本發(fā)明屬于有機雜環(huán)類化合物領(lǐng)域，涉及2-氰基吩噻嗪，具體涉及一種環(huán)保型2-氰基吩噻嗪的工業(yè)制備方法。

背景技術(shù)：

2-氰基吩噻嗪是一種重要的醫(yī)藥中間體，由其制備的藥物具有多種藥物功效，尤其在降壓、精神安定、鎮(zhèn)痛以及抗癌方面有重要作用。目前國際市場對這一藥物中間體的需求量比較大。2-氰基吩噻嗪的結(jié)構(gòu)式(ⅰ)如下：

此類化合物的合成一般采用2-氯吩噻嗪、氰化亞銅為原料，在n-甲基吡咯烷酮或喹啉等高沸點的有機溶劑中，以碘或者碘化鈉、碘化鉀為催化劑下，回流反應(yīng)制備得2-氰基吩噻嗪。反應(yīng)式(ⅱ)如下：

1978年的日本專利(特開昭53-92788號)和1989年的日本專利(特開平1-216982號)均對次化合物的合成進行了報道，但收率不高，且有部分原料未反應(yīng)。

由于該反應(yīng)的各種物料都不可避免地含有微量的水分，在反應(yīng)過程中，會造成產(chǎn)物水解成酰胺雜質(zhì)(ⅲ)。用溶劑重結(jié)晶的方法很難將該雜質(zhì)從產(chǎn)物中除去，需多次重復(fù)重結(jié)晶才能降低該雜質(zhì)，但這樣造成收率低，耗時耗力。

為了降低酰胺雜質(zhì)，中國發(fā)明專利《2-氰基吩噻嗪的制備方法》(申請?zhí)枺?00410012337.0)展示了一種方法，對反應(yīng)完成后提取的物料2-氰基吩噻嗪粗品用三氯氧磷做脫水劑進行處理，顯著地降低了酰胺雜質(zhì)的含量。由于該方法采用dmf做溶劑，三氯氧磷做脫水劑，該反應(yīng)采取的條件和經(jīng)典人名反應(yīng)vilsmeier-haackformylation基本一致，容易引起新生雜質(zhì)。用三氯氧磷處理后的物料仍需要多次重結(jié)晶，整個生產(chǎn)過程復(fù)雜，導(dǎo)致收率偏低，生產(chǎn)成本高，生產(chǎn)效率低，難以實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。

在中國專利《一種2-氰基吩噻嗪的制備方法》(申請?zhí)枺?01510744844.1)中采用了一種方法，降低反應(yīng)生成的酰胺雜質(zhì)。在反應(yīng)過程中，加入脫水劑對甲苯磺酰氯(與水反應(yīng)后生成對甲苯磺酸和氯化氫)或者濃硫酸，進行除水。除水后，體系中存在酸性物質(zhì)，容易產(chǎn)生劇毒氣體氫氰酸，無論從環(huán)境安全還是從操作人員的安全考慮，此方法不適合工業(yè)化生產(chǎn)。該專利中采用混合溶劑進行重結(jié)晶，不利于溶劑的回收套用。因此，為實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，對目前2-氰基吩噻嗪的制備方法，還需進一步的改進。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明的目的在于，提供一種環(huán)保型2-氰基吩噻嗪的工業(yè)制備方法，解決現(xiàn)有的制備方法中產(chǎn)生的副產(chǎn)物酰胺雜質(zhì)含量高，導(dǎo)致產(chǎn)品產(chǎn)率低以及后處理難度大的技術(shù)問題。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案予以實現(xiàn)：

一種環(huán)保型2-氰基吩噻嗪的工業(yè)制備方法，該方法以2-氯吩噻嗪和氰化亞銅為原料，以高沸點有機溶劑為溶劑，以堿金屬鹵化物為催化劑進行高溫應(yīng)，在進行回流反應(yīng)之前，在惰性氣體的保護下，對包括原料、溶劑和催化劑的反應(yīng)體系進行共沸除水，共沸除水后再進行回流反應(yīng)，回流反應(yīng)完成后降溫，對反應(yīng)產(chǎn)物后處理及提取，得到粗品，純化后制得2-氰基吩噻嗪。

本發(fā)明還具有如下區(qū)別技術(shù)特征：

該方法具體包括以下步驟：

步驟一，反應(yīng)體系共沸除水：

向包括原料、溶劑和催化劑的反應(yīng)體系中加入第一有機溶劑，惰性氣體保護下，升溫至第一有機溶劑與水的共沸點，共沸除水；

所述的原料為2-氯吩噻嗪和氰化亞銅；

所述的溶劑為高沸點有機溶劑；

所述的催化劑為堿金屬鹵化物；

所述的第一有機溶劑為苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷、正庚烷、氯仿、二甲苯中的一種以上組合，優(yōu)選為環(huán)己烷；

步驟二，回流反應(yīng)制備2-氰基吩噻嗪：

對除水后的反應(yīng)體系進行常壓蒸餾，除去第一有機溶劑，升溫至反應(yīng)體系回流，保溫反應(yīng)，得到反應(yīng)產(chǎn)物；

步驟三，反應(yīng)產(chǎn)物后處理及提取：

回流反應(yīng)結(jié)束后，待反應(yīng)體系降溫至50～80℃，向反應(yīng)體系中加入硫代硫酸鈉溶液，攪拌降解并析料，過濾，得第一濾餅和第一濾液，將第一濾餅烘干；

用第二有機溶劑對烘干的第一濾餅進行提取，過濾得第二濾餅和第二濾液，常壓濃縮第二濾液，得到濃縮液，對濃縮液進行低溫析出，得2-氰基吩噻嗪粗品；

所述的第二有機溶劑為丙酮、苯、甲苯、四氫呋喃、甲醇、乙醇和乙酸乙酯中的一種以上組合；

步驟四，2-氰基吩噻嗪粗品的純化：

用第二有機溶劑對2-氰基吩噻嗪粗品進行重結(jié)晶，得2-氰基吩噻嗪。

具體的，步驟一中，所述的高沸點有機溶劑為n-甲基吡咯烷酮或喹啉。

具體的，步驟一中，所述的堿金屬鹵化物為氯化鋰、碘化鋰、碘化鈉和碘化鉀的一種以上組合。

優(yōu)選的，步驟一中，所述的原料為2-氯吩噻嗪和氰化亞銅；所述的溶劑為n-甲基吡咯烷酮；所述的催化劑為碘化鉀和碘化鋰的組合；所述的第一有機溶劑為環(huán)己烷；

所述的n-甲基吡咯烷酮、2-氯吩噻嗪、氰化亞銅、碘化鋰、碘化鉀和環(huán)己烷之間的質(zhì)量比為50：50：23：0.23：3.55：25。

步驟一中，共沸除水至體系含水量≤0.05wt.％。

步驟二中，濃縮出來的第一有機溶劑可循環(huán)套用。

步驟三中，所述的硫代硫酸鈉的用量為反應(yīng)原料摩爾總數(shù)量的0.5～5倍。

步驟三中，所述的提取第一濾餅所用的第二有機溶劑的質(zhì)量為烘干的第一濾餅的質(zhì)量的8～20倍。

步驟三中，用第二有機溶劑提取物料過程為：將烘干的第一濾餅和第二有機溶劑加入到提取裝置中，升溫至40～60℃，攪拌0.5～5h，冷卻至15～50℃，將析出的第二濾餅過濾掉，將第二濾液濃縮得2-氰基吩噻嗪粗品。

步驟四中，所述的重結(jié)晶具體操作過程：將所述2-氰基吩噻嗪粗品和第二有機溶劑加入重結(jié)晶裝置中，升溫至40～60℃，攪拌0.5～5h，冷卻至0～30℃，將析出物料過濾得2-氰基吩噻嗪。

步驟四中，所述的重結(jié)晶使用第二有機溶劑質(zhì)量為2-氰基吩噻嗪粗品質(zhì)量的0.8～3倍。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下技術(shù)效果：

(ⅰ)為了控制酰胺雜質(zhì)，采用共沸除水，避免了用三氯氧磷處理的復(fù)雜工藝，同時也避免了因使用酰氯或濃硫酸脫水而產(chǎn)生劇毒氣體氫氰酸，有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。回收的第一有機溶劑，可以重復(fù)套用，降低了生產(chǎn)成本；

(ⅱ)用硫代硫酸鈉溶液降解反應(yīng)中殘留的氰化亞銅，同時逼出產(chǎn)品，確保了后續(xù)工業(yè)化生產(chǎn)的安全性；

(ⅲ)利用第二有機溶劑提取及純化物料，有利于溶劑的循環(huán)套用，而且用第二有機溶劑重結(jié)晶，可以減少重結(jié)晶次數(shù)，重結(jié)晶兩次即可得到2-氰基吩噻嗪精品，收率可以達到90％，純度可以達到99.0％，雜質(zhì)酰胺體可以小于0.1％。

(ⅳ)將粗品進行烘料，萃取工作量大大降低；整個過程使用單一溶劑，有利于溶劑的回收套用，大大降低了生產(chǎn)成本，減少三廢的排放。

附圖說明

圖1是2-氰基吩噻嗪的紅外圖譜。

圖2是2-氰基吩噻嗪的核磁圖譜。

以下結(jié)合實施例對本發(fā)明的具體內(nèi)容作進一步詳細解釋說明。

具體實施方式

本發(fā)明的目的是提供一種用共沸除水，降低酰胺體雜質(zhì)，避免使用酰氯類及酸性脫水劑后產(chǎn)生劇毒氫氰酸氣體，并對反應(yīng)體系殘留氰化物進行降解，利用單一有機溶劑進行后處理及純化。工藝簡單，操作過程安全，可用于2-氰基吩噻嗪的工業(yè)生產(chǎn)方法。

本發(fā)明提供一種環(huán)保型2-氰基吩噻嗪的工業(yè)制備方法。首先向反應(yīng)釜中加入工業(yè)級的2-氯吩噻嗪、氰化亞銅、碘化鉀、碘化鋰、n-甲基吡咯烷酮和脫水劑。惰性氣體保護下，升溫至一定溫度，進行反應(yīng)體系除水，待水分合格后，升溫至反應(yīng)溫度，進行回流反應(yīng)。本發(fā)明的特征是，反應(yīng)體系采用共沸除水，利用脫水劑與水形成共沸點，除去反應(yīng)體系中的水分，有效地降低了反應(yīng)產(chǎn)物中酰胺雜質(zhì)的含量，進而減少了產(chǎn)物純化時重結(jié)晶的次數(shù)，同時回收的脫水劑可以重復(fù)使用，有效地降低了生產(chǎn)成本。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系降溫至一定溫度，加入到硫代硫酸鈉水溶液中，降解氰化亞銅，同時析出物料產(chǎn)品和固體無機物，過濾，烘干得固體混合物料。用第二有機溶劑從固體混合物中提取2-氰基吩噻嗪，過濾后，濃縮，并用第二有機溶劑重結(jié)晶得精品2-氰基吩噻嗪。本方法優(yōu)點在于，將粗品進行烘料，萃取工作量大大降低；整個過程使用單一溶劑，有利于溶劑的回收套用，大大降低了生產(chǎn)成本，減少三廢的排放。本發(fā)明的制備方法收率可以達到90％，產(chǎn)品純度達到99.0％，雜質(zhì)酰胺體小于0.1％。

遵從上述技術(shù)方案，以下給出本發(fā)明的具體實施例，需要說明的是本發(fā)明并不局限于以下具體實施例，凡在本申請技術(shù)方案基礎(chǔ)上做的等同變換均落入本發(fā)明的保護范圍。

實施例1：

本實施例給出一種環(huán)保型2-氰基吩噻嗪的工業(yè)制備方法，該方法具體包括以下步驟：

步驟一，反應(yīng)體系共沸除水：

在室溫條件下，向通有氬氣的反應(yīng)釜中加入n-甲基吡咯烷酮50kg、2-氯吩噻嗪50kg、氰化亞銅23kg、碘化鋰0.23kg、碘化鉀3.55kg和環(huán)己烷25kg，攪拌升溫至85℃，回流共沸除水，約需40min，測水分0.04wt.％(水分≤0.05wt.％即可)。

步驟二，回流反應(yīng)制備2-氰基吩噻嗪：

對除水后的反應(yīng)體系繼續(xù)升溫至112℃，常壓蒸餾蒸除體系內(nèi)的環(huán)己烷，環(huán)己烷可回收循環(huán)利用，繼續(xù)升溫至回流狀態(tài)(t＝218℃)，保溫反應(yīng)10h，得到反應(yīng)產(chǎn)物；

步驟三，反應(yīng)產(chǎn)物后處理及提?。?/p>

反應(yīng)結(jié)束后降溫至75℃，向反應(yīng)體系中加入硫代硫酸鈉溶液(硫代硫酸鈉33kg和水250kg混合溶解)，攪拌2h，降溫至5℃，過濾，得第一濾餅和第一濾液，將第一濾餅在90℃烘干至水分≤4wt.％。

用丙酮對烘干的第一濾餅進行提取，將干燥后的濾餅和丙酮700l，升溫回流30min，降溫至50℃，過濾得第二濾餅和第二濾液，常壓濃縮第二濾液出丙酮500l，得到濃縮液，對濃縮液進行低溫析出，具體過程為將濃縮液降溫至0℃，過濾，烘干得2-氰基吩噻嗪粗品45kg，純度98％，酰胺雜質(zhì)0.9％。

步驟四，2-氰基吩噻嗪粗品的純化：

將2-氰基吩噻嗪粗品45kg和丙酮36kg加熱升溫至回流，回流保溫30min。降溫至0℃，過濾，烘干得2-氰基吩噻嗪43.2kg，純度≥99％，酰胺雜質(zhì)≤0.1％，收率：90.0％。

對經(jīng)過重結(jié)晶獲得的產(chǎn)品進行紅外和核磁表征，表征結(jié)果如圖1和圖2所示，圖1是2-氰基吩噻嗪的紅外圖譜，圖2是2-氰基吩噻嗪的核磁圖譜。從圖1和圖2中可以看出，經(jīng)過重結(jié)晶獲得的產(chǎn)品即為目標產(chǎn)品2-氰基吩噻嗪。

實施例2：

本實施例給出一種環(huán)保型2-氰基吩噻嗪的工業(yè)制備方法，該方法其它過程與實施例1相同，區(qū)別僅僅在于：

將步驟一中的第一有機溶劑從環(huán)己烷更換為甲苯。

將步驟三中的第二有機溶劑從丙酮更換為甲醇。

以2-氯吩噻嗪計，2-氰基吩噻嗪的收率：89.9％。

2-氰基吩噻嗪的表征結(jié)果與實施例1相同。

實施例3：

本實施例給出一種環(huán)保型2-氰基吩噻嗪的工業(yè)制備方法，該方法其它過程與實施例1相同，區(qū)別僅僅在于：

將步驟一中的第一有機溶劑從環(huán)己烷更換為正庚烷。

將步驟三中的第二有機溶劑從丙酮更換為四氫呋喃。

以2-氯吩噻嗪計，2-氰基吩噻嗪的收率：90.1％。

2-氰基吩噻嗪的表征結(jié)果與實施例1相同。

實施例4：

本實施例給出一種環(huán)保型2-氰基吩噻嗪的工業(yè)制備方法，該方法其它過程與實施例1相同，區(qū)別僅僅在于：

將步驟一中的環(huán)己烷的量從25kg提高至125kg，即2-氰基吩噻嗪和第一有機溶劑環(huán)己烷的質(zhì)量比從1：0.5調(diào)整為1：2.5。

以2-氯吩噻嗪計，2-氰基吩噻嗪的收率：90.0％。

2-氰基吩噻嗪的表征結(jié)果與實施例1相同。

實施例5：

本實施例給出一種環(huán)保型2-氰基吩噻嗪的工業(yè)制備方法，該方法其它過程與實施例1相同，區(qū)別僅僅在于：

將步驟一中的環(huán)己烷的量從25kg提高至250kg，即2-氰基吩噻嗪和第一有機溶劑環(huán)己烷的質(zhì)量比從1：0.5調(diào)整為1：5。

以2-氯吩噻嗪計，2-氰基吩噻嗪的收率：90.0％。

2-氰基吩噻嗪的表征結(jié)果與實施例1相同。

實施例6：

本實施例給出一種環(huán)保型2-氰基吩噻嗪的工業(yè)制備方法，該方法其它過程與實施例1相同，區(qū)別僅僅在于：

將步驟三中的硫代硫酸鈉的用量與反應(yīng)原料摩爾總數(shù)量的比例從1.0調(diào)整為0.5。

以2-氯吩噻嗪計，2-氰基吩噻嗪的收率：90.0％。

2-氰基吩噻嗪的表征結(jié)果與實施例1相同。

實施例7：

本實施例給出一種環(huán)保型2-氰基吩噻嗪的工業(yè)制備方法，該方法其它過程與實施例1相同，區(qū)別僅僅在于：

將步驟三中的硫代硫酸鈉的用量與反應(yīng)原料摩爾總數(shù)量的比例從1.0調(diào)整為5。

以2-氯吩噻嗪計，2-氰基吩噻嗪的收率：90.0％。

2-氰基吩噻嗪的表征結(jié)果與實施例1相同。

實施例8：

本實施例給出一種環(huán)保型2-氰基吩噻嗪的工業(yè)制備方法，該方法其它過程與實施例1相同，區(qū)別僅僅在于：

將步驟三中，提取烘干的第一濾餅的質(zhì)量和第一濾餅所用第二有機溶劑丙酮的比例從實施例1的1：8調(diào)整為1：15。

以2-氯吩噻嗪計，2-氰基吩噻嗪的收率：90.2％。

2-氰基吩噻嗪的表征結(jié)果與實施例1相同。

實施例9：

本實施例給出一種環(huán)保型2-氰基吩噻嗪的工業(yè)制備方法，該方法其它過程與實施例1相同，區(qū)別僅僅在于：

將步驟三中，提取烘干的第一濾餅的質(zhì)量和第一濾餅所用第二有機溶劑丙酮的比例從實施例1的1：8調(diào)整為1：20。

以2-氯吩噻嗪計，2-氰基吩噻嗪的收率：90.2％。

2-氰基吩噻嗪的表征結(jié)果與實施例1相同。

實施例10：

本實施例給出一種環(huán)保型2-氰基吩噻嗪的工業(yè)制備方法，該方法其它過程與實施例1相同，區(qū)別僅僅在于：

將步驟四中，在重結(jié)晶過程中待重結(jié)晶固體和第二有機溶劑丙酮的質(zhì)量比例從實施例1的1：0.8調(diào)整為1：2。

以2-氯吩噻嗪計，2-氰基吩噻嗪的收率：89.9％。

2-氰基吩噻嗪的表征結(jié)果與實施例1相同。

實施例11：

本實施例給出一種環(huán)保型2-氰基吩噻嗪的工業(yè)制備方法，該方法其它過程與實施例1相同，區(qū)別僅僅在于：

將步驟四中，在重結(jié)晶過程中待重結(jié)晶固體和第二有機溶劑丙酮的質(zhì)量比例從實施例1的1：0.8調(diào)整為1：3。

以2-氯吩噻嗪計，2-氰基吩噻嗪的收率：89.7％。

2-氰基吩噻嗪的表征結(jié)果與實施例1相同。

實施例12：

本實施例給出一種環(huán)保型2-氰基吩噻嗪的工業(yè)制備方法，該方法其它過程與實施例1相同，區(qū)別僅僅在于：

將步驟一中，將碘化鋰更換為氯化鋰。

以2-氯吩噻嗪計，2-氰基吩噻嗪的收率：90.0％。

2-氰基吩噻嗪的表征結(jié)果與實施例1相同。

實施例13：

本實施例給出一種環(huán)保型2-氰基吩噻嗪的工業(yè)制備方法，該方法其它過程與實施例1相同，區(qū)別僅僅在于：

將步驟一中，將碘化鉀更換為碘化鈉。

以2-氯吩噻嗪計，2-氰基吩噻嗪的收率：90.0％。

2-氰基吩噻嗪的表征結(jié)果與實施例1相同。

實施例14：

本實施例給出一種環(huán)保型2-氰基吩噻嗪的工業(yè)制備方法，該方法其它過程與實施例1相同，區(qū)別僅僅在于：

將步驟一中的第一有機溶劑從環(huán)己烷分別更換為苯、己烷、氯仿或二甲基苯。

以2-氯吩噻嗪計，2-氰基吩噻嗪的收率：89.9％。

2-氰基吩噻嗪的表征結(jié)果與實施例1相同。

實施例15：

本實施例給出一種環(huán)保型2-氰基吩噻嗪的工業(yè)制備方法，該方法其它過程與實施例1相同，區(qū)別僅僅在于：

將步驟三中的第二有機溶劑從丙酮分別更換為苯、甲苯、乙醇或乙酸乙酯。

以2-氯吩噻嗪計，2-氰基吩噻嗪的收率：90.1％。

2-氰基吩噻嗪的表征結(jié)果與實施例1相同。