr^ac(o)nhr^a、-nr^ac(o)n(r^a)2、-nr^ac(o)nh2、-nhc(o)nhr^a、-nhc(o)n(r^a)2、-nhc(o)nh2、＝nh、＝noh、＝nor^a、-nr^as(o)pnhr^a、-nr^as(o)pn(r^a)2、-nr^as(o)pnh2、-nhs(o)pnhr^a、-nhs(o)pn(r^a)2、-nhs(o)pnh2、-oc(＝o)r^a、-op(o)(oh)2或r^a取代。

r⁸的另一個具體值是(c1-c8)烷基或3-7元單環(huán)飽和雜環(huán)基，其中3-7元單環(huán)飽和雜環(huán)基在環(huán)上包括2-6個碳原子并且在環(huán)上包括1-3個選自氧、硫和氮的雜原子，且其中(c1-c8)烷基或3-7元單環(huán)飽和雜環(huán)基任選地被一個或多個氧代、鹵素、羥基、-nh2、cn、n3、-n(r^a)2、-nhr^a、-sh、-sr^a、-s(o)pr^a、-or^a、(c1-c8)烷基、(c1-c8)鹵代烷基、-c(o)r^a、-c(o)h、-c(＝o)or^a、-c(＝o)oh、-c(＝o)n(r^a)2、-c(＝o)nhr^a、-c(＝o)nh2、-nhs(o)pr^a、-nr^as(o)pr^a、-nhc(o)r^a、-nr^ac(o)r^a、-nhc(o)or^a、-nr^ac(o)or^a、-nr^ac(o)nhr^a、-nr^ac(o)n(r^a)2、-nr^ac(o)nh2、-nhc(o)nhr^a、-nhc(o)n(r^a)2、-nhc(o)nh2、＝nh、＝noh、＝nor^a、-nr^as(o)pnhr^a、-nr^as(o)pn(r^a)2、-nr^as(o)pnh2、-nhs(o)pnhr^a、-nhs(o)pn(r^a)2、-nhs(o)pnh2、-oc(＝o)r^a、-op(o)(oh)2或r^a取代。

r⁸的另一個具體值是(c1-c8)烷基或3-7元單環(huán)飽和雜環(huán)基，其中3-7元單環(huán)飽和雜環(huán)基任選地被一個或多個羥基、nh2或cn取代。

r⁸的另一個具體值是(c1-c8)烷基或3-7元單環(huán)飽和雜環(huán)基，其中3-7元單環(huán)飽和雜環(huán)基在環(huán)上包括2-6個碳原子并且在環(huán)上包括1-3個選自氧、硫和氮的雜原子，且其中3-7元單環(huán)飽和雜環(huán)基任選地被一個或多個羥基、nh2或cn取代。

r⁸的另一個具體值是(c1-c3)烷基或3-7元單環(huán)飽和雜環(huán)基，其中3-7元單環(huán)飽和雜環(huán)基任選地被一個或多個羥基、nh2或cn取代。

r⁸的另一個具體值是(c1-c3)烷基或3-7元單環(huán)飽和雜環(huán)基，其中3-7元單環(huán)飽和雜環(huán)基在環(huán)上包括2-6個碳原子并且在環(huán)上包括1-3個選自氧、硫和氮的雜原子，且其中3-7元單環(huán)飽和雜環(huán)基任選地被一個或多個羥基、nh2或cn取代。

r⁸的另一個具體值是(c1-c2)烷基或4-5元單環(huán)飽和雜環(huán)基，其中4-5元單環(huán)飽和雜環(huán)基在環(huán)上包括3-4個碳原子并且在環(huán)上包括1個氮原子，且其中4-5元單環(huán)飽和雜環(huán)基任選地被一個或多個羥基、nh2或cn取代。

r⁸的另一個具體值是(c1-c8)烷基、氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基，其中氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基任選地被一個或多個氧代、鹵素、羥基、-nh2、cn、n3、-n(r^a)2、-nhr^a、-sh、-sr^a、-s(o)pr^a、-or^a、(c1-c8)烷基、(c1-c8)鹵代烷基、-c(o)r^a、-c(o)h、-c(＝o)or^a、-c(＝o)oh、-c(＝o)n(r^a)2、-c(＝o)nhr^a、-c(＝o)nh2、-nhs(o)pr^a、-nr^as(o)pr^a、-nhc(o)r^a、-nr^ac(o)r^a、-nhc(o)or^a、-nr^ac(o)or^a、-nr^ac(o)nhr^a、-nr^ac(o)n(r^a)2、-nr^ac(o)nh2、-nhc(o)nhr^a、-nhc(o)n(r^a)2、-nhc(o)nh2、＝nh、＝noh、＝nor^a、-nr^as(o)pnhr^a、-nr^as(o)pn(r^a)2、-nr^as(o)pnh2、-nhs(o)pnhr^a、-nhs(o)pn(r^a)2、-nhs(o)pnh2、-oc(＝o)r^a、-op(o)(oh)2或r^a取代。

r⁸的另一個具體值是甲基、氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基，其中氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基任選地被一個或多個羥基、nh2或cn取代。

一特定組的式i的化合物是其中r^a各自是(c1-c8)烷基的化合物。

一特定組的式i的化合物是其中r^a各自是(c1-c3)烷基的化合物。

一特定組的式i的化合物是其中r^a各自是(c1-c2)烷基的化合物。

一特定組的式i的化合物是其中r^a各自是甲基的化合物。

一特定組的式i的化合物是其中x是-c(r¹³)(r¹⁴)-或x不存在的化合物。

r¹³的特定值是h。

r¹⁴的特定值是-nr¹¹s(o)pr^a。

r¹⁴的特定值是-nhs(o)2(c1-c3)烷基。

r¹⁴的特定值是-nhs(o)2ch3。

一特定組的式i的化合物是其中r¹³是h且r¹⁴是-nr¹¹s(o)pr^a的化合物。

一特定組的式i的化合物是其中r¹³是h且r¹⁴是-nhs(o)2(c1-c3)烷基的化合物。

一特定組的式i的化合物是其中r¹³是h且r¹⁴是-nhs(o)2ch3的化合物。

一特定組的式i的化合物是其中x是-c(h)(nhs(o)2ch3)-或x不存在的化合物。

一特定組的式i的化合物是其中x不存在的化合物。

ar的特定值是苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基任選地被1－5個r⁶取代。

ar的另一個具體值是苯基或5-6元單環(huán)雜芳基，其中苯基或5-6元單環(huán)雜芳基任選地被1－5個r⁶取代。

ar的另一個具體值是苯基、吡啶基或噻吩基，其中苯基、吡啶基或噻吩基任選地被1－5個r⁶取代。

r⁶的另一個具體值是-nr¹¹s(o)pr^a、鹵素、(c1-c8)烷基或nr¹¹c(o)r¹¹。

r⁶的另一個具體值是-nr¹¹s(o)pr^a、鹵素或(c1-c8)烷基。

r⁶的另一個具體值是-nhs(o)2(c1-c3)烷基、鹵素或(c1-c3)烷基。

r⁶的另一個具體值是-nhs(o)2ch3、氯、溴或甲基。

一特定組的式i的化合物是化合物，其中：

a)y¹是n，y²是c，y³是n，y⁴是n，且y⁵是cr²；或

b)y¹是ch，y²是c，y³是n，y⁴是n，且y⁵是cr²；或

c)y¹是n，y²是n，y³是cr^8’，y⁴是c，且y⁵是n；或

d)y¹是n，y²是n，y³是cr^8’，y⁴是c，且y⁵是cr²；或

e)y¹是n，y²是n，y³是n，y⁴是c，且y⁵是n；或

f)y¹是ch，y²是n，y³是n，y⁴是c，且y⁵是n；或

g)y¹是n，y²是c，y³是n，y⁴是c，且y⁵是nr^2’；或

h)y¹是ch，y²是n，y³是cr^8’，y⁴是c，且y⁵是n；或

i)y¹是nh，y²是c，y³是n，y⁴是c，且y⁵是cr²。

虛線鍵----選自單鍵和雙鍵，以得到芳族環(huán)系；

a是-(cr⁴r^4’)n-；

n是3；

p各自是2；

ar是c2-c20雜環(huán)基或c6-c20芳基，其中c2-c20雜環(huán)基或c6-c20芳基任選地被1－5個r⁶取代；

x是-c(r¹³)(r¹⁴)-，或x不存在；

r¹是h、-nr¹¹r¹²、(c1-c8)烷基或c2-c20雜環(huán)基；

r²是h；

r^2’是h；

r³是h；

r^3’是h；

r⁴各自是h；

r^4’各自是h；

r⁶各自獨立地是-nr¹¹s(o)pr^a、鹵素或(c1-c8)烷基；

r⁷是h或(c1-c8)烷基；

r⁸是(c1-c8)烷基或c2-c20雜環(huán)基；

r^8’是h；

r^a各自獨立地是(c1-c8)烷基；

r¹¹或r¹²各自獨立地是h；或當r¹¹和r¹²連接至氮時，它們可以任選地與它們二者都連接的氮一起形成3－7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)的任意一個碳原子可以任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、-nh-、-nr^a-或-c(o)-替代；

r¹³是h；

r¹⁴是nr¹¹s(o)pr^a；且

其中r¹或r⁸各自的c2-c20雜環(huán)基各自獨立地任選地被一個或多個羥基、-nh2或cn取代。

在一個實施方案中，式i的化合物不包括其中y³是n且r¹是oh的化合物。

一特定組的式i的化合物及其鹽和酯類是化合物，其中：

a)y¹是n、nh或ch，y²是c，y³是n或cr^8’，y⁴是n或c，且y⁵是n、nr^2’或cr²，其中y¹、y²、y³、y⁴和y⁵中的至少兩個獨立地是n、nh或nr^2’；或

b)y¹是n、nh或ch，y²是n或c，y³是n或cr^8’，y⁴是n或c，且y⁵是n或nr^2’，其中y¹、y²、y³、y⁴和y⁵中的至少兩個獨立地是n、nh或nr^2’；或

c)y¹是n、nh或ch，y²是n或c，y³是cr^8’，y⁴是n或c，且y⁵是n、nr^2’或cr²，其中y¹、y²、y³、y⁴和y⁵中的至少兩個獨立地是n、nh或nr^2’；

虛線鍵----選自單鍵和雙鍵，以得到芳族環(huán)系；

a是-(cr⁴r^4’)n-，其中所述-(cr⁴r^4’)n-的任意一個cr⁴r^4’可以任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、nh或nr^a替代；

n是3、4、5或6；

p各自是1或2；

ar是c2-c20雜環(huán)基或c6-c20芳基，其中c2-c20雜環(huán)基或c6-c20芳基任選地被1－5個r⁶取代；

x是-c(r¹³)(r¹⁴)-、-n(ch2r¹⁴)-、-nh-，或x不存在；

r¹是h、-or¹¹、-nr¹¹r¹²、-nr¹¹c(o)r¹¹、-nr¹¹c(o)or¹¹、-nr¹¹c(o)nr¹¹r¹²、n3、cn、no2、-sr¹¹、-s(o)pr^a、nr¹¹s(o)pr^a、-c(＝o)r¹¹、-c(＝o)or¹¹、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝o)sr¹¹、--s(o)p(or¹¹)、-so2nr¹¹r¹²、-nr¹¹s(o)p(or¹¹)、-nr¹¹sopnr¹¹r¹²、-nr¹¹c(＝nr¹¹)nr¹¹r¹²、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

r²是h、cn、no2、鹵素或(c1-c8)烷基；

r^2’是h或(c1-c8)烷基；

r³是h、or¹¹、nr¹¹r¹²、nr¹¹c(o)r¹¹、nr¹¹c(o)or¹¹、nr¹¹c(o)nr¹¹r¹²、n3、cn、no2、sr¹¹、s(o)pr^a、nr¹¹s(o)pr^a、-c(＝o)r¹¹、-c(＝o)or¹¹、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝o)sr¹¹、-s(o)p(or¹¹)、-so2nr¹¹r¹²、-nr¹¹s(o)p(or¹¹)、-nr¹¹sopnr¹¹r¹²、nr¹¹c(＝nr¹¹)nr¹¹r¹²、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基，c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

r^3’是h、or¹¹、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

r⁴是h、or¹¹、nr¹¹r¹²、nr¹¹c(o)r¹¹、nr¹¹c(o)or¹¹、nr¹¹c(o)nr¹¹r¹²、n3、cn、no2、sr¹¹、s(o)pr^a、nr¹¹s(o)pr^a、-c(＝o)r¹¹、-c(＝o)or¹¹、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝o)sr¹¹、-s(o)p(or¹¹)、-so2nr¹¹r¹²、-nr¹¹s(o)p(or¹¹)、-nr¹¹sopnr¹¹r¹²、nr¹¹c(＝nr¹¹)nr¹¹r¹²、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

r^4’是h、or¹¹、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

r⁵是h、or¹¹、nr¹¹r¹²、nr¹¹c(o)r¹¹、nr¹¹c(o)or¹¹、nr¹¹c(o)nr¹¹r¹²、n3、cn、no2、sr¹¹、s(o)pr^a、nr¹¹s(o)pr^a、-c(＝o)r¹¹、-c(＝o)or¹¹、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝o)sr¹¹、-s(o)p(or¹¹)、-so2nr¹¹r¹²、-nr¹¹s(o)p(or¹¹)、-nr¹¹sopnr¹¹r¹²、nr¹¹c(＝nr¹¹)nr¹¹r¹²、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

r^5’是h、or¹¹、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

r⁶各自獨立地是h、氧代、or¹¹、nr¹¹r¹²、nr¹¹c(o)r¹¹、nr¹¹c(o)or¹¹、nr¹¹c(o)nr¹¹r¹²、n3、cn、no2、sr¹¹、s(o)pr^a、nr¹¹s(o)pr^a、-c(＝o)r¹¹、-c(＝o)or¹¹、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝o)sr¹¹、-s(o)p(or¹¹)、-so2nr¹¹r¹²、-nr¹¹s(o)p(or¹¹)、-nr¹¹sopnr¹¹r¹²、nr¹¹c(＝nr¹¹)nr¹¹r¹²、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

r⁷是h、or¹¹、nr¹¹r¹²、nr¹¹c(o)r¹¹、nr¹¹c(o)or¹¹、nr¹¹c(o)nr¹¹r¹²、n3、cn、no2、sr¹¹、s(o)pr^a、nr¹¹s(o)pr^a、-c(＝o)r¹¹、-c(＝o)or¹¹、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝o)sr¹¹、-s(o)p(or¹¹)、-so2nr¹¹r¹²、-nr¹¹s(o)p(or¹¹)、-nr¹¹sopnr¹¹r¹²、nr¹¹c(＝nr¹¹)nr¹¹r¹²、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

r⁸是h、or¹¹、nr¹¹r¹²、nr¹¹c(o)r¹¹、nr¹¹c(o)or¹¹、nr¹¹c(o)nr¹¹r¹²、n3、cn、no2、sr¹¹、s(o)pr^a、nr¹¹s(o)pr^a、-c(＝o)r¹¹、-c(＝o)or¹¹、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝o)sr¹¹、-s(o)p(or¹¹)、-so2nr¹¹r¹²、-nr¹¹s(o)p(or¹¹)、-nr¹¹sopnr¹¹r¹²、nr¹¹c(＝nr¹¹)nr¹¹r¹²、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

r^8’是h、or¹¹、nr¹¹r¹²、nr¹¹c(o)r¹¹、nr¹¹c(o)or¹¹、nr¹¹c(o)nr¹¹r¹²、n3、cn、no2、sr¹¹、s(o)pr^a、nr¹¹s(o)pr^a、-c(＝o)r¹¹、-c(＝o)or¹¹、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝o)sr¹¹、-s(o)p(or¹¹)、-so2nr¹¹r¹²、-nr¹¹s(o)p(or¹¹)、-nr¹¹sopnr¹¹r¹²、nr¹¹c(＝nr¹¹)nr¹¹r¹²、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

r^a各自獨立地是(c1-c8)烷基、(c1-c8)鹵代烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基，其中r^a的任意(c1-c8)烷基、(c1-c8)鹵代烷基、(c2-c8)烯基或(c2-c8)炔基任選地被一個或多個oh、nh2、co2h、c2-c20雜環(huán)基取代，且其中r^a的任意芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基任選地被一個或多個(例如1、2、3、4或5個)oh、nh2、co2h、c2-c20雜環(huán)基或(c1-c8)烷基取代；

r¹¹或r¹²各自獨立地是h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、(c3-c7)環(huán)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基、-c(＝o)r^a或-s(o)pr^a；或r¹¹和r¹²與它們二者都連接的氮一起形成3-7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)的任意一個碳原子可以任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、-nh-、-nr^a-或-c(o)-替代；

r¹³是h或(c1-c8)烷基；

r¹⁴是h、(c1-c8)烷基、nr¹¹r¹²、nr¹¹c(o)r¹¹、nr¹¹c(o)or¹¹、nr¹¹c(o)nr¹¹r¹²、nr¹¹s(o)pr^a、-nr¹¹s(o)p(or¹¹)或nr¹¹sopnr¹¹r¹²；且

其中r¹、r²、r^2’、r³、r^3’、r⁴、r^4’、r⁵、r^5’、r⁶、r⁷、r⁸、r^8’、r¹¹或r¹²各自的(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基各自獨立地任選地被一個或多個(例如1、2、3、4、5個或更多個)氧代、鹵素、羥基、nh2、cn、n3、n(r^a)2、nhr^a、sh、sr^a、s(o)pr^a、or^a、(c1-c8)烷基、(c1-c8)鹵代烷基、-c(o)r^a、-c(o)h、-c(＝o)or^a、-c(＝o)oh、-c(＝o)n(r^a)2、-c(＝o)nhr^a、-c(＝o)nh2、nhs(o)pr^a、nr^as(o)pr^a、nhc(o)r^a、nr^ac(o)r^a、nhc(o)or^a、nr^ac(o)or^a、nr^ac(o)nhr^a、nr^ac(o)n(r^a)2、nr^ac(o)nh2、nhc(o)nhr^a、nhc(o)n(r^a)2、nhc(o)nh2、＝nh、＝noh、＝nor^a、nr^as(o)pnhr^a、nr^as(o)pn(r^a)2、nr^as(o)pnh2、nhs(o)pnhr^a、nhs(o)pn(r^a)2、nhs(o)pnh2、-oc(＝o)r^a、-op(o)(oh)2或r^a取代。

在一個實施方案中，式i的化合物選自式i的化合物或其鹽或酯，其中：

a)y¹是n、nh或ch，y²是c，y³是n或cr^8’；y⁴是n或c，且y⁵是n、nr^2’或cr²，其中y¹、y²、y³、y⁴和y⁵中的至少兩個獨立地是n、nh或nr^2’；或

b)y¹是n、nh或ch；y²是n或c；y³是n或cr^8’；y⁴是n或c；且y⁵是n或nr^2’，其中y¹、y²、y³、y⁴和y⁵中的至少兩個獨立地是n、nh或nr^2’；或

c)y¹是n、nh或ch；y²是n或c；y³是cr^8’；y⁴是n或c；且y⁵是n、nr^2’或cr²，其中y¹、y²、y³、y⁴和y⁵中的至少兩個獨立地是n、nh或nr^2’；

虛線鍵----選自單鍵和雙鍵，以得到芳族環(huán)系；

a是-(cr⁴r^4’)n-，其中所述-(cr⁴r^4’)n-的任意一個cr⁴r^4’可以任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、nh或nr^a替代；

n是3、4、5或6；

p各自是1或2；

ar是c2-c20雜環(huán)基或c6-c20芳基，其中c2-c20雜環(huán)基或c6-c20芳基任選地被1－5個r⁶取代；

x是-c(r¹³)(r¹⁴)-、-n(ch2r¹⁴)-或-nh-，或x不存在(例如ar直接連接至式i的羰基)；

r¹是h、-or¹¹、-nr¹¹r¹²、-nr¹¹c(o)r¹¹、-nr¹¹c(o)or¹¹、-nr¹¹c(o)nr¹¹r¹²、n3、cn、no2、-sr¹¹、-s(o)pr^a、nr¹¹s(o)pr^a、-c(＝o)r¹¹、-c(＝o)or¹¹、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝o)sr¹¹、--s(o)p(or¹¹)、-so2nr¹¹r¹²、-nr¹¹s(o)p(or¹¹)、-nr¹¹sopnr¹¹r¹²、-nr¹¹c(＝nr¹¹)nr¹¹r¹²、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

r²是h、cn、no2、鹵素或(c1-c8)烷基；

r^2’是h或(c1-c8)烷基；

r³是h、or¹¹、nr¹¹r¹²、nr¹¹c(o)r¹¹、nr¹¹c(o)or¹¹、nr¹¹c(o)nr¹¹r¹²、n3、cn、no2、sr¹¹、s(o)pr^a、nr¹¹s(o)pr^a、-c(＝o)r¹¹、-c(＝o)or¹¹、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝o)sr¹¹、-s(o)p(or¹¹)、-so2nr¹¹r¹²、-nr¹¹s(o)p(or¹¹)、-nr¹¹sopnr¹¹r¹²、nr¹¹c(＝nr¹¹)nr¹¹r¹²、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基，c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

r^3’是h、or¹¹、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

r⁴各自獨立地是h、or¹¹、nr¹¹r¹²、nr¹¹c(o)r¹¹、nr¹¹c(o)or¹¹、nr¹¹c(o)nr¹¹r¹²、n3、cn、no2、sr¹¹、s(o)pr^a、nr¹¹s(o)pr^a、-c(＝o)r¹¹、-c(＝o)or¹¹、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝o)sr¹¹、-s(o)p(or¹¹)、-so2nr¹¹r¹²、-nr¹¹s(o)p(or¹¹)、-nr¹¹sopnr¹¹r¹²、nr¹¹c(＝nr¹¹)nr¹¹r¹²、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

r^4’各自獨立地是h、or¹¹、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

或相鄰碳原子上的兩個r⁴合在一起時可以在它們所連接的兩個碳之間形成雙鍵或可以形成(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)，其中所述(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)的一個碳原子可以任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、-nh-或-nr^a-替代；

或不相鄰碳原子上的兩個r⁴合在一起時可以形成(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)，其中所述(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)的一個碳原子可以任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、-nh-或-nr^a-替代；

或相鄰碳原子上的兩個r⁴和兩個r^4’合在一起時可以形成任選取代的c6芳基環(huán)；

或同一碳原子上的一個r⁴和一個r^4’合在一起時可以形成(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)，其中所述(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)的一個碳原子可以任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、-nh-或-nr^a-替代；

r⁵各自獨立地是h、or¹¹、nr¹¹r¹²、nr¹¹c(o)r¹¹、nr¹¹c(o)or¹¹、nr¹¹c(o)nr¹¹r¹²、n3、cn、no2、sr¹¹、s(o)pr^a、nr¹¹s(o)pr^a、-c(＝o)r¹¹、-c(＝o)or¹¹、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝o)sr¹¹、-s(o)p(or¹¹)、-so2nr¹¹r¹²、-nr¹¹s(o)p(or¹¹)、-nr¹¹sopnr¹¹r¹²、nr¹¹c(＝nr¹¹)nr¹¹r¹²、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

r^5’各自獨立地是h、or¹¹、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

r⁶各自獨立地是h、氧代、or¹¹、nr¹¹r¹²、nr¹¹c(o)r¹¹、nr¹¹c(o)or¹¹、nr¹¹c(o)nr¹¹r¹²、n3、cn、no2、sr¹¹、s(o)pr^a、nr¹¹s(o)pr^a、-c(＝o)r¹¹、-c(＝o)or¹¹、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝o)sr¹¹、-s(o)p(or¹¹)、-so2nr¹¹r¹²、-nr¹¹s(o)p(or¹¹)、-nr¹¹sopnr¹¹r¹²、nr¹¹c(＝nr¹¹)nr¹¹r¹²、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

或相鄰碳原子上的兩個r⁶合在一起時可以形成(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)，其中所述(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)的一個碳原子可以任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、-nh-或-nr^a-替代；

或與所述ar的專性羰基相鄰的任意r⁶與r³合在一起時可以形成鍵或-(cr⁵r^5’)m-基團，其中m是1或2；

或與所述ar的專性羰基相鄰的任意r⁶與r²或r^2’合在一起時可以形成鍵；

r⁷是h、or¹¹、nr¹¹r¹²、nr¹¹c(o)r¹¹、nr¹¹c(o)or¹¹、nr¹¹c(o)nr¹¹r¹²、n3、cn、no2、sr¹¹、s(o)pr^a、nr¹¹s(o)pr^a、-c(＝o)r¹¹、-c(＝o)or¹¹、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝o)sr¹¹、-s(o)p(or¹¹)、-so2nr¹¹r¹²、-nr¹¹s(o)p(or¹¹)、-nr¹¹sopnr¹¹r¹²、nr¹¹c(＝nr¹¹)nr¹¹r¹²、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

r⁸是h、or¹¹、nr¹¹r¹²、nr¹¹c(o)r¹¹、nr¹¹c(o)or¹¹、nr¹¹c(o)nr¹¹r¹²、n3、cn、no2、sr¹¹、s(o)pr^a、nr¹¹s(o)pr^a、-c(＝o)r¹¹、-c(＝o)or¹¹、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝o)sr¹¹、-s(o)p(or¹¹)、-so2nr¹¹r¹²、-nr¹¹s(o)p(or¹¹)、-nr¹¹sopnr¹¹r¹²、nr¹¹c(＝nr¹¹)nr¹¹r¹²、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

r^8’是h、or¹¹、nr¹¹r¹²、nr¹¹c(o)r¹¹、nr¹¹c(o)or¹¹、nr¹¹c(o)nr¹¹r¹²、n3、cn、no2、sr¹¹、s(o)pr^a、nr¹¹s(o)pr^a、-c(＝o)r¹¹、-c(＝o)or¹¹、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝o)sr¹¹、-s(o)p(or¹¹)、-so2nr¹¹r¹²、-nr¹¹s(o)p(or¹¹)、-nr¹¹sopnr¹¹r¹²、nr¹¹c(＝nr¹¹)nr¹¹r¹²、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；

r^a各自獨立地是(c1-c8)烷基、(c1-c8)鹵代烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基，其中r^a的任意(c1-c8)烷基、(c1-c8)鹵代烷基、(c2-c8)烯基或(c2-c8)炔基任選地被一個或多個oh、nh2、co2h、c2-c20雜環(huán)基取代，且其中r^a的任意芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基任選地被一個或多個(例如1、2、3、4或5個)oh、nh2、co2h、c2-c20雜環(huán)基或(c1-c8)烷基取代；

r¹¹或r¹²各自獨立地是h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、(c3-c7)環(huán)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基、-c(＝o)r^a或-s(o)pr^a；或當r¹¹和r¹²連接至氮時，它們可以任選地與它們二者都連接的氮一起形成3－7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)的任意一個碳原子可以任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、-nh-、-nr^a-或-c(o)-替代；

r¹³是h或(c1-c8)烷基；

r¹⁴是h、(c1-c8)烷基、nr¹¹r¹²、nr¹¹c(o)r¹¹、nr¹¹c(o)or¹¹、nr¹¹c(o)nr¹¹r¹²、nr¹¹s(o)pr^a、-nr¹¹s(o)p(or¹¹)或nr¹¹sopnr¹¹r¹²；且

其中r¹、r²、r^2’、r³、r^3’、r⁴、r^4’、r⁵、r^5’、r⁶、r⁷、r⁸、r^8’、r¹¹或r¹²各自的(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基各自獨立地任選地被一個或多個(例如1、2、3、4、5個或更多個)氧代、鹵素、羥基、nh2、cn、n3、n(r^a)2、nhr^a、sh、sr^a、s(o)pr^a、or^a、(c1-c8)烷基、(c1-c8)鹵代烷基、-c(o)r^a、-c(o)h、-c(＝o)or^a、-c(＝o)oh、-c(＝o)n(r^a)2、-c(＝o)nhr^a、-c(＝o)nh2、nhs(o)pr^a、nr^as(o)pr^a、nhc(o)r^a、nr^ac(o)r^a、nhc(o)or^a、nr^ac(o)or^a、nr^ac(o)nhr^a、nr^ac(o)n(r^a)2、nr^ac(o)nh2、nhc(o)nhr^a、nhc(o)n(r^a)2、nhc(o)nh2、＝nh、＝noh、＝nor^a、nr^as(o)pnhr^a、nr^as(o)pn(r^a)2、nr^as(o)pnh2、nhs(o)pnhr^a、nhs(o)pn(r^a)2、nhs(o)pnh2、-oc(＝o)r^a、-op(o)(oh)2或r^a取代。

在一個實施方案中，式i的化合物選自：

23.

及其鹽和酯類。

在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物選自：

及其鹽和酯類。

本發(fā)明化合物的酯類

本發(fā)明的化合物還包括本發(fā)明化合物的“酯類”。因此，本發(fā)明化合物的酯類的一個實例包括其中本發(fā)明化合物的羥基是酯的酯類。本發(fā)明的這些酯典型地是不穩(wěn)定的，由此該酯可以在體內被轉化成相應的羥基(例如在施用后)。酯類包括基于碳和磷的那些酯類。

典型的酯類包括：(r^ao)2p(＝o)o-、(ho)2p(＝o)o-、(c1-c8)烷基(c＝o)o-、c6-c20芳基(c＝o)o-、c2-c20雜環(huán)基(c＝o)o-或(c3-c7)環(huán)烷基(c＝o)o-，其中(c1-c8)烷基(c＝o)o-、c6-c20芳基(c＝o)o-、c2-c20雜環(huán)基(c＝o)o-或(c3-c7)環(huán)烷基(c＝o)o-各自獨立地任選地被一個或多個氧代、鹵素、羥基、nh2、cn、n3、n(r^a)2、nhr^a、sh、sr^a、s(o)pr^a、or^a、(c1-c8)烷基、(c1-c8)鹵代烷基、-c(o)r^a、-c(o)h、-c(＝o)or^a、-c(＝o)oh、-c(＝o)n(r^a)2、-c(＝o)nhr^a、-c(＝o)nh2、nhs(o)pr^a、nr^as(o)pr^a、nhc(o)r^a、nr^ac(o)r^a、nhc(o)or^a、nr^ac(o)or^a、nr^ac(o)nhr^a、nr^ac(o)n(r^a)2、nr^ac(o)nh2、nhc(o)nhr^a、nhc(o)n(r^a)2、nhc(o)nh2、＝nh、＝noh、＝nor^a、nr^as(o)pnhr^a、nr^as(o)pn(r^a)2、nr^as(o)pnh2、nhs(o)pnhr^a、nhs(o)pn(r^a)2、nhs(o)pnh2、-oc(＝o)r^a、-op(o)(oh)2或r^a取代；且

r^a各自獨立地是(c1-c8)烷基、(c1-c8)鹵代烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基，其中r^a的任意(c1-c8)烷基、(c1-c8)鹵代烷基、(c2-c8)烯基或(c2-c8)炔基任選地被一個或多個oh、nh2、co2h、c2-c20雜環(huán)基取代，且其中r^a的任意芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基任選地被一個或多個oh、nh2、co2h、c2-c20雜環(huán)基或(c1-c8)烷基取代。

應理解，酯類(r^ao)2p(＝o)o-、(ho)2p(＝o)o-、(c1-c8)烷基(c＝o)o-、c6-c20芳基(c＝o)o-、c2-c20雜環(huán)基(c＝o)o-和(c3-c7)環(huán)烷基(c＝o)o-與本發(fā)明化合物的連接點通過該酯的氧。

本發(fā)明化合物的制備

通過下文提供的實施例1-237中所述的方法制備式i的化合物和化合物1-103。應理解，與所述的相關的化合物可以通過改變這些方法或使用其它合成方法制備，且這種合成的變化形式完全在本領域技術人員把握的范圍內。提供一般方案1-9作為本發(fā)明另外的實施方案，并且它們描述了可以用于制備本發(fā)明化合物的方法。

一般方案1

一般方案1描述了可以制備本發(fā)明化合物a7的方法。原料是被保護(pg)的環(huán)氨基烷基環(huán)，其可以是6-、7-或更大尺寸的環(huán)，還任選地包含該環(huán)上的取代基。該環(huán)氨基烷基環(huán)在與氮基相鄰的碳原子上被甲基酯基取代。在一個實施方案中，該位置上的立體化學是(s)立體化學。環(huán)氨基烷基氮上的保護基可以在合成過程中使用green和wutts在protectinggroupsinorganicsynthesis第3版中所述的方法除去。在上述方案中，首先使用tebbe試劑的溶液將n-保護的環(huán)氨基烷基a1上的羧酸甲基酯基轉化成烯醇醚，得到a2。典型地，使所述酯與tebbe試劑在低溫(-78℃)下和適合的溶劑(例如無水thf)中反應。然后通過溴化烯醇醚將產物a2轉化成α-溴酮a3。這種轉化使用溴化試劑例如nbs在混合溶劑(例如thf和水)中進行。然后通過使a3與2-氨基吡啶例如a4在堿例如碳酸氫鈉的存在下在升高的溫度下縮合，形成咪唑并吡啶a5。使用green和wutts在protectinggroupsinorganicsynthesis第3版中所述的方法除去環(huán)烷基胺上的保護基，例如boc或cbz，得到a6。例如，使用有機溶劑(例如二氯甲烷)中的tfa或使用磷酸處理除去boc基團。使用標準酰化方法使a6上的環(huán)氨基烷基環(huán)中未保護的nh?；玫浇Y構a7的化合物。例如，使應用亞硫酰氯或草酰氯由相應酸生成的酰氯與a6在有機堿例如三乙胺的存在下在有機溶劑例如二氯甲烷中反應?；蛘?，使用不同標準偶合試劑進行a6與酸的肽偶合。例如，通過首先在有機溶劑例如dmf中合并hatu和所述酸，然后在短時間期限例如30min后添加胺a6和有機堿例如三乙胺酰化a6，生成a7。

一般方案2

(nr^yr^z表示胺，例如nr¹¹r¹²或c2-c20雜環(huán)基或變量r⁸的任意胺)

一般方案2描述了可以制備本發(fā)明化合物b6的方法。原料a3(一般方案1)是被保護(pg)的環(huán)氨基烷基環(huán)，其可以是6-、7-或更大尺寸的環(huán)，還任選地包含該環(huán)上的取代基。這種環(huán)氨基烷基環(huán)在與氮基相鄰的碳原子上被鹵代酮取代。在一個實施方案中，該位置上的立體化學是(s)立體化學。環(huán)氨基烷基氮上的保護基可以在合成過程中使用green和wutts在protectinggroupsinorganicsynthesis第3版中所述的方法除去。a3與取代的6-氯噠嗪-3-胺類b1在升高的溫度下在有機溶劑例如乙醇中縮合，得到咪唑并噠嗪骨架b2。使用green和wutts在protectinggroupsinorganicsynthesis第3版中所述的方法除去環(huán)烷基胺上的保護基，例如boc或cbz，得到b3。例如，使用有機溶劑(例如二氯甲烷)中的tfa或使用磷酸處理除去boc基團。使用標準酰化方法使b3上的環(huán)氨基烷基環(huán)中未保護的nh?；?，得到結構b4的化合物。例如，使應用亞硫酰氯或草酰氯由相應酸生成的酰氯與b3在有機堿例如三乙胺的存在下在有機溶劑例如二氯甲烷中反應?；蛘?，使用不同標準偶合試劑進行b3與酸的肽偶合。例如，通過首先在有機溶劑例如dmf中合并hatu和所述酸，然后在短時間期限例如30min后添加胺b3和有機堿例如三乙胺?；痓3，生成b4。

然后用親核胺類置換b4中的氯化物，形成b5。典型地，在堿例如三乙胺和適合胺的存在下在高于50℃的升高的溫度下處理b4，形成b5。如果有必要，然后使用如green和wutts在protectinggroupsinorganicsynthesis第3版中所述的方法除去化合物b5上遺留的保護基，得到b6型的化合物。

交替步驟順序也可以用于將b3轉化成b5。使咪唑并氯噠嗪b3與胺在堿例如三乙胺的存在下在高于50℃的升高的溫度下反應，以置換氯化物并且形成b7。然后如上所述?；痓7上的環(huán)氨基烷基環(huán)中未保護的nh，得到結構b5的化合物。

一般方案3

一般方案3描述了可以制備本發(fā)明化合物c5的方法。原料是被保護(pg)的環(huán)氨基烷基環(huán)a1，其可以是6-、7-或更大尺寸的環(huán)，還任選地包含該環(huán)上的取代基。這種環(huán)氨基烷基環(huán)在與氮基相鄰的碳原子上被酯基取代。在一個實施方案中，該位置上的立體化學是(s)立體化學。環(huán)氨基烷基氮上的保護基可以在合成過程中使用green和wutts在protectinggroupsinorganicsynthesis第3版中所述的方法除去。首先使n-保護的環(huán)狀氨基雜環(huán)a1與α-甲基取代的吡啶的陰離子反應，形成c1。例如，首先通過在有機溶劑例如thf中用堿處理吡啶試劑，然后添加a1，生成所述陰離子，所述堿優(yōu)選的(但不限于)是堿，例如buli、nahmds、lda或koi-bu。然后通過用羥胺處理將中間體c1轉化成c2。典型的方法包括用羥胺在乙酸鈉的存在下處理乙醇溶液中的所述酮，得到c2。在接下來的步驟中，通過使用關于這種轉化的文獻中所述的各種試劑例如羥胺-o-磺酸、o-(二苯基-氧膦基)羥胺/碘化氫、o-(2,4-二硝基苯基)羥胺等使c2中的吡啶氮胺化。典型地，將c2溶于適合的有機溶劑(例如乙腈)并且在堿例如碳酸銫的存在下用胺化試劑處理。相應的胺化吡啶通?？梢栽谠环磻纬善谕沫h(huán)化產物c3，或添加酸或堿可以有利于這種向c3的轉化。然后將產物c3轉化成c4，然后如方案1中關于a5通過a6轉化成a7所述轉化成c5。

一般方案4

一般方案4描述了可以制備本發(fā)明化合物d6的方法。原料是被保護(pg)的環(huán)氨基烷基環(huán)，其可以是6-、7-或更大尺寸的環(huán)，還任選地包含該環(huán)上的取代基。這種環(huán)氨基烷基環(huán)在與氮基相鄰的碳原子上被甲基酯基取代。在一個實施方案中，該位置上的立體化學是(s)立體化學。環(huán)氨基烷基氮上的保護基可以在合成過程中使用green和wutts在protectinggroupsinorganicsynthesis第3版中所述的方法除去。首先通過文獻中公知的許多方法之一，典型地通過a1的相應醛類似物將n-保護的環(huán)狀氨基雜環(huán)a1上的酯基轉化成炔d2。例如，通過使用dibal在適合的有機溶劑(例如二氯甲烷、thf等)中還原所述酯基形成醛。將該醛轉化成炔可以通過文獻中記載的幾種有效方法、corey-fuchs、ohirabestmann試劑等進行。例如，所述醛與三苯膦和四溴化碳在有機溶劑(例如二氯甲烷)中的偶合形成中間體二溴烯，然后用強堿例如nbuli在thf中在-78℃處理，生成炔?；蛘?，堿促進的二烷基(重氮基甲基)膦酸酯(ohirabestmann)或(重氮基甲基)-三甲基硅烷與醛類和芳基酮類的反應直接生成相應的同系炔類。例如，用ohira-bestmann膦酸酯試劑在碳酸鉀的存在下在醇溶劑中處理所述醛，生成炔。然后使該炔與溴吡啶典型地(但不限于)在sonogashira型條件及其許多變化形式下反應。例如，用鹵代吡啶在三乙胺中在cui和鈀(ii)催化劑例如pdcl2(pph3)2的存在下處理炔d2得到d3。相應的吡啶炔通常在反應條件下環(huán)化成產物d4或可以與氟化物堿例如tbaf或催化量的過渡金屬反應以進行環(huán)化。然后將產物d4轉化成d5，然后如方案1中對a5通過a6轉化成a7所述轉化成d6。

(nr^yr^y表示胺，例如nr¹¹r¹²或c2-c20雜環(huán)基或變量r¹或r⁸的任意胺)

一般方案5描述了可以制備本發(fā)明化合物e9的方法。原料是被保護(pg)的環(huán)氨基烷基環(huán)，其可以是6-、7-或更大尺寸的環(huán)，還任選地包含該環(huán)上的取代基。這種環(huán)氨基烷基環(huán)在與氮基相鄰的碳原子上被酸基取代。在一個實施方案中，該位置上的立體化學是(s)立體化學。環(huán)氨基烷基氮上的保護基可以在合成過程中使用green和wutts在protectinggroupsinorganicsynthesis第3版中所述的方法除去。首先用適合的離去基例如咪唑使羧酸e1活化。典型地通過用羰基二咪唑在惰性有機溶劑中處理羧酸生成咪唑產物e2。一旦所述酸活化為?；溥騟2，則添加到硝基甲烷陰離子中。該陰離子由硝基甲烷和強堿(例如叔丁醇鉀)在溶劑例如dmso中生成，然后向其中加入e2，形成e3。然后使用文獻中關于還原硝基所述的各種方法之一還原硝基酮，得到e4。例如，用氫氣在披鈀碳的存在下還原硝基化合物在乙醇和乙酸中的溶液，生成氨基酮中間體e4。然后使氨基酮與1h-吡唑-1-甲亞胺酰胺(carboximidamide)反應，生成氨基咪唑中間體e5。該轉化在堿例如碳酸鉀的存在下在有機溶劑例如乙醇/乙酸中進行。中間體e5用于通過與未取代和取代的丙二酸酯在堿的存在下的縮合反應形成雙環(huán)雜環(huán)e6。例如，將丙二酸二甲酯加入到在乙醇中的中間體e5中并且用乙醇鈉處理，然后加熱，得到e6，其中rx是h。然后用純poc13在升高的溫度下處理e6，得到二氯化物e7。在poc13條件下，典型地除去酸不穩(wěn)定的保護基，例如boc，但如果這是部分的，則進一步用酸例如4nhcl的二烷溶液的處理可以用于除去其余的boc保護的物質。如果使用其它保護基，則green和wutts在protectinggroupsinorganicsynthesis第3版中所述的方法可以用于除去保護基。然后用各種親核體置換芳族氯化物。典型的親核體可以是胺，例如，其可以在沒有或有堿例如三乙胺的存在下反應，形成e8。然后如一般方案1中關于由a6形成a7所述將環(huán)氨基烷基環(huán)上未保護的nh?；蒭9。如果e9需要隨后除去保護基，則使用如green和wutts在protectinggroupsinorganicsynthesis第3版中所述的條件實現它。

一般方案6

方案1描述了可以制備本發(fā)明化合物f5的方法。原料是上述醛f1。首先使f1與肼甲亞胺酰胺縮合，并且在自動氧化后生成氨基三唑f2。在一個實施方案中，f1的醛帶有的碳的立體化學是(s)立體化學。典型地，這是在有機溶劑例如dmf中進行的。然后將這種關鍵中間體f2用于通過不同縮合反應形成帶有不同側鏈的雙環(huán)雜環(huán)f3。例如，與1,3-二羰基化合物縮合，形成雜環(huán)f3，其中r¹、r⁸＝me，且r⁷＝h。典型地，將氨基三唑f2與乙酰丙酮在有機溶劑例如dmf中在堿例如碳酸銫的存在下一起加熱。然后將產物f3轉化成f4，然后如方案1中關于a5通過a6轉化成a7所述轉化成f5。

一般方案7

一般方案7描述了可以制備本發(fā)明化合物g7的方法。原料是上述醛f1，并且用氨基吡啶鎓中間體處理，然后環(huán)化成目標雜環(huán)。例如，用70％hclo4的二烷溶液處理o-基磺?；阴Ａu胺酸乙酯(ethylo-mesitylsulfonylacetohydroxanate)，形成磺酸銨鹽g2，然后使g2與氨基吡啶g3反應，形成氨基吡啶鎓鹽g4。典型地，用試劑g2在有機溶劑例如二氯甲烷中處理g3，形成g4。g4與醛f1縮合，得到三唑并吡啶g5。在該步驟中，典型方法是在有機溶劑例如dmf中在堿例如三乙胺的存在下加熱該混合物。然后將產物g5轉化成g6，然后如方案1中關于a5通過a6轉化成a7所述轉化成g7。

一般方案8

(nr^yr^z表示胺，例如nr¹¹r¹²或c2-c20雜環(huán)基或變量r⁸的任意胺)

一般方案8描述了可以制備本發(fā)明化合物h4的方法。原料是上述的溴酮a3。使化合物a3與噠嗪h2反應。典型地，在有機溶劑例如乙腈中在升高的溫度下處理溴酮a3實現起始的縮合，然后添加dbu，隨后再加熱實現環(huán)化，得到h1。然后將產物h1轉化成h3，然后如方案1中關于a5通過a6轉化成a7所述轉化成h4。

一般方案9

一般方案9描述了可以制備本發(fā)明化合物i5的方法。原料是上述的酸e1。首先使酸e1與二氨基吡啶i2在酰胺偶合試劑的存在下偶合，然后在酸的存在下環(huán)化，形成雜環(huán)i3。典型地，使化合物e1與二氨基吡啶i2在有機溶劑例如dmf中并且在偶合試劑例如hatu和堿例如三乙胺的存在下反應。然后用酸例如hoac處理該混合物，并且在升高的溫度170℃下加熱，形成i3。然后將產物i3轉化成i4，然后如方案1中關于a5通過a6轉化成a7所述轉化成i5。

藥物制劑

用常規(guī)載體和賦形劑配制本申請中公開的化合物，按照常規(guī)實踐選擇常規(guī)載體和賦形劑。片劑將包含賦形劑、助流劑、填充劑、粘合劑等。含水制劑以無菌的形式制備，并且當預期以口服給藥以外形式遞送時，它通常將是等滲的。所有制劑將任選包含賦形劑，例如“handbookofpharmaceuticalexcipients”(1986)中列舉的那些。賦形劑包括抗壞血酸和其它抗氧化劑、螯合劑例如edta、碳水化合物例如葡聚糖、羥基烷基纖維素、羥基烷基甲基纖維素、硬脂酸等。制劑的ph值范圍從約3到約11，通常是約7到10。

盡管能夠將活性成分單獨給藥，但是優(yōu)選將它們制成藥物制劑。本發(fā)明的制劑，無論是用于獸類還是人類應用，均包含至少一種如上定義的活性成分與一種或多種可接受的載體和任選的其它治療成分，特別是那些如本申請所討論的另外的治療成分。載體必須是“可接受的”，其含義是與制劑中的其它成分相容，并且在生理上對其接受者而言無害。

制劑包括適合于上述給藥途徑的那些。可以將制劑便利地制成單位劑型，并且可以通過制藥領域眾所周知的任意方法制成制劑。技術和制劑一般可以在remington'spharmaceuticalsciences(mackpublishingco.，easton，pa.)中找到。這類方法包括將活性成分與構成一種或多種輔助成分的載體混合的步驟。一般而言，如下制備制劑：通過均勻和緊密混合活性成分與液體載體或固體載體細粉或它們兩者，然后如果有必要，使產物成形。

可以將適合于口服給藥的本發(fā)明制劑制成離散單位，例如各自包含預定量活性成分的膠囊、扁囊劑或片劑；粉末或顆粒；在水性或非水性液體中的溶液或混懸劑；或水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑。還可以將活性成分作為巨丸劑、藥糖劑或糊劑給藥。

通過任選使用一種或多種輔助成分壓制或模制制備片劑?？梢酝ㄟ^在合適的機器中壓制自由流動形式的任選混合了粘合劑，潤滑劑，惰性稀釋劑，防腐劑，表面活性劑或分散劑的活性成分，例如粉末或顆粒制備壓制片。可以通過在合適的機器中模制使用經惰性液體稀釋劑濕潤的粉狀活性成分混合物制備模制片?？梢匀芜x給片劑包衣或刻痕，并且任選配制該片劑以提供活性成分從中緩慢或受控釋放。

就眼或其它外部組織例如口腔和皮膚感染而言，優(yōu)選將制劑作為局部用軟膏劑或霜劑施用，其含例如，0.075-20％w/w的用量(包括活性成分，范圍在0.1％-20％以0.1％w/w遞增，例如0.6％w/w，0.7％w/w等)，優(yōu)選0.2-15％w/w且最優(yōu)選0.5-10％w/w。當配制成軟膏劑時，可以將活性成分與石蠟或與水易混溶的軟膏劑基質一起使用?；蛘?，可以使用水包油型霜劑基質將活性成分配制成霜劑。

如果需要，霜劑基質的水相可以包括，例如，至少30％w/w的多元醇，即具有兩個或多個羥基的醇，例如丙二醇，丁1,3-二醇，甘露糖醇，山梨醇，甘油和聚乙二醇(包括peg400)及其混合物。局部用制劑可以理想地包括促進活性成分通過皮膚或其它受侵害區(qū)域吸收或滲透的化合物。這類透皮促進劑的實例包括二甲亞砜和相關類似物。

本發(fā)明乳劑的油相可以由已知成分按照已知方式構成。盡管該相可以僅包含乳化劑(也稱作利泄劑)，但是理想的是包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪和油兩者的混合物。優(yōu)選包括親水性乳化劑與作為穩(wěn)定劑起作用的親脂性乳化劑。還優(yōu)選包括油和脂肪。乳化劑與或不與穩(wěn)定劑共同構成所謂的乳化蠟并且該蠟與油和脂肪共同構成所謂的乳化軟膏劑基質，該基質形成霜劑的油分散相。

適用于本發(fā)明制劑的利泄劑和乳劑穩(wěn)定劑包括60、80、十六醇十八醇混合物、芐醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸鈉。

用于制劑的合適的油或脂肪的選擇基于實現所需的化妝品特性。霜劑應優(yōu)選為具有合適的稠度的非油膩性的無染色和可洗滌的產品，以避免從管或其它容器中滲漏。可以使用直鏈或支鏈一-或二元烷基酯類，例如二-異己二酸酯，硬脂酸異鯨蠟酯，椰子油脂肪酸丙二醇二酯，肉豆蔻酸異丙酯，油酸癸酯，棕櫚酸異丙酯，硬脂酸丁酯，棕櫚酸2-乙基己酯或稱作crodamolcap的支鏈酯類的摻合物，最后三種為優(yōu)選的酯類?？梢詥为毣蛞越M合方式使用它們，這取決于所需的特性?；蛘?，使用高熔點脂質，例如白軟石蠟和/或液體石蠟或其它礦物油。

本發(fā)明的藥物制劑包含根據本發(fā)明的組合與一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑和任選的其它治療劑。含有活性成分的藥物制劑可以適合于指定給藥方法的任意形式。當用于口服應用時，例如，可以制備片劑，藥片，錠劑，水或油混懸劑，可分散粉末或顆粒，乳劑，硬或軟膠囊，糖漿劑或酏劑?？梢园凑罩苽渌幬锝M合物領域公知的任意方法制備指定用于口服應用的組合物，并且這類組合物可以包含一種或多種試劑，所述試劑包括甜味劑，矯味劑，著色劑和防腐劑，以便提供適口的制劑。包含活性成分與適合于制備片劑的無毒性藥學上可接受賦形劑的片劑為可接受的。這些賦形劑可以為，例如，惰性稀釋劑，例如碳酸鈣或碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉，明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石粉。可以給片劑不包衣或通過公知技術，包括微囊化包衣以便延緩在胃腸道中崩解和吸收且由此在延長時間期限內提供持續(xù)作用。例如，可以使用延時材料，例如單獨或與蠟混合的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

還可以將口服使用的制劑制成硬膠囊，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑混合，例如磷酸鈣或高嶺土或軟膠囊，其中將活性成分與水或油介質混合，例如花生油，液體石蠟或橄欖油。

本發(fā)明的含水混懸劑包含活性物質與適合于制備含水混懸劑的賦形劑的混合物。這類賦形劑包括懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠和分散或濕潤劑，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，環(huán)氧乙烷與脂肪酸的縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物(例如十七乙烯氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯)。含水混懸劑還可以包含一種或多種防腐劑，例如對-羥基-苯甲酸乙酯或對-羥基-苯甲酸正-丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。

可以通過將活性成分懸浮于植物油中配制油混懸劑，例如花生油，橄欖油，芝麻油或椰子油或礦物油，例如液體石蠟?？诜鞈覄┛梢园龀韯?，例如蜂蠟，硬石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳缟厦嫠龅哪切┖统C味劑以便提供適口的口服制劑。可以通過添加抗氧化劑，例如抗壞血酸對這些組合物防腐。

適合于通過添加水制備含水混懸劑的本發(fā)明的可分散粉末和顆粒劑提供了活性成分與分散劑或濕潤劑，懸浮劑和一種或多種防腐劑的混合物。通過以上述披露例舉那些合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑。還可以存在其它賦形劑，例如甜味劑，矯味劑和著色劑。

本發(fā)明的藥物組合物還可以為水包油型乳劑的形式。油相可以為植物油，例如橄欖油或花生油，礦物油，例如液體石蠟或它們的混合物。合適的乳化劑包括天然存在的樹膠，例如阿拉伯樹膠和黃蓍樹膠，天然存在的磷脂類，例如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯類或偏酯類，例如失水山梨糖醇單油酸酯和這些偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯。該乳劑還可以包含甜味劑和矯味劑。可以使用甜味劑，例如甘油，山梨醇或蔗糖配制糖漿劑和酏劑。這類制劑還可以包含緩和劑，防腐劑，矯味劑或著色劑。

本發(fā)明的藥物組合物可以為無菌可注射制劑形式，例如無菌可注射的水或油混懸劑?？梢园凑展夹g，使用上面所述的合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配制該混懸劑。無菌可注射制劑還可以為在無毒性胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸劑，例如在1,3-丁-二醇中的溶液或制備成凍干粉末。在可以使用的可接受的媒介物和溶劑中有水，林格液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌固定油常用作溶劑或懸浮介質。為了這一目的，可以使用任意溫和的固定油，包括合成的一-或二甘油酯類。此外，脂肪酸，例如油酸同樣可以用于制備可注射制劑。

可以與載體物質合并產生單一劑型的活性成分的量根據所治療宿主和特定給藥方式的不同而改變。例如，指定用于對人體口服給藥的定時釋放制劑可以包含混合了適當和適宜用量的載體物質的約1-1000mg活性成分，所述的載體物質的適當和適宜用量可以占總組合物的約5-約95％(重量：重量)。可以制備該藥物組合物以便提供易于給藥的可測定用量。例如，指定用于靜脈內輸注的水溶液可以包含約3-500μg活性成分/毫升溶液，以便可以約30ml/hr的速率輸注適當的體積。

適合于對眼局部給藥的制劑也包括滴眼劑，其中將活性成分溶于或懸浮于合適的載體，尤其是用于活性成分的含水溶劑中?；钚猿煞謨?yōu)選以0.5-20％，有利的是0.5-10％，特別是約1.5％w/w的濃度存在于這類制劑中。

適合于在口腔中局部給藥的制劑包括包含在矯味基質，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中的活性成分的錠劑；包括在惰性基質，例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分的軟錠劑；以及包括在合適的液體載體中的活性成分的漱口藥。

可以將用于直腸給藥的制劑制成含合適的基質的栓劑，所述的合適的基質例如為可可脂或水楊酸酯。

適合于肺內或鼻部給藥的制劑具有例如0.1-500μm的粒度，例如0.5，1，30，35等，通過經鼻道快速吸入或通過經口腔吸入給藥，以便達到肺泡囊。適合的制劑包括活性成分的水或油溶液?？梢园凑粘Ｒ?guī)方法制備適合于氣霧劑或干粉給藥的制劑并且可以使其與其它治療劑一起遞送，例如上文所用治療或預防如下所述的肺炎病毒亞科病毒感染的化合物。

在另一個方面，本發(fā)明是包含本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽(例如式i的化合物或其藥學上可接受的鹽，或式1-103的化合物或其藥學上可接受的鹽)的新的、有效的、安全的、非刺激性和生理學兼容的可吸入的組合物，其適用于治療肺炎病毒亞科病毒感染和潛在相關的細支氣管炎。優(yōu)選的藥學上可接受的鹽是無機酸鹽，包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，因為它們可以導致更小的肺部刺激。優(yōu)選地，以包括總氣體動力學中位數直徑(mmad)在約1至約5μm之間的顆粒的氣溶膠的形式，將可吸入的制劑遞送至支氣管內的空間。優(yōu)選地，本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽(例如式i的化合物或其藥學上可接受的鹽，或式1-103的化合物或其藥學上可接受的鹽)被配制用于氣溶膠遞送，所述遞送使用噴霧器，氣壓式定量吸入器(pmdi)，或干粉吸入器(dpi)。

噴霧器的非限制實例包括霧化、噴射、超聲、氣壓式、振動密孔板或等效噴霧器，包括那些使用適當氣溶膠遞送技術的噴霧器(denyer，j.aerosolmedicinepulmonarydrugdelivery2010，23supp1，s1-s10)。噴射噴霧器使用氣壓將液體溶液破壞成氣溶膠微滴。超聲噴霧器通過壓電的晶體進行工作，所述壓電的晶體將液體剪切成小氣溶膠微滴。氣壓式霧化系統(tǒng)在壓力下強迫溶液通過小孔從而產生氣溶膠微滴。振動密孔板裝置使用快速震動以將液體流剪切成適當的微滴尺寸。

在優(yōu)選的實施方案中，使用可以將本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽(例如式i的化合物或其藥學上可接受的鹽，或式1-103的化合物或其藥學上可接受的鹽)的制劑煙霧化成需要的mmad的顆粒的噴霧器，以包括mmad主要在約1μm至約5μm之間的顆粒的氣溶膠的形式，將用于霧化的制劑遞送至支氣管內的空間。為了達到最佳治療效果和避免上呼吸道和全身性副作用，大部分的煙霧化的顆粒應不具有大于約5μm的mmad。如果氣溶膠包含大量mmad大于5μm的顆粒，所述顆粒沉積在上氣道中，減少遞送至炎癥部位的藥物的量和在下呼吸道中的支氣管收縮。如果氣溶膠的mmad小于約1μm，則顆粒具有保持懸浮在吸入的空氣中的趨勢，并且隨后在呼氣期間被呼出。

當根據本發(fā)明方法配制和遞送時，用于霧化的氣溶膠制劑遞送足以治療肺炎病毒亞科病毒感染的治療有效的劑量的本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽(例如式i的化合物或其藥學上可接受的鹽，或式1-103的化合物或其藥學上可接受的鹽)至肺炎病毒亞科病毒感染的部位。必須調節(jié)所施用的藥物的量以表現出治療有效劑量的本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽的遞送功效。在一個優(yōu)選的實施方案中，水性氣溶膠制劑與霧化、噴射、氣壓式、振動密孔板或超聲噴霧器的組合允許，取決于噴霧器，將本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽(例如式i的化合物或其藥學上可接受的鹽，或式1-103的化合物或其藥學上可接受的鹽)的施用劑量的約至少20至約90％，典型地約70％遞送。在一個優(yōu)選的實施方案中，遞送至少約30至約50％的所述活性化合物。更優(yōu)選地，遞送約70至約90％的所述活性化合物。

在另一個實施方案中，將本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽(例如式i的化合物或其藥學上可接受的鹽，或式1-103的化合物或其藥學上可接受的鹽)作為可吸入干粉遞送。將本發(fā)明的化合物作為干粉制劑經支氣管施用，以便使用干粉或定量霧化吸入器有效地將化合物的細顆粒遞送入支氣管空間。為了通過dpi遞送，通過研磨噴霧干燥、臨界流體加工或從溶液中沉淀將本申請中公開的化合物加工成主要具有約1μm至約5μm的mmad的顆粒。介質研磨、氣流粉碎和噴霧干燥裝置和能夠產生具有約1μm至約5μm的mmad的粒度的方法是本領域眾所周知的。在一個實施方案中，將賦形劑加入到本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽(例如式i的化合物或其藥學上可接受的鹽或式1-103的化合物或其藥學上可接受的鹽)中，然后加工成所需大小的顆。在另一個實施方案中，將賦形劑與所需大小的顆粒摻合，以有助于例如通過使用乳糖作為賦形劑分散藥物顆粒。

使用本領域眾所周知的裝置進行粒度測定。例如，多階anderson級聯沖擊器或其它適宜的方法，例如那些在美國藥典第601章之內特別引用的方法，該方法作為用于在定量和干粉吸入器之內的氣溶膠的表征裝置。

在另一個優(yōu)選的實施方案中，使用裝置(例如干粉吸入器或其它干燥粉末分散裝置)遞送作為干燥粉末的本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽(例如式i的化合物或其藥學上可接受的鹽或式1-103的化合物或其藥學上可接受的鹽)。干粉吸入器和裝置的非限制實例包括那些公開在us5,458,135；us5,740,794；us5775320；us5,785,049；us3,906,950；us4,013,075；us4,069,819；us4,995,385；us5,522,385；us4,668,218；us4,667,668；us4,805,811和us5,388,572中的干粉吸入器和裝置。干粉吸入器有兩種主要的設計。一種設計是計量裝置，其中藥物儲存器放置在裝置之內，患者將一定劑量的藥物加入吸入室。第二設計是工廠已經計量過的裝置，其中各單獨的劑量已經制備在單獨容器中。兩種系統(tǒng)取決于將藥物制成mmad為1μm至約5μm的小顆粒的制劑，并且經常涉及采用較大賦形劑顆粒例如，而不限于，乳糖的共制劑。藥物粉末被放置在吸入室中(通過裝置計量或通過破壞工廠已經計量過的劑量)，患者吸入的流量加速粉末從裝置出來和進入口腔。粉末途徑的非層式流量特性導致賦形劑-藥物聚集體分解，大賦形劑顆粒的塊導致它們嵌塞在咽喉的背部，而更小的藥物顆粒沉積在肺的深處。在優(yōu)選的實施方案中，使用如本申請所描述的任何類型的干粉吸入器遞送作為干燥粉末的本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽(例如式i的化合物或其藥學上可接受的鹽或式1-103的化合物或其藥學上可接受的鹽)或其藥學上可接受的鹽，其中干燥粉末的mmad，不計任何賦形劑，主要在1μm至約5μm的范圍中。

在另一個優(yōu)選的實施方案中，使用定量吸入器遞送作為干燥粉末的本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽(例如式i的化合物或其藥學上可接受的鹽，或式1-103的化合物或其藥學上可接受的鹽)。定量吸入器和裝置的非限制實例包括那些公開在us5,261,538；us5,544,647；us5,622,163；us4,955,371；us3,565,070；us3,361306和us6,116,234中的定量吸入器和裝置。在優(yōu)選的實施方案中，使用定量吸入器遞送作為干燥粉末的本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽(例如式i的化合物或其藥學上可接受的鹽或式1-103的化合物或其藥學上可接受的鹽)或其藥學上可接受的鹽，其中干燥粉末的mmad，不計任何賦形劑，主要在約1-5μm的范圍中。

可以將適合于陰道給藥的制劑制成陰道栓劑，棉塞，霜劑，凝膠劑，糊劑，泡沫劑或噴霧劑，其除包含活性成分外還包含例如本領域公知的合適的這類載體。

適合于胃腸外給藥的制劑包括：水性和非水性的無菌注射溶液，其可以包含抗氧化劑，緩沖劑，制菌劑和賦予制劑與指定接受者血液等滲的溶質；以及可以包括懸浮劑和增稠劑的水和非水的無菌混懸劑。

將制劑提供在單位劑量或多劑量容器中，例如密封安瓿和小瓶并且可以將其儲存在僅需要在使用前即刻添加無菌液體載體，例如注射用水的冷凍干燥(凍干)條件下。由上述類型的無菌粉末，顆粒和片制備臨時注射溶液和混懸劑。優(yōu)選的單位劑量制劑為包含如上文所述活性成分的每日劑量或單位每日亞劑量或其適當部分的那些。

應理解，除上面具體提到的成分外，本發(fā)明的制劑可以包括本領域中有關所討論制劑類型的其它常規(guī)試劑，例如適合于口服給藥的那些可以包括矯味劑。

本發(fā)明進一步提供了獸用組合物，其包含至少一種如上定義的活性成分與為此的獸用載體。

獸用載體為用于施用組合物目的的物質并且可以為固體，液體或氣態(tài)物質，另外其為惰性的或獸藥領域中可接受的且與活性成分相容?？梢酝ㄟ^口服，胃腸外或通過任意其它所需途徑施用這些獸用組合物。

本發(fā)明的化合物用于提供控釋藥物制劑，其含有作為活性成分的一種或多種本發(fā)明化合物(“控釋制劑”)，其中活性成分的釋放受到控制和調節(jié)，以實現更低頻率劑量給藥或改善給定活性成分的藥代動力學或毒性性質。

活性成分的有效劑量至少取決于要治療病癥的性質、毒性(不管化合物是預防使用(更低劑量)還是抵抗活性病毒感染)、遞送的方法和藥物制劑，且將由臨床醫(yī)生使用常規(guī)劑量遞增研究而決定?？梢灶A期劑量為約0.0001到約100mg/kg體重每天；典型地，約0.01到約10mg/kg體重每天；更典型地，約.01到約5mg/kg體重每天；更加典型地，約.05到約0.5mg/kg體重每天。例如，對于大約70kg體重的成年人來說，每日候選劑量將在1mg到1000mg的范圍內，優(yōu)選為5mg到500mg，且可采取單或多劑量的形式。

給藥途徑

本發(fā)明的一種或多種化合物(本申請稱為活性成分)通過適合于受治療的病況的任何途徑給藥。合適的途徑包括口服、直腸、鼻內、局部(包括口腔和舌下)、陰道和胃腸外(包括皮下、肌內、靜脈內、皮內、鞘內和硬膜外)等。應當理解為優(yōu)選的途徑可隨著例如接受者的狀況而變化。本發(fā)明化合物的益處是它們是口服生物可利用的且可以口服給藥。

聯合療法

本發(fā)明的組合物也可以與其它活性成分組合使用。為了治療肺炎病毒亞科病毒感染，優(yōu)選地，其它活性治療劑針對肺炎病毒亞科病毒感染有活性，特別是針對呼吸道合胞體的病毒感染有活性。這些其它活性治療劑的非限制實例是利巴韋林、帕利珠單抗、莫他珠單抗、rsv-igivmedi-557，a-60444(也稱為rsv604)，mdt-637，bms-433771，aln-rsv0，alx-0171和其混合物。

很多肺炎病毒亞科病毒感染是呼吸道感染。因此，用于治療呼吸癥狀和感染后遺癥的另外的活性治療劑可以與本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽(例如式i的化合物或其藥學上可接受的鹽或式1-103的化合物或其藥學上可接受的鹽)組合使用。另外的試劑優(yōu)選地口服或通過直接吸入施用。例如，用于治療病毒呼吸道感染的與本申請中公開的化合物組合的其它優(yōu)選的另外的治療劑包括，但是不限于，支氣管擴張藥和皮質甾類。

糖皮質激素類，其在1950首先引進作為哮喘治療(carryer，journalofallergy，21，282-287，1950)，仍然是對于該疾病最有效的和始終如一的有效治療，盡管它們的作用原理尚未完全理解(morris，j.allergyclin.immunol.，75(1pt)1-13，1985)。不幸的是，口服糖皮質類固醇治療是與顯著不期望的副作用(例如軀干性肥胖癥，高血壓，青光眼，葡萄糖耐受不良，白內障形成的加速、骨礦物質喪失，和心理學效果)相關的，所有上述這些限制口服糖皮質類固醇治療劑用作長期治療劑(goodmanandgilman，第10版，2001)。對全身性副作用的解決方案是將甾族藥物直接遞送至炎癥部位。吸入的皮質甾類(ics)已被發(fā)展為減緩嚴重副作用的口服甾類?？梢杂糜谂c本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽(例如式i的化合物或其藥學上可接受的鹽或式1-103的化合物或其藥學上可接受的鹽)組合的皮質甾類的非限制實例是地塞米松，地塞米松磷酸鈉、氟米龍，乙酸氟米龍，氯替潑諾，氯替潑諾碳酸乙酯，氫化可的松，潑尼松龍，氟氫可的松，曲安西龍，曲安奈德，倍他米松，二丙酸倍氯米松，甲潑尼龍，膚輕松，氟輕松，氟尼縮松，氟可丁-21-丁酸酯(fluocortin-21-butylate)，氟米松，特戊酸氟米松，布地奈德，丙酸鹵倍他索，糠酸莫米松，丙醋氟替卡松，環(huán)索奈德；或其藥學上可接受的鹽。

通過抗炎級聯原理發(fā)揮作用的其它抗炎劑也用作與本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽(例如式i的化合物或其藥學上可接受的鹽或式1-103的化合物或其藥學上可接受的鹽)組合的用于治療病毒的呼吸道感染的另外的治療劑。采用“抗炎癥性信號轉導調節(jié)劑”(在本申請中稱為aistm)，例如磷酸二酯酶抑制劑(例如pde-4，pde-5或pde-7特異性的)，轉錄因子抑制劑(例如通過ikk抑制而阻斷nfκb)，或激酶抑制劑(例如阻斷p38map，jnk，pi3k，egfr或syk)是阻止炎癥的合乎邏輯的方法，因為這些小分子靶向有限數量的共同細胞內路徑-那些是抗炎癥性治療干預臨界點的信號轉導路徑(參見p.j.barnes的綜述，2006)。這些非限制的另外的治療劑包括：5-(2,4-二氟-苯氧基)-1-異丁基-1h-吲唑-6-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(p38map激酶抑制劑arry-797)；3-環(huán)丙基甲氧基-n-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺(pde-4抑制劑羅氟司特(roflumilast))；4-[2-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧苯基)-2-苯基-乙基]-吡啶(pde-4抑制劑cdp-840)；n-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-8-[(甲磺?；?氨基]-1-二苯并呋喃碳酰胺(pde-4抑制劑奧米司特(oglemilast))；n-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苯并基)-5-羥基-1h-吲哚-3-基]-2-氧代-乙酰胺(pde-4抑制劑awd12-281)；8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-羧酸(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-酰胺(pde-4抑制劑sch351591)；4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲亞磺酰基-苯基)-1h-咪唑-4-基]-吡啶(p38抑制劑sb-203850)；4-[4-(4-氟-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-5-吡啶-4-基-1h-咪唑-2-基]-丁-3-炔-1-醇(p38抑制劑rwj-67657)；4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-環(huán)己烷羧酸2-二乙基氨基-乙基酯(西洛司特(cilomilast)的2-二乙基-乙基酯前藥，pde-4抑制劑)；(3-氯-4-氟苯基)-[7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(吉非替尼，egfr抑制劑)；以及4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-n-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(伊馬替尼，egfr抑制劑)。

包括吸入的β2-腎上腺素能受體激動劑支氣管擴張藥例如福莫特羅，沙丁胺醇或沙美特羅與本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽(例如式i的化合物或其藥學上可接受的鹽或式1-103的化合物或其藥學上可接受的鹽)的組合也是適宜的，但不限于，適用于治療呼吸道病毒的感染的組合。

吸入的β2-腎上腺素能受體激動劑支氣管擴張藥例如福莫特羅或沙美特羅與ics’s的組合也用于治療支氣管收縮和炎癥兩者(分別是和)。包括這些ics和β2-腎上腺素能受體激動劑組合與本申請中公開的化合物的組合也是適宜的，但不限于，適用于治療呼吸道病毒的感染的組合。

對于治療或預防肺部支氣管收縮，抗膽堿能藥具有潛在應用，因此，用作與本申請中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽(例如式i的化合物或其藥學上可接受的鹽或式1-103的化合物或其藥學上可接受的鹽)組合的用于治療病毒的呼吸道感染的另外的治療劑。這些抗膽堿能藥包括，但是不限于，毒蕈堿的受體(具體地是m3亞型)的拮抗劑，其已顯示在男性中控制在copd中的膽堿能張力的治療功效(witek，1999)；1-{4-羥基-1-[3,3,3-三-(4-氟-苯基)-丙?；鵠-吡咯烷-2-羰基}-吡咯烷-2-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-酰胺；3-[3-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2-苯基-丙酰氧基]-8-異丙基-8-甲基-8-氮鎓雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷(異丙托銨(ipratropium)-n,n-二乙基甘氨酸鹽)；1-環(huán)己基-3,4-二氫-1h-異喹啉-2-羧酸1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(索利那辛(solifenacin))；2-羥甲基-4-甲亞磺?；?2-苯基-丁酸1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(瑞伐托酯)；2-{1-[2-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-2,2-二苯基-乙酰胺(達非那新)；4-氮雜環(huán)庚烷(azepan)-1-基-2,2-二苯基-丁酰胺(buzepide)；7-[3-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2-苯基-丙酰氧基]-9-乙基-9-甲基-3-氧雜-9-氮鎓雜-三環(huán)[3.3.1.02,4]壬烷(氧托品(oxitropium)-n,n-二乙基甘氨酸鹽)；7-[2-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基]-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮鎓雜-三環(huán)[3.3.1.02,4]壬烷(噻托溴銨(tiotropium)-n,n-二乙基甘氨酸鹽)；二甲氨基-乙酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯基酯(托特羅定-n,n-二甲基甘氨酸鹽)；3-[4,4-雙-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-(2-氧代-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；1-[1-(3-氟-芐基)-哌啶-4-基]-4,4-雙-(4-氟-苯基)-咪唑烷-2-酮；1-環(huán)辛基-3-(3-甲氧基-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-丙-2-炔-1-醇；3-[2-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮鎓雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷(aclidinium-n,n-二乙基甘氨酸鹽)；或(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-二-噻吩-2-基-乙酸1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-基酯。

式i的化合物或式1-103的化合物也可以與黏液溶解藥組合以治療呼吸道感染的感染和癥狀。黏液溶解藥的非限制實例是氨溴索。類似地，式i的化合物或式1-103的化合物可以與祛痰藥組合以治療呼吸道感染的感染和癥狀。祛痰藥的非限制實例是愈創(chuàng)甘油醚。

霧化的高滲生理鹽水用于改善肺病患者中小氣道的立即和長期清除(kuzik，j.pediatrics2007，266)。特別是當肺炎病毒亞科病毒感染并發(fā)有細支氣管炎時，式i的化合物或式1-103的化合物也可以與霧化的高滲生理鹽水組合。式i的化合物或式1-103的化合物與高滲生理鹽水的組合也可以包含上述討論的任何另外的試劑。在一個優(yōu)選的方面中，使用霧化的約3％高滲生理鹽水。

還可能使本發(fā)明的任意化合物與一種或多種另外的活性治療劑相組合，以單位劑型同時或先后施用給患者。聯合治療可以作為同時或先后方案來施用。當先后施用時，可以在兩次或多次給藥中施用該組合。

本發(fā)明化合物與一種或多種其它活性治療劑的共同給藥一般是指，同時或先后施用本發(fā)明的化合物與一種或多種其它活性治療劑，使得治療有效量的本發(fā)明化合物和一種或多種其它活性治療劑均存在于患者體內。

共同給藥包括在施用單位劑量的一種或多種其它活性治療劑之前或之后施用單位劑量的本發(fā)明的化合物，例如，在施用一種或多種其它活性治療劑的數秒、數分鐘或數小時內，施用本發(fā)明的化合物。例如，可以首先施用單位劑量的本發(fā)明的化合物，隨后在數秒或數分鐘內，施用單位劑量的一種或多種其它活性治療劑。或者，可以首先施用單位劑量的一種或多種其它治療劑，隨后在數秒或數分鐘內，施用單位劑量的本發(fā)明的化合物。在有些情況下，可能需要首先施用單位劑量的本發(fā)明的化合物，在數小時(例如1-12小時)后，施用單位劑量的一種或多種其它活性治療劑。在其它情況下，可能需要首先施用單位劑量的一種或多種其它活性治療劑，在數小時(例如1-12小時)后，施用單位劑量的本發(fā)明的化合物。

聯合治療可提供“增效作用”和“協同作用”，即，當活性成分一起使用時獲得的效果大于分開使用所述化合物所得效果之和。當活性成分：(1)被共同配制并以組合制劑形式同時給藥或遞送；(2)作為單獨的制劑交替給藥或平行遞送；或(3)通過一些其它給藥方案時，可獲得協同作用。當以交替治療遞送時，當化合物連續(xù)給藥或遞送時，例如以單獨的片劑、丸劑或膠囊劑，或通過單獨注射器的不同注射，可獲得協同作用。通常，在交替治療期間，有效劑量的每種活性成分被先后施用，即連續(xù)地施用，而在聯合治療中，有效劑量的兩種或多種活性成分被一起施用。協同的抗病毒作用表示，大于所述組合中的單個化合物的預測的純加和效應的抗病毒作用。

一個實施方案提供了治療患者(例如人類)中肺炎病毒亞科病毒感染(例如人類呼吸道合胞病毒感染)的方法，其包括對該患者施用治療有效量的式i的化合物或式1-103的化合物，或它們的藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯。

一個實施方案提供了治療患者(例如人類)中肺炎病毒亞科病毒感染的方法，其包括對該患者施用治療有效量的式i的化合物或式1-103的化合物，或它們的藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯，以及至少一種另外的活性治療劑。

一個實施方案提供了治療患者(例如人類)中人類呼吸道合胞病毒感染的方法，其包括對該患者施用治療有效量的式i的化合物或式1-103的化合物，或它們的藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯，以及至少一種另外的活性治療劑。

本發(fā)明化合物的代謝產物

本申請中所述化合物的體內代謝產物也落在本發(fā)明的范圍之內，其程度是，這樣的產物相對于現有技術是新穎的且非顯而易見的。這些產物可產生自，例如，主要是由酶過程引起的所施用的化合物的氧化、還原、水解、酰胺化、酯化等。因此，本發(fā)明包括通過一種方法產生的新穎的且非顯而易見的化合物，該方法包括使本發(fā)明化合物與哺乳動物接觸足夠產生其代謝產物的一段時間。此類產物典型鑒定如下：制備放射標記(例如，¹⁴c或³h)的本發(fā)明化合物，將它以可檢測的劑量(例如大于約0.5mg/kg)腸胃外地施用給動物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人，允許發(fā)生代謝的足夠時間(典型地，約30秒到30小時)，并從尿、血或其它生物樣品中分離它的轉化產物。由于它們被標記，這些產物很容易分離(其它是使用能結合殘留在代謝產物中的表位的抗體來分離)。代謝產物的結構以常規(guī)方式測定，例如用ms或nmr分析。一般而言，代謝產物的分析以與本領域技術人員公知的常規(guī)藥物代謝研究相同的方法進行。轉化產物，只要它們在體內不能以其它方式被發(fā)現，即使它們自身不具有hsv抗病毒活性，也可用于本發(fā)明化合物的治療給藥的診斷試驗。

用于測定化合物在代用胃腸分泌物中的穩(wěn)定性的配方和方法是已知的。當在37℃溫育1小時后，少于約50摩爾百分比的受保護基團在腸或胃液的替代物中脫保護時，在本申請中將化合物定義為在胃腸道中是穩(wěn)定的。僅僅因為化合物對胃腸道是穩(wěn)定的，并不意味它們在體內不會水解。本發(fā)明的前藥典型地在消化系統(tǒng)中是穩(wěn)定的，但是它們通常在消化腔、肝臟、肺或其它代謝器官中或在細胞內基本上水解為母體藥物。

組織分布

還發(fā)現，本申請中公開的某些本發(fā)明化合物顯示高肺與血漿的比率，這可以有益于治療。顯示這種性質的一個特定組的本發(fā)明化合物是包括胺官能團的化合物。

實施例

在描述實驗細節(jié)中使用了某些縮寫和首字母縮寫。盡管它們中的大多數能被本領域技術人員所理解，表1包含了這些縮寫和首字母縮寫中許多的列表。

表1.縮寫和首字母縮寫的列表。

現在通過下列本發(fā)明的非限制性化合物的制備舉例說明本發(fā)明。應當理解本申請中描述的某些中間體也是本發(fā)明的化合物。

實施例1a：中間體1的制備

在-10℃在氬氣氣氛中將1-乙氧基-丙烯(5.1ml，46mmol)在吡啶(3.4ml)中的溶液緩慢地通過加液漏斗(～1滴/秒)加入到凈三氯乙酰氯(4.7ml，42mmol)中。然后將該反應混合物緩慢地溫至23℃。20小時后，用二氯甲烷(50ml)稀釋該反應混合物，用0.01nhcl(3×50ml)和鹽水(50ml)洗滌得到的混合物，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。向粗殘余物中通過注射器緩慢地加入乙醇鈉(21wt％的乙醇溶液，7.1g，44mmol)。30min后，使該反應混合物分配在二氯甲烷(500ml)與水(500ml)之間。分離各相，用二氯甲烷(500ml)萃取水層。用無水硫酸鈉干燥合并的有機萃取物，濃縮，得到中間體1(6.8g，95％)，為橙色油狀物。

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)：7.28(apps，1h)，4.09(q，j＝7.1hz，2h)，3.96(q，j＝7.1hz，2h)，1.66(s，3h)，1.25(t，j＝7.1hz，3h)，1.20(t，j＝7.1hz，3h)。

實施例1b：中間體2的制備

用cs2co3(3.5g，10.9mmol)和mei(1.5ml，24mmol)處理在dmf(100ml)中的n-boc-(s)-哌啶-2-甲酸(5.0g，22mmol)。將該混合物攪拌4小時，用mtbe(250ml)稀釋。用水(用100ml洗滌2次)和飽和氯化鈉溶液(100ml)洗滌該混合物。用無水硫酸鈉干燥該溶液，濃縮，得到酯中間體2(5.1g粗品，96％)，為油狀物，不經進一步純化使用它。

¹hnmr(cdcl3，300mhz)：δ4.80(m，1h)，3.97(m，1h)，3.73(s，3h)，2.93(m，1h)，2.18(appd，j＝13.2hz，1h)，1.67(m，2h)，1.45(brs，10h)，1.20(appt，j＝13.5hz，1h)。

rf＝0.90(30％etoac-己烷)；

實施例2：中間體3的制備

依次用menhome·hcl(11.2g，115mmol)、n-甲基嗎啉(36ml，327mmol)、hobt(16.2g，120mmol)和edci(23g，120mmol)處理在dmf(500ml)中的(s)-1-boc-哌啶-2-甲酸(25g，109mmol，sigma-aldrich)，攪拌18h。用etoac(1000ml)稀釋該溶液，用h2o(用500ml洗滌2次)和飽和nacl溶液(500ml)洗滌。用mgso4干燥該溶液，過濾，濃縮。使殘余物經受330gsio2combiflashperformancegoldcolumn(0-100％etoac-己烷梯度)，得到weinreb酰胺中間體3(18.4g，61％)，為澄清油狀物：

¹hnmr(cdcl3，300mhz)：δ5.06(brm，1h)，3.93(brm，1h)，3.77(brs，3h)，3.18(s，3h)，2.01(appd，j＝13.5hz，1h)，1.71(m，4h)，1.45(s，9h)；

lcms(esi)m/z273[m+h]⁺，tr＝2.31min；

hplc(rp：6-98％mecn-h2o梯度，0.05％tfa調節(jié)劑)tr＝4.423分鐘。

rf＝0.60(50％etoac-己烷)；

實施例3：中間體4的制備

在-78℃向乙腈(5ml，93.8mmol)在無水thf(50ml)中的溶液中滴加nan(tms)2(34ml，68mmol，2m的己烷溶液)。將該溶液溫至-40℃，攪拌20分鐘。然后將該溶液冷卻至-78℃，滴加酯(中間體2)(7.6g，31.1mmol)在thf(20ml)中的溶液。將該溶液溫至-40℃，攪拌2小時。然后將該溶液冷卻至-78℃，滴加乙酸(4.8ml，80mmol)在thf(20ml)中的溶液。然后將該溶液溫至室溫，在40℃減壓除去揮發(fā)性物質。將得到的殘余物溶于etoac(300ml)，用鹽水各自洗滌有機相2x。在40℃減壓除去揮發(fā)性物質。

¹hnmr(dmso，300mhz)：δ4.63(brs，1h)，4.18-4.13(m，1h)，3.82-3.78(m，1h)，3.65(s，2h)，2.85-2.63(m，1h)，1.65-1.52(m，9h)，1.38(s，9h)。

lcmsm/z：153[m-boc基團+h]，tr＝2.50分鐘。

將殘余物溶于etoh(150ml)，加入乙酸肼(4.5g，47mmol)。將該溶液在室溫攪拌16小時。在40℃減壓除去揮發(fā)性物質，加入etoac(200ml)，用稀nahco3水溶液、然后用h2o、隨后用鹽水洗滌有機相。在40℃減壓除去揮發(fā)性物質，用硅膠柱純化得到的殘余物(dcm/meoh，梯度0％－20％)，得到了產物中間體4(7.5g，90％)，為油狀物。

lcmsm/z[m+h]⁺c13h22n4o2理論值：266.34。測定值266.84

hplc(分鐘，純度)tr＝2.13，100％

¹hnmr(dmso，300mhz)：δ11.20(brs，1h)，5.09(m，1h)，5.07(s，1h)，4.67(brs，2h)，3.81(appd，j＝12.0hz，1h)，2.72(appbrt，j＝12.0hz，1h)，2.08(appd，j＝12.9hz，1h)，1.57(m，4h)，1.39(s，9h)；ms(esi)m/z267[m+h]⁺，tr＝1.97分鐘。(3.5min方法)；hplc(手性：chiralpakad-h，等度正庚烷-異丙醇70:30)。tr(期望的)＝22.42分鐘，tr(期望的異構體的對映體)＝25.67分鐘；％ee＝93。

實施例4：經由weinreb酰胺制備中間體4

在ar氣氛中將mecn(3.20ml，60.7mmol)的thf(50ml)溶液冷卻至-78℃。在5分鐘內滴加nahmds溶液(1.0m的thf溶液，36.8ml，36.8mmol)，在此期間，形成黃白色混懸液。將該混懸液溫至-20℃，攪拌20分鐘。將該混懸液冷卻至-78℃，在-78℃在5分鐘內通過套管轉入weinreb酰胺中間體3(5.02g，18.4mmol)的thf(50ml)溶液。將該混懸液溫至-45℃，攪拌3小時，在此期間，該混懸液變成黃色溶液。將該溶液冷卻至-78℃，滴加acoh(4.2ml的10mlthf溶液，73.6mmol)。將該溶液溫至室溫，用etoac(100ml)稀釋。用h2o(50ml)和飽和nacl溶液(50ml)洗滌該溶液。用mgso4干燥該溶液，濃縮，得到氰基酮，為黃色油狀物，不經進一步純化使用它。

將粗α-氰基酮用于下一步與乙酸肼反應，以合成期望的如上所述的氨基吡唑中間體4。

ms(esi)m/z267[m+h]⁺，tr＝1.81分鐘。

hplc(rp：6-98％mecn-h2o梯度，0.05％tfa調節(jié)劑)tr＝3.212分鐘(>95％純度@254nm)。

hplc(手性：chiralpakad-h250×4.6mm，5微米；等度正庚烷-異丙醇70:30)tr(異構體，期望的)＝22.35分鐘，tr(b異構體)＝25.78分鐘；α＝1.15；％ee＝>90％。

實施例5：中間體5的制備

在室溫將中間體1(11.8g，67.6mmol)和cs2co3(22.0g，67.6mmol)加入到中間體4溶液(12.0g，45.1mmol)中，將該反應混合物加熱至130℃。17小時后，將該反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。用乙酸乙酯(250ml)稀釋粗殘余物，過濾。減壓濃縮得到的濾液，通過sio2柱色譜法純化殘余物(330gsio2combiflashhpgoldcolumn，0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到中間體5(8.58g，57％)，為淡黃色固體。

¹hnmr(cdcl3，400mhz)：δ12.01(brs，1h)，7.99(s，1h)，5.73(s，1h)，5.42(brs，1h)，4.01(brd，j＝12.2hz，1h)，2.81(brt，j＝11.2hz，1h)，2.29(d，j＝13.5hz，1h)，2.07(d，j＝1.1hz，3h)，1.87-1.69(m，1h)，1.68-1.41(m，4h)，1.48(s，9h)。

¹³cnmr(cdcl3，100mhz)：δ162.87，156.34，155.43，140.16，135.00，113.29，86.50，79.75，28.41，27.79，25.27，21.00，19.88，13.38。

lcms(esi)m/z333.0[m+h]⁺，tr＝2.24分鐘。

hplctr(分鐘)，純度％：3.969，99％。

rf＝0.50(etoac)。

手性hplc，98％ee(chiralpakic5mm，4.6×150mm，10-95％mecn/h2o，0.05％三氟乙酸調節(jié)劑)(s)-異構體tr＝22.234分鐘，(r)-異構體tr＝20.875分鐘。

實施例6：中間體6的制備

在室溫將pocl3(5.60ml，59.8mmol)加入到中間體5(993.4mg，2.99mmol)中，將該反應混合物加熱至100℃。2小時后，將該反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，得到中間體6，為橙色半固體，直接將其用于下一步。

¹hnmr(dmso-d6，400mhz)：δ9.40(brd，j＝7.6hz，1h)，9.27-9.16(m，2h)，6.85(s，1h)，4.54(t，j＝112.4hz，1h)，3.32(d，j＝12.8hz，1h)，3.08(q，j＝8.81hz，1h)，2.33(s，3h)，2.23-2.14(m，1h)，1.92-1.61(m，5h)。

lcms(esi)m/z251.1[m+h]⁺，tr＝0.21分鐘。

hplctr＝2.35分鐘。

實施例7：中間體7的制備

將中間體10(由1gboc中間體使用甲酸如合成實施例11中間體10所述制備)的溶液溶于meoh(10ml)。向該溶液中加入中間體6(944mg，3.76mmol)和net3(2ml)。將該反應混合物在70℃加熱過夜。蒸發(fā)溶劑，通過combi-急驟柱色譜法純化殘余物(0-100％meoh/dcm)，得到中間體7(922mg，60％)。

lcms(m/z)327.40[m+h]⁺

mw326.19

實施例8：中間體8的制備(異構體的順式混合物)。

用硅膠柱(200-300)分離順式/反式3-氰基-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯混合物，用ea:pe＝1:10、ea:pe＝1:5洗脫，得到中間體8(異構體的順式混合物，為較早洗脫的峰，30g，46％)，為白色固體。tlc(洗脫劑：pe:ea＝1:1)：原料順式/反式混合物(rf＝0.4和0.45)

¹hnmr：(400mhzdmso)：δ4.60-4.48(m，1h)，3.8-3.65(m，1h),3.51-3.63(m，1h)，3.5-3.3(m，2h)，2.9-3.1(m，1h)，2.70(s，1h)，1.3-1.45(s，9h)。

實施例9：中間體9的制備

向中間體8(10g，0.047mol)和咪唑(6.4g，0.094mol)在dmf(100ml)中的混合物中滴加tbdpscl(14.2g，0.05mol)，將該混合物在室溫攪拌過夜。加入檸檬酸(10％)，用ea萃取，干燥，濃縮，通過硅膠柱色譜法純化(ea:pe＝1:50－1:25)，得到中間體9，為無色油狀物(9g，60％)。

tlc信息(洗脫劑：pe：ea＝1:1)，原料rf＝0.40，產物rf＝0.90

¹hnmr(400mhzdmso)δ7.74-7.62(m，4h)，7.47-7.41(m，6h)，4.51(m，1h)，3.8-3.65(m，1h)，3.51-3.63(m，1h)，3.5-3.3(m，2h)，2.9-3.1(m，1h)，1.3-1.45(s，9h)

實施例10：中間體9a和9b的制備

通過手性sfc分離中間體9(參見下文)，得到中間體9a(較早洗脫，16.3g，41％)和中間體9b(稍后洗脫，16.7g，41％)，為白色固體。

柱：chiralpakic-h，250×50mmi.d，流動相：co2/iproh(35％等度)，保留時間(9a)1.94分鐘，保留時間(9b)：2.73分鐘。

實施例11：中間體10的制備

在室溫向中間體9a(16.3g，0.036mol)在ch2cl2(200ml)中的溶液中加入tbaf(8.0g，0.025mol)。將該反應混合物在室溫攪拌30分鐘，然后用ch2cl2(500ml)稀釋，用飽和nh4cl水溶液和鹽水洗滌，用mgso4干燥，過濾，濃縮。通過硅膠色譜法純化粗產物(pe：ea＝10:1－2:1)，得到boc吡咯烷中間體，為單一順式異構體(5.9g，收率：76％)，為白色固體。

tlc信息(10a)(洗脫劑：pe:ea＝1:1)

1.原料(rf＝0.90)

2.反應混合物(產物：rf＝0.4)

¹hnmr：400mhzdmso：δ4.60-4.58(m，1h)，3.87-3.79(m，1h)，3.69-3.64(m，1h)，3.56-3.49(m，2h)，2.9-3.1(m，1h)，1.4-1.5(s，9h)

將boc吡咯烷中間體(1g，4.7mmol)加入到hcooh(5ml)中，在40℃加熱2小時。減壓蒸發(fā)溶劑，將預加熱的ipa(100℃)加入以溶解殘余物；冷卻ipa溶液后形成白色沉淀。過濾產物，用ipa洗滌，得到中間體10(470mg，63％)，不經進一步純化將其用于隨后的反應。

實施例12：中間體11的制備

將hatu(1.37g，3.59mmol)加入到5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(823mg，3.29mmol)在dmf(15.0ml)中的溶液中，在室溫攪拌該反應混合物。1小時后，加入粗中間體6(220mg，2.99mmol)在dmf(1ml)中的溶液，然后添加三乙胺(2.00ml，14.3mmol)，在室溫將該反應混合物攪拌19小時。使該反應混合物分配在乙酸乙酯(250ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)之間，分離各層。用飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)和飽和氯化鈉溶液(200ml)洗滌有機層，用na2so4干燥，減壓濃縮。通過sio2柱色譜法純化粗殘余物(12gsio2combiflashhpgoldcolumn，0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到中間體11(736.2mg，51％(2-步))，為白色固體。

¹hnmr(cdcl3，400mhz)：δ10.05(brs，0.2h)，9.13(brs，1h)，8.95(brs，1h)，8.81(brs，0.2h)，7.70(d，j＝8.8hz，1h)，7.56(d，j＝8.8hz，0.2h)，7.40(dd，j＝8.8，2.4hz，1h)，7.33(d，j＝2.4hz，1h)，7.31(d，j＝4.4hz，0.2h)，6.45(s，1h)，6.40(brs，0.2h)，6.28(brd，j＝4.4hz，1h)，5.01(brs，0.2h)，4.54(brd，j＝14.0hz，0.2h)，3.35(brd，j＝13.2hz，1h)，3.15-3.03(m，1h)，2.92(s，3h)，2.39(s，3h)，2.13-1.98(m，1h)，1.90-1.59(m，2h)，1.59-1.31(m，3h)。

¹³cnmr(cdcl3，100mhz)：δ167.09，156.12，153.13，147.86，135.68，131.79，131.66，131.38，130.12，125.91，125.44，117.08，93.74，47.65，44.07，39.81，27.83，25.47，19.78，16.90。

lcms(esi)m/z482.1[m+h]⁺，tr＝2.79分鐘。

hplctr(分鐘)，純度％：5.438，99％

rf＝0.47(50％etoac/己烷)。

手性hplc，99％ee(chiralpakic5mm，4.6×150mm，10-95％mecn/h2o，0.05％三氟乙酸調節(jié)劑)(s)-異構體tr＝29.739分鐘，(r)-異構體tr＝29.495分鐘。

實施例13：中間體12的制備

在室溫向中間體6(100.0mg，0.35mmol)在meoh(1.74ml)中的溶液中加入(s)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(648mg，3.48mmol)和三乙胺(970μl，6.96mmol)，將該反應混合物加熱至70℃。4小時后，將該反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。通過制備型hplc純化粗殘余物(5-100％mecn/h2o，0.1％三氟乙酸調節(jié)劑)，得到中間體12(169mg，95％)，為橙色固體。

lcms(esi)m/z401.23[m+h]⁺，tr＝1.86分鐘。

實施例14：中間體14的制備

將2-氨基-5-氯苯甲酸(82mg，0.48mmol)和hatu(228mg，0.6mmol)溶于無水dmf(2ml)?；罨?小時后，將中間體12(120mg，0.3mmol)和三乙胺(0.17ml)加入到上述溶液中。將該反應體系在氮氣氣氛中攪拌2小時。通過旋轉蒸發(fā)除去溶劑。通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到中間體14。(收率134mg，81％)。

lcmsm/z[m+h]⁺c28h36cln7o3理論值：554.26。測定值554.18

hplctr(分鐘)，純度％：2.00，98％

實施例15：中間體15的制備

將2-氨基-5-甲基苯甲酸(316mg，2.09mmol)和hatu(992mg，2.61mmol)溶于無水dmf(2ml)?；罨?小時后，將中間體6(500mg，1.74mmol)和三乙胺(0.7ml)加入到上述溶液中。將該反應體系在氮氣氣氛中攪拌2小時。通過旋轉蒸發(fā)除去溶劑。通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到中間體15。(收率320mg，42％)。

lcmsm/z[m+h]⁺c20h22cln5o理論值：384.15。測定值383.99

hplctr(分鐘)，純度％：2.00，98％

實施例16：中間體16的制備

將中間體15(320mg，0.84mmol)溶于吡啶(2ml)。然后將乙酰氯(78mg，1.0mmol)加入到上述溶液中。將該反應體系在氮氣氣氛中攪拌30分鐘。通過旋轉蒸發(fā)除去溶劑。通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到中間體16。(收率305mg，86％)。

lcmsm/z[m+h]⁺c22h24cln5o2理論值：426.16。測定值425.89

hplctr(分鐘)，純度％：2.40，98％

實施例17：中間體18的制備

向吡唑中間體4(7.2g，27.1mmol)在乙酸(100ml)中的溶液中加入乙酰乙酸2-甲酯(3.9ml，27.1nm)，將該溶液在100℃攪拌45分鐘。在40℃減壓除去揮發(fā)性物質，用硅膠柱純化得到的殘余物(dcm/meoh，梯度0％－20％)，得到中間體18(7.23g，77％)，為油狀物。

¹h-nmr(dmso，400mhz)：δ7.26(s，1h)，5.79(s，1h)，5.42(s，1h)，3.99(m，1h)，2.81(m，1h)，2.56(m，1h)，2.36(m，3h)，2.08(m，3h)，1.76(m，3h)，1.53-1.28(m，14h)。

lcmsm/z[m+h]⁺c18h26n4o3理論值：346.42。測定值347.07

hplctr(分鐘)，純度％：1.45，100％。

實施例18：中間體19的制備

將中間體18(0.3g，0.867mmol)和dmap(0.117g，0.958mmol)溶于無水吡啶(15ml)，在攪拌下放入氮氣氣氛中。凈加入pocl3(0.567ml，6.07mmol)，將該反應體系加熱至100℃2小時。通過lc/ms監(jiān)測反應。當在約2小時后完成時，將該反應體系冷卻至室溫，通過旋轉蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物再溶于200mldcm，用200ml水洗滌。采集有機層，用mgso4(無水)干燥，過濾，然后蒸發(fā)。通過柱色譜法純化產物，使用乙酸乙酯(25％)的己烷溶液洗脫中間體19(0.234g，0.643mmol，74％)。

¹h-nmr(cd3cn，300mhz)：δ1.45(m，11h)，1.64(m，2h)，1.87(m1h)，2.39(m4h)，2.55(s，3h)，2.95(t，1h)，4.04(d，1h)，5.57(d，1h)，6.39(s，1h)。

實施例19：中間體20的制備

將原料中間體19(0.06g，0.165mmol)與乙酸鈉(0.027g，0.330mmol)溶于無水乙醇(10ml)。加入固體pd/c(5％wt)(0.030g)，將該反應體系放入氫氣氣囊中20分鐘。使用40微米注射濾器過濾出催化劑。通過旋轉蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶于dcm，上硅膠柱。用0－50％etoac的己烷梯度溶液洗脫中間體20(收率～40mg，0.121mmol，73％)。

¹h-nmr(cd3cn，300mhz)：δ1.45(m，11h)，1.64(m，2h)，1.87(m，1h)，2.25(s，3h)，2.38(d，1h)，2.51(s，3h)，2.95(t，1h)，4.02(d，1h)，5.55(d，1h)，6.25(s，1h)，8.41(s，1h)

實施例20：中間體21的制備

向吡唑中間體4(0.5g，2.2mmol)在乙酸(5ml)中的溶液中加入3-甲基戊-2,4-二酮(0.25g，2.2mmol)，將該溶液在90℃攪拌30分鐘。在40℃減壓除去揮發(fā)性物質，用硅膠柱純化得到的殘余物(dcm/meoh，梯度0％－10％)，得到了產物中間體21(0.353g，47％)，為粘性油狀物。

¹h-nmr(dmso，400mhz)：δ6.31(s1h)，5.58(s1h)，4.06(d，j＝12.8，1h)，2.92(m1h)，2.79(m3h)，2.58(s，3h)，2.52(m1h)，2.30(s3h)，1.91(m1h)，1.57-1.40(m，12h)。

lcmsm/z[m+h]⁺c19h28n4o2理論值：344.45。測定值345.20

hplctr(分鐘)，純度％：5.96，95％。

實施例21：中間體22的制備

將中間體21(56mg，0.16mmol)溶于1,4-二烷(2ml)，向該溶液中加入濃hcl(0.5ml)。將該反應混合物在室溫攪拌1小時，然后蒸發(fā)溶劑。不經進一步純化使用殘余物中間體22。

實施例22：中間體23的制備

將中間體19(0.110g，0.301mmol)溶于1,4-二烷5ml。加入甲胺(40％的水溶液)(2ml)，將該反應體系攪拌2小時。通過旋轉蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶于dcm，上硅膠柱。用0－80％etoac的己烷溶液梯度洗脫中間體23(98mg，0.272mmol，90％)。

¹h-nmr(cd3cn，300mhz)：δ1.45(m，11h)，1.60(m，2h)，1.82(m，1h)，2.30(s，3h)，2.40(m，1h，2.42(s，3h)，2.95(t，1h)，3.35(d，3h)，4.01(d，1h)，5.49(m，1h)，6.00(s，1h)，6.29(bs，1h)。

實施例23：中間體24的制備

將中間體23(0.10g，0.28mmol)溶于無水1,4-二烷(6ml)。在攪拌下在氮氣氣氛中，通過注射器加入4nhcl的二烷溶液(3ml)。在室溫將該反應體系攪拌2小時，同時通過lc/ms監(jiān)測。當反應完成時，通過旋轉蒸發(fā)除去溶劑。將產物中間體24在通過lc/ms表征后不經進一步純化繼續(xù)使用(收率～73mg，0.28mmol，100％)。

lcmsm/z[m+h]⁺261

實施例24：中間體25的制備

向吡唑中間體4(3.22g，12.08mmol)在乙酸(25ml)中的溶液中加入1-環(huán)丙基-1，3-丁二酮(2.28g，18.13mmol)，將該溶液在120℃攪拌30分鐘。在40℃減壓除去揮發(fā)性物質，用硅膠柱純化得到的殘余物(己烷/etoac，梯度0％－50％)，得到中間體25(1.72g，26％)。

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)：δ6.44(s1h)，6.28(s1h)，5.58(s，1h)，4.13-4.04(m，1h)，2.96-2.92(m，1h)，2.67(s，3h)，2.46-2.42(m，1h)，2.14-1.85(m，4h)，1.47(s，9h)，1.13-1.02(m，6h)。

lcmsm/z[m+h]⁺c20h28n4o2理論值：357.46。測定值357.13

實施例25：中間體26的制備

將中間體25(0.60g，1.68mmol)溶于無水1,4-二烷(6ml)。在攪拌下在氮氣氣氛中，通過注射器加入4nhcl的二烷溶液(3ml)。在室溫將該反應體系攪拌2小時，同時通過lc/ms監(jiān)測。當反應完成時，通過旋轉蒸發(fā)除去溶劑。將產物中間體26不經進一步純化繼續(xù)使用(收率0.55g，100％)。

¹h-nmr(ch3od，400mhz)：δ6.95(d，j＝1.2hz，1h)，6.73(s，1h)，4.64(d，j＝12hz，1h)，h)，3.52-3.51(m，1h)，3.23-3.20(m，1h)，2.86(s3h)，2.40-2.02(m，2h)，2.26-1.81(m，5h)，1.41-1.30(m，4h)。

lcmsm/z[m+h]⁺c15h20n4理論值：257.35。測定值257.15

hplctr(分鐘)，純度％：1.65，98％。

實施例26：中間體27的制備

將中間體4(10g，37.5mmol)溶于無水dmf(60ml)。加入3-乙氧基-2-丁烯酸乙酯(11g，67.5mmol)和碳酸銫(18g，56.3mmol)。將該反應體系在110℃攪拌48小時，冷卻至室溫。用乙酸乙酯稀釋該反應體系，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機萃取物，然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜法純化粗物質(0-80％etoac的己烷溶液)，得到中間體27(9.55g，77％收率)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ5.86(s，1h)，5.73(s，1h)，5.40(m，1h)，4.00(m，1h)，2.91(m，1h)，2.54(s，3h)，2.36(m，1h)，1.80(m，1h)，1.63(m，2h)，1.58-1.45(m，11h)。

lc/ms(m/z)：333.1[m+h]⁺

實施例27：中間體28的制備

混合中間體27(s)-叔丁基-2-(7-甲基-5-氧代-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯(100mg，0.3mmol)與pocl3(1ml)，在110℃攪拌1小時。減壓濃縮該物質，然后溶于乙腈，加入少量meoh。將該反應體系在0℃攪拌30分鐘。采集固體，高度真空干燥。

混合5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(47mg，0.187mmol)與hatu(71mg，0.187mmol)，溶于無水dmf(1ml)，攪拌1小時。將氯化氫胺(49mg，0.17mmol)溶于無水dmf(1ml)，加入到該反應體系中，加入tea(71ul，0.51mmol)，將該物質攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋反應物質，用飽和氯化鈉水溶液洗滌2次。用無水硫酸鈉干燥有機萃取物，然后減壓濃縮，用硅膠柱純化(0-50％etoac的己烷溶液)，得到中間體28(57mg，39％收率)。

lc/ms(m/z)：482.2[m+h]⁺

實施例28：中間體29的制備

將中間體4(3g，0.02mol)溶于meoh(30ml)，向該溶液中加入丙二酸二甲酯(2.6ml，0.02mmol)和10％naome的meoh溶液(25ml，0.1mmol)。將該反應混合物在78℃加熱5小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物再溶于etoac(20ml)，加入hoac以使該溶液呈輕微酸性，用鹽水洗滌，蒸發(fā)有機溶劑，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到中間體29(3g，78％)。

lcmsm/z[m+h]⁺c16h22n4o4理論值：335.16。測定值335.05

hplctr(分鐘)，純度％：2.82，98％

實施例29：中間體30的制備

將中間體29(10g)加入到凈pocl3(25ml)，將該反應混合物在100℃加熱3小時。蒸發(fā)溶劑，向殘余物中加入meoh，直到不起泡為止。然后將30ml乙腈加入到上述殘余物中，橙色固體從混合物中沉淀出來，得到中間體30(7.4g，92％)。

lcmsm/z[m+h]⁺c11h12n4cl2理論值：271.04。測定值271.07

hplctr(分鐘)，純度％：1.78，98％

實施例30：中間體31的制備

將中間體30(4.2g，15.5mmol)加入到ch3cn(40ml)和h2o(40ml)中，向上述混合物中加入nahco3(2.6g，31mmol)和嗎啉(1.35g，15.5mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌30分鐘，蒸發(fā)溶劑，向殘余物中加入20mldcm，過濾該混合物，蒸發(fā)濾液，得到中間體31(4.5g，91％)。

lcmsm/z[m+h]⁺c15h20cln5o理論值：322.14。測定值322.10

hplctr(分鐘)，純度％：1.81，98％

實施例31：中間體32的制備

將5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(5g，19.94mmol)和hatu(9.5，24.92mmol)溶于無水dmf(50ml)。活化1小時后，向上述溶液中加入中間體31(4g，12.46mmol)和三乙胺(6.93ml)。將該反應體系在氮氣氣氛中攪拌2小時。通過旋轉蒸發(fā)除去溶劑。通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到中間體32。(收率4.7g，68％)。

lcmsm/z[m+h]⁺c23h26cl2n6o4s理論值：553.11。測定值553.16

hplctr(分鐘)，純度％：2.72，98％

實施例32：中間體33的制備

向(5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸)(0.7g，2.8mmol)在dcm(6ml)中的混懸液中加入草酰氯(2m的dcm溶液，6ml，12mmol)和dmf(5微升)，在室溫攪拌3小時。真空除去揮發(fā)性物質，將殘余物溶于dcm(20ml)。用冰-水浴冷卻后，加入胺中間體30(0.78g，2.54mmol)和et3n(0.55g)，攪拌10分鐘，然后在室溫攪拌30分鐘。用dcm(100ml)稀釋該反應混合物，用水洗滌3x。除去揮發(fā)性物質，用硅膠純化殘余物(己烷/acoet＝1/1)。得到產物中間體33，為無色油狀物，75％純度，不經進一步純化將其用于下一步。

實施例33：中間體34的制備

用3-環(huán)丙基-3-氧代丙酸甲酯(14g，0.1mmol)處理在hoac(20ml)中的中間體4(5g，0.02mol)，將該混合物在100℃攪拌過夜。濃縮該混合物，通過sio2柱色譜法純化(40gsio2combiflashhpgoldcolumn，0-100％etoac/己烷梯度)，得到中間體34(4g，83％)。

lcmsm/z[m+h]⁺c19h26n4o3理論值：359.20。測定值359.10

hplctr(分鐘)，純度％：2.45，98％

實施例34：中間體35的制備

將原料中間體34(400mg，1.1mol)溶于盧剔淀(5ml)，向該混合物中加入pocl3(340mg，2.2mmol)，在140℃加熱該混合物。反應在30分鐘內完成。濃縮該混合物，通過sio2柱色譜法純化(40gsio2combiflashhpgoldcolumn，0-100％etoac/己烷梯度)，得到中間體35(388mg，92％)。

lcmsm/z[m+h]⁺c19h25cln4o2理論值：377.17。測定值377.11

hplctr(分鐘)，純度％：3.21，98％

實施例35：中間體36的制備

將原料中間體35(400mg，1.1mmol)溶于etoh(10ml)，向該混合物中加入加入5％披pd碳(20mg，0.053mmol)和et3n(0.5ml)。將該混合物在氫氣囊中在室溫加熱1.5小時。過濾該混合物，濃縮濾液，通過sio2柱色譜法純化，得到中間體36(283mg，80％)。

lcmsm/z[m+h]⁺c19h26n4o2理論值：343.21。測定值343.13

hplctr(分鐘)，純度％：2.93，98％

實施例36：中間體37的制備

將原料中間體35(200mg，0.55mmol)溶于嗎啉(10ml)，將該混合物在室溫攪拌30分鐘。濃縮該混合物，通過sio2柱色譜法純化，得到中間體37(200mg，88％)。

lcmsm/z[m+h]⁺c23h33n5o3理論值：428.26。測定值428.17

hplctr(分鐘)，純度％：2.90，98％

實施例37：中間體38的制備

按照合成化合物32的方法，從中間體115(54mg，0.255mmol)和(s)-1-(6-甲基-2-((s)-哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(中間體12(79mg，0.198mmol)開始，合成了中間體38，在進行硅膠色譜法(15-75％乙酸乙酯的己烷溶液)后為白色固體(107mg，90％)。

實施例38：中間體39的制備

在室溫將三苯膦(87mg，0.332mmol)加入到中間體38(97mg，0.163mmol)在5mlthf中的溶于中。90分鐘后，加入0.2ml水，將該混合物在60℃加熱過夜。減壓濃縮反應混合物，通過硅膠柱色譜法純化(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到中間體39(44mg，48％)。

實施例39：中間體40的制備

將中間體27(1.68g，5mmol)溶于4nhcl的二烷溶液(5ml)，攪拌1小時。減壓濃縮該物質，高度真空干燥，得到固體，然后將其與thf(10ml)和tea(2.1ml，15mmol)混合。滴加cbz-cl(739ul，5.25mmol)，攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋該物質，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鈉洗滌有機萃取物，然后減壓濃縮。通過硅膠柱純化該物質(0-80％etoac的己烷溶液)，得到中間體40(929mg，51％收率)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.31(m，5h)，5.85(s，1h)，5.74(s，1h)，5.47(m，1h)，5.20-5.10(m，2h)，4.08(m，1h)，3.05(m，1h)，2.50(s，3h)，2.34(m，1h)，1.85(m，1h)，1.63-1.51(m，4h)。

lc/ms(m/z)：367.2[m+h]⁺

實施例40：中間體41的制備

將中間體40(848mg，2.3mmol)與甲苯(7ml)混合。加入pocl3(635ul，6.94mmol)，在110℃攪拌1.5小時。減壓濃縮該物質。用乙酸乙酯溶解該物質，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次并用飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機萃取物，然后減壓濃縮。用硅膠柱純化該物質(0-30％etoac的己烷溶液)，得到中間體41(425mg，48％收率)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.29(m，5h)，6.88(s，1h)，6.40(s，1h)，5.64(m，1h)，5.21-5.10(m，2h)，4.12(m，1h)，3.08(m，1h)，2.68(s，3h)，2.41(m，1h)，1.94(m，1h)，1.67-1.49(m，4h)。

lc/ms(m/z)：385.0[m+h]⁺

實施例41：中間體42的制備

向中間體14(100mg，0.18mmol)在吡啶(2.00ml)中的溶液中加入m,n-二甲基氨磺酰氯(258mg，0.19mmol)和三乙胺(500μl，3.6mmol)，在90℃攪拌該反應混合物過夜。然后將該反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。通過combi-急驟柱色譜法純化粗殘余物(0-100％etoac/己烷)，得到中間體42(20mg，17％)。

lcms(m/z)661.09[m+h]⁺

mw660.26

實施例42：中間體43的制備

在室溫將n-氯琥珀酰亞胺(239mg，1.79mmol)加入到4-氟-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(351mg，1.51mmol)在9mldmf中的溶液中。攪拌過夜后，將該混合物傾入90ml水，用乙酸乙酯萃取3次。用水和鹽水洗滌合并的有機層，干燥(mgso4)，過濾，減壓濃縮，得到中間體43(384mg，95％)，為5:1的5-氯-4-氟-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸與3-氯-4-氟-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸的混合物，不經進一步純化使用它。

lcmsm/z[m+h]^-c8h7clfno4s理論值：265.98。測定值266.07。

實施例43：中間體44的制備

將中間體30(1g，3.7mmol)溶于meoh(5ml)，該溶液中加入1-n-boc-哌嗪(0.83g，4.4mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌10分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑，通過combi-急驟柱色譜法純化殘余物(0-50％meoh/dcm)，得到中間體44(1.7g，100％)。

lcms(m/z)421.05[m+h]⁺

mw420.20

實施例44：中間體45的制備

將中間體44(800mg，1.9mmol)溶于meoh(3ml)，向該溶液中加入氮雜環(huán)丁烷(1g，19mmol)。將該反應混合物在70℃加熱過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，通過combi-急驟柱色譜法純化殘余物(0-60％meoh/dcm)，得到中間體45(0.54g，65％)。

lcms(m/z)442.39[m+h]⁺

mw441.57

實施例45：中間體46的制備

將2-氨基-5-氯苯甲酸(340mg，1.96mmol)和hatu(930mg，2.44mmol)溶于dmf(3ml)。將該反應混合物在室溫攪拌10分鐘。向上述溶液中加入中間體45(500mg，1.22mmol)和net3(680μl)。將該反應體系在室溫攪拌30分鐘，用鹽水(10ml)使反應停止，然后用etoac萃取(20ml)。用鹽水將有機層洗滌2次(10ml)，然后減壓蒸發(fā)。通過combi-急驟柱色譜法純化殘余物(0-100％etoac/己烷)，得到中間體46(0.5g，75％)。

lcms(m/z)595.28[m+h]⁺

mw594.14

實施例46：中間體47的制備

將中間體33(50mg，0.1mmol)溶于thf(2ml)，向該溶液中加入(s)-3-(boc-氨基)哌啶(22mg，0.11mmol)和net3(27μl)。將該反應混合物在室溫攪拌過夜。減壓除去溶劑，通過combi-急驟柱色譜法純化殘余物(0-50％meoh/dcm)，得到中間體47(29mg，44％)。

實施例47：中間體48的制備

將3-(5-氨基-1h-吡唑-3-基)-嗎啉-4-甲酸叔丁酯和中間體4(100mg，0.37mmol)溶于hoac(2ml)，加入3-環(huán)丙基-2-甲基-3-氧代-丙酸乙酯(0.24ml，1.88mmol)。將該物質回流攪拌1小時，減壓濃縮。用乙酸乙酯稀釋該物質，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機萃取物，然后減壓濃縮。用combiflash硅膠柱純化該物質(線性梯度0-80％meoh的dcm溶液)，得到中間體48(78mg，71％)。

lcms(m/z)273.25[m+h]⁺

mw272.16

實施例48：中間體49的制備

向5-甲基-2-[(甲基磺?；?氨基]苯甲酸(126mg，0.55mmol)在dmf(3ml)中的溶液中加入hatu(281mg，0.74mmol)，在室溫攪拌20分鐘。向上述溶液中加入在dmf中的中間體48(1ml)，然后添加tea(0.1ml)。將該反應體系在室溫攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機萃取物，然后減壓濃縮。使用制備型hplc純化殘余物，得到中間體49(110mg，62％)。

lcms(m/z)474.23[m+h]⁺

mw483.19

實施例49：中間體50的制備

在盧剔淀(2ml)中混合中間體49(30mg，0.06mmol)與pocl3(30ul)，在100℃攪拌3小時，然后減壓濃縮。將該物質溶于dcm，用combiflash硅膠柱純化(線性梯度0-80％etoac的己烷溶液)，得到中間體50(15mg，48％)。

lcms(m/z)502.10[m+h]⁺

mw501.03

實施例50：中間體51的制備

將中間體19(200mg，0.55mmol)溶于氮雜環(huán)丁烷(1ml)，將該反應混合物加熱至60℃30分鐘。蒸發(fā)溶劑，將殘余物再溶于1,4-二烷，將4nhcl(1ml)加入到上述溶液中。將該反應混合物在室溫攪拌2小時。減壓除去溶劑，使用制備型hplc純化殘余物(0-100％ch3cn/h2o)，得到中間體51(144mg，92％)。

lcms(m/z)286.21[m+h]⁺

mw285

實施例51：中間體52的制備

將2,5-二氫-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯(955mg，5.64mmol)在7mldmso和0.3ml水中的溶液冷卻至0℃。在8分鐘內緩慢地加入nbs(1.51g，8.44mmol)，然后將該反應混合物溫至室溫。4小時后，將該混合物傾入100ml冰水，用乙酸乙酯(2x70ml)萃取。用100ml水和100ml鹽水洗滌合并的有機層，然后干燥(mgso4)，過濾，減壓濃縮，得到中間體52(1.48g，99％)，為黃色薄膜，不經進一步純化將其用于下一步。

¹hnmr(cdcl3，400mhz)：δ4.46(m，1h)，4.15(m，1h)，4.02(dd，j＝5.2hz，13hz)、3.81(m，2h)，3.40(m，1h)，1.46(s，9h)

實施例52：中間體53的制備

在0℃向中間體52(467mg，1.75mmol)在7ml甲醇中的溶液中緩慢地加入1.0nnaoh水溶液(2.4ml，2.4mmol)。將該反應混合物溫至室溫，攪拌過夜。然后減壓濃縮甲醇，加入20ml水。用乙酸乙酯(3x25ml)萃取水層，用50ml鹽水洗滌合并的有機層，然后干燥(mgso4)，過濾，減壓濃縮，得到中間體53(1.48g，99％)，為無色油狀物，不經進一步純化將其用于下一步。

¹hnmr(cdcl3，400mhz)：δ3.80(d，j＝12.8hz，1h)，3.73(d，j＝12.8hz)、3.65(d，j＝3.2hz，2h)，3.31(d，j＝4.8hz，1h)，3.28(d，j＝4.8hz，1h)，1.43(s，9h)

實施例53：中間體54的制備

在室溫將氰化二乙基鋁的甲苯溶液(1.0m，3.3ml，3.3mmol)緩慢地加入到中間體53(298mg，1.61mmol)在9ml甲苯中的溶液中。攪拌過夜后，通過緩慢地添加1.0nnaoh(水)溶液謹慎地使該反應混合物猝滅(警告：放熱)，然后用15ml水稀釋。用乙酸乙酯(2x60ml)萃取水層，用水(2x60ml)和60ml鹽水洗滌合并的有機層，然后干燥(mgso4)，過濾，減壓濃縮，得到中間體54(314mg，85％)，為淡黃色油狀物，不經進一步純化使用它。

¹hnmr(cdcl3，400mhz)：δ4.63(m，1h)，3.80-3.61(m，3h)，3.36(m，1h)，3.05(m，1h)，2.64(brs，1h)，1.47(s，9h)

實施例54：中間體55的制備

將中間體4(266mg，1mmol)溶于乙腈(5ml)。然后加入亞氨基乙酸乙酯鹽酸鹽(247mg，2mmol)，隨后滴加乙酸(57μl，1mmol)。加入乙醇(1ml)，將該反應混合物攪拌48小時。過濾得到的固體，用乙腈洗滌。減壓濃縮濾液，使用制備型hplc純化(5-95％乙腈的水溶液，0.1％乙酸緩沖液)，得到中間體55(185mg，60％)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ5.93(s，1h)，5.45(m，1h)，4.05(m，1h)，2.78(m，1h)，2.40(s，3h)，2.18(m，1h)，1.78(m，1h)，1.70-1.60(m，2h)，1.47(m，12h)。

lc/ms(m/z)：308.1[m+h]⁺

實施例55：中間體56的制備

將中間體55(31mg，0.1mmol)與二甲苯(2ml)混合，加入原乙酸三乙酯(60μl，0.33mmol)，將反應混合物在120℃攪拌24小時。冷卻至室溫后，減壓濃縮混合物，使用硅膠柱純化(40％etoac的己烷溶液)，得到中間體56(16mg，48％)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ6.30(s，1h)，5.54(m，1h)，4.04(m，1h)，2.95(m，1h)，2.87(s，3h)，2.58(s，3h)，2.47(m，1h)，1.89(m，1h)，1.65(m，2h)，1.47(m，12h)。

lc/ms(m/z)：332.1[m+h]⁺

實施例56：中間體57的制備

在氬氣氣氛中將中間體2(1.52g，6.26mmol)在15ml無水thf中的溶液冷卻至-78℃。滴加tebbe試劑的溶液(0.5m的甲苯溶液，15ml，7.5mmol)，將反應混合物在-78℃攪拌1小時，然后溫至室溫。2小時后，將反應混合物放入滴液漏斗，然后在0℃滴加至包含1nnaoh(水)溶液的500ml圓底燒瓶中。添加完成后，加入75ml乙酸乙酯，將混合物劇烈攪拌過夜(黃色沉淀)。然后用介質玻璃料過濾混合物，將濾液加入到分液漏斗中。分離水層后，用鹽水(2x125ml)洗滌剩余的有機層，干燥(na2so4)，過濾，減壓濃縮，得到黃色油狀殘余物。加入己烷以使更多的固體碎裂，過濾混合物。濃縮濾液，通過硅膠柱色譜法純化剩余的殘余物(0-25％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中間體57(332mg，22％)，為澄清油狀物。

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)：δ4.74(m，1h)，4.06(m，1h)，3.95(m，1h)，3.91(m，1h)，3.54(s，3h)，2.91(m，1h)，2.07(m，1h)，1.65-1.50(m，3h)，1.47(s，9h)，1.45-1.32(m，2h)。

實施例57：中間體58的制備

在室溫將nbs(339mg，1.89mmol)緩慢地加入到中間體57(454mg，1.88mmol)在10mlthf和3ml水中的溶液中。25分鐘后，將反應混合物傾入45ml飽和nahco3(水溶液)。用乙酸乙酯(3x30ml)萃取水層。用75ml鹽水洗滌合并的有機層，干燥(na2so4)，過濾，減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法純化得到的殘余物(5-20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中間體58(219mg，40％)，為澄清油狀物。

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)：δ4.89(m，1h)，4.03(s，2h)，3.05-2.75(m，1h)，2.14(m，1h)，1.75-1.61(m，3h)，1.47(s，9h)，1.44-1.33(m，2h)。

實施例58：中間體59的制備

將中間體58(73mg，0.238mmol)、nahco3(41mg，0.488mmol)和2,4-二甲基-6-氨基吡啶(60mg，0.491mmol)在3ml乙醇中的混合物回流加熱過夜。冷卻至室溫后，減壓濃縮反應混合物，通過制備型hplc純化(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)的水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，得到中間體59(6.0mg，7.6％)，凍干后，為固體，三氟乙酸鹽。

lcmsm/z[m+h]⁺c19h27n3o2理論值：330.21。測定值330.38。

實施例59：中間體60的制備

將可力丁(1g，8.25mmol)在thf(5ml)中的溶液冷卻至-78℃，滴加buli(5.15ml，1.6m的己烷溶液)。即刻形成深紅色。將該溶液在-78℃攪拌10分鐘。滴加在thf(5ml)中的中間體2(0.5g，0.2mmol)，在-78℃攪拌15分鐘。用在thf(2ml)中的乙酸(0.5ml)使該溶液猝滅，溫至室溫。減壓部分除去揮發(fā)性物質，加入etoac(50ml)。用鹽水洗滌有機層(2x50ml)，干燥，減壓濃縮。進行硅膠柱色譜法(0-60％etoac的己烷溶液)，得到中間體60，為無色油狀物(1.36g，91％)。

lcmsm/z[m+h]⁺332.99。

hplctr(分鐘)，純度％：2.34，60％

實施例60：中間體61的制備

將中間體60(1.3g，3.91mmol)、羥胺(1.35g，19.5mmol)和naoac(1.92g，23.46mmol)在etoh(20ml)中回流攪拌1小時。減壓部分除去揮發(fā)性物質。加入etoac(50ml)，用鹽水(2x50ml)洗滌有機層，干燥，減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法純化化合物(0-60％etoac的己烷溶液)，得到中間體61，為無色油狀物(1.10g，81％)。

lcmsm/z[m+h]⁺348.04

hplctr(分鐘)，純度％：2.28，80％

實施例61：中間體62的制備

將中間體61(0.348g，1.0mmol)和o-(2,4-二硝基-苯基)-羥胺(0.239g，1.2mmol)在mecn中在氮氣氣氛中攪拌16小時。加入cs2co3(0.5g)，將該混懸液在室溫攪拌2小時。減壓除去揮發(fā)性物質，將殘余物溶于mecn/水，通過制備型hplc純化(5-95％h2o/mecn，0.1％tfa)，得到中間體62，為無色粉末(0.119g，34％)。

lcmsm/z[m+h]⁺329.95

hplctr(分鐘)，純度％：2.81，98％

實施例62：中間體63的制備

將中間體62(0.119g，0.362mmol)在二烷(2ml)中攪拌，在室溫加入hcl(4ml，4m的二烷溶液)，攪拌1小時。減壓除去揮發(fā)性物質，得到中間體63的hcl鹽，為黃白色粉末(0.125g，>100％)。

lcmsm/z[m+h]⁺230.16

¹hnmr(cdcl3，400mhz)：δ9.44(s，2h)，7.36(s，1h)，6.73(s，1h)，6.70(s，1h)，4.46(m，1h)，3.28(d，12.4hz，1h)，3.04(m，1h)，2.62(s，3h)，2.30(s，3h)，2.10(d，13.6hz)、1.93-1.78(m，4h)，1.66(m，1h)。

hplctr(分鐘)，純度％：1.34，98％

實施例63：中間體64的制備

將中間體58(14mg，0.046mmol)和6-氯噠嗪-3-胺(17mg，0.131mmol)在1.2ml乙醇中的混合物回流加熱過夜。冷卻至室溫后，減壓濃縮反應混合物，通過硅膠柱色譜法純化(5-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中間體64，為透明薄膜(9mg，60％)。

lcmsm/z[m+h]⁺c17h22cln3o2理論值：337.14。測定值337.04。

實施例64：中間體65的制備

將三氟乙酸(0.070ml，0.831mmol)加入到中間體64(8mg，0.024mmol)在1mlch2cl2中的溶液中。攪拌過夜后，lc/ms顯示完全除去boc基團。減壓濃縮反應混合物，真空干燥2小時。向得到的殘余物溶于1.5ml無水ch2cl2中的溶液中加入5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氯(6.5mg，0.0252mmol)。將該混合物冷卻至0℃，加入三乙胺(7.0μl，0.049mmol)，將得到的混合物溫至室溫，攪拌過夜。lc/ms監(jiān)測顯示完全轉化成中間體65(11.5mg，99％)。減壓濃縮反應混合物，未經進一步純化使用它。

lcmsm/z[m+h]⁺c19h19cl2n5o3s理論值：468.06。測定值467.89。

實施例65：中間體66的制備

將中間體58(293mg，0.958mmol)和6-氯-5-甲基噠嗪-3-胺(195mg，1.35mmol)在16ml乙醇中的混合物在77℃加熱過夜。冷卻至室溫后，減壓濃縮反應混合物，通過硅膠柱色譜法純化殘余物(5-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中間體66(125mg，38％)，為白色固體。

lcmsm/z[m+h]⁺c17h23cln4o2理論值：351.15。測定值351.12。

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)：δ7.76(s，1h)，7.62(s，1h)，5.57(m，1h)，4.09(m，1h)，2.89(m，1h)，2.52(m，1h)，2.45(s，3h)，1.86(m，1h)，1.70-1.30(m，4h)，1.47(s，9h)。

實施例66：中間體67的制備

按照合成中間體65的方法，從中間體66(120mg，0.343mmol)開始，合成了中間體67(129mg，78％)，為白色固體。

lcmsm/z[m+h]⁺c20h21cl2n5o3s理論值：482.07。測定值481.86。

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)：δ10.0(s，1h)，8.34(s，1h)，7.73-7.53(m，2h)，7.37-7.30(m，1h)，6.27(s，1h)，3.31(m，1h)，2.95(s，3h)，2.46(s，3h)，2.27(m，2h)，1.77(m，2h)，1.68-1.38(m，4h)。

實施例67：中間體68的制備

將三乙胺(0.35ml，2.51mmol)加入到中間體67(109mg，0.226mmol)和(s)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(469mg，2.52mmol)在9ml無水甲醇中的混合物中。將該混合物在75℃加熱過夜。分析型hplc顯示約15％轉化為中間體68。再加入(s)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.81g)與三乙胺(0.9ml)，再加熱混合物5天。將該反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化得到的殘余物(10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中間體68(91mg，64％)，為白色固體。

lcmsm/z[m+h]⁺c29h38cln7o5s理論值：632.23。測定值632.55.

實施例68：中間體69的制備

將3,6-二氯-4-甲基噠嗪(333mg，2.04mmol)在3.3ml28％nh4oh和2ml乙醇中的混合物在100℃在密封試管內加熱48小時。冷卻至室溫后，減壓濃縮反應混合物。用乙醚洗滌得到的固體，潷析(5x)，得到淡黃色固體(123mg，42％)，通過分析型hplc發(fā)現為55/45的6-氯-5-甲基噠嗪-3-胺和中間體69的混合物。

lcmsm/z[m+h]⁺c5h6cln3理論值：144.03。測定值144.10.

實施例69：中間體70的制備

將中間體58(105mg，0.343mmol)和6-氯-5-甲基噠嗪-3-胺和中間體69(75mg，0.521mmol)在6ml乙醇中的混合物在77℃加熱過夜。冷卻至室溫后，減壓濃縮反應混合物，通過硅膠柱色譜法純化殘余物(5-40％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中間體70(7mg，6％)，為首次洗脫的產物，隨后為其異構體中間體66(17mg，14％)。

中間體70：lcmsm/z[m+h]⁺c17h23cln4o2理論值：351.15。測定值351.04。

實施例70：中間體72的制備

按照用于合成中間體65的方法，但從中間體70(7mg，0.020mmol)開始，回收中間體72，為透明薄膜(5.8mg，60％)。

lcmsm/z[m+h]⁺c20h21cl2n5o3s理論值：482.07。測定值481.94。

實施例71：中間體73的制備

在室溫向(s)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(30.0g，130mmol)在四氫呋喃(260ml)中的溶液中加入羰基二咪唑(21.2g，130mmol)。18小時后，減壓濃縮反應混合物，使粗殘余物分配在乙酸乙酯(600ml)與水(200ml)之間。分離各相，用水(200ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)和飽和氯化鈉溶液(200ml)洗滌有機層。用na2so4干燥有機層，減壓濃縮，得到中間體73(36g，99％)，為白色結晶固體。

¹hnmr(cdcl3，400mhz)：δ8.21(brs，1h)，7.51(brs，1h)，7.08(brs，1h)，5.45-5.01(m，1h)，3.92(brd，j＝13.6hz，1h)，3.39-3.05(m，1h)，2.13-1.98(m，1h)，1.96-1.82(m，1h)，1.78-1.56(m，2h)，1.55-1.30(m，11h)。

rf＝0.30(50％乙酸乙酯/己烷)。

實施例72：中間體74的制備

在室溫向2-甲基丙-2-醇酸鉀(14.5g，129mmol)在二甲亞砜(129ml)中的溶液中加入硝基甲烷(6.93ml，129mmol)。1小時后，通過套管加入中間體73(36.0g，129mmol)在二甲亞砜中的溶液。在室溫攪拌該反應混合物。15小時后，加入乙酸(50ml)，使得到的混合物分配在二氯甲烷(400ml)與水(1l)之間。分離各相，用二氯甲烷(3x400ml)萃取水層，用na2so4干燥合并的有機層，減壓濃縮。通過sio2柱色譜法純化粗殘余物(330gsio2combiflashhpgoldcolumn，0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到中間體74(35.2g，99％)，為黃色固體。

¹hnmr(cdcl3，400mhz)：δ5.36(s，2h)，4.73(brs，1h)，4.09-3.74(m，1h)，3.04-2.69(m，1h)，2.14(brd，j＝10.6hz，1h)，1.75-1.55(m，3h)，1.54-1.39(m，11h)。

lcms(esi)m/z271.42[m-h]^-，tr＝2.48分鐘。

rf＝0.70(50％乙酸乙酯/己烷)。

實施例73：中間體75的制備

在室溫在氬氣氣氛中向披鈀碳(10％wt，78.0mg，73.0μmol)在乙醇(3.6ml)中的混懸液中加入中間體74(400mg，1.47mmol)。給反應容器抽真空，重新充氫氣(3×)，充氫氣的氣囊懸掛在容器上。將該反應混合物劇烈攪拌2小時，此時通過c鹽墊過濾該反應體系。向濾液中加入1h-吡唑-1-甲酰亞胺(323mg，2.20mmol)，然后加入碳酸鈉(233mg，2.20mmol)，在室溫攪拌得到的混合物。16小時后，使該反應混合物分配在乙酸乙酯(150ml)與水(150ml)之間。分離各相，用乙酸乙酯(2×150ml)萃取水層。用na2so4干燥合并的有機層，減壓濃縮。通過sio2柱色譜法純化粗殘余物(12gsio2combiflashhpgoldcolumn，0-20％甲醇/二氯甲烷)，得到中間體75(119mg，30％)，為黃色油狀物。

¹hnmr(cd3od，400mhz)：δ6.25(s，1h)，5.19(d，j＝4.9hz，1h)，3.93(d，j＝10.4hz，1h)，2.91(t，j＝13.4hz，1h)，2.13(d，j＝13.3hz，1h)，1.76-1.62(m，1h)，1.62-1.51(m，3h)，1.43(s，10h)。

hplctr(分鐘)，純度％：2.83，99％。

rf＝0.45(20％甲醇/二氯甲烷)。

實施例74：中間體76的制備

在室溫在氬氣氣氛中向中間體75(92mg，0.35mmol)和丙二酸二甲酯(80μl，0.70mmol)在乙醇(1.7ml)中的溶液中加入乙醇鈉(21wt％的乙醇溶液，225mg，0.70mmol)，將得到的混合物加熱至70℃。19小時后，將該反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸，直到混合物為ph＝7。通過制備型hplc純化得到的混合物(5-100％mecn/h2o，0.1％三氟乙酸調節(jié)劑)，得到中間體76(80mg，69％)，為無色油狀物。

¹hnmr(cd3od，400mhz)：δ7.26(s，1h)，7.08(s，1h)，5.44(d，j＝4.8hz，1h)，4.04(d，j＝14.0hz，1h)，2.90(t，j＝13.1hz，1h)，2.16(d，j＝14.0hz，1h)，1.94-1.81(m，1h)，1.75-1.52(m，4h)，1.49(s，9h)。

lcms(esi)m/z335.14[m+h]⁺，tr＝2.24分鐘。

實施例75：中間體77的制備

在室溫在氬氣氣氛中將磷酰氯(1ml)加入到中間體76(38mg，0.11mmol)中，將得到的混合物加熱至100℃。7小時后，將該反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。在室溫向得到的殘余物中加入氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(106mg，1.14mmol)、三乙胺(317μl，2.28mmol)和甲醇(2ml)，將該反應混合物加熱至70℃。16小時后，將該反應混合物冷卻至室溫，通過制備型hplc純化(5-100％mecn/h2o，0.1％三氟乙酸調節(jié)劑)，得到中間體77(20.2mg，56％)，為橙色油狀物。

lcms(esi)m/z313.13[m+h]⁺，tr＝1.49分鐘。

.

實施例76：中間體78的制備

在氬氣氣氛中混合o-基磺?；阴Ｑ蹼克嵋阴?1g，3.5mmol)和二烷(3ml)。將該混懸液冷卻至0℃，然后用hclo4(70％水溶液，0.39ml)處理。在0℃攪拌30分鐘后，將冰-水(7ml)加入到該反應混合物中。過濾形成的白色沉淀，用水洗滌，轉入圓底燒瓶，同時將濕物質即刻溶于dcm(30ml)。通過分液漏斗除去痕量的水，用mgso4干燥有機層，過濾。然后在0℃向上述dcm溶液中緩慢地加入6-氨基-2,4-盧剔淀在dcm(2ml)中的溶液。然后將該反應混合物在室溫攪拌1小時。向該反應混合物中加入叔丁基甲基醚(5ml)。過濾白色沉淀，用dcm/叔丁基甲基醚(1/1，40ml)洗滌，真空干燥，得到中間體78(0.68g，58％)。

lcmsm/z[m+h]⁺c7h12n3理論值：138.19。測定值138.12

hplctr(分鐘)，純度％：0.39，95％

實施例77：中間體79的制備

將中間體78(100mg，0.3mmol)和(s)-2-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(128mg，1.2mmol)溶于dmf(2ml)。將該反應體系在90℃加熱過夜，然后加入三乙胺(0.17ml，1.2mmol)。1小時后，用乙酸乙酯(20ml)稀釋該反應體系，用鹽水(3x20ml)洗滌。真空蒸發(fā)有機相，通過硅膠柱色譜法純化殘余物(0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中間體79(16mg，11％)。

lcmsm/z[m+h]⁺c18h26n4o2理論值：330.42。測定值330.97

hplctr(分鐘)，純度％：2.40，98％

實施例78：中間體80的制備

將85％磷酸水溶液(0.010ml)加入到中間體79(16mg，0.05mmol)在dcm(0.2ml)中的溶液中。在室溫攪拌10分鐘后，減壓蒸發(fā)該反應混合物，使用制備型hplc(0-100％乙腈的水溶液)純化殘余物，得到中間體80(9.6mg，86％)。

lcmsm/z[m+h]⁺c13h18n4理論值：231.31。測定值231.08

hplctr(分鐘)，純度％：1.30，98％

實施例79：中間體81的制備

將溶于氮雜環(huán)丁烷(4.5g，78mmol)中的3氯-6-甲基噠嗪(1g，7.8mmol)的混合物在90℃加熱過夜。然后減壓蒸發(fā)該反應混合物，使用硅膠柱色譜法純化殘余物(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到中間體81(980mg，84％)。

lcmsm/z[m+h]⁺c8h11n3理論值：149.19。測定值149.08

hplctr(分鐘)，純度％：1.80，98％

實施例80：中間體82的制備

將中間體81(387mg，2.6mmol)和中間體58(200mg，0.65mmol)溶于ch3cn(2ml)。將該反應體系在90℃加熱過夜，然后加入1，8-二氮雜雙環(huán)-[5，4，0]十一-7-烯(0.19ml，1.3mmol)。1小時后，用乙酸乙酯(20ml)稀釋該反應體系，用鹽水(3x20ml)洗滌。減壓蒸發(fā)有機相，通過硅膠柱色譜法純化殘余物(0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中間體82(14mg，4％)。

lcmsm/z[m+h]⁺c20h28n4o2理論值：356.46。測定值356.94

hplctr(分鐘)，純度％：2.64，98％

實施例81：中間體83的制備

將中間體82(14mg，0.04mmol)溶于dcm(0.2ml)，加入85％磷酸水溶液(0.010ml)。在室溫攪拌10分鐘后，用nahco3使該反應混合物猝滅，用etoac萃取。減壓蒸發(fā)有機相，使用制備型hplc純化殘余物(0-100％乙腈的水溶液)，得到中間體83(10mg，100％)。

lcmsm/z[m+h]⁺c15h20n4理論值：257.35。測定值257.13

hplctr(分鐘)，純度％：1.59，98％。

實施例82：中間體84的制備

將(s)-(-)-1-(芐酯基)-2-哌啶甲酸(500mg，1.9mmol)和hatu(1.16g，3mmol)溶于無水dmf(1ml)?；罨?小時后，加入2,3-二氨基-4,6-二甲基吡啶(253mg，1.9mmol)和三乙胺(0.53ml，3.80mmol)。將該反應混合物在氮氣氣氛中攪拌2小時。減壓除去溶劑，用乙酸(2.5ml)處理殘余物，在170℃加熱。減壓除去溶劑，通過硅膠柱色譜法純化殘余物(0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中間體84。(收率111mg，16％)。

lcmsm/z[m+h]⁺c21h24n4o2理論值：365.19。測定值365.12

hplctr(分鐘)，純度％：2.47，98％。

實施例83：中間體85的制備

將中間體84(43mg，0.118mmol)在氬氣氣氛中溶于etoh(5ml)。向該溶液中加入披pd碳(40mg)，將該反應混合物在h2氣氛中在室溫攪拌過夜。過濾該混合物，減壓濃縮濾液。通過hplc制備型純化剩余的殘余物(0-100％乙腈的水溶液)，得到中間體85(27mg，87％)。

lcmsm/z[m+h]⁺c13h18n4理論值：231.15。測定值231.07

hplctr(分鐘)，純度％：0.79，98％

實施例84：中間體86的制備

在室溫對空氣開放的環(huán)境下向肼甲亞胺酰胺鹽酸鹽(320mg，2.81mmol)在二甲基甲酰胺(14ml)中的溶液中加入叔丁基-2-甲?；哙?1-甲酸酯(600mg，2.81mmol)。將得到的混合物加熱至90℃，在對空氣開放的環(huán)境下劇烈攪拌。16小時后，將該反應混合物冷卻至室溫，在對空氣開放的環(huán)境下劇烈攪拌。2天后，加入乙酰基丙酮(290μl，2.81mmol)和碳酸銫(915mg，2.81mmol)，將該反應混合物在對空氣開放的氣氛中加熱至90℃。6小時后，將該反應體系冷卻至室溫，使其分配在乙酸乙酯(250ml)與水(250ml)之間。分離各相，用飽和氯化鈉溶液(3×100ml)洗滌有機層。用na2so4干燥有機層，減壓濃縮。通過sio2柱色譜法純化粗殘余物(12gsio2combiflashhpgoldcolumn，0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到中間體86(67.6mg，7％)，為黃色油狀物。

lcms(esi)m/z332.14[m-h]^-，tr＝2.38分鐘。

rf＝0.45(乙酸乙酯)。

實施例85：中間體87的制備

在室溫將三氟乙酸(1ml，12.9mmol)加入到中間體66(131mg，0.375mmol)在20ml二氯甲烷中的溶液中。攪拌過夜后，減壓濃縮反應混合物，真空干燥2小時。將得到的薄膜溶于4ml甲醇，加入(s)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(710mg，3.82mmol)和三乙胺(0.52ml，3.7mmol)。將混合物在77℃加熱過夜。lc/ms顯示約25％至期望的產物的轉化率。再加入(s)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(1.1g，5.9mmol)，將該混合物在77℃攪拌72小時。冷卻至室溫后，通過硅膠柱色譜法純化得到的殘余物(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到中間體87(135mg，90％)，為黃白色薄膜。

lcmsm/z[m+h]⁺c21h32n6o2理論值：401.26。測定值401.24。

實施例86：中間體88的制備

在室溫將hatu(48mg，0.126mmol)加入到5-甲基-3-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸(24mg，0.102mmol)在2ml無水dmf中的溶液中。90分鐘后，加入0.5ml中間體87的乙腈溶液(36mg，0.09mmol)，然后加入三乙胺(0.030ml，0.217mmol)。攪拌過夜后，將該反應混合物傾入1:1水和鹽水的溶液，用乙酸乙酯萃取3次。用1:1水和鹽水的溶液洗滌合并的有機層，干燥(mgso4)，過濾，減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法純化殘余物(5-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中間體88(22mg，40％)，為澄清薄膜。

lcmsm/z[m+h]⁺c28h39n7o5s理論值：618.25。測定值618.28。

實施例87：中間體89的制備

按照中間體88的方法，從中間體87(38mg，0.095mmol)和中間體95(44mg，0.143mmol)開始，回收中間體89(12mg，18％)，為透明薄膜。

lcmsm/z[m+h]⁺c30h40brn7o5s理論值：690.20。測定值690.21.

實施例88：中間體90的制備

將三氟乙酸(0.070ml，0.831mmol)加入到中間體64(110mg，0.33mmol)在5mlch2cl2中的溶液中。在室溫攪拌過夜后，減壓濃縮反應混合物，通過制備型hplc(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)的水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))純化殘余物，得到中間體90(114mg，100％)，凍干后，為固體三氟乙酸鹽。

lcmsm/z[m+h]⁺c11h13cln4理論值：237.08。測定值237.10。

hplctr(分鐘)，純度％：1.36，95％

實施例89：中間體91的制備

在2mldmf中混合hatu(45mg，0.12mmol)和6-甲基-2-吡啶甲酸(12mg，0.09mmol)，將該反應混合物攪拌10分鐘，然后向該溶液中加入中間體90(20mg，0.06mmol)和三乙胺(33μl，0.24mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌1小時，用ch3cn/h2o(2/2ml)稀釋，然后通過制備型hplc純化(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)的水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，得到中間體91(12mg，63％)，凍干后，為固體三氟乙酸鹽。

lcmsm/z[m+h]⁺c18h18cln5o理論值：356.12。測定值356.14.

hplctr(分鐘)，純度％：1.89，98％

實施例90：中間體92的制備

在2mldmf中混合hatu(45mg，0.12mmol)和2-甲基-5-氯苯甲酸(16mg，0.09mmol)，將該反應混合物攪拌10分鐘，然后向該溶液中加入中間體90(20mg，0.06mmol)和三乙胺(33μl，0.24mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌1小時，用ch3cn/h2o(2/2ml)稀釋，然后通過制備型hplc純化(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)的水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，得到中間體92(14mg，64％)，凍干后，為固體三氟乙酸鹽。

lcmsm/z[m+h]⁺c19h18cl2n4o理論值：389.09。測定值389.13。

hplctr(分鐘)，純度％：2.34，98％

實施例91：中間體93的制備

將(s)-2-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(anichemllc，northbrunswick，nj，usa)(100mg，0.48mmol)、2-溴-4,6-二甲基吡啶-3-胺(96mg，0.48mmol)、cui(4.3mg，0.0225mmol)和pd(cl)2(pph3)2(16mg，0.025mmol)在5ml三乙胺中的溶液在0℃在氮氣氣氛中攪拌5分鐘，然后加熱至90℃1小時。冷卻至室溫后，減壓除去揮發(fā)性物質，通過硅膠柱色譜法純化粗產物(0-60％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中間體93(78mg，49％)，為無色油狀物。

lcmsm/z[m+h]⁺330.02。

hplctr(分鐘)，純度％：2.41，95％

實施例92：中間體94的制備

將氯化氫的二烷溶液(4n，8ml，32mmol)加入到中間體93(429mg，1.3mmol)在10ml中的二烷溶液中。攪拌1小時后，減壓除去揮發(fā)性物質，從乙腈和水中冷凍干燥得到的殘余物，得到中間體94(366mg，>100％)，為黃白色粉末，鹽酸鹽。

lcmsm/z[m+h]⁺229.97

hplctr(分鐘)，純度％：1.57，95％

實施例93：中間體95的制備

將甲磺酰氯(0.7ml，9.14mmol)緩慢地加入到2-氨基-2-(2-溴苯基)乙酸(660mg，2.87mmol)在8mlthf和7ml1n氫氧化鈉水溶液(7mmol)中的混合物中。將該混合物在室溫劇烈攪拌過夜，然后傾入5ml水。用乙酸乙酯將該物質萃取3次，用鹽水洗滌合并的有機層，干燥(mgso4)，過濾，減壓濃縮，得到中間體95(742mg，84％)，為白色固體。

¹h-nmr(dmso，400mhz)：δ13.2(s，1h)，8.24(d，j＝8.8hz，1h)，7.64(m，1h)，7.44(m，1h)，7.39(m，1h)，7.27(m，1h)，5.42(d，j＝8.8hz，1h)，2.84(s，3h)。

實施例94：中間體96的制備

按照中間體95的方法，從2-氨基-2-(2-氯苯基)乙酸(535mg，2.88mmol)開始，合成了中間體96(397mg，52％)，為白色固體。

¹h-nmr(dmso，400mhz)：δ13.2(s，1h)，8.21(d，j＝8.8hz，1h)，7.51-7.25(m，4h)，5.42(d，j＝8.8hz，1h)，2.84(s，3h)。

實施例95：中間體97的制備

將(r)-2-氨基-2-苯基丙酸(304mg，1.84mmol)和0.7ml濃h2so4在6.5ml無水甲醇中的溶液加熱過夜。冷卻至室溫后，減壓濃縮甲醇。將殘余物溶于40ml水，加入到分液漏斗中。緩慢地加入固體碳酸鈉，直到氣體放出停止(ph9-10)。用乙酸乙酯(3x50ml)萃取水層。用飽和nahco3(水溶液)和100ml鹽水洗滌合并的有機層，分離，干燥(mgso4)，過濾，減壓濃縮，得到中間體97(225mg，68％)，為油狀殘余物，不經進一步純化將其用于下一步。

¹h-nmr(dmso，400mhz)：δ7.44(m，2h)，7.30(m，2h)，7.22(m，1h)，3.58(s，3h)，2.36(s，2h)，1.50(s，3h)

實施例96：中間體98的制備

向中間體97(225mg，1.25mmol)和吡啶(0.30ml，3.75mmol)在4ml無水ch2cl2緩慢地加入甲磺酰氯(0.15ml，1.91mmol)。攪拌過夜后，用30ml1nhcl(水溶液)使反應混合物猝滅。用乙酸乙酯(3x30ml)萃取含水混合物，用1nhcl(水溶液)且然后用鹽水洗滌合并的有機層。干燥有機層(mgso4)，過濾，減壓濃縮，得到中間體98(312mg，97％)，為黃-綠色油狀物，不經進一步純化將其用于下一步。

lcmsm/z[m+h]⁺c11h15no4s理論值：258.08。測定值258.31

實施例97：中間體99的制備

在室溫將一水合氫氧化鋰(507mg，12.1mmol)加入到中間體98(310mg，1.2mmol)在15ml1:1:1thf:meoh:h2o中的溶液中。將該反應混合物攪拌過夜，然后用40ml1nhcl(水溶液)酸化，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。用鹽水100ml洗滌合并的有機層，分離，干燥(mgso4)，過濾，減壓濃縮，得到中間體99，為油狀殘余物(285mg，98％)。

¹h-nmr(dmso，400mhz)：δ13.1(s，1h)，7.50(m，2h)，7.39(m，2h)，7.31(m，1h)，2.80(s，3h)，1.86(s，3h)。

實施例98：中間體100的制備

向烘干的50ml圓底燒瓶中加入2-溴-5-甲基苯甲酸甲酯(352mg，1.54mmol)、sultam(236mg，1.95mmol)、碳酸銫(732mg，2.25mmol)、乙酸鈀(40.4mg，0.18mmol)和xanphos(136mg，0.235mmol)，將燒瓶放入氬氣氣氛中。將試劑混懸于8ml無水二烷，將混合物在100℃加熱過夜。冷卻至室溫后，過濾該反應混合物，用乙酸乙酯洗滌。減壓濃縮合并的濾液，減壓濃縮合并的濾液，通過硅膠柱色譜法純化得到的薄膜(25-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中間體100(322mg，78％)，為黃白色固體。

¹h-nmr(dmso，400mhz)：δ7.75(d，1h)，7.44(m，1h)，7.35(m，1h)，3.89(s，3h)，3.81(t，2h)，3.28(t，2h)，2.55(m，2h)，2.39(s，3h)。

lcmsm/z[m+h]⁺c12h15no4s理論值：270.07。測定值270.12。

實施例99：中間體101的制備

在室溫將一水合氫氧化鋰(496mg，11.8mmol)加入到中間體100(316mg，1.17mmol)在22mlthf和12ml水中的溶液中。將該反應混合物在60℃加熱2小時。冷卻至室溫后，用40ml1nhcl(水溶液)酸化該反應混合物，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。用50ml鹽水洗滌合并的有機層，分離，干燥(mgso4)，過濾，減壓濃縮，得到中間體101，為黃白色固體(293mg，98％)。

¹h-nmr(dmso，400mhz)：δ12.9(s，1h)，7.57(d，j＝1.6hz，1h)，7.41-7.34(m，2h)，3.66(t，j＝6.8hz，2h)，3.28(m，2h)，2.37(m，2h)，2.33(s，3h)。

lcmsm/z[m+h]^-c11h13no4s理論值：254.06。測定值254.18。

實施例100：中間體102的制備

dmf(0.070ml，0.908mmol)加入5-甲基-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(1.01g，4.59mmol)和草酰氯(1.6ml，18.3mmol)在11ml無水二氯甲烷中的混懸液中。3小時后，濃縮該反應混合物，真空干燥，得到中間體102，為黃色固體(987mg，90％)，不經進一步純化將其用于下一步。

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)：δ10.2(s，1h)，7.92(s，1h)，7.64(m，1h)，7.39(m，1h)，3.03(s，3h)，2.35(s，3h)。

實施例101：中間體103的制備

將2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸(928mg，4.99mmol)和2.0ml濃h2so4在15ml無水甲醇中的溶液加熱66小時。冷卻至室溫后，減壓濃縮甲醇。將殘余物溶于50ml水，加入到分液漏斗中。將固體碳酸鈉緩慢地加入至氣體放出停止(ph9-10)。用乙酸乙酯(3x50ml)萃取水層。用100ml飽和nahco3(水溶液)和100ml鹽水洗滌合并的有機層，分離，干燥(mgso4)，過濾，減壓濃縮，得到中間體103(817mg，83％)，為棕色固體，不經進一步純化使用它。

¹h-nmr(cdcl3，300mhz)：δ7.75(d，j＝2.7hz，1h)，7.17(d，j＝2.7hz，1h)，5.83(brs，2h)，3.88(s，3h)，2.16(s，3h)

lcmsm/z[m+h]⁺c9h10clno2理論值：200.04。測定值200.10

實施例102：中間體104的制備

向中間體103(392mg，1.97mmol)和吡啶(0.45ml，5.68mmol)在9ml無水ch2cl2中的溶液緩慢地加入甲磺酰氯(0.46ml，5.66mmol)。攪拌過夜后，再各自加入0.7ml吡啶和甲磺酰氯，將該反應混合物攪拌2小時。然后用30ml1nhcl(水溶液)使反應混合物猝滅。用乙酸乙酯(3x40ml)萃取含水混合物，用1nhcl(水溶液)且然后用鹽水洗滌合并的有機層。干燥有機層(mgso4)，過濾，減壓濃縮，得到淡黃色薄膜。通過硅膠柱色譜法純化殘余物(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得多中間體104(330，60％)，為淡黃色固體。

¹h-nmr(cdcl3，300mhz)：δ8.47(s，1h)，7.86(d，j＝2.4hz，1h)，7.50(d，j＝2.4hz，1h)，3.96(s，3h)，2.90(s，3h)，2.53(s，3h)

lcmsm/z[m+h]⁺c10h12clno4s理論值：278.03。測定值278.08

實施例103：中間體105的制備

在室溫一水合氫氧化鋰(228mg，5.43mmol)加入到中間體104(120mg，0.433mmol)在3ml1:1:1thf:meoh:h2o中的溶液中。將該反應混合物在50℃加熱4小時。冷卻至室溫后，用20ml1nhcl(水溶液)酸化該反應混合物，用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。用50ml鹽水洗滌合并的有機層，分離，干燥(mgso4)，過濾，減壓濃縮，得到中間體105，為白色固體(114mg，100％)。

¹h-nmr(dmso，300mhz)：δ9.2(s，1h)，7.59(m，2h)，2.96(s，3h)，2.37(s，3h)

lcmsm/z[m+h]^-c9h10clno4s理論值：264.00。測定值264.09

實施例104：中間體106的制備

將2-氨基-3-氟苯甲酸(559mg，3.62mmol)和1.7ml濃h2so4在11ml無水甲醇中的溶液加熱66小時。冷卻至室溫，減壓濃縮甲醇。將殘余物溶于30ml水，加入到分液漏斗中。將固體碳酸鈉緩慢地加入至氣體放出停止(ph9-10)。用乙酸乙酯(3x40ml)萃取水層。用100ml飽和nahco3(水溶液)和100ml鹽水洗滌合并的有機層，分離，干燥(mgso4)，過濾，減壓濃縮。進行柱色譜法(5％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中間體106(491mg，80％)，為白色固體。

¹h-nmr(cdcl3，300mhz)：δ7.66-7.63(m，1h)，7.15-7.08(m，1h)，6.60-6.55(m，1h)，5.40(brs，2h)，3.89(s，3h)，

lcmsm/z[m+h]⁺c8h8fno2理論值：170.05。測定值170.10

實施例105：中間體107的制備

在0℃向中間體106(334mg，1.97mmol)和吡啶(0.41ml，4.95mmol)在5.5ml二氯甲烷中的混合物緩慢地中加入甲磺酰氯(0.40ml，4.95mmol)。將該混合物溫至室溫，攪拌過夜。hplc顯示～48％至期望的產物的轉化率。在室溫然后加入吡啶(0.55ml)和0.50ml甲磺酰氯(各自約6.8mmol)。總計40小時后，用10ml1nhcl使反應混合物猝滅。攪拌5分鐘后，將混合物傾入20ml水。用乙酸乙酯(3x30ml)萃取水層。用洗滌合并的有機層。用100ml1nhcl(水溶液)和100ml鹽水洗滌合并的有機層，分離，干燥(mgso4)，過濾，減壓濃縮。進行柱色譜法(15-50％乙酸乙酯的己烷溶液)得到中間體107(360mg，74％)，為白色固體。

¹h-nmr(cdcl3，300mhz)：δ9.79(s，1h)，7.83(d，j＝7.8hz，1h)，7.35(m，1h)，7.19-7.17(m，1h)，3.96(s，3h)，7.213.35(s，3h)

lcmsm/z[m+h]⁺c9h10fno4s理論值：248.03。測定值248.08

實施例106：中間體108的制備

將naoh的水溶液(2.85m，3ml，8.55mmol)在強力攪拌下加入到中間體107在8.5mlthf中的溶液中。將該反應混合物在室溫攪拌過夜。然后用15ml1nhcl酸化該混合物，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。用80ml鹽水洗滌合并的有機層，分離，干燥(mgso4)，過濾，減壓濃縮，得到中間體108，為白色固體(284mg，91％)。

¹h-nmr(dmso，300mhz)：δ9.77(s，1h)，7.70-7.68(m，1h)，7.57-7.50(m，1h)，7.38-7.33(m，1h)，3.15(s，3h)

lcmsm/z[m+h]⁺c9h10fno4s理論值：234.02。測定值234.09

實施例107：中間體109的制備

將n-氯琥珀酰亞胺(528mg，3.95mmol)加入到5-氟-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(705mg，3.03mmol)在9ml無水dmf中的溶液中。攪拌過夜后，將該反應混合物傾入100ml水和50ml鹽水，用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。用300ml1:1水:鹽水洗滌合并的有機層，干燥(mgso4)，過濾，減壓濃縮，得到中間體109(746mg，93％)。

¹h-nmr(dmso，400mhz)：δ9.5(s，1h)，7.76(dd，jhf＝8hz，jhh＝3hz，1h)，7.52(dd，jhf＝8hz，jhh＝3hz，1h)，3.01(s，3h)

lcmsm/z[m+h]^-c8h7clfno4s理論值：265.98。測定值265.09

實施例108：中間體112的制備

將(s)-2-氨基-2-苯基丙酸(246.2mg，1.49mmol)和0.6ml濃h2so4在6ml無水甲醇中的溶液加熱過夜。冷卻至室溫后，減壓濃縮甲醇。將殘余物溶于20ml水，加入到分液漏斗中。將固體碳酸鈉緩慢地加入至氣體停止放出(ph9-10)。用乙酸乙酯(3x30ml)萃取水層。用80ml飽和nahco3(水溶液)和80ml鹽水洗滌合并的有機層，分離，干燥(mgso4)，過濾，減壓濃縮，得到中間體112(117mg，44％)，為黃-綠色油狀殘余物。

¹h-nmr(dmso，400mhz)：δ7.44(m，2h)，7.32(m，2h)，7.24(m，1h)，3.59(s，3h)，2.37(s，2h)，1.51(s，3h)

lcmsm/z[m+h]⁺c10h13no2理論值：180.09。測定值180.19

實施例109：中間體113的制備

向中間體112(116mg，0.647mmol)和吡啶(0.16ml，1.98mmol)在4ml無水ch2cl2中的溶液中緩慢地加入甲磺酰氯(0.070ml，0.91mmol)。攪拌過夜后，用20ml1nhcl(水溶液)使得到的反應混合物猝滅。用乙酸乙酯(3x20ml)萃取含水混合物，用1nhcl(水溶液)且然后用鹽水洗滌合并的有機層。干燥有機層(mgso4)，過濾，減壓濃縮，得到中間體113(312mg，97％)，為黃-綠色油狀殘余物，不經進一步純化將其用于下一步。

lcmsm/z[m+h]⁺c11h15no4s理論值：258.08。測定值258.19

實施例110：中間體114的制備

在室溫將一水合氫氧化鋰(169mg，4.02mmol)加入到中間體113(102mg，0.397mmol)在6ml1:1:1thf:meoh:h2o中的溶液中。將該反應混合物攪拌過夜，然后用15ml1nhcl(水溶液)酸化，用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。用50ml鹽水洗滌合并的有機層，分離，干燥(mgso4)，過濾，減壓濃縮，得到中間體114，為淡綠色薄膜(93.6mg，97％)。

lcmsm/z[m+h]^-c10h13no4s理論值：242.06。測定值242.10.

實施例111：中間體115的制備

步驟1：在室溫將疊氮化鈉(158mg，2.43mmol)加入到2-(溴甲基)-5-氯苯甲酸甲酯(518mg，1.97mmol)在3mldmf中的溶液中。攪拌過夜后，用25ml水使反應混合物猝滅。用乙酸乙酯(3x30ml)萃取水層，用水(2x40ml)和50ml鹽水洗滌合并的有機層。干燥有機層(na2so4)，過濾，減壓濃縮，得到2-(疊氮基甲基)-5-氯苯甲酸甲酯(429mg，97％)，為黃白色固體，不經進一步純化將其用于下一步。

步驟2：在室溫將一水合氫氧化鋰(794mg，18.9mmol)加入到來自上述步驟的2-(疊氮基甲基)-5-氯苯甲酸甲酯(426mg，1.88mmol)在27ml1:1:1thf:甲醇:水中的溶液中。攪拌過夜后，用20ml2nhcl(水溶液)使該反應混合物猝滅，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。用鹽水洗滌合并的有機層，干燥(mgso4)，過濾，減壓濃縮，得到中間體115(395mg，99％)，為白色固體。

¹h-nmr(dmso，400mhz)：δ7.88(m，1h)，7.70-7.65(m，1h)，7.54(m，1h)，4.78(s，2h)。

實施例112：中間體116的制備

按照中間體95的方法，從2-氨基-2-(2-氟苯基)乙酸(1.27g，7.51mmol)開始，合成了中間體116(1.33g，72％)，為黃色固體。

實施例113：中間體117的制備

按照用于合成中間體88的方法，但從中間體87(53mg，0.133mmol)和5-甲基-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(42mg，0.183mmol)開始，回收中間體117(31mg，38％)，為透明薄膜。

lcmsm/z[m+h]⁺c30h41n7o5s理論值：612.29。測定值612.31.

實施例114：中間體118的制備

向3,6-二氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(50mg，0.271mmol)和三乙胺(38μl，0.271mmol)在二氯甲烷(1.4ml)中的混合物中加入4-硝基苯-1-磺酰氯(60mg，0.271mol)。6.5小時后，直接通過硅膠色譜法、使用己烷/乙酸乙酯1:0-0:1梯度純化該反應混合物，得到中間體118(57mg，52％)，為無色油狀物。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.41(d，j＝8.9hz，2h)，8.16(d，j＝8.9hz，2h)，3.76-3.67(m，3h)，3.62(dd，j＝5.6，2.6hz，1h)，3.45-3.37(m，1h)，1.41(s，9h)。

實施例115：中間體119的制備

向中間體118(57mg，0.141mmol)在乙腈(564μl)和水(141μl)中的混合物中加入氰化鈉(10.4mg，0.21mmol)。24小時后，直接通過硅膠制備型hplc(geminic18，100×30mm，5微米柱)、使用水/乙腈梯度(含有0.1％tfa調節(jié)劑)75:15-0:1純化該反應混合物。向得到的在二氯甲烷(1ml)中的中間體中加入三氟乙酸(1ml)。2小時后，濃縮該反應混合物，得到中間體119(20mg，37％)，為無色油狀物。

lcms(m/z)297.04[m+h]，tr＝1.63分鐘。

實施例116：中間體120的制備

向(5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸)(0.7g，2.8mmol)在dcm(6ml)中的混懸液中加入草酰氯(2m的dcm溶液，6ml，12mmol)和dmf(5微升)，將該物質在室溫攪拌3小時。真空除去揮發(fā)性物質，得到中間體120，為粗殘余物，不經進一步純化使用它。

實施例117：化合物1的制備

向中間體32(20.0mg，0.036mmol)在meoh(1.00ml)中的溶液中加入3-甲基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(165mg，0.72mmol)和三乙胺(200μl，1.44mmol)，在70℃攪拌該反應混合物。2小時后，將該反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。通過制備型hplc純化粗殘余物(5-100％mecn/h2o，0.1％三氟乙酸調節(jié)劑)，得到化合物1(28mg，96％)，為白色固體。

lcms(m/z)588.20[m+h]⁺

mw587.21

實施例118：化合物2的制備

向中間體11(30.0mg，0.06mmol)在meoh(1.0ml)中的溶液中加入(s)-2-氨基丙-1-醇(47mg，0.62mmol)和三乙胺(174μl，1.25mmol)，在70℃攪拌該反應混合物。2小時后，將該反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。通過制備型hplc純化粗殘余物(5-100％mecn/h2o，0.1％三氟乙酸調節(jié)劑)，得到化合物2(6.7mg，22％)，為白色固體。(tfa鹽)。

lcms(m/z)521.10[m+h]⁺

mw520.17

實施例119：化合物3的制備

向中間體11(25mg，0.05mmol)在meoh(0.5ml)中的溶液中加入中間體119(20mg，0.047mmol)和三乙胺(174μl，1.25mmol)，在70℃攪拌該反應混合物。2小時后，將該反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。向得到的殘余物中加入dmf(0.5ml)和dbu(40.0μl，0.268mmol)，然后加入2-巰基乙酸(5μl，0.07mmol)。18小時后，通過制備型hplc純化該反應混合物(5-100％mecn/h2o，0.1％三氟乙酸調節(jié)劑)，得到化合物3(4.2mg，14％，1:1非對映異構體混合物)，為白色固體。(tfa鹽)

lcms(m/z)557.10[m+h]⁺

mw556.18

實施例120：制備化合物4-18的一般方法

在50ml單頸圓底燒瓶中放入中間體12(2640mg，6.59mmol)和tea(1.83ml，13.2mmol)的dmf(8.8ml)溶液。在單獨的2-ml小瓶中放入羧酸(b2)(0.10mmol與0.50mmol之間)。然后向每支小瓶中分配中間體12的溶液(0.050mmol)，然后添加hatu(38mg，0.10mmol)。將得到的反應混合物在室溫攪拌16小時。然后向各反應混合物中加入etoac(4ml)，用飽和nahco3(2mlx2)洗滌，濃縮，得到偶合產物(b3)，為粗固體。將該粗產物再溶于二氯甲烷(0.5ml)，然后添加tfa(0.2ml)。在室溫將該反應混合物攪拌1小時后，使其上cubcx柱。用meoh:etoac(1:4，4ml)和meoh:二氯甲烷(1:4，4ml)洗滌該混合物，用7nnh4ome:etoac(3:7，4ml)洗脫，濃縮，得到最終化合物(即化合物4-18)。

實施例121：化合物4的制備

根據實施例120的一般方法，以中間體12和2,4-二甲基苯甲酸為原料制備了標題化合物，15％收率。

lcms(m/z)433.46[m+h]⁺

mw432.26

實施例122：化合物5的制備

根據實施例120的一般方法，以中間體12和苯甲酸為原料制備了標題化合物，65％收率。

lcms(m/z)405.48[m+h]⁺

mw404.23

實施例123：化合物6的制備

根據實施例120的一般方法，以中間體12和3-甲基吡啶甲酸為原料制備了標題化合物，95％收率。

lcms(m/z)420.33[m+h]⁺

mw419.24

實施例124：化合物7的制備

根據實施例120的一般方法，以中間體12和4-甲基煙酸為原料制備了標題化合物，80％收率。

lcms(m/z)420.41[m+h]⁺

mw419.24

實施例125：化合物8的制備

根據實施例120的一般方法，以中間體12和2-甲氧基-5-甲基苯甲酸為原料制備了標題化合物，89％收率。

lcms(m/z)449.36[m+h]⁺

mw448.26

實施例126：化合物9的制備

根據所述的一般方法，以中間體12和2-(三氟甲氧基)苯甲酸為原料制備了標題化合物，68％收率。

lcms(m/z)489.30[m+h]⁺

mw448.21

實施例127：化合物10的制備

根據實施例120的一般方法，以中間體12和5-氯-2-甲氧基苯甲酸為原料制備了標題化合物，39％收率。

lcms(m/z)469.30[m+h]⁺

mw468.20

實施例128：化合物11的制備

根據實施例120的一般方法，以中間體12和中間體101為原料制備了標題化合物，67％收率。

lcms(m/z)538.14[m+h]⁺

mw537.25

實施例129：化合物12的制備

根據實施例120的一般方法，以中間體12和5-甲基-3-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸為原料制備了標題化合物，23％收率。

lcms(m/z)518.04[m+h]⁺

mw517.19

實施例130：化合物13的制備

根據實施例120的一般方法，以中間體12和2-乙酰氨基噻吩-3-甲酸為原料制備了標題化合物。

lcms(m/z)468.4[m+h]⁺

mw467.21

實施例131：化合物14的制備

根據實施例120的一般方法，以中間體12和2-氨基-5-甲基煙酸為原料制備了標題化合物。

lcms(m/z)435.4[m+h]⁺

mw434.25

實施例132：化合物15的制備

根據實施例120的一般方法，以中間體12和5-氟-1h-吲唑-3-甲酸為原料制備了標題化合物。

lcms(m/z)463.4[m+h]⁺

mw462.23

實施例133：化合物16的制備

根據實施例120的一般方法，以中間體12和2-羥基-3-甲基苯甲酸制備標題化合物。

lcms(m/z)435.4[m+h]⁺為原料

mw434.24

實施例134：化合物17的制備

根據實施例120的一般方法，以中間體12和1h-吲哚-2-甲酸為原料制備了標題化合物。

lcms(m/z)444.4[m+h]⁺

mw443.24

實施例135：化合物18的制備

根據實施例120的一般方法，以中間體12和3-氯吡啶甲酸為原料制備了標題化合物，92％收率。

lcms(m/z)440.05[m+h]⁺

mw439.19

實施例136：化合物19的制備

將(r)-哌嗪-2-基甲醇(11.6ul，0.10mmol)和碳酸氫鈉(16.0mg，0.20mmol)加入到中間體33(50mg，0.10mmol)在乙腈(0.50ml)和水(0.50ml)中的溶液中，在室溫攪拌該反應混合物。12小時后，加入氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(46.0mg，0.50mmol)，在70℃攪拌該反應混合物。5小時后，將該反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。通過制備型hplc純化粗殘余物(5-100％mecn/h2o，0.1％三氟乙酸調節(jié)劑)，得到化合物19(16mg，22％)，為白色固體。

lcms(m/z)603.14[m+h]⁺

mw602.22

實施例137：化合物20的制備

將乙-1，2-二胺(6.7μl，0.10mmol)和碳酸氫鈉(16.0mg，0.20mmol)加入到中間體33(50mg，0.10mmol)在乙腈(0.50ml)和水(0.50ml)中的溶液中，在室溫攪拌該反應混合物。12小時后，加入氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(46.0mg，0.50mmol)，在70℃攪拌該反應混合物。5小時后，將該反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。通過制備型hplc純化粗殘余物(5-100％mecn/h2o，0.1％三氟乙酸調節(jié)劑)，得到化合物20(2mg，3％)，為白色固體。

lcms(m/z)547.13[m+h]⁺

mw546.19

實施例138：化合物21的制備

在室溫向中間體11(30.0mg，62.0μmol)在meoh(1ml)中的溶液中加入(s)-叔丁基-吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸酯(146mg，0.62mmol)和三乙胺(174μl，1.25mmol)，將該反應混合物加熱至70℃。12小時后，將該反應混合物冷卻至室溫，通過制備型hplc(5-100％mecn/h2o，0.1％三氟乙酸調節(jié)劑)純化。在室溫加入三氟乙酸(1ml)。30分鐘后，濃縮得到的混合物，得到化合物21(40.0mg，98％)，為淡黃色固體，三氟乙酸鹽。

lcms(esi)m/z546.19[m+h]⁺，tr＝1.95分鐘。

mw545.20

實施例139：化合物22的制備

在室溫將hatu(57mg，0.149mmol)加入到中間體96(34mg，0.129mmol)的1.2mldmf的溶液中。攪拌60分鐘后，加入中間體7(22mg，.067mmol)，然后即刻加入三乙胺(0.023ml，0.168mmol)。將反應混合物在室溫在氬氣氣氛中攪拌過夜。然后將混合物傾入30mlh2o，用30ml乙酸乙酯萃取3次。用50ml鹽水洗滌合并的有機層，干燥(mgso4)，過濾，減壓濃縮，得到殘余物，通過制備型hplc純化(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)的水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，得到化合物22，凍干后為固體(5mg，11％)三氟乙酸鹽(～1:1非對映異構體混合物)。

lcmsm/z[m+h]⁺c26h30cln7o4s理論值：572.18。測定值572.08。

hplctr(分鐘)，純度％：5.65，88％。

實施例140：化合物23的制備

按照合成化合物22的方法，從中間體95(40mg，0.130mmol)和中間體7(25mg，0.076mmol)開始，合成了化合物23，凍干后為固體(7mg，13％)三氟乙酸鹽(～1:1非對映異構體混合物)。

lcmsm/z[m+h]⁺c26h30brn7o4s理論值：616.13。測定值615.98。

hplctr(分鐘)，純度％：5.69，93％。

實施例141：化合物24的制備

按照合成化合物22的方法，從中間體109(31.4mg，0.117mmol)和中間體24(30.6mg，0.09mmol)和三乙胺(0.045ml，0.315mmol)開始，合成了化合物24(38mg，68％)，凍干后為白色固體，三氟乙酸鹽。

lcmsm/z[m+h]⁺c22h26cln6o3s理論值：509.15。測定值509.30.

hplctr(分鐘)，純度％：5.00，99％。

實施例142：化合物25的制備

按照化合物22的合成，從中間體105(21.5mg，0.081mmol)和中間體24(20.1mg，0.06mmol)和三乙胺(0.030ml，0.210mmol)開始，合成了化合物25(29mg，77％)，凍干后為白色固體，三氟乙酸鹽。

lcmsm/z[m+h]⁺c23h29cln6o3s理論值：505.17。測定值505.32.

hplctr(分鐘)，純度％：5.58，99％。

實施例143：化合物26的制備

按照化合物22的合成，從3，5-二氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(58mg，0.204mmol)、0.5m中間體26的dmf溶液(0.3ml，0.15mmol)和三乙胺(0.060ml，0.420mmol)開始，合成了化合物26(69mg，72％)，凍干后為白色固體，三氟乙酸鹽。

lcmsm/z[m+h]⁺c23h25cl2n5o3s理論值：522.11。測定值522.41.

hplctr(分鐘)，純度％：7.19，99％。

實施例144：化合物27的制備

在室溫將hatu(150mg，0.394mmol)加入到中間體99(80mg，0.33mmol)在3.3mldmf中的溶液中。攪拌45min后，加入中間體12(106mg，0.266mmol)，然后即刻加入三乙胺(0.090ml，0.639mmol)。將反應混合物在室溫在氬氣氣氛中攪拌過夜。然后將混合物傾入30mlh2o，用30ml乙酸乙酯萃取3次。用50ml鹽水洗滌合并的有機層，干燥(mgso4)，過濾，減壓濃縮，得到殘余物，溶于7ml二氯甲烷。加入三氟乙酸(0.7ml，8.9mmol)，將反應混合物在室溫攪拌18小時。然后減壓濃縮混合物，通過制備型hplc純化(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)的水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，得到化合物27(7.5mg，5％)，凍干后為白色固體，三氟乙酸鹽。

lcmsm/z[m+h]⁺c26h35n7o3s理論值：526.25。測定值526.18.

hplctr(分鐘)，純度％：4.87，96％。

實施例145：化合物28的制備

在室溫將中間體114(59mg，0.243mmol)混懸于凈亞硫酰氯(2ml，27.5mmol)。將混合物在70℃加熱過夜。冷卻至室溫后，濃縮反應混合物，得到殘余物。向該殘余物在2ml二氯甲烷中的溶液中加入中間體12(78mg，0.195mmol)和三乙胺(0.040ml，0.283mmol)，將混合物在室溫攪拌過夜。減壓濃縮反應混合物，通過硅膠柱色譜法純化殘余物(10-80％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到27mg期望的前體，將其溶于2ml二氯甲烷，用三氟乙酸(0.150ml，1.95mmol)處理。在室溫攪拌1小時后，減壓濃縮反應混合物，得到化合物28(26mg，17％，3步)，為橙-黃色固體，三氟乙酸鹽。

lcmsm/z[m+h]⁺c26h35n7o3s理論值：526.25。測定值526.19.

hplctr(分鐘)，純度％：4.88，97％。

實施例146：化合物29的制備

在室溫將n-氯琥珀酰亞胺(99.4mg，0.744mmol)加入到中間體108(142mg，0.609mmol)在3.5mldmf中的溶液中。攪拌過夜后，將反應混合物傾入水，用乙酸乙酯萃取3次。用水和鹽水洗滌合并的有機層，干燥(mgso4)，過濾，減壓濃縮，得到5-氯-3-氟-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(142mg，87％，90％hplc純度)，不經進一步純化使用它。在室溫將hatu(87.4mg，0.230mmol)加入到5-氯-3-氟-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(55.1mg，0.206mmol)在5mldmf中的溶液中。45分鐘后，加入0.5m中間體26(0.3ml，0.15mmol)和三乙胺(0.050ml，0.375mmol)的dmf溶液。在室溫在氬氣氣氛中將反應混合物攪拌過夜。然后將混合物傾入50mlh2o，用30ml乙酸乙酯萃取3次。用50ml鹽水洗滌合并的有機層，干燥(mgso4)，過濾，減壓濃縮，得到殘余物。通過制備型hplc純化產物(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)的水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，凍干后得到化合物29(28mg，31％)，為白色固體，三氟乙酸鹽。

lcmsm/z[m+h]⁺c23h25clfn5o3s理論值：506.14。測定值506.07。

hplctr(分鐘)，純度％：7.52，99％。

實施例147：化合物30和化合物31的制備

按照化合物29的方法，從5-氯-4-氟-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸和中間體43(53mg，0.198mmol)的～5:1混合物、0.5m中間體26的dmf溶液(0.3ml，0.15mmol)和三乙胺(0.060ml，0.420mmol)開始，合成了化合物30(36mg，39％)和化合物31(7mg，8％)，凍干后為白色固體，三氟乙酸鹽。

化合物30：lcmsm/z[m+h]⁺c23h25clfn5o3s理論值：506.14。測定值506.12。

hplctr(分鐘)，純度％：7.62，98％。

化合物31：lcmsm/z[m+h]⁺c23h25clfn5o3s理論值：506.14。測定值506.10.

hplctr(分鐘)，純度％：6.73，99％。

實施例148：化合物32的制備

按照化合物22的合成，從中間體109(15.1mg，0.056mmol)和中間體22和三乙胺(0.020ml，0.137mmol)開始，合成了化合物32(13mg，55％)，凍干后為白色固體，三氟乙酸鹽。

lcmsm/z[m+h]⁺c22h25clfn5o3s理論值：494.14。測定值494.30.

hplctr(分鐘)，純度％：6.19，95％。

實施例149：化合物33的制備

按照化合物27的合成，從中間體95(148mg，0.795mmol)和中間體12(82mg，0.151mmol)開始，合成了化合物33(89mg，84％，2步)，為白色固體，三氟乙酸鹽(～1:1非對映異構體混合物)。

lcmsm/z[m+h]⁺c25h32brn7o3s理論值：590.15。測定值590.33.

hplctr(分鐘)，純度％：4.93，99％。

實施例150：化合物34的制備

按照化合物27的合成，從中間體96(48mg，0.183mmol)和中間體12(49mg，0.122mmol)開始，合成了化合物34(47mg，58％，2步)，為白色固體，三氟乙酸鹽(～1:1非對映異構體混合物)。

lcmsm/z[m+h]⁺c25h32cln7o3s理論值：546.20。測定值546.32.

hplctr(分鐘)，純度％：4.88，96％。

實施例151：化合物35的制備

按照化合物27合成中的boc脫保護步驟，但從中間體38(11mg)開始，合成了化合物35(11mg，99％)，為白色固體薄膜。

lcmsm/z[m+h]⁺c24h28cln9o理論值：494.21。測定值494.09。

hplctr(分鐘)，純度％：5.24，99％。

實施例152：化合物36的制備

步驟1：在室溫將三苯膦(87mg，0.332mmol)加入到中間體38(97mg，0.163mmol)在5mlthf中的溶液中。90分鐘后，加入0.2ml水，將混合物在60℃加熱過夜。減壓濃縮反應混合物，通過硅膠柱色譜法純化(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到中間體芐胺(44mg，48％)。

步驟2：將來自步驟1的上述中間體溶于2ml二氯甲烷，加入三乙胺(0.035ml，0.249mmol)。將溶液冷卻至0℃，加入甲磺酰氯(0.020ml，0.238mmol)。將反應混合物溫至室溫，攪拌過夜，然后減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法純化殘余物(10-90％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中間體芐基磺酰胺(35mg，78％)。

步驟3：在室溫將來自步驟2的上述中間體(27mg，0.042mmol)溶于1.5ml二氯甲烷。加入三氟乙酸(0.135ml，1.74mmol)，將反應混合物攪拌過夜。減壓濃縮反應混合物，得到化合物36(26mg，99％)，為白色固體薄膜，三氟乙酸鹽。

lcmsm/z[m+h]⁺c25h32cln7o3s理論值：546.20。測定值546.32。

hplctr(分鐘)，純度％：4.96，99％。

實施例153：化合物37的制備

在室溫將中間體39(5mg，0.00882mmol)溶于0.5ml二氯甲烷。加入三氟乙酸(0.03ml，0.386mmol)，將混合物在室溫攪拌1小時。然后減壓濃縮反應混合物，得到化合物37(6.6mg，93％)，為雙-三氟乙酸鹽。

lcmsm/z[m+h]⁺c24h3cln7o理論值：468.22。測定值468.09.

hplctr(分鐘)，純度％：4.32，97％。

實施例154：化合物38和化合物39的制備

將鹽酸的二烷溶液(4n，1.25ml，5mmol)加入到中間體54(106mg，0.5mmol)在6ml二烷中的溶液中。攪拌18小時后，減壓濃縮溶劑，得到殘余物，將其溶于4ml甲醇，用中間體11(41.4mg，0.0858mmol)和三乙胺(0.14ml，1.00mmol)處理。將混合物在75℃加熱過夜。冷卻至室溫后，減壓濃縮反應混合物，得到殘余物。通過制備型hplc純化(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)的水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，得到化合物38(18mg，19％)和化合物39(3mg，3％)，凍干后為白色固體，三氟乙酸鹽。

化合物38：lcmsm/z[m+h]⁺c25h30cln7o5s理論值：576.17。測定值576.44.

hplctr(分鐘)，純度％：5.36，99％

化合物39：lcmsm/z[m+h]⁺c25h30cln7o5s理論值：576.17。測定值576.43.

hplctr(分鐘)，純度％：5.51，76％

實施例155：化合物40的制備

按照實施例154第2步的方法，從中間體11(50mg，0.104mmol)和2-甲基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(72mg，0.669mmol)開始，合成了化合物40(43mg，80％)，為白色固體(～1:1非對映異構體混合物)。

lcmsm/z[m+h]⁺c24h29cln6o3s理論值：517.17。測定值517.06.

hplctr(分鐘)，純度％：6.62，96％。

實施例156：化合物41的制備

按照實施例154第2步的方法，從中間體11(54mg，0.112mmol)和3-乙炔基吡咯烷2,2,2-三氟乙酸鹽(108mg，0.519mmol)開始，合成了化合物41(59mg，96％)，為白色固體(～1:1非對映異構體混合物)。

lcmsm/z[m+h]⁺c26h29cln6o3s理論值：541.17。測定值541.07。

hplctr(分鐘)，純度％：7.25，99％。

實施例157：化合物42的制備

在室溫將三乙胺(0.100ml，0.717mmol)加入到中間體11(71mg，0.147mmol)和1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯(114mg，0.575mmol)在5ml甲醇中的混合物中。在75℃加熱過夜后，將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法純化剩余的殘余物(5-75％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到率(s)-1-(2-(1-(5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲?；?哌啶-2-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯，為固體(33mg，35％)。將該固體溶于3ml二氯甲烷，加入三氟乙酸(0.15ml，1.95mmol)。攪拌過夜和減壓濃縮反應混合物后，得到化合物42(33mg，99％)，為白色固體。

lcmsm/z[m+h]⁺c25h30cln7o3理論值：544.18。測定值544.37.

hplctr(分鐘)，純度％：5.67，96％。

實施例158：化合物43的制備

將碳酸氫鈉(54mg，0.643mmol)和哌嗪-2-腈雙鹽酸鹽(38mg，0.206mmol)加入到中間體33的溶液(99mg，0.197mmol)中。在室溫將混合物劇烈攪拌過夜。然后過來混合物，減壓濃縮，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到n-(4-氯-2-((2s)-2-(5-氯-7-(3-氰基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲磺酰胺(30mg，26％)。將這種黃色薄膜(27mg，0.047mmol)溶于3mlthf，加入氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(22mg，0.237mmol)和三乙胺(0.066ml，0.470mmol)。將反應混合物在70℃加熱過夜。然后將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，通過制備型hplc純化得到的殘余物(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)的水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，得到化合物43(10mg，30％)，凍干后為淡黃色固體，三氟乙酸鹽(～1:1非對映異構體混合物)。

lcmsm/z[m+h]⁺c27h32cln9o3s理論值：597.21。測定值597.17.

hplctr(分鐘)，純度％：4.79，91％。

實施例159：化合物44的制備

按照化合物42的方法，從中間體28(49.7mg，0.103mmol)和(s)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(144mg，0.744mmol)開始，得到化合物44(63mg，95％)，凍干后為黃白色固體，三氟乙酸鹽。

lcmsm/z[m+h]⁺c24h30cln7o3s理論值：532.18。測定值532.03.

hplctr(分鐘)，純度％：4.79，99％。

實施例160：化合物45的制備

向中間體26(100mg，0.034mmol)在dmf(5ml)中的溶液中加入2-氨基-6-甲基苯甲酸(0.5g，3.3mmol)和hatu(1.13g，3.9mmol)。在室溫攪拌5小時后，減壓除去揮發(fā)性物質。通過制備型hplc純化粗殘余物(5-100％mecn/h2o，0.1％三氟乙酸調節(jié)劑)，得到偶合的中間體(44mg，33％)，為白色固體。然后使該中間體與甲磺酰氯(0.3ml)在dmf(3ml)中在室溫下反應。在室溫攪拌0.5小時后，減壓除去揮發(fā)性物質。通過制備型hplc純化粗殘余物(5-100％mecn/h2o，0.1％三氟乙酸調節(jié)劑)，得到了產物45(44mg，47％)，為白色固體。

lcms(m/z)468.15[m+h]⁺

mw467.6

實施例161：化合物46的制備

向中間體26(0.5mmol)在dmf(1.5ml)中的溶液中加入羧酸酯(0.1g，0.46mmol)和hatu(0.132g，0.46mmol)。在室溫攪拌1小時后，減壓除去揮發(fā)性物質。通過制備型hplc純化粗殘余物(5-100％mecn/h2o，0.1％三氟乙酸調節(jié)劑)，得到了產物46(66mg，32％)，為白色固體。

lcms(m/z)454.19[m+h]⁺

mw453.6

實施例162：化合物47的制備

按照用于化合物46的方法，得到了產物，為白色固體(5.4mg，12％)。

lcms(m/z)522.15[m+h]⁺

mw521.6

實施例163：化合物48的制備

按照用于化合物46的方法，得到了產物，為白色固體(46.1mg，24％)。

lcms(m/z)375.16[m+h]⁺

mw374.5

實施例164：化合物49的制備

按照用于化合物46的方法，得到了產物，為白色固體(100mg，43％)。

lcms(m/z)389.17[m+h]⁺

mw388.5

實施例165：化合物50的制備

向中間體30(1g，3.68mmol)在meoh(5ml)中的溶液中加入3-羥基氮雜環(huán)丁烷(2g，18.4mmol)。在回流攪拌16小時后，減壓除去揮發(fā)性物質。通過制備型hplc純化粗殘余物(5-100％mecn/h2o，0.1％三氟乙酸調節(jié)劑)，得到雙-加合物(92mg，9％)，為白色固體。將該固體溶于dmf(2.5ml)，加入net3(0.3ml)和2-三氟甲基-苯甲酰氯(0.2ml)。在室溫攪拌1小時后，減壓除去揮發(fā)性物質。通過制備型hplc純化粗殘余物(5-100％mecn/h2o，0.1％三氟乙酸調節(jié)劑)，得到了產物50(81mg，64％)，為白色粉末。

lcms(m/z)517.3[m+h]⁺

mw516.5

實施例166：化合物51的制備

向中間體33(0.14g，0.28mmol)在mecn(4ml)中的溶液中加入n-二氟乙基-哌嗪(0.062g，0.42mmol)。在室溫攪拌10min后，減壓除去揮發(fā)性物質。將粗物質溶于meoh(3ml)，加入氮雜環(huán)丁烷(1ml)。在室溫攪拌16小時后，減壓除去揮發(fā)性物質。通過制備型hplc純化粗殘余物(5-100％mecn/h2o，0.1％三氟乙酸調節(jié)劑)，得到了產物51(133mg，74％)，為白色粉末。

lcms(m/z)637.26[m+h]⁺

mw637.2

實施例167：化合物52的制備

向中間體4(0.59g，2.21mmol)在etoh(2ml)和hoac(2ml)中的溶液在加入2,5-戊二酮(0.332g)?；亓鲾嚢?小時后，減壓除去揮發(fā)性物質。通過硅膠色譜法、使用己烷/乙酸乙酯1:0-0:1梯度純化粗殘余物。將殘余物溶于dcm(2ml)和tfa(2ml)，攪拌2h。除去溶劑后，向得到的在dmf(1.5ml)中的胺(0.078g，0.34mmol)中加入羧酸酯(0.102g，0.44mmol)、hatu(0.146g，0.51mmol)和net3(0.1ml)。在室溫攪拌1小時后，減壓除去揮發(fā)性物質。通過制備型hplc純化粗殘余物(5-100％mecn/h2o，0.1％三氟乙酸調節(jié)劑)，得到了產物52(108mg，95％)，為白色固體。

lcms(m/z)442.14[m+h]⁺

mw441.6

實施例168：化合物53的制備

向中間體33(0.2g，0.65mmol)在mecn(3ml)中的溶液中加入n-甲基-哌嗪(0.071g，0.65mmol)和飽和na2co3水溶液，以便將ph調整至<8。在室溫攪拌1.5小時后，減壓除去揮發(fā)性物質。將粗物質溶于meoh(3ml)，加入n-boc-氨基-氮雜環(huán)丁烷(0.167g)。在室溫攪拌16小時后，減壓除去揮發(fā)性物質。將殘余物溶于dcm(2ml)，加入tfa(2ml)，在室溫攪拌2小時。除去揮發(fā)性物質，通過制備型hplc純化粗殘余物(5-100％mecn/h2o，0.1％三氟乙酸調節(jié)劑)，得到了產物53(49mg，12％)，為白色粉末。

lcms(m/z)602.18[m+h]⁺

mw602.2

實施例169：化合物54的制備

向中間體33(0.1g，0.2mmol)在mecn(3ml)中的溶液中加入n-甲基-哌嗪(0.114g，0.4mmol)。在室溫攪拌1.5h后，減壓除去揮發(fā)性物質。將粗物質溶于meoh(3ml)，加入氮雜環(huán)丁烷(1ml)。在室溫攪拌16小時后，減壓除去揮發(fā)性物質。將殘余物溶于thf(3ml)和肼(1ml)，在室溫回流2h。除去揮發(fā)性物質，通過制備型hplc純化粗殘余物(5-100％mecn/h2o，0.1％三氟乙酸調節(jié)劑)，得到相應的氮雜環(huán)丁烷酰胺。使該酰胺在回流狀態(tài)下接觸lioh(1.1g)的水溶液(5ml)2h，通過制備型hplc(5-100％mecn/h2o，0.1％三氟乙酸調節(jié)劑)純化后得到產物54(36mg)，為白色粉末。

lcms(m/z)615.15[m-h]^-

mw617.1

實施例170：化合物55的制備

向中間體30(0.111g，0.4mmol)在mecn(5ml)的溶液中加入n--boc-哌嗪(0.152g，0.82mmol)。在室溫攪拌2h后，減壓除去揮發(fā)性物質。將粗物質溶于meoh(3ml)，加入氮雜環(huán)丁烷(1ml)。在室溫攪拌16小時后，減壓除去揮發(fā)性物質。通過制備型hplc純化粗殘余物(5-100％mecn/h2o，0.1％三氟乙酸調節(jié)劑)，得到胺，為白色固體。向得到的在dmf(1.5ml)中的胺(0.078g，0.34mmol)中加入2-氨基-5-氯-苯甲酸(0.102g，0.44mmol)和hatu(0.146g，0.51mmol)和net3(0.1ml)。在室溫攪拌1小時后，減壓除去揮發(fā)性物質。通過制備型hplc純化粗殘余物(5-100％mecn/h2o，0.1％三氟乙酸調節(jié)劑)，得到苯胺(108mg，95％)，為白色固體。將該固體溶于吡啶(2.5ml)，在室溫滴加磺酰氯，直到測定完全轉化。除去揮發(fā)性物質，將殘余物溶于dcm(2ml)，加入tfa(2ml)，在室溫攪拌2小時。除去揮發(fā)性物質，通過制備型hplc純化粗殘余物(5-100％mecn/h2o，0.1％三氟乙酸調節(jié)劑)，得到了產物55(49mg，12％)，為白色粉末。

lcms(m/z)641.24[m+h]⁺

mw641.1

實施例171：化合物56的制備

向中間體33(0.1g，0.2mmol)在mecn(3ml)中的溶液中加入嗎啉(0.2mmol)。在室溫攪拌1.5h后，減壓除去揮發(fā)性物質。通過制備型hplc純化粗殘余物(5-100％mecn/h2o，0.1％三氟乙酸調節(jié)劑)，得到一加合物。將該中間體(0.06g)溶于thf(2ml)，加入nmp(0.2ml)、fe(acac)3(0.002g)和3-碘-n-boc-氮雜環(huán)丁烷(0.31g)。在-78℃滴加iprmgcl的溶液(1.3m，1.7ml)，將該溶液緩慢地溫至室溫。用飽和nh4cl水溶液使反應停止。除去揮發(fā)性物質，通過制備型hplc純化粗殘余物(5-100％mecn/h2o，0.1％三氟乙酸調節(jié)劑)，得到了產物56(16.1mg)，為白色粉末。

lcms(m/z)574.19[m+h]⁺

mw574.1

實施例172：化合物57的制備

按照用于化合物56的方法，使用溴化環(huán)戊基鎂，得到了產物57，為白色固體(16mg，30％)。

lcms(m/z)587.32[m+h]⁺

mw587.1

實施例173：化合物58的制備

向中間體4(0.94g，4.15mmol)在hoac(5ml)中的溶液中加入3-甲基-2,5-戊二酮(0.332g)?；亓鲾嚢?.5小時后，減壓除去揮發(fā)性物質。通過硅膠柱色譜法、使用己烷/乙酸乙酯1:0-0:1梯度純化粗殘余物。將殘余物溶于dcm(2ml)和tfa(2ml)，攪拌2h。除去溶劑后，向得到的在dmf(1.5ml)中的胺(0.26g)中加入5-氟-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸羧酸酯(0.26g)、hatu(0.35g)和net3(0.1ml)。在室溫攪拌1小時后，減壓除去揮發(fā)性物質。通過制備型hplc純化粗殘余物(5-100％mecn/h2o，0.1％三氟乙酸調節(jié)劑)，得到了產物58(101mg，72％)，為白色固體。

lcms(m/z)460.12[m+h]⁺

mw459.5

實施例174：化合物59的制備

向中間體35(0.54g，1.4mmol)在meoh(2ml)中的溶液中加入n-甲基-哌嗪(2ml)，在室溫攪拌4小時。除去揮發(fā)性物質，通過硅膠色譜法、使用己烷/乙酸乙酯梯度純化粗殘余物。將殘余物溶于dcm(2ml)和tfa(2ml)，攪拌2h。除去溶劑后，向得到的在dmf(1.5ml)中的胺(0.09g)中加入羧酸酯(0.26g)、hatu(0.35g)和net3(0.1ml)。在室溫攪拌1小時后，減壓除去揮發(fā)性物質。通過制備型hplc純化粗殘余物(5-100％mecn/h2o，0.1％三氟乙酸調節(jié)劑)，得到了產物59(70.8mg，44％)，為白色固體。

lcms(m/z)572.24[m+h]⁺

mw572.1

實施例175：化合物60的制備

將中間體41(43mg，0.109mmol)溶于dmf(500ul)，加入2-(甲基氨基)乙醇(88ul，1.09mmol)和tea(304ul，2.18mmol)。將該物質在70℃攪拌2小時，然后冷卻至室溫。用乙酸乙酯溶解，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌2次。用無水硫酸鈉干燥有機萃取物，然后減壓濃縮。將物質溶于meoh，加入pd/c，在atmh2(g)氣氛中攪拌1小時。通過c鹽過濾，減壓濃縮。混合5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(28mg，0.109mmol)與hatu(42mg，0.109mmol)，溶于無水dmf(300ul)。攪拌1小時。將氫化產物溶于無水dmf(300ul)，加入到反應體系中。加入tea(30ul，0.218mmol)。攪拌12hrs。用乙腈稀釋，用制備型hplc純化，得到標題產物60(19mg，27％收率)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.49(m，3h)，6.72(m，1h)，6.08(m，1h)，4.60(m，1h)，3.85(m，4h)，3.45-3.30(m，4h)，3.02(m，4h)，2.79(s，3h)，2.40-2.05(m，2h)，1.73-1.50(m，4h)。

lc/ms(m/z)：521.3[m+h]⁺

實施例176：化合物61的制備

向中間體42(12mg，0.018mmol)的二烷溶液(2.00ml)中加入濃hcl(50μl)，在室溫將該反應混合物攪拌過夜。然后將該反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。通過制備型hplc純化粗殘余物(0-100％ch3cn/h2o)，得到化合物61(8mg，86％)。

lcms(m/z)561.11[m+h]⁺

mw560.10

實施例177：化合物62的制備

根據用于化合物61的一般方法(即用于中間體42的制備的?；襟E和用于化合物61的制備的boc除去步驟)，以中間體14和苯甲酰氯為原料制備了標題化合物，54％總收率。

lcms(m/z)558.12[m+h]⁺

mw557.07

實施例178：化合物63的制備

根據用于化合物61的一般方法(即用于中間體42的制備的?；襟E和用于化合物61的制備的boc除去步驟)，以中間體14和2,2,2-三氟乙基碳氯化物為原料制備了標題化合物，14％總收率。

lcms(m/z)580.20[m+h]⁺

mw579.00

實施例179：化合物64的制備

根據用于化合物61的一般方法(即用于中間體42的制備的?；襟E和用于化合物61的制備的boc除去步驟)，以中間體14和二甲基氨基甲酰氯為原料制備了標題化合物，27％總收率。

lcms(m/z)525.05[m+h]⁺

mw524.05

實施例180：化合物65的制備

根據用于化合物61的一般方法(即用于中間體42的制備的?；襟E和用于化合物61的制備的boc除去步驟)，以中間體14和二氟乙酐為原料制備了標題化合物，47％總收率。

lcms(m/z)532.25[m+h]⁺

mw530.99

實施例181：化合物66的制備

根據用于化合物4-18的一般方法，以中間體12和4.6-二甲基-吡啶-2-甲酸為原料制備了標題化合物，25％總收率。

lcms(m/z)434.27[m+h]⁺

mw433.55

實施例182：化合物67的制備

根據用于化合物4-18的一般方法，以中間體12和6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸為原料制備了標題化合物，68％總收率。

lcms(m/z)473.85[m+h]⁺

mw472.49

實施例183：化合物68的制備

將中間體46(80mg，0.13mmol)溶于吡啶(2ml)，向該溶液中加入氯甲酸丙酯(331mg，2.7mmol)和net3(54μl)。將該反應體系在室溫攪拌過夜，蒸發(fā)溶劑。通過combi-急驟柱色譜法純化殘余物(0-100％etoac/己烷)，得到化合物68(46mg，50％)。

lcms(m/z)681.21[m+h]⁺

mw680.22

實施例184：化合物69的制備

將化合物68溶于dcm(0.2ml)，將h3po4(5μl)加入到該溶液中。將該反應混合物在室溫攪拌2小時。減壓除去溶劑，使用制備型hplc純化殘余物(0-100％ch3cn/h2o)，得到化合物69(11mg，50％)。

lcms(m/z)581.26[m+h]⁺

mw580.11

實施例185：化合物70的制備

將中間體47(29mg，0.04mmol)溶于meoh(2ml)，向該溶液中加入氮雜環(huán)丁烷(0.1ml)。將該反應體系加熱至70℃過夜。然后向上述反應混合物中加入濃hcl(0.1ml)，在70℃加熱過夜。然后用nahco3(10ml)使反應停止，用etoac(20ml)萃取。減壓除去有機溶劑，使用制備型hplc純化殘余物(0-100％ch3cn/h2o)，得到化合物70(6mg，24％)。

lcms(m/z)587.20[m+h]⁺

mw586.14

實施例186：化合物71的制備

根據用于合成中間體47和化合物70的一般方法制備了標題化合物，27％收率。因此，以中間體33為原料，根據中間體47的制備安裝(r)-(+)-3-(boc-氨基))吡咯烷，然后按照化合物70的方法安裝氮雜環(huán)丁烷，得到化合物71。

lcms(m/z)573.31[m+h]⁺

mw572.11

實施例187：化合物72的制備

根據用于合成中間體47和化合物70的一般方法制備了標題化合物，30％收率。因此，以中間體33為原料，根據中間體47的制備安裝((r)-(+)-3-(二甲基氨基)吡咯烷，然后按照化合物70的方法安裝氮雜環(huán)丁烷，得到化合物72。

lcms(m/z)600.92[m+h]⁺

mw600.16

實施例188：化合物73的制備

將中間體50(15mg，0.03mmol)溶于etoh(2ml)。向該溶液中加入5％pd(0.006mmol)和tea(17ul)。將該反應體系在室溫攪拌45mins。用c鹽過濾催化劑，減壓濃縮溶劑。使用制備型hplc純化殘余物，得到化合物73(14mg，100％)。

lcms(m/z)467.75[m+h]⁺

mw466.58

實施例189：化合物74的制備

將中間體109(85mg，0.32mmol)和hatu(152mg，0.4mmol)溶于dmf(3ml)。將該反應混合物在室溫攪拌10分鐘。向上述溶液中加入中間體26(50mg，0.2mmol)和net3(50μl)。將該反應體系在室溫攪拌30分鐘，用鹽水(10ml)使反應停止，然后用etoac萃取(20ml)。用鹽水將有機層洗滌2次(10ml)，然后減壓蒸發(fā)。通過combi-急驟柱色譜法純化殘余物(0-100％etoac/己烷)，得到化合物74(35mg，36％)。

lcms(m/z)506.21[m+h]⁺

mw504.99

實施例190：化合物75的制備

根據用于化合物74的方法，以中間體26和5-氟-2-甲磺酰氨基苯甲酸為原料制備了標題化合物，16％收率。

lcms(m/z)471.68[m+h]⁺

mw470.55

實施例191：化合物76的制備

根據用于化合物74的方法，以中間體26和4-甲基-2-甲磺酰氨基苯甲酸為原料制備了標題化合物，32％收率。

lcms(m/z)467.82[m+h]⁺

mw466.58

實施例192：化合物的制備77

根據用于化合物74的方法，以中間體26和5-氯-2-氨基苯甲酸為原料制備了標題化合物，68％收率。

lcms(m/z)410.10[m+h]⁺

mw408.91

實施例193：化合物78的制備

將5-氯-2-甲磺酰氨基苯甲酸(18mg，0.073mmol)和hatu(32mg，0.084mmol)溶于dmf(3ml)。將該反應混合物在室溫攪拌10分鐘。向上述溶液中加入中間體51(16mg，0.056mmol)和net3(16μl)。將該反應體系在室溫攪拌30分鐘，用鹽水(10ml)使反應停止，然后用etoac(20ml)萃取。用鹽水將有機層洗滌2次(10ml)，然后減壓蒸發(fā)。使用制備型hplc純化殘余物(0-100％ch3cn/h2o)，得到化合物78(10mg，34％)。

lcms(m/z)517.17[m+h]⁺

mw516.04

實施例194：化合物79的制備

根據用于化合物78的方法，以中間體51和5-甲基-2-甲磺酰氨基苯甲酸為原料制備了標題化合物，39％收率。

lcms(m/z)497.28[m+h]⁺

mw496.62

實施例195：化合物80的制備

將中間體37(65mg，0.13mmol)溶于1,4-二烷(2ml)，向該溶液中加入濃hcl(0.5ml)。將該反應混合物在室溫攪拌1小時，然后蒸發(fā)溶劑。然后將殘余物加入到5-乙基-2-甲磺酰氨基苯甲酸(47mg，0.2mmol)和hatu(95mg，0.26mmol)的dmf溶液(3ml)中，然后添加net3(50μl)。將該反應體系在室溫攪拌30分鐘，用鹽水(10ml)使反應停止，然后用etoac(20ml)萃取。用鹽水將有機層洗滌2次(10ml)，然后減壓蒸發(fā)。使用combi-急驟柱色譜法(0-100％etoac/己烷)純化殘余物，得到化合物80(39mg，46％)。

lcms(m/z)552.94[m+h]⁺

mw551.69

實施例196：化合物81的制備

將中間體20(1.08g，3.3mmol)溶于1,4-二烷(20ml)，向該溶液中加入濃hcl(2ml)。將該反應混合物在室溫攪拌30分鐘，然后蒸發(fā)溶劑。然后將殘余物加入到5-氯-2-甲磺酰氨基苯甲酸(1.1g，5mmol)和hatu(2.5g，6.6mmol)的dmf溶液(20ml)中，然后添加net3(1.4ml)。將該反應體系在室溫攪拌30分鐘，用鹽水(10ml)使反應停止，然后用etoac(20ml)萃取。用鹽水將有機層洗滌2次(10ml)，然后減壓蒸發(fā)。使用combi-急驟柱色譜法(0-100％etoac/己烷)純化殘余物，得到化合物81(652mg，45％)。

lcms(m/z)442.16[m+h]⁺

mw441.55

實施例197：化合物82的制備

將中間體22加入到5-甲基-2-氨基苯甲酸(35mg，0.19mmol)和hatu(85mg，0.22mmol)的dmf溶液(2ml)中，然后添加net3(50μl)。將該反應體系在室溫攪拌30mins，加入碳酸酯樹脂(50mg)，使用振蕩器攪拌過夜。然后過濾樹脂，向濾液中加入乙酰氯(50μl)。減壓蒸發(fā)溶劑。使用制備型hplc純化殘余物(0-100％ch3cn/h2o)，得到化合物82(54mg，59％)。

lcms(m/z)419.68[m+h]⁺

mw418.52

實施例198：化合物83的制備

根據用于化合物82的方法，以中間體22和2-氨基-5-甲基-6-溴苯甲酸為原料制備了標題化合物，26％收率。

lcms(m/z)498.35[m+h]⁺

mw497.42

實施例199：化合物84的制備

將中間體28(50mg，0.1mmol)溶于thf(2ml)，向該溶液中加入(r)-3-n-boc-n-甲基氨基-吡咯烷(200mg)和dipea(0.3ml)。將該反應混合物加熱至70℃3h。向上述溶液中加入濃hcl(0.2ml)，在70℃加熱30mins。減壓除去溶劑。使用制備型hplc純化殘余物(0-100％ch3cn/h2o)，得到化合物84(20mg，35％)。

lcms(m/z)546.23[m+h]⁺

mw545.08

實施例200：化合物85的制備

將中間體36(66mg，0.16mmol)溶于1,4-二烷(2ml)，向該溶液中加入濃hcl(0.2ml)。將該反應混合物在室溫攪拌30mins，然后蒸發(fā)溶劑。然后將殘余物加入到5-氯-2-甲磺酰氨基苯甲酸(60mg，0.24mmol)和hatu(122mg，0.32mmol)的dmf溶液(2ml)中，然后添加net3(50μl)。將該反應體系在室溫攪拌30mins，用鹽水(10ml)使反應停止，然后用etoac(20ml)萃取。用鹽水將有機層洗滌2次(10ml)，然后減壓蒸發(fā)。使用制備型hplc純化殘余物(0-100％ch3cn/h2o)，得到化合物85(39mg，52％)。

lcms(m/z)474.12[m+h]⁺

mw472.98

實施例201：化合物86的制備

將中間體16(50mg，0.11mmol)溶于meoh(2ml)，向該溶液中加入(s)-3-(boc-氨基)哌啶(65mg，0.33mmol)和net3(60μl)。將該反應混合物加熱至70℃3h。向上述溶液中加入tfa(0.2ml)，在室溫攪拌30分鐘。減壓除去溶劑。使用制備型hplc純化殘余物(0-100％ch3cn/h2o)，得到化合物86(10mg，18％)。

lcms(m/z)489.98[m+h]⁺

mw488.61

實施例202：化合物87的制備

根據實施例154第2步的方法，以中間體16和3-n-boc-氨基氮雜環(huán)丁烷為原料制備了標題化合物，56％收率。

lcms(m/z)561.92[m+h]⁺

mw560.68

實施例203：化合物88的制備

將中間體11(40mg，0.083mmol)溶于meoh(2ml)，向該溶液中加入(s)-3-(boc-氨基)哌啶(166mg，0.83mmol)。將該反應混合物回流過夜。向上述溶液中加入濃hcl(0.2ml)，在室溫攪拌30mins。減壓除去溶劑。使用制備型hplc純化殘余物(0-100％ch3cn/h2o)，得到化合物88(20mg，45％)。

lcms(m/z)546.21[m+h]⁺

mw545.08

實施例204：化合物89的制備

向中間體32(10.0mg，0.018mmol)在meoh(1.00ml)中的溶液中加入3-羥基甲基氮雜環(huán)丁烷(20mg，0.23mmol)和三乙胺(55μl，0.4mmol)，在70℃攪拌該反應混合物。2小時后，將該反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。通過制備型hplc純化粗殘余物(5-100％mecn/h2o)，得到化合物89(10mg，91％)，為白色固體。

lcms(m/z)604.35[m+h]⁺

mw603.12

實施例205：化合物90的制備

根據用于化合物89的方法，以中間體32和吡咯烷為原料制備了標題化合物，92％收率。

lcms(m/z)588.31[m+h]⁺

mw587.12

實施例206：化合物91的制備

根據用于化合物89的方法，以中間體32和甲胺為原料制備了標題化合物，31％收率。

lcms(m/z)548.16[m+h]⁺

mw547.06

實施例207：化合物92的制備

根據用于化合物89的方法，以中間體32和二甲胺為原料制備了標題化合物，57％收率。

lcms(m/z)562.14[m+h]⁺

mw561.08

實施例208：化合物93的制備

根據用于化合物89的方法，以中間體32和(r)-(-)-3-氟吡咯烷為原料制備了標題化合物，50％收率。

lcms(m/z)606.21[m+h]⁺

mw605.11

實施例209：化合物94的制備

根據用于化合物88的方法，以中間體32和3-n-boc-3-n-甲基氨基-吡咯烷為原料制備了標題化合物，27％收率。

lcms(m/z)617.25[m+h]⁺

mw616.23

實施例210：化合物95的制備

根據用于化合物88的方法，以中間體32和(r)-(-)-3-n-boc-氨基-吡咯烷為原料制備了標題化合物，21％收率。

lcms(m/z)603.21[m+h]⁺

mw602.14

實施例211：化合物96的制備

根據用于化合物89的方法，以中間體32和(s)-(-)-3-羥基吡咯烷為原料制備了標題化合物，50％收率。

lcms(m/z)604.23[m+h]⁺

mw603.12

實施例212：化合物97的制備

按照實施例154第2步的方法，從中間體11(67mg，0.139mmol)和氮雜環(huán)丁烷-3-腈(57mg，0.695mmol)開始，合成了化合物97(10mg，14％)。

lcmsm/z[m+h]⁺c24h26cln7o3s理論值：528.15。測定值528.15。

hplctr(分鐘)，純度％：6.87，99％。

實施例213：化合物98的制備

按照實施例154第2步的方法，從中間體11(60mg，0.124mmol)和3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(80mg，0.618mmol)開始，合成了化合物98(21mg，31％)。

lcmsm/z[m+h]⁺c23h25clf2n6o3s理論值：539.14。測定值517.06。

hplctr(分鐘)，純度％：7.62，99％。

實施例214：化合物99的制備

按照實施例154第2步的方法，從中間體11(80mg，0.124mmol)和氮雜環(huán)丁烷-2-甲酸甲酯(98mg，0.646mmol)開始并且在80℃加熱，合成了化合物99(38mg，40％)，為非對映異構體混合物。

lcmsm/z[m+h]⁺c25h29cln6o5s理論值：561.16。測定值561.37.

hplctr(分鐘)，純度％：7.04，86％。

實施例215：化合物100的制備

按照化合物27的合成，從中間體116(66mg，0.27mmol)和中間體12(28mg，0.07mmol)開始并且在步驟2中用hclboc-脫保護，合成了化合物100(10mg，25％，2步)(～1:1非對映異構體混合物)。

lcmsm/z[m+h]⁺c25h32fn7o3s理論值：530.23。測定值530.42.

hplctr(分鐘)，純度％：4.74，96％。

實施例216：化合物101的制備

按照化合物27的合成，從2-(甲基磺酰氨基)-2-苯乙酸(90mg，0.39mmol)和中間體12(60mg，0.15mmol)開始并且在步驟2中用hclboc-脫保護，合成了化合物101(8mg，10％，2步)(～1:1非對映異構體混合物)。

lcmsm/z[m+h]⁺c25h33n7o3s理論值：512.24。測定值512.15。

hplctr(分鐘)，純度％：4.72，97％。

實施例217：化合物102的制備

按照化合物27的合成，從(s)-2-環(huán)丙基-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸(42mg，0.243mmol)和中間體12(75mg，0.188mmol)開始并且在步驟2中用hclboc-脫保護，合成了化合物102(18mg，20％，2步)。

lcmsm/z[m+h]⁺c23h33n7o3理論值：456.26。測定值546.32。

hplctr(分鐘)，純度％：4.36，99％。

實施例218：化合物103的制備

將中間體56(16mg，0.048mmol)溶于甲醇(1ml)。加入hcl(4n的二烷溶液，1ml，4mmol)，將該反應混合物攪拌30分鐘。減壓濃縮后，將殘余物與無水dcm(2ml)和tea(0.020ml，0.144mol)混合，加入中間體102(12mg，0.048mmol)。30分鐘后，加入三乙胺(0.020ml，0.144mmol)。30分鐘后，再加入甲醇，然后減壓濃縮該混合物。通過制備型hplc純化(5-95％乙腈的水溶液)，得到化合物103(12mg，56％)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.40-7.25(m，3h)，6.55-6.45(m，1h)，6.21(m，1h)，2.95(m，7h)，2.60(s，3h)，2.45-2.34(m，5h)，2.11(m，1h)，1.75-1.55(m，4h)。

lc/ms(m/z)：443.2[m+h]⁺

實施例219：化合物104的制備

將氯化氫的二烷溶液(4n，0.25ml，1.0mmol)加入到中間體59(5.8mg，0.0176mmol)在1ml二烷的溶液中。攪拌過夜后，lc/ms顯示完全除去了boc基團。減壓濃縮反應混合物，真空干燥2小時。向得到的溶于2ml無水ch2cl2的殘余物的溶液中加入中間體120(5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氯)(5.1mg，0.020mmol)。冷卻至0℃后，加入三乙胺(7.0μl，0.049mmol)，將得到的混合物溫至室溫，攪拌過夜。減壓濃縮反應混合物，通過制備型hplc純化(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)的水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，凍干后得到化合物104(3mg，37％)，為黃色固體，三氟乙酸鹽。

lcmsm/z[m+h]⁺c22h25cln4o3s理論值：461.13。測定值461.31.

¹h-nmr(dmso，400mhz)：δ7.76(s，1h)，7.58(m，1h)，7.43-7.31(m，3h)，6.93(s，1h)，6.20(s，1h)，3.65(s，1h)，3.16(s，3h)，3.14(m，1h)，2.71(s，3h)，2.52(s，3h)，2.50(m，1h)，2.11(m，1h)，1.87(m，1h)，1.71-1.45(m，4h)。

hplctr(分鐘)，純度％：5.15，99％

實施例220：化合物105的制備

將hatu(0.225mg，1.49mmol)加入到5-甲基-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(0.15g，0.65mmol)在dmf(2ml)中的混懸液中。將該混懸液在室溫攪拌30分鐘。將中間體63(0.125g，0.54mmol)溶于dmf(2ml)，加入三乙胺(0.1ml，9.88mmol)。向其中加入5-甲基-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸和hatu的dmf溶液。在室溫攪拌2小時后，減壓除去揮發(fā)性物質，將殘余物溶于mecn/水，通過制備型hplc純化(5-95％h2o/mecn，0.1％tfa)，得到化合物105，為無色粉末(0.134g，57％)。

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)：δ8.95(s，1h)，7.31-7.19(m，3h)，6.61(s，1h0，6.51(s，1h)，6.40(s，1h)，6.04(s，1h)，4.90(s，0.5h)，4.46(s，0.5h)，4.22-3.33(m，3h)，3.18(m，0.5h)，3.04(m，1h)，2.99(s，3h)，2.63(s，3h)，2.48(s，3h)，2.19-1.29(4h)

lcmsm/z[m+h]⁺441.14

hplctr(分鐘)，純度％：2.48，98％

實施例221：化合物106的制備

將三乙胺(0.050ml，0.363mmol)加入到中間體65(11.2mg，0.024mmol)和氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(14mg，0.150mmol)在2ml無水甲醇中的混合物中。在75℃將混合物加熱過夜。冷卻至室溫后，減壓濃縮反應混合物，通過制備型hplc純化殘余物(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)的水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，凍干后得到化合物106(5.8mg，40％)，為固體，三氟乙酸鹽。

lcmsm/z[m+h]⁺c22h25cln6o3s理論值：489.14。測定值489.05。

¹h-nmr(dmso，400mhz)：δ9.19(s，1h)，8.66(m，1h)，7.55-7.36(m，3h)，6.32(s，1h)，5.98(m，1h)，3.88(m，2h)，3.57(m，1h)，3.22(m，2h)，3.04(s，3h)，2.89(t，j＝12.4hz，2h)，2.37(m，1h)，2.06-1.82(m，2h)，1.74-1.41(m，4h)。

hplctr(分鐘)，純度％：5.49，85％

實施例222：化合物107的制備

在室溫將三氟乙酸(0.45ml，5.78mmol)加入到中間體68(65mg，0.10mmol)在6ml二氯甲烷中的溶液中。150分鐘后，減壓濃縮反應混合物，真空干燥24小時，得到化合物107(66mg，99％)，為棕色固體，三氟乙酸鹽。

lcmsm/z[m+h]⁺c24h30cln7o3s理論值：532.18。測定值532.01.

¹h-nmr(dmso，400mhz)：δ10.1(s，1h)，8.05(s，3h)，7.85(s，1h)，7.61-7.40(m，3h)，5.99(m，1h)，4.76(m，1h)，4.30-3.45(m，3h)，3.18(m，1h)，2.99(s，3h)，2.41(s，3h)，2.37-2.17(m，3h)，2.04-1.82(m，3h)，1.71-1.21(m，5h)。

hplctr(分鐘)，純度％：4.37，97％

實施例223：化合物108的制備

將中間體72(5.8mg，0.012mmol)和(s)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(73mg，0.28mmol)和三乙胺(0.030ml，0.21mmol)在2.5ml甲醇中的混合物在75℃加熱120小時。lc/ms分析顯示～12％轉化成期望的產物，其不能從中間體72中分離。減壓濃縮反應混合物，得到殘余物，將其溶于2mlch2cl2，加入三氟乙酸(0.100ml，1.30mmol)。1小時后，減壓濃縮反應混合物，通過制備型hplc純化殘余物(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)的水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，凍干后得到化合物108(0.8mg，10％)，為黃色薄膜，三氟乙酸鹽。

lcmsm/z[m+h]⁺c24h30cln7o3s理論值：532.18。測定值532.02。

hplctr(分鐘)，純度％：4.33，99％

實施例224：化合物109的制備

在室溫下在氬氣氣氛中向中間體77(20mg，0.06mmol)和三乙胺(25μl，0.18mmol)在二氯甲烷(0.5ml)中的溶液中加入中間體120(5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氯)(16mg，0.06mmol)。2小時后，直接通過sio2柱色譜法純化該反應混合物(4gsio2combiflashhpgoldcolumn，0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物109(8.2mg，25％)，為無色固體。

¹hnmr(cd3od，400mhz)：δ7.53-7.47(m，1h)，7.46-7.39(m，3h)，5.85(s，1h)，4.39-4.25(m，5h)，4.10(t，j＝7.8hz，4h)，3.09(s，3h)，2.47(五重峰，j＝7.7hz，2h)，2.39(五重峰，j＝7.5hz，2h)，2.05-1.87(m，1h)，1.78-1.53(m，3h)，1.46-1.24(m，4h)

hplctr(分鐘)，純度％：3.55，85％。

lcms(esi)m/z545.19[m+h]⁺，tr＝1.97分鐘。

rf＝0.50(5％甲醇/二氯甲烷)。

實施例225：化合物110的制備

將hatu(23mg，0.06mmol)和5-甲基-2-(甲基磺酰胺)苯甲酸(11mg，0.05mmol)溶于無水dmf(1ml)?；罨?小時后，加入中間體80(7mg，0.03mmol)和三乙胺(0.1ml，0.72mmol)。將該反應混合物在氮氣氣氛中攪拌2小時。減壓除去溶劑，使用制備型hplc純化殘余物(0-100％乙腈的水溶液)，得到化合物110(2mg，15％)。

¹h-nmr(cd3od，400mhz)：δ7.61(s，1h)，7.46(bs，1h)，7.34(d，j＝12hz，1h)，7.22-7.19(m，1h)，6.80(bs，1h)，6.10(bs，1h)，2.89-2.81(m，2h)，2.65(s，3h)，2.37(s，3h)，2.29(s，3h)，1.93(bs，1h)，1.67-1.64(m，3h)，1.46(bs，2h)，1.19(s，3h)。

lcmsm/z[m+h]⁺c22h27n5o3s理論值：442.55。測定值442.13

hplctr(分鐘)，純度％：3.35，98％

實施例226：化合物111的制備

將hatu(9.5mg，0.038mmol)和5-氯-2-(甲基磺酰胺)苯甲酸(7.8mg，0.03mmol)溶于無水dmf(1ml)。活化1小時后，加入中間體83(5mg，0.019mmol)和三乙胺(0.1ml，0.718mmol)。將該反應混合物在氮氣氣氛中攪拌2小時。減壓除去溶劑，使用制備型hplc純化殘余物(0-100％乙腈的水溶液)，得到化合物111(3mg，32％)。

¹h-nmr(cd3od，400mhz)：δ7.94(d，j＝1.8hz，1h)，7.47(d，j＝6.6hz，2h)，7.42-7.36(m，2h)，7.30-7.26(m，2h)，5.99(d，j＝7.2hz，1h)，3.94(t，j＝5.4hz，4h)，2.96-2.95(m，3h)，2.85(s，3h)，2.30(五重峰，j＝5.7hz，2h)，2.29(s，3h)，2.09-1.98(m，2h)，1.59-1.48(m，4h)

lcmsm/z[m+h]⁺c23h26cln5o3s理論值：488.00。測定值488.00

hplctr(分鐘)，純度％：2.32，98％。

實施例227：化合物112的制備

將hatu(32mg，0.084mmol)和5-甲基-2-(甲基磺酰胺)苯甲酸(15.5mg，0.068mmol)溶于無水dmf(2ml)?；罨?小時后，加入中間體85(15mg，0.056mmol)和三乙胺(0.1ml，0.718mmol)。將該反應混合物在氮氣氣氛中攪拌2小時。減壓除去溶劑，使用制備型hplc純化殘余物(0-100％乙腈的水溶液)，得到化合物112(16mg，57％)。

¹h-nmr(cd3od，400mhz)：δ7.60(d，j＝6.0hz，1h)，7.31-7.26(m，1h)，7.23-7.09(m，2h)，6.33(bs，1h)，3.54-3.51(m，2h)，3.16-3.12(m，2h)，2.99(s，3h)，2.77(s，3h)，2.38(s，3h)，2.32(s，3h)，1.88(bs，2h)，1.55(bs，2h)。

lcmsm/z[m+h]⁺c22h27n5o3s理論值：442.18。測定值442.12

hplctr(分鐘)，純度％：2.26，98％。

實施例228：化合物113的制備

在室溫向中間體86(67mg，0.20mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入三氟乙酸(2ml)。1小時后，減壓濃縮得到的混合物。向殘余物中加入5-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(54.9mg，0.22mmol)、hatu(83.7mg，0.22mmol)，然后加入乙腈(1ml)和二異丙基乙胺(139μl，0.80mmol)，在室溫攪拌得到的混合物。16小時后，使該反應混合物分配在乙酸乙酯(50ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)之間。分離各相，用飽和氯化鈉溶液(2×50ml)洗滌有機層。用na2so4干燥有機層，減壓濃縮。通過制備型hplc純化粗殘余物(5-100％mecn/h2o，0.1％三氟乙酸調節(jié)劑)，得到化合物113(25.8mg，28％)，為黃褐色固體。

lcms(esi)m/z463.10[m+h]⁺，tr＝2.35分鐘。

¹hnmr(cd3od，400mhz)：δ7.71-7.32(m，3h)，7.11(s，1h)，6.18(s，1h)，3.59-3.37(m，2h)，3.07(s，3h)，2.84(s，3h)，2.65(s，3h)，2.15-2.01(m，1h)，1.84-1.37(m，5h)。

hplctr(分鐘)，純度％：4.03，95％。

rf＝0.55(乙酸乙酯)。

實施例229：化合物114的制備

按照用于合成化合物107的方法，但從中間體88(21mg，0.034mmol)開始，回收化合物114(20mg，99％)，為淡黃色薄膜，三氟乙酸鹽。

lcmsm/z[m+h]⁺c23h31n7o3s2理論值：518.19。測定值518.19.

¹h-nmr(dmso，400mhz)：δ10.4(s，1h)，8.01(s，3h)，7.94(m，1h)，7.73(s，1h)，6.89(s，1h)，6.51(brs，2h)，3.89(m，2h)，3.68(m，3h)，3.07(s，3h)，2.65(m，1h)，2.42(s，3h)，2.40(s，3h)，2.35-2.21(m，3h)，1.97(m，1h)，1.85(m，1h)，1.68-1.38(m，3h)。

hplctr(分鐘)，純度％：4.36，98％

實施例230：化合物115的制備

按照用于合成化合物107的方法，但從中間體117(30mg，0.049mmol)開始，回收化合物115(27mg，88％)，為淡黃-棕色薄膜，三氟乙酸鹽。

lcmsm/z[m+h]⁺c25h33n7o3s理論值：512.24。測定值512.27。

¹h-nmr(meod，400mhz)：δ8.28(s，1h)，7.86(s，1h)，7.41-7.22(m，2h)，7.33(s，2h)，6.15(s，1h)，4.00(m，3h)，3.82(m，2h)，3.58(m，1h)，3.17(m，1h)，3.02(s，3h)，3.00(m，1h)，2.66(s，3h)，2.58-2.32(m，4h)，2.40(s，3h)，2.19(m，2h)，1.85(m，1h)，1.78-1.58(m，2h)。

hplctr(分鐘)，純度％：4.30，94％

實施例231：化合物116的制備

按照用于合成化合物107的方法，但從中間體89(11mg，0.049mmol)開始，回收化合物116(10.6mg，94％)，為淡黃色薄膜，三氟乙酸鹽。

lcmsm/z[m+h]⁺c25h32brn7o3s理論值：590.15。測定值590.48。

hplctr(分鐘)，純度％：4.84，95％

實施例232：化合物117的制備

在2ml無水甲醇中混合中間體65(20mg，0.043mmol)和(s)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(240mg，1.29mmol)。將混合物在75℃加熱3天。冷卻至室溫后，減壓濃縮反應混合物，將殘余物溶于二氯甲烷(1ml)，將tfa(0.1ml，1.30mmol)加入到該溶液中。將該反應混合物攪拌2小時，減壓除去溶劑。通過制備型hplc純化殘余物(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)的水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，凍干后得到化合物117(10mg，45％)，為固體，三氟乙酸鹽。

lcmsm/z[m+h]⁺c23h28cln7o3s理論值：518.17。測定值518.22.

¹h-nmr(dmso，400mhz)：δ8.01(d，j＝9.2hz，1h)，7.83(s，1h)，7.49-7.37(m，3h)，6.91(bs，1h)，6.04(s，1h)，3.99(s，2h)，3.75-3.66(m，2h)，3.60(m，2h)，2.89(s，3h)，2.43-2.40(m，2h)，2.31-2.13(m，2h)，1.89(bs，2h)，1.68(m，2h)，1.49(s，2h)。

hplctr(分鐘)，純度％：2.26，85％

實施例233：化合物118的制備

在2ml無水甲醇中混合中間體65(20mg，0.043mmol)和(3s，4r)-4-羥基吡咯烷-3-腈(120mg，1.08mmol)。向該混合物中加入三乙胺(0.12ml，0.868mmol)，將該反應混合物在75℃加熱5天。冷卻至室溫后，減壓濃縮反應混合物，通過制備型hplc純化殘余物(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，凍干后得到化合物118(10mg，45％)，為固體三氟乙酸鹽。

lcmsm/z[m+h]⁺c24h26cln7o4s理論值：544.15。測定值544.21.

¹h-nmr(dmso，400mhz)：δ8.20(s，1h)，8.15(s，1h)，7.52-7.46(m，4h)，6.15(s，1h)，4.10-3.95(m，2h)，3.81-3.62(m，4h)，3.61-3.45(m，4h)，3.02(s，3h)，1.81(bs，2h)，1.66(bs，3h)。

hplctr(分鐘)，純度％：2.07，90％

實施例234：化合物119的制備

在2ml無水甲醇中混合中間體91(12mg，0.034mmol)和(s)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(375mg，2.04mmol)。將混合物在75℃加熱5天。冷卻至室溫后，減壓濃縮反應混合物，將殘余物溶于二氯甲烷(1ml)，將tfa(0.1ml，1.30mmol)加入到該溶液中。將該反應混合物攪拌2小時，減壓除去溶劑。通過制備型hplc純化殘余物(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，凍干后得到化合物119(8mg，56％)，為固體，三氟乙酸鹽。

lcmsm/z[m+h]⁺c22h27n7o理論值：406.23。測定值406.30.

¹h-nmr(dmso，400mhz)：δ8.31(s，1h)，8.09-8.04(m，1h)，7.96-7.88(m，1h)，7.61-7.30(m，3h)，6.22(s，1h)，4.12(s，1h)，3.95-3.90(m，1h)，3.85-3.66(m，4h)，2.60(s，3h)，2.55-2.42(m，3h)，2.15-2.00(m，2h)，1.83-1.60(m，5h)。

hplctr(分鐘)，純度％：1.52，90％

實施例235：化合物120的制備

在2ml無水甲醇中混合中間體65(20mg，0.043mmol)和3-羥基氮雜環(huán)丁烷(46mg，0.43mmol)。向該溶液中加入三乙胺(0.24ml，1.72mmol)。將混合物在75℃加熱2天。冷卻至室溫后，減壓濃縮反應混合物，通過制備型hplc純化殘余物(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，凍干后得到化合物120(7mg，47％)，為固體，三氟乙酸鹽。

lcmsm/z[m+h]⁺c22h25cln6o4s理論值：505.13。測定值505.19.

¹h-nmr(dmso，400mhz)：δ7.95(s，1h)，7.76-7.44(m，1h)，7.33(m，3h)，6.59-6.50(m，1h)，6.03(s，1h)，4.64-4.59(m，2h)，4.23-4.19(m，2h)，3.78-3.75(m，2h)，2.90(s，3h)，2.43-2.16(m，2h)，1.94-1.44(m，6h)。

hplctr(分鐘)，純度％：2.02，95％

實施例236：化合物121的制備

在2ml無水甲醇中混合中間體92(14mg，0.036mmol)和(s)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(375mg，2.04mmol)。將混合物在75℃加熱5天。冷卻至室溫后，減壓濃縮反應混合物，將殘余物溶于二氯甲烷(1ml)，將tfa(0.1ml，1.30mmol)加入到該溶液中。將該反應混合物攪拌2小時，減壓除去溶劑。通過制備型hplc純化殘余物(15-100％乙腈(含有0.1％的三氟乙酸)水溶液(含有0.1％的三氟乙酸))，凍干后得到化合物121(12mg，73％)，為固體，三氟乙酸鹽。

lcmsm/z[m+h]⁺c23h27cln6o理論值：439.19。測定值439.30.

¹h-nmr(dmso，400mhz)：δ7.90-7.61(m，2h)，7.38-7.19(m，3h)，7.02-6.10(m，1h)，6.10(s，1h)，4.00(s，1h)，3.78-3.59(m，5h)，2.28(s，3h)，2.20-2.05(m，2h)，1.93-1.80(m，2h)，1.70-1.50(m，6h)。

hplctr(分鐘)，純度％：1.71，90％

實施例237：化合物122的制備

在室溫將pybop(223mg，0.78mmol)加入到2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(150mg，0.69mmol)在2mldmf中的混懸液中。30分鐘后，加入中間體94(150mg，0.65mmol)，然后加入三乙胺，直到ph>9。在氮氣氣氛中攪拌3小時后，減壓除去揮發(fā)性物質。將殘余物溶于mecn/水，通過制備型hplc純化(5-95％h2o/mecn，0.1％tfa)，得到化合物122(154mg，54％)，為無色粉末。

¹hnmr(cdcl3，400mhz)：δ9.07(s，1h)，7.31-7.23(m，5h)，6.85(s，1h)，4.93(s，1h)，3.31(m，5h)，2.98(s，3h)，2.29(s，3h)，2.08-1.53(m，6h)。

lcmsm/z[m+h]⁺441.12

hplctr(分鐘)，純度％：2.11，98％

抗病毒活性

本發(fā)明另一方面涉及抑制病毒感染的方法，其包括用本發(fā)明的組合物處理懷疑需要這類抑制的樣品或受試者的步驟。

在本發(fā)明上下文中懷疑含有病毒的樣品包括例如活生物等天然或人造物質；組織或細胞培養(yǎng)物；例如生物材料樣品(血、血清、尿液、腦脊液、淚液、痰、唾液、組織樣品等)等生物樣品；實驗室樣品；食物、水或空氣樣品；例如細胞(尤其是合成所需糖蛋白的重組細胞)提取物等生物產品樣品。典型的是，樣品被懷疑含有誘導病毒感染的生物，通常是例如腫瘤病毒等病原性生物?？蓪悠钒谌魏伟陀袡C溶劑\水的混合物的介質中。樣品包括例如人類等活生物，和例如細胞培養(yǎng)物等人造物質。

如果需要，可在應用所述組合物之后，通過包括檢測這類活性的直接和間接方法的任何方法觀察到本發(fā)明的化合物的抗病毒活性。測定這類活性的定量、定性和半定量方法都被考慮。典型的是，應用了上述篩選方法之一，但是例如觀察活生物的生理性能的任何其它方法也是適用的。

可以使用已知的標準篩選方案測定本發(fā)明的化合物的抗病毒活性。例如，可以使用下列一般方案測定化合物的抗病毒活性。

呼吸道合胞病毒(rsv)抗病毒活性和細胞毒性試驗

抗rsv活性

使用在hep2細胞中的體外細胞保護試驗，測定對抗rsv的抗病毒活性。在該試驗中，使用細胞生存力試劑，將抑制病毒復制、對病毒誘導的細胞殺傷顯示出細胞保護作用的化合物進行定量。所使用的方法類似于在公布的文獻中先前描述的方法(chapman等人.，antimicrobagentschemother.2007，51(9):3346-53.)

hep2細胞從atcc(manassas，vi)得到，并將其維持在補充了10％胎牛血清和青霉素/鏈霉素的mem培養(yǎng)基中。使細胞一周傳代兩次，并保持在分會合階段。在化合物測試之前，測定rsv株a2的市售原液(advancedbiotechnologies，columbia，md)的滴度，以確定在hep2細胞中產生所期的致細胞病變效應的病毒原液的適當稀釋度。

為進行抗病毒測試，在該測試之前24小時，將hep2細胞以3，000個細胞/孔的密度接種到96孔板中。在單獨的96孔板上，將受試化合物在細胞培養(yǎng)基中進行系列稀釋。為每個受試化合物制備以3倍連續(xù)稀釋度增量的8個濃度，并將每個稀釋度100ul/孔一式兩份轉移到含接種的hep2細胞的板上。接著，在細胞培養(yǎng)基中制備先前通過滴度測定的病毒原液的適當稀釋度，并將100ul/孔加入含有細胞和連續(xù)稀釋化合物的測試板。每塊板包含被感染、未處理的細胞的3個孔和未被感染的細胞的3個孔，其分別充當0％和100％病毒抑制對照。在被rsv感染之后，將測試板在組織培養(yǎng)培養(yǎng)箱中溫育4天。在溫育之后，使用celltiterglo試劑(promega，madison，wi)接著讀出發(fā)光來測定rsv誘導的致細胞病變效應。計算每個測試的濃度相對于0％和100％抑制對照的百分比抑制，并通過非線性回歸測定每個化合物的ec50值作為50％抑制rsv誘導的致細胞病變效應的濃度。將利巴韋林(購自sigma，st.louis，mo)用作抗病毒活性的陽性對照。

還使用384孔板測試在hep2細胞中化合物對rsv的抗病毒活性。每個化合物采用4個相鄰平行測量，使用自動控制以3倍增量的10步連續(xù)稀釋，將化合物在dmso中進行稀釋。每個稀釋度板測試8個化合物。隨后將0.4ul稀釋的化合物通過biomek注入含有20μl培養(yǎng)基(mediatechinc.補充了谷氨酰胺、10％fbs和青霉素/鏈霉素的mem)的384孔板(nunc142761或164730w/lid264616)中。將dmso和適合的陽性對照化合物(例如80μmgs-329467或10μm427346)分別用作100％和0％細胞殺傷對照。

將hep2細胞(1.0×10⁵個細胞/毫升)按上述分批制備成至少40ml過量的樣品板的數量(每板8ml細胞混合物)并用供應商提供的(abi)rsv株a2感染，以達到moi1：1000(病毒：細胞#)或1：3000(病毒體積：細胞體積)。在添加病毒之后立即使用uflow分配器將rsv感染的hep2細胞懸浮液以每孔20μl加入每個灌注的384孔板，得到終體積40μl/孔，每個含2000個被感染的細胞。隨后將該板在37℃和5％co2下溫育5天。在溫育之后，將該板在生物安全櫥柜中平衡至室溫1.5小時，并將40μlcell-titerglo生存力試劑(promega)通過uflow加入每個孔。在10-20分鐘溫育之后，使用envision或victor發(fā)光板讀數器(perkin-elmer)讀出該板。隨后將數據上傳并在生物信息門戶上(bioinformaticsportal)的rsvcellinfectivity和8板ec50-hep2-384或8板ec50-hep2-envision方案下進行分析。

使用pipelinepilot(accelrys，inc.，7.0版)對在該試驗中產生的多點數據進行分析，以產生基于對4參數曲線的最小二乘法擬合的劑量響應曲線。隨后將該曲線產生的公式用于計算給定濃度下的％抑制。然后基于將曲線底部和頂部％抑制值分別歸一化為0％和100％，將表中報告的％抑制進行調整。

本申請中公開的化合物對rsv誘導的致細胞病變效應的有代表性的活性如下表中所示。

細胞毒性

使用細胞生存力試劑，用以前關于其它細胞類型所述的(cihlar等人.，antimicrobagentschemother.2008，52(2)：655-65.)類似方式，在未被感染的hep2細胞中對受試化合物的細胞毒性與抗病毒活性進行平行測定。除了細胞未被rsv感染之外，將與抗病毒活性測定相同的方案用于測量化合物的細胞毒性。取而代之，將不含病毒的新鮮細胞培養(yǎng)基(100ul/孔)加入含細胞和預稀釋的化合物的受試板。隨后將細胞溫育4天，接著使用celltiterglo試劑進行細胞生存力試驗和讀出發(fā)光。將未處理的細胞和用50ug/ml嘌呤霉素(sigma，st.louis，mo)處理的細胞分別用作100％和0％細胞生存力對照。計算每個受試化合物濃度相對于0％和100％對照的細胞生存力百分比，并通過非線性回歸測定cc50值作為50％減少細胞生存力的化合物濃度。

為使用384孔板在hep2細胞中測試化合物細胞毒性，使用經由各4份相鄰復制的自動控制以3-倍增量的10步連續(xù)稀釋，將化合物在dmso中進行稀釋。每個稀釋度板測試8個化合物。隨后將0.4ul稀釋的化合物通過biomek注入含有20μl培養(yǎng)基(mediatechinc.添加谷氨酰胺、10％fbs和青霉素/鏈霉素的mem)的384孔板(nunc142761或164730w/lid264616)中。將50μg/ml嘌呤霉素和dmso分別用作100％和0％細胞毒性對照。

將hep2細胞(1.0×10⁵個細胞/毫升)以每孔20μl加到每個灌注的板，得到總共2000個細胞/孔和終體積40μl/孔。通常，將細胞以超過樣品板數的量分批預稀釋為1.0×10⁵個細胞/毫升，并使用uflow分配器以每孔20ul將其加到每個測試板中。隨后將該板在37℃和5％co2下溫育4天。在溫育之后，將該板在生物安全柜中平衡至室溫1.5小時，并將40μlcell-titerglo生存力試劑(promega)通過uflow加入每個孔。在10-20分鐘溫育之后，使用envision或victor發(fā)光板讀數器(perkin-elmer)讀出該板。隨后將數據上傳并在生物信息門戶(pipelinepilot)上的細胞毒性測試下使用8板cc50-hep2或8板cc50-hep2envision方案進行分析。

本申請上面引用的所有出版物、專利和專利文獻都以引用的方式并入本申請，如同以引用的方式將它們單獨并入。已提及不同的具體和優(yōu)選的實施方案和技術，描述了本發(fā)明。但是，本領域的技術人員將會理解，可以在本發(fā)明的精神和范圍內，做出許多變型和修飾。