本發(fā)明涉及一種間三氟甲基苯基丙醇的制備方法，屬于醫(yī)藥化工技術領域。

背景技術：

間三氟甲基苯基丙醇是藥物西那卡塞的中間體，西那卡塞是被稱為擬鈣劑的新一類化合物中第一個藥物，能夠激活甲狀旁腺中的鈣受體，從而降低甲狀旁腺素的分泌。西那卡塞的結(jié)構(gòu)式為A，它由兩個片段組合而成，一部分為R-1-萘基乙胺，另一部分為間三氟甲基苯基丙基類化合物，合成A有多種方法，代表性路線有四種，如圖1所示：

路線1：間三氟甲基苯基丙酸與R-1-萘基乙胺形成酰胺，再還原酰胺鍵得A(MaceleodsPharma.,WO 2008/117299；Dr.Reddy’s Lab.,WO 2008/58235)；

路線2：間三氟甲基苯基丙醛與R-1-萘基乙胺形成席夫堿，再還原C-N雙鍵得A(Medichem,S.A.,WO 2008/68625；Dipharma,EP2327684)；

路線3：間三氟甲基苯基丙醇與酰氯形成活化酯，再與R-1-萘基乙胺進行取代反應得A(Cipla,WO2010/100429；Teva,WO2008/63645)；

路線4：間三氟甲基肉桂酸與R-1-萘基乙胺形成肉桂酰胺，再還原得到A(Amgen,WO2009/2427)。

而針對于間三氟甲基苯基丙醇的合成，即結(jié)構(gòu)為B，各類文獻也多有很多報道，具有代表性的合成方式有三種，如圖2所示：

路線5：從間三氟苯基丙酸出發(fā)，用BH3/THF還原得到B，(ActelionPharma.,US2009/99228)；用BH3/Me2S還原得到B，(Cipla,WO2010/100429)；用LiAlH4還原得到B，(Dr.Reddy’s Lab.,WO2008/58235)；

路線6：從間三氟甲基苯基丙酸乙酯出發(fā)，用NaBH4還原得到B，(Teva,WO2006/125026)；

路線7：從間三氟甲基苯基丙炔醇出發(fā)，用Pd/C加氫還原得到B，(Medichem,S.A.,US2010/267988)。

如何通過工業(yè)化生產(chǎn)高效、簡單獲取間三氟甲基苯基丙醇是亟待解決的問題。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供一種間三氟甲基苯基丙醇的制備方法，解決現(xiàn)有技術中間三氟甲基苯基丙醇制備操作復雜、耗用還原劑量大的技術問題。

為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，技術方案具體包括如下步驟：

(1)將間三氟甲基苯基丙酸和有機胺加入有機溶劑中，溫度控制在-10℃～30℃；

(2)在步驟(1)獲得溶液中滴加鹵代甲酸酯，溫度控制在-10℃～-5℃，鹵代甲酸酯滴加時間為15min～20min，反應時間為30min，過濾去除有機胺鹽酸鹽，獲得活化混合酸酐溶液；

(3)在步驟(2)獲得的混合酸酐溶液中滴加堿金屬硼化物的還原劑溶液，溫度控制在0℃～5℃，堿金屬硼化物的還原劑溶液滴加時間為1.5h～2h，還原反應時間為1h，還原反應結(jié)束后，減壓濃縮，加二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，用1當量濃度的NaOH溶液洗滌兩次，飽和食鹽水洗兩次，有機相用無水硫酸鈉干燥1h～10h，有機相過濾后濃縮二氯甲烷，濃縮液用2mmHg減壓蒸餾獲得無色透明液體間三氟甲基苯基丙醇。

本發(fā)明中，步驟(1)中所述有機胺為三級脂肪胺、三級芳香胺中一種或多種，所述三級脂肪胺為三乙胺、二異丙基乙胺、芐基二甲基胺、N-甲基嗎啡啉中一種或多種，所述三級芳香胺為吡啶、N,N-二甲基-4-胺基吡啶中一種或多種，優(yōu)選三乙胺和N-甲基嗎啡啉，所述間三氟甲基苯基丙酸與所述有機胺的物質(zhì)的量比例為1.05～1.2倍，優(yōu)選1.1倍。

本發(fā)明中，步驟(1)中所述有機溶劑為鹵代烴溶劑、醚類溶劑中一種或多種，所述鹵代烴溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中一種或多種，所述醚類溶劑乙醚、異丙醚、二甘醇二甲醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃中一種或多種，優(yōu)選2-甲基四氫呋喃、二甘醇二甲醚，特別優(yōu)選2-甲基四氫呋喃，所述有機溶劑中的反應物濃度為0.2mol/L～0.8mol/L，優(yōu)選0.5mol/L。

本發(fā)明中，步驟(2)中所述鹵代甲酸酯為氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯、氯甲酸異丁酯中一種或多種，優(yōu)選氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯，特別優(yōu)選氯甲酸異丁酯，所述間三氟甲基苯基丙酸與所述鹵代甲酸酯的物質(zhì)的量比例為1.05～1.2倍，優(yōu)選1.1倍。

本發(fā)明中，步驟(3)中所述堿金屬硼化物為硼氫化鉀、硼氫化鈉中一種或多種，優(yōu)選硼氫化鈉，所述間三氟甲基苯基丙酸與所述堿金屬硼化物的物質(zhì)的量比例為1～2.5倍，優(yōu)選1.5倍。

本發(fā)明中，步驟(3)中所述還原劑溶液為所述堿金屬硼化物的水溶液、所述堿金屬硼化物與四氫呋喃溶液、所述堿金屬硼化物和四氫呋喃及水的混合溶液、所述堿金屬硼化物與二甘醇二甲醚的懸乳液中一種或多種，優(yōu)選所述堿金屬硼化物的水溶液。

本發(fā)明的有益效果：

1、在羧酸形成混合酸酐后，采用堿金屬硼化物還原到醇，相對現(xiàn)有技術而言，更簡單、易于操作，而且耗用的還原劑量更小，更為經(jīng)濟；

2、本發(fā)明制備方法具有原料價廉易得、方法簡便、收率能達到92.2％，純度達到99.8％，且酸酐還原成醇的選擇性高，適合工業(yè)化生產(chǎn)；

3、本發(fā)明適合的溫度在-10℃～30℃范圍內(nèi)，反應條件溫和，在步驟(2)中酸酐形成過程中溫度控制-10℃～-5℃，在步驟(3)中酸酐還原成醇過程中溫度控制在0℃～5℃，溫度控制容易實現(xiàn)；

4、本發(fā)明操作簡單，不涉及高溫高壓反應，一般常規(guī)性化工生產(chǎn)設備就能完成生產(chǎn)，對設備要求低，適宜批量化生產(chǎn)；

5、萃取、干燥、洗滌等采用常規(guī)性溶劑就能實現(xiàn)，如二氯甲烷、氫氧化鈉溶液、飽和食鹽水、無水硫酸鈉等，具有毒性小，來源方便，價格低廉，容易回收等特點。

附圖說明

圖1示出了現(xiàn)有技術結(jié)構(gòu)A合成路線。

圖2示出了現(xiàn)有技術結(jié)構(gòu)B合成路線。

具體實施方式

以下將參照實例對本發(fā)明作進一步的詳細描述，但本發(fā)明不限于這些具體實例。

本發(fā)明的目標產(chǎn)物為間三氟甲基苯基丙醇，其純度用高壓液相色譜進行檢測。

具體檢測條件為：

流動相A：含有0.05％三氟乙酸的水，流動相B：色譜級乙腈

配樣：樣品25mg溶解在25mL1:1的A與B的混合溶液中；

檢測柱：Zorbax Eclipse XDB C18，150mm×4.6mm，5μm；

柱溫：室溫；

檢測波長：220nm；

流動相：0-8min，B，30％；8.1-13min，B，90％；13.1-15min，B，30％；

流速：1.0mL/min；

進樣量：5μl；

運行時間：15min；

樣品的保留時間為8.41min，原料的保留時間為5.86min；

純度以面積歸一法確定。

具體實施例1：

250mL三口燒瓶中，加入10.9克間三氟甲基苯基丙酸(50mmol)，100mL 2-甲基四氫呋喃，5.6克N-甲基嗎啡啉(55mmol,1.1eq.)，冷至-10℃，滴加5.9克氯甲酸乙酯(55mmol，1.1eq.)，控制溫度在-5℃以下，約20min加完，反應30min，過濾除去生成的N-甲基嗎啡啉鹽酸鹽，濾液中滴加2.85克NaBH4(75mmol，1.5eq.)/20克水的溶液，約2h加完，控制溫度在0-5℃，反應1h完畢。反應結(jié)束后，減壓濃縮去溶劑，加100mL二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，1N NaOH 50mL洗兩次，飽和食鹽水50mL洗兩次，有機相用5克無水硫酸鈉干燥1h，過濾后濃縮二氯甲烷，殘液2mmHg減壓蒸餾得無色透明液體8.7克，收率85.3％，純度99.7％。

1H-NMR(300MHz,CDCl3),ppm:7.45-7.31(m,4H),3.69(t,2H,J＝6.3Hz),2.77(t,2H,J＝7.7Hz),1.90(m,2H)。

實施例2：

250mL三口燒瓶中，加入10.9克間三氟甲基苯基丙酸(50mmol)，100mL二氯甲烷，5.6克N-甲基嗎啡啉(55mmol，1.1eq.)，冷至-10℃，滴加5.9克氯甲酸乙酯(55mmol，1.1eq.)，控制溫度在-5℃以下，約20min加完，反應30min，過濾除去生成的N-甲基嗎啡啉鹽酸鹽，濾液中滴加2.85克NaBH4(75mmol，1.5eq.)/20克水的溶液，約2h加完，控制溫度在0-5℃，反應2h完畢。反應結(jié)束后，1N NaOH50mL洗兩次，飽和食鹽水50mL洗兩次，有機相用5克無水硫酸鈉干燥1h，過濾后濃縮二氯甲烷，殘液2mmHg減壓蒸餾得無色透明液體7.8克，收率76.5％，純度99.6％。

實施例3：

250mL三口燒瓶中，加入10.9克間三氟甲基苯基丙酸(50mmol)，100mL二甘醇二甲醚，5.6克三乙胺(55mmol，1.1eq.)，冷至-10℃，滴加7.45克氯甲酸異丁酯(55mmol，1.1eq.)，控制溫度在-5℃以下，約20min加完，反應30min，過濾除去生成的三乙胺鹽酸鹽，濾液中滴加3.8克NaBH4(100mmol，2eq.)/20克二甘醇二甲醚的懸浮液，約2h加完，控制溫度在0-5℃，反應3h完畢。反應結(jié)束后，減壓濃縮去溶劑，加100mL二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，1N NaOH 50mL洗兩次，飽和食鹽水50mL洗兩次，有機相用5克無水硫酸鈉干燥2h，過濾后濃縮二氯甲烷，殘液2mmHg減壓蒸餾得無色透明液體9.3克，收率91.2％，純度99.8％。

實施例4：

250mL三口燒瓶中，加入10.9克間三氟甲基苯基丙酸(50mmol)，100mL二甘醇二甲醚，5.6克N-甲基嗎啡啉(55mmol,1.1eq.)，冷至-10℃，滴加5.9克氯甲酸乙酯(55mmol,1.1eq.)，控制溫度在-5℃以下，約20min加完，反應30min，過濾除去生成的N-甲基嗎啡啉鹽酸鹽，濾液中滴加4克KBH4(75mmol,1.5eq.)/20克二甘醇二甲醚的懸浮液，約2h加完，控制溫度在0-5℃，反應4h完畢。反應結(jié)束后，減壓濃縮去溶劑，加100mL二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，1N NaOH 50mL洗兩次，飽和食鹽水50mL洗兩次，有機相用5克無水硫酸鈉干燥1h，過濾后濃縮二氯甲烷，殘液2mmHg減壓蒸餾得無色透明液體8.6克，收率84.2％，純度99.7％。

實施例5：

2000mL三口燒瓶中，加入109克間三氟甲基苯基丙酸(500mmol)，900mL 2-甲基四氫呋喃，56克N-甲基嗎啡啉(550mmol,1.1eq.)，冷至-10℃，滴加59克氯甲酸乙酯(550mmol,1.1eq.)，控制溫度在-5℃以下，約40min加完，反應60min，過濾除去生成的N-甲基嗎啡啉鹽酸鹽，濾液中滴加28.5克NaBH4(750mmol,1.5eq.)/200克水的溶液，約2h加完，控制溫度在0-5℃，反應3h完畢。反應結(jié)束后，減壓濃縮去溶劑，加600mL二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，1N NaOH 300mL洗兩次，飽和食鹽水200mL洗兩次，有機相用40克無水硫酸鈉干燥4h，過濾后濃縮二氯甲烷，殘液2mmHg減壓蒸餾得無色透明液體94.1克，收率92.2％，純度99.7％。