本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料
技術(shù)領(lǐng)域:
,具體地,涉及一種含鄰苯二酚聚合物的醫(yī)用粘合劑及其制備方法。
背景技術(shù):
:“醫(yī)用粘合劑”在廣義上表示包括橡皮膏、止血?jiǎng)┖屯饪普澈蟿┑尼t(yī)療用品,在狹義上表示直接用于包括皮膚病學(xué)、腸胃病學(xué)、血管外科和整形外科的醫(yī)療領(lǐng)域的粘合劑。醫(yī)用粘合劑具有不造成二次傷害、操作簡(jiǎn)便快捷、能有效阻止氣體或體液的泄露等優(yōu)點(diǎn),其臨床應(yīng)用變的越來越廣泛。因?yàn)獒t(yī)用粘合劑直接接觸皮膚,應(yīng)當(dāng)是生物相容的,粘合劑及其降解產(chǎn)物不應(yīng)對(duì)身體有毒或有害,即具有生物相容性。此外,即便是在存在水分的環(huán)境下其也應(yīng)表現(xiàn)出較好的粘接效果,且不應(yīng)妨礙身體的愈合。目前臨床使用的醫(yī)用粘合劑主要為α-氰基丙烯酸烷基酯和纖維蛋白膠。前者具有粘結(jié)強(qiáng)度高、交聯(lián)時(shí)間短的優(yōu)點(diǎn),然而其降解產(chǎn)物具有組織毒性。纖維蛋白膠雖然是從人體或動(dòng)物體提取的,具有較好的生物相容性,但是提取成本高、粘結(jié)強(qiáng)度低,目前無法在臨床大規(guī)模使用。本發(fā)明人前期申請(qǐng)的專利(申請(qǐng)?zhí)枺篶n201510403167.7)公開了一種含鄰苯二酚聚合物,具有良好的組織粘合性能,可用來制備醫(yī)用膠黏劑。但是該聚合物存在降解速率慢、粘度難以調(diào)節(jié)等問題,無法滿足醫(yī)用粘合劑的要求,不利于傷口的愈合。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)中醫(yī)用粘合劑的缺陷和不足,對(duì)前期合成的含有鄰苯二酚聚合物進(jìn)行改進(jìn),然后制備一種粘合組織效果較好,粘結(jié)強(qiáng)度可調(diào)節(jié)、生物毒性低、降解速率較好、能有效促進(jìn)傷口愈合的醫(yī)用粘合劑。本發(fā)明的目的是提供一種含鄰苯二酚聚合物的醫(yī)用粘合劑。本發(fā)明的另一目的是提供上述醫(yī)用粘合劑的制備方法。本發(fā)明的上述目的是用過以下技術(shù)方案給予實(shí)現(xiàn)的:一種改進(jìn)的含鄰苯二酚聚合物,其特征在于,其結(jié)構(gòu)通式如式()或式()所示:;;其中,r為c1~6長(zhǎng)度的碳鏈或-ch2ch2s-sch2ch2-,r’及r”為氫或羥基,r’’’為丙環(huán)酸基、1-苯基乙醇基或氯丙醇基;m表示接枝側(cè)鏈的重復(fù)單元數(shù),n-m表示沒有接枝側(cè)鏈的重復(fù)單元數(shù)。一種含鄰苯二酚聚合物的醫(yī)用粘合劑,是由上述改進(jìn)的含鄰苯二酚聚合物、二氧化硅納米顆粒及氧化劑相互作用制備得到的。本發(fā)明通過在主鏈上有叔胺基團(tuán)的鄰苯二酚聚合物進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)。通過開環(huán)反應(yīng),在聚合物主鏈上接枝不同結(jié)構(gòu)、不同接枝率的側(cè)鏈,從而控制聚合物的水溶性和制備粘合劑時(shí)聚合物的交聯(lián)密度。若聚合物親水性較強(qiáng),制備的醫(yī)用粘合劑在使用過程中會(huì)吸附大量的水分,雖然降解速率提高了,但其粘結(jié)強(qiáng)度卻會(huì)降低;若聚合物親水性較弱,雖粘結(jié)強(qiáng)度提高了,卻不利于聚合物的生物降解,制備的醫(yī)用粘合劑又可能阻礙傷口正常愈合。優(yōu)選地,所述改進(jìn)的含鄰苯二酚聚合物的結(jié)構(gòu)式如式()、式()或式()所示:;或。上述醫(yī)用粘合劑的制備方法,其特征在于,包括如下步驟:s1.將主鏈上有叔胺基團(tuán)的含鄰苯二酚聚合物、環(huán)狀單體和引發(fā)劑溶于有機(jī)溶劑中,超聲至溶解完全,40~50℃反應(yīng)5~70h,將反應(yīng)產(chǎn)物濃縮、除去雜質(zhì)后再經(jīng)透析、凍干,得到改進(jìn)的含鄰苯二酚聚合物;s2.將改進(jìn)的含鄰苯二酚聚合物溶于有機(jī)溶劑,加入二氧化硅納米顆粒后超聲混勻,制得a組分;s3.將a組分與b組分混勻,制備得到醫(yī)用粘合劑;所述b組分為氧化劑水溶液;其中,步驟s1所述主鏈上有叔胺基團(tuán)的含鄰苯二酚聚合物為多巴胺-n,n'-亞甲基雙丙烯酰胺共聚物、6-羥基多巴胺-1,6-己二醇二丙烯酸酯共聚物或1-(3,4-二羥苯基)-2-氨基乙醇-n,n'-雙(丙稀酰)胱胺共聚物(其制備方法參照本發(fā)明人前期專利申請(qǐng):cn201510403167.7)。在該聚合物主鏈中存在叔胺,無需通過側(cè)鏈引入叔胺基團(tuán),可直接在主鏈上進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)。步驟s1所述環(huán)狀單體為環(huán)醚、環(huán)硅氧烷或環(huán)硫化物。優(yōu)選地,步驟s1所述環(huán)狀單體為丙磺酸內(nèi)酯、氧化苯乙烯或環(huán)氧氯丙烷。為了控制環(huán)狀單體在聚合物主鏈上的接枝率,可相應(yīng)控制聚合物與環(huán)狀單體的投料摩爾比及反應(yīng)時(shí)間,一般情況下,在一定范圍內(nèi),加入的環(huán)狀單體摩爾分?jǐn)?shù)越大、反應(yīng)時(shí)間越長(zhǎng),接枝率越高。優(yōu)選地,步驟s1所述聚合物與環(huán)狀單體,按照鄰苯二酚重復(fù)單元:環(huán)狀單體=1:0.5~5的摩爾比進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)溫度為45℃,反應(yīng)時(shí)間為10~40h。優(yōu)選地,步驟s1所述引發(fā)劑為溴化鈉、溴化鋰、鹽酸、甲醇鈉、三氯化鋁或氫氧化鉀中的一種或多種。優(yōu)選地,步驟s1所述有機(jī)溶劑為二甲基亞砜,n,n-二甲基甲酰胺,乙醇,純水或n,n-二甲基乙酰胺中的一種或多種。優(yōu)選地,步驟s1所述除去雜質(zhì)的方法為沉淀法。更優(yōu)選地,所述沉淀法使用的沉淀劑為四氫呋喃,純水,乙醇,甲醇中的一種或多種。優(yōu)選地,步驟s2所述改進(jìn)的含鄰苯二酚聚合物溶于有機(jī)溶劑后,所得聚合物溶液的濃度為300~1000mg/ml。本發(fā)明使用的二氧化硅納米顆??勺鳛榭赡娼宦?lián)點(diǎn),提高粘合劑的粘結(jié)性能。優(yōu)選地,步驟s2所述二氧化硅納米顆粒粒徑為15~1000nm,二氧化硅質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0~10%。更優(yōu)選地,所述二氧化硅納米顆粒粒徑為30~500nm,二氧化硅質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1~6%。優(yōu)選地,步驟s2所述超聲時(shí)間為10~30min,所得聚合物溶液濃度為300~1000mg/ml。優(yōu)選地,s3所述超聲時(shí)間為3~10min。優(yōu)選地,步驟s3所述氧化劑為三氯化鐵、高碘酸鈉、雙氧水、纖維蛋白原中的一種。優(yōu)選地,步驟s3所述氧化劑水溶液的濃度為8~80mg/ml。在一定程度上,聚合物間的交聯(lián)點(diǎn)增多,聚合物內(nèi)聚力增大,從而提高粘結(jié)強(qiáng)度。交聯(lián)度較小時(shí),粘合劑的粘結(jié)最大力不足以抵抗傷口處的局部張力,容易導(dǎo)致傷口開裂。交聯(lián)度過大時(shí),聚合物上可與皮膚表面作用的基團(tuán)數(shù)量急劇減小,且粘合劑硬度增大,同樣導(dǎo)致粘結(jié)強(qiáng)度的下降,并且不利于傷口愈合。優(yōu)選地,控制最終混合的醫(yī)用粘合劑體系中,鄰苯二酚基團(tuán)與氧化劑的摩爾比為10:1~5,以實(shí)現(xiàn)較為理想的交聯(lián)度。優(yōu)選地,步驟s3所述混勻?yàn)椴捎秒p筒注射器等體積擠出的方式將a、b組分進(jìn)行混合,可以更好地實(shí)現(xiàn)目標(biāo)粘合劑兩組分混合均勻。與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明具有以下有益效果:(1)本發(fā)明制備得到的醫(yī)用粘合劑粘合組織效果較好,粘結(jié)強(qiáng)度好,生物毒性低,降解速率適中,能有效促進(jìn)傷口愈合。(2)本發(fā)明利用聚合物主鏈上的叔胺進(jìn)行開環(huán)反應(yīng),無需引入側(cè)鏈反應(yīng)位點(diǎn),合成及制備工藝簡(jiǎn)單。(3)本發(fā)明利用鄰苯二酚基團(tuán)較好的粘結(jié)性能和聚合物鏈良好的降解性及生物相容性,通過二氧化硅納米顆粒調(diào)節(jié)交聯(lián)度,聚合物接枝率調(diào)節(jié)降解率,獲得粘結(jié)強(qiáng)度可調(diào)節(jié),生物相容好的醫(yī)用粘合劑。附圖說明圖1為接枝率不同的聚合物所制醫(yī)用粘合劑的降解曲線圖。圖2為不同粒徑及含量的二氧化硅納米顆粒對(duì)粘結(jié)強(qiáng)度的影響。具體實(shí)施方式下面結(jié)合說明書附圖和具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作出進(jìn)一步地詳細(xì)闡述,所述實(shí)施例只用于解釋本發(fā)明,并非用于限定本發(fā)明的范圍。下述實(shí)施例中所使用的試驗(yàn)方法如無特殊說明,均為常規(guī)方法;所使用的材料、試劑等,如無特殊說明,為可從商業(yè)途徑得到的試劑和材料。實(shí)施例11、制備:(1)稱取1.0g多巴胺-n,n'-亞甲基雙丙烯酰胺,1.2g丙磺酸內(nèi)酯,0.2g溴化鈉溶于10mln,n-二甲基甲酰胺(鄰苯二酚重復(fù)單元與環(huán)狀單體的摩爾比為1:3),超聲20min得到澄清溶液,于45℃下反應(yīng)20h。反應(yīng)完成后,將所得混合體系通過減壓蒸餾進(jìn)行濃縮,然后在四氫呋喃中沉淀2次除去未反應(yīng)的丙磺酸內(nèi)酯,用n,n-二甲基甲酰胺溶解沉淀后轉(zhuǎn)移到透析袋中4℃透析2天,凍干,得到改進(jìn)的含鄰苯二酚聚合物,其結(jié)構(gòu)式如下所示:(2)稱取17mg所得改進(jìn)的含鄰苯二酚聚合物(鄰苯二酚單元濃度為2.6mol/l)溶于20μl二甲基亞砜,超聲20min,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%的500nm二氧化硅顆粒,超聲10min使體系混合均勻,吸入雙筒注射器的a筒中。配制83.3mg/mlfecl3水溶液(鄰苯二酚基團(tuán)與氧化劑的摩爾比為10:2),吸取20μl至雙筒注射器的b筒中。等體積擠出雙筒注射器中的a、b液,制得醫(yī)用粘合劑1。2、mtt法測(cè)定結(jié)果顯示,醫(yī)用粘合劑1的細(xì)胞存活率為100%。根據(jù)國(guó)際astm標(biāo)準(zhǔn)f2255-05測(cè)定結(jié)果顯示,醫(yī)用粘合劑1的粘結(jié)強(qiáng)度為5.7kpa。同時(shí)按相同條件再制備一種不添加二氧化硅納米顆粒的醫(yī)用粘合劑,測(cè)得其粘結(jié)強(qiáng)度為3.6kpa。實(shí)施例21、制備(1)稱取1.0g6-羥基多巴胺-1,6-己二醇二丙烯酸酯共聚物,0.6g氧化苯乙烯,0.1g溴化鋰溶于10mln,n-二甲基乙酰胺(鄰苯二酚重復(fù)單元與環(huán)狀單體的摩爾比為1:2),超聲20min得到澄清溶液,于45℃下反應(yīng)35h。反應(yīng)完成后,將所得混合體系通過減壓蒸餾進(jìn)行濃縮,然后在乙醇中沉淀2次除去未反應(yīng)的溴化鋰,用n,n-二甲基乙酰胺溶解沉淀后轉(zhuǎn)移到透析袋中4℃透析2天,凍干,得到改進(jìn)的含鄰苯二酚聚合物,其結(jié)構(gòu)式如下所示:(2)稱取21mg所得改進(jìn)的含鄰苯二酚聚合物(鄰苯二酚單元濃度為2.6mol/l)溶于20μln,n-二甲基乙酰胺,超聲20min,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%的30nm二氧化硅顆粒,超聲10min使體系混合均勻,吸入雙筒注射器的a筒中。配制167mg/ml高碘酸鈉水溶液(鄰苯二酚基團(tuán)與氧化劑的摩爾比為10:3),吸取20μl至雙筒注射器的b筒中。等體積擠出雙筒注射器中的a、b液,制得醫(yī)用粘合劑2。2、mtt法測(cè)定結(jié)果顯示,醫(yī)用粘合劑2的細(xì)胞存活率為100%。根據(jù)國(guó)際astm標(biāo)準(zhǔn)f2255-05測(cè)定結(jié)果顯示,醫(yī)用粘合劑2的粘結(jié)強(qiáng)度為6.2kpa。同時(shí)按相同條件再制備一種不添加二氧化硅納米顆粒的醫(yī)用粘合劑,測(cè)得其粘結(jié)強(qiáng)度為4.3kpa。實(shí)施例31、制備(1)稱取1.0g1-(3,4-二羥苯基)-2-氨基乙醇-n,n'-雙(丙稀酰)胱胺共聚物,0.2g環(huán)氧氯丙烷,0.5ml鹽酸溶于10mln,n-二甲基甲酰胺/水1:1混合溶劑(鄰苯二酚重復(fù)單元與環(huán)狀單體的摩爾比為1:1),超聲20min得到澄清溶液,于45℃下反應(yīng)15h。反應(yīng)完成后,將所得混合體系通過減壓蒸餾進(jìn)行濃縮,用n,n-二甲基甲酰胺溶解沉淀后轉(zhuǎn)移到透析袋中4℃透析2天,凍干,得到改進(jìn)的含鄰苯二酚聚合物,其結(jié)構(gòu)式如下所示:(2)稱取23mg所得改進(jìn)的含鄰苯二酚聚合物(鄰苯二酚單元濃度為2.6mol/l)溶于20μl二甲基亞砜,超聲20min,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4%的300nm二氧化硅顆粒,超聲10min使體系混合均勻,吸入雙筒注射器的a筒中。配制55.6mg/ml高碘酸鈉水溶液(鄰苯二酚基團(tuán)與氧化劑的摩爾比為10:1),吸取20μl至雙筒注射器的b筒中。等體積擠出雙筒注射器中的a、b液,制得醫(yī)用粘合劑3。2、mtt法測(cè)定結(jié)果顯示,醫(yī)用粘合劑3的細(xì)胞存活率為100%。根據(jù)國(guó)際astm標(biāo)準(zhǔn)f2255-05測(cè)定結(jié)果顯示,醫(yī)用粘合劑3的粘結(jié)強(qiáng)度為5.8kpa。同時(shí)按相同條件再制備一種不添加二氧化硅納米顆粒的醫(yī)用粘合劑,測(cè)得其粘結(jié)強(qiáng)度為5.4kpa。實(shí)施例4反應(yīng)時(shí)間對(duì)聚合物開環(huán)效率的影響1、本實(shí)施例基本與實(shí)施例1相同,鄰苯二酚重復(fù)單元與環(huán)狀單體的摩爾比為1:1,多巴胺-n,n'-亞甲基雙丙烯酰胺、丙磺酸內(nèi)酯、溴化鈉的反應(yīng)時(shí)間設(shè)置成10h、20h、30h、40h,研究反應(yīng)時(shí)間對(duì)聚合物接枝率的影響。2、結(jié)果如表1所示,在一定范圍內(nèi),隨著反應(yīng)時(shí)間的增長(zhǎng),聚合物的接枝率不斷增高。表1反應(yīng)時(shí)間對(duì)dcp-sb開環(huán)效率的影響序號(hào)反應(yīng)時(shí)間(h)接枝率(%)11011220153301844021實(shí)施例5聚合物降解性能測(cè)試1、取實(shí)施例4中不同接枝率的4種聚合物與未接枝的多巴胺-n,n'-亞甲基雙丙烯酰胺,分別取200mg聚合物于已稱重的離心管中,加入5mlpbs緩沖溶液(ph=7.4,溫度37℃),待聚合物不漂浮在水面后,將離心管浸沒到已控溫37℃的pbs緩沖溶液中。一段時(shí)間后,取出離心管倒掉緩沖溶液,用去離子水反復(fù)沖洗聚合物,凍干稱重,計(jì)算降解前后重量差,每個(gè)聚合物平行測(cè)定3次。2、結(jié)果如圖1所示:與未接枝的多巴胺-n,n'-亞甲基雙丙烯酰胺相比較,隨著接枝率的提高,聚合物的降解率逐漸增大。實(shí)施例6二氧化硅納米顆粒對(duì)粘合劑粘結(jié)強(qiáng)度的影響1、本實(shí)施例基本與實(shí)施例1相同,選取粒徑為15nm、30nm、300nm、500nm及2μm的二氧化硅納米顆粒按1%、2%、4%、6%的含量添加到聚合物中,研究不同粒徑及含量的二氧化硅納米顆粒對(duì)醫(yī)用粘合劑粘結(jié)強(qiáng)度的影響。2、結(jié)果如圖2所示,不同粒徑及含量的二氧化硅納米顆粒對(duì)粘結(jié)強(qiáng)度的影響差異顯著,當(dāng)二氧化硅納米顆粒的含量為2%時(shí),除了2μm粒徑之外,其他粒徑的粘結(jié)強(qiáng)度都達(dá)到最大??梢?,一定范圍內(nèi),隨著二氧化硅納米顆粒添加量的增大,醫(yī)用粘合劑的粘結(jié)強(qiáng)度也在增大。當(dāng)前第1頁12