本申請是2007年7月27日提交的發(fā)明名稱為“殺真菌的氮環(huán)酰胺”的中國專利申請200780028120.0的分案申請。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及某些酰胺、它們的n-氧化物、鹽和組合物以及它們用作殺真菌劑的方法。

發(fā)明背景

防治由真菌植物病原體引起的植物病害對于獲得高作物效率至關(guān)重要。植物病害對觀賞植物、蔬菜、大田作物、谷物和水果作物的損害可使生產(chǎn)力顯著下降，從而導(dǎo)致消費者的花費增加?？缮藤彨@得很多用于這些目的的產(chǎn)品，但是仍然需要更有效、成本更低、毒性更小、對環(huán)境更安全或具有不同作用部位的新化合物。

世界專利公布wo05/003128公開了作為mtp(微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白)的式i的噻唑基哌啶衍生物：

其中

a是選自下列基團a1和a2的基團

并且r¹、r²、r^2’、r³、r⁴和r⁵如其

技術(shù)實現(xiàn)要素：
中所定義。

世界專利公布wo04/058751公開了用于改變血管緊張度的哌啶基-噻唑甲酰胺衍生物。

發(fā)明概述

本發(fā)明涉及式1的化合物，包括其全部幾何和立體異構(gòu)體、n-氧化物及鹽，含有它們的農(nóng)業(yè)組合物和它們作為殺真菌劑的用途：

其中

r¹是任選取代的苯基、萘基或者5-或6-元雜芳環(huán)；

a是chr¹⁵或nr¹⁶；

r¹⁵是h、鹵素、氰基、羥基、-cho、c1–c4烷基、c2–c4烯基、c2–c4炔基、c1–c4鹵代烷基、c2–c4鹵代烯基、c2–c4鹵代炔基、c2–c4烷氧基烷基、c2–c4烷硫基烷基、c2–c4烷基亞磺?；榛?、c2–c4烷基磺?；榛2–c4烷基羰基、c2–c4鹵代烷基羰基、c2–c5烷氧羰基、c3–c5烷氧羰基烷基、c2–c5烷基氨基羰基、c3–c5二烷基氨基羰基、c1–c4烷氧基、c1–c4鹵代烷氧基、c1–c4烷硫基、c1–c4鹵代烷硫基、c1–c4烷基亞磺酰基、c1–c4鹵代烷基亞磺?；?、c1–c4烷基磺?；騝1–c4鹵代烷基磺?；?/p>

r¹⁶是h、c1–c4烷基、c2–c4烯基、c2–c4炔基、c1–c4鹵代烷基、c2–c4鹵代烯基、c2–c4鹵代炔基、c2–c4烷氧基烷基、c2–c4烷硫基烷基、c2–c4烷基亞磺?；榛2–c4烷基磺?；榛2–c4烷基羰基、c2–c4鹵代烷基羰基、c2–c5烷氧羰基、c3–c5烷氧羰基烷基、c2–c5烷基氨基羰基、c3–c5二烷基氨基羰基、c1–c4烷基磺?；騝1–c4鹵代烷基磺酰基；

w是o或s；

x是選自下列的基團：

其中用“t”標(biāo)示的x¹、x²、x³、x⁴、x⁵、x⁶、x⁷、x⁸或x⁹的鍵與式1中用“q”標(biāo)示的碳原子相連，用“u”標(biāo)示的鍵與式1中用“r”標(biāo)示的碳原子相連，且用“v”標(biāo)示的鍵與g相連；

每個r²獨立地是c1–c4烷基、c1–c4烯基、c1–c4鹵代烷基、c1–c4烷氧基、鹵素、氰基或羥基；或者

兩個r²結(jié)合到一起作為c1–c4亞烷基或c2–c4亞烯基以形成橋連雙環(huán)或稠合雙環(huán)體系；或者

連接到通過雙鍵結(jié)合的相鄰環(huán)碳原子上的兩個r²結(jié)合到一起作為–ch＝ch–ch＝ch–，其用選自c1–c4烷基、c1–c4鹵代烷基、c1–c4烷氧基、c1–c4鹵代烷氧基、鹵素、羥基、氨基、氰基和硝基的1-3個取代基任選取代；

g是任選取代的5-元雜芳環(huán)或者5-元飽和或部分飽和的雜環(huán)；

j是5-、6-或7-元環(huán)、8-至11-元雙環(huán)體系或者7-至11-元螺環(huán)體系，每個環(huán)或環(huán)體系均包含選自碳和選自至多2個o、至多2個s和至多4個n的任選存在的1-4個雜原子的環(huán)成員，并任選包含選自c(＝o)、c(＝s)、s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的1-3個環(huán)成員，每個環(huán)或環(huán)體系均用獨立選自r⁵的1-5個取代基任選取代；

每個r⁵獨立地是h、鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、-cho、-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、-nr²⁵r²⁶、c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c1–c6鹵代烷基、c2–c6鹵代烯基、c2–c6鹵代炔基、c3–c8環(huán)烷基、c3–c8鹵代環(huán)烷基、c4–c10烷基環(huán)烷基、c4–c10環(huán)烷基烷基、c6–c14環(huán)烷基環(huán)烷基、c4–c10鹵代環(huán)烷基烷基、c5–c10烷基環(huán)烷基烷基、c3–c8環(huán)烯基、c3–c8鹵代環(huán)烯基、c2–c6烷氧基烷基、c4–c10環(huán)烷氧基烷基、c3–c8烷氧基烷氧基烷基、c2–c6烷硫基烷基、c2–c6烷基亞磺酰基烷基、c2–c6烷基磺?；榛2–c6烷基氨基烷基、c3–c8二烷基氨基烷基、c2–c6鹵代烷基氨基烷基、c4–c10環(huán)烷基氨基烷基、c2–c6烷基羰基、c2–c6鹵代烷基羰基、c4–c8環(huán)烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c4–c8環(huán)烷氧基羰基、c5–c10環(huán)烷基烷氧羰基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基、c4–c8環(huán)烷基氨基羰基、c2–c6鹵代烷氧基烷基、c1–c6羥基烷基、c1–c6烷氧基、c1–c6鹵代烷氧基、c3–c8環(huán)烷氧基、c3–c8鹵代環(huán)烷氧基、c4–c10環(huán)烷基烷氧基、c2–c6烯氧基、c2–c6鹵代烯氧基、c2–c6炔氧基、c2–c6鹵代炔氧基、c2–c6烷氧基烷氧基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6鹵代烷基羰氧基、c4–c8環(huán)烷基羰氧基、c3–c6烷基羰基烷氧基、c1–c6烷硫基、c1–c6鹵代烷硫基、c3–c8環(huán)烷硫基、c1–c6烷基亞磺?；?、c1–c6鹵代烷基亞磺?；1–c6烷基磺?；?、c1–c6鹵代烷基磺?；?、c3–c8環(huán)烷基磺?；3–c10三烷基甲硅烷基、c1–c6烷基磺酰氨基、c1–c6鹵代烷基磺酰氨基或-z²q；

r²⁵是h、c1–c6烷基、c1–c6鹵代烷基、c3–c8環(huán)烷基、c2–c6烷基羰基、c2–c6鹵代烷基羰基、c2–c6烷氧羰基或c2–c6鹵代烷氧羰基；

r²⁶是c1–c6烷基、c1–c6鹵代烷基、c3–c8環(huán)烷基、c2–c6烷基羰基、c2–c6鹵代烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6鹵代烷氧羰基或-z⁴q；

r¹⁷和r¹⁸各自獨立地是c1–c5烷基、c2–c5烯基、c2–c5炔基、c3–c5環(huán)烷基、c3–c6鹵代環(huán)烷基、c4–c10環(huán)烷基烷基、c4–c7烷基環(huán)烷基、c5–c7烷基環(huán)烷基烷基、c1–c5鹵代烷基、c1–c5烷氧基或c1–c5鹵代烷氧基；

每個q獨立地是苯基、芐基、萘基、5-或6-元雜芳環(huán)或8-至11-雜芳族雙環(huán)體系，它們各自用獨立選自碳原子環(huán)成員上的r⁷和氮原子環(huán)成員上的r¹²的1-5個取代基任選取代；或者

每個q獨立地是3-至7-元非芳族碳環(huán)、5-、6-或7-元非芳族雜環(huán)或8-至11-元非芳族雙環(huán)體系，它們各自任選包含選自c(＝o)、c(＝s)、s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的環(huán)成員，并用獨立選自碳原子環(huán)成員上的r⁷和氮原子環(huán)成員上的r¹²的1-5個取代基任選取代；

每個r⁷獨立地是c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6環(huán)烷基、c4–c10環(huán)烷基烷基、c4–c10烷基環(huán)烷基、c5–c10烷基環(huán)烷基烷基、c1–c6鹵代烷基、c2–c6鹵代烯基、c2–c6鹵代炔基、c3–c6鹵代環(huán)烷基、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、c1–c4烷氧基、c1–c4鹵代烷氧基、c1–c4烷硫基、c1–c4烷基亞磺?；?、c1–c4烷基磺酰基、c1–c4鹵代烷硫基、c1–c4鹵代烷基亞磺?；?、c1–c4鹵代烷基磺?；?、c1–c4烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6環(huán)烷基氨基、c2–c4烷氧基烷基、c1–c4羥基烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基羰硫基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基或c3–c6三烷基甲硅烷基；或者

r⁵和r⁷與連接r⁵和r⁷的原子結(jié)合到一起以形成任選取代的5-至7-元環(huán)，所述環(huán)包含選自碳和選自至多1個o、至多1個s和至多1個n的任選存在的1-3個雜原子的環(huán)成員，并任選包含選自c(＝o)、c(＝s)、s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的1-3個環(huán)成員；

r¹²是h、c1–c3烷基、c1–c3烷基羰基、c1–c3烷氧基或c1–c3烷氧羰基；

z¹和z²各自獨立地是直接的鍵、o、c(＝o)、s(o)m、chr²⁰或nr²¹；

每個z⁴獨立地是o、c(＝o)、s(o)m或chr²⁰；

每個r²⁰獨立地是h、c1–c4烷基或c1–c4鹵代烷基；

每個r²¹獨立地是h、c1–c6烷基、c1–c6鹵代烷基、c3–c8環(huán)烷基、c2–c6烷基羰基、c2–c6鹵代烷基羰基、c2–c6烷氧羰基或c2–c6鹵代烷氧羰基；

每個m獨立地是0、1或2；并且

n是0、1或2；

條件是：

(a)當(dāng)r¹是未取代的噻吩基，x是x¹且包含x的環(huán)是飽和的，g是在其2-位連接到式1中的x并在其4-位連接到式1中的z¹的未取代噻唑環(huán)，a是chr¹⁵，r¹⁵是h，并且j是在其4-位連接到z¹、在其5-位用甲基取代并在其3-位用間位取代的苯基取代的異噁唑環(huán)時，則z¹是o、c(＝o)、s(o)m、chr²⁰或nr²¹。

更具體地，本發(fā)明涉及式1的化合物，包括其所有的幾何和立體異構(gòu)體、n-氧化物和鹽；條件是(b)當(dāng)a是nr¹⁶，x是x¹或x²，z¹是直接的鍵，并且j是苯基時，則j用不是h、f、cl、cn、och3、cf3和ch3的至少一個r⁵取代，并且(c)當(dāng)a是chr¹⁵，r¹⁵是h，w是o，x是x¹，n是0，g是在其2-位連接到式1中的x、在其4-位連接到式1中的z¹并在其5-位鍵合至h、f、cl或br的噻唑環(huán)，z¹是直接的鍵，并且r¹是

時，

則當(dāng)j是取代的苯基或取代的嘧啶-4-基時，它用不是h、scf3、ocf3、c(ch3)3、s(o)2cf3、och3、cf3、br、環(huán)丙基、1-甲基環(huán)丙基、oh或cf2ch3的至少一個r⁵取代，并且當(dāng)j是2,3-二氫-1h-茚-4-基或5,6,7,8-四氫化萘-2-基時，它用不是h、ch3或c(ch3)3的至少一個r⁵取代。

本發(fā)明還涉及式1a的化合物：

其中

r^4a1和r^4a2各自獨立地是c1–c3烷基、c2–c3烯基、c2–c3炔基、環(huán)丙基、c1–c3鹵代烷基、c2–c3鹵代烯基、c2–c3鹵代炔基、鹵代環(huán)丙基、鹵素、氰基、硝基、c1–c2烷氧基、c1–c2鹵代烷氧基、c1–c2烷硫基、c1–c2鹵代烷硫基、c2–c3烷氧基烷基、c2–c3烷基羰基、c2–c3烷氧羰基、c2–c3烷基氨基羰基或c3–c4二烷基氨基羰基；

a^a是h、ch2co2h、ch2co2r³⁰或ch2c(＝o)cl；并且

r³⁰是c1–c3烷基。

本發(fā)明還涉及式1b的化合物：

其中

r^4a1和r^4a2各自獨立地是c1–c3烷基、c2–c3烯基、c2–c3炔基、環(huán)丙基、c1–c3鹵代烷基、c2–c3鹵代烯基、c2–c3鹵代炔基、鹵代環(huán)丙基、鹵素、氰基、硝基、c1–c2烷氧基、c1–c2鹵代烷氧基、c1–c2烷硫基、c1–c2鹵代烷硫基、c2–c3烷氧基烷基、c2–c3烷基羰基、c2–c3烷氧羰基、c2–c3烷基氨基羰基或c3–c4二烷基氨基羰基；并且

z³是cn或c(＝s)nh2。

本發(fā)明還涉及式1c的化合物：

其中

m是c1–c3烷基、c1–c3鹵代烷基、羥基、c1–c4烷氧基、c1–c2鹵代烷氧基、c1–c4烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、1-哌啶基、1-吡咯烷基或4-嗎啉基；并且

j¹是下述展示a中所示的j-29-1至j-29-58。

更具體地，本發(fā)明涉及式1a、1b和1c的化合物，包括它們所有的幾何和立體異構(gòu)體、n-氧化物或鹽(只是本發(fā)明式1c的化合物限于以上發(fā)明概述中關(guān)于j¹描述的那些立體異構(gòu)體實施方案)。

本發(fā)明還涉及殺真菌組合物，其包含殺真菌有效量的式1化合物和選自表面活性劑、固體稀釋劑和液體稀釋劑的至少一種附加組分。

本發(fā)明還涉及殺真菌組合物，其包含式1化合物(包括其所有的幾何和立體異構(gòu)體、n-氧化物或鹽)和至少一種其它殺真菌劑(例如至少一種具有不同作用部位的其它殺真菌劑)的混合物。

本發(fā)明還涉及用于防治由真菌植物病原體引起的植物病害的方法，所述方法包括向所述植物或其部分或者向植物種子施用殺真菌有效量的式1(包括其所有的幾何和立體異構(gòu)體、n-氧化物或鹽)(例如作為本文所述的組合物)。

本發(fā)明還涉及上述殺真菌組合物和防治植物病害的方法，只是從式1的定義范圍內(nèi)除去條件(a)。

發(fā)明詳述

如本文所使用的，術(shù)語“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“具有(has)”或“具有(having)”或它們的任何其他變體意在涵蓋非排他性的包含內(nèi)容。例如，包含一系列元素的組合物、過程、方法、物品或裝置不一定僅限于那些元素，而是可能包含其他未明確列出的元素或這樣的組合物、過程、方法、物品或裝置所固有的元素。此外，除非明確相反地說明，“或(者)”是指包含性的“或(者)”而不是排他性的“或(者)”。例如，條件a或b由以下任一情況滿足：a為真(或存在)且b為假(或不存在)，a為假(或不存在)且b為真(或存在)，以及a和b都為真(或存在)。

此外，使用英文詞“a”和“an”來描述本發(fā)明的元素和組分。這僅僅是出于方便和給出本發(fā)明的一般意義。這種描述應(yīng)該被理解為包括一個或至少一個，并且單數(shù)也包括復(fù)數(shù)，除非它有明顯相反的意思。

如在本發(fā)明內(nèi)容和權(quán)利要求書中所指的，“植物”包括植物界的成員，特別是處于所有生命階段的種子植物(spermatopsida)，包括幼年植物(例如長成幼苗的發(fā)芽的種子)和成熟的繁殖階段(例如產(chǎn)生花和種子的植物)。植物的部分包括通常長在生長介質(zhì)(例如土壤)表面以下的向地性部分，例如根、塊莖、鱗莖和球莖，以及長在生長介質(zhì)以上的部分，例如葉(包括莖和葉子)、花、果實和種子。

在上述敘述中，單獨使用或在復(fù)合詞例如“烷硫基”或“鹵代烷基”中使用的術(shù)語“烷基”包括直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基或不同的丁基、戊基或己基異構(gòu)體?！跋┗卑ㄖ辨溁蛑ф溝缫蚁┗?、1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基和己烯基異構(gòu)體?！跋┗边€包括多烯，如1,2-丙二烯基和2,4-己二烯基?！叭不卑ㄖ辨溁蛑ф溔?，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基和己炔基異構(gòu)體?！叭不币部梢园ê卸鄠€三鍵的部分，如2,5-己二炔基。“亞烷基”指直鏈或支鏈烷烴二基(alkanediyl)。“亞烷基”的例子包括ch2、ch2ch2、ch(ch3)、ch2ch2ch2、ch2ch(ch3)和不同的亞丁基異構(gòu)體?！皝喯┗敝赴粋€烯鍵的直鏈或支鏈烯烴二基(alkenediyl)?！皝喯┗钡睦影╟h＝ch、ch2ch＝ch、ch＝c(ch3)、ch2ch＝ch和ch2ch＝chch2?！巴檠趸卑ɡ缂籽趸⒁已趸?、正丙氧基、異丙氧基和不同的丁氧基、戊氧基和己氧基異構(gòu)體。“烷氧基烷基”指在烷基上的烷氧基取代。“烷氧基烷基”的例子包括ch3och2、ch3och2ch2、ch3ch2och2、ch3ch2ch2ch2och2和ch3ch2och2ch2。“烷硫基”包括支鏈或直鏈烷硫基部分如甲硫基、乙硫基和不同的丙硫基、丁硫基、戊硫基和己硫基異構(gòu)體?！巴榛鶃喕酋；卑ㄍ榛鶃喕酋；膬煞N對映異構(gòu)體?！巴榛鶃喕酋；钡睦影╟h3s(o)、ch3ch2s(o)、ch3ch2ch2s(o)、(ch3)2chs(o)和不同的丁基亞磺?；?、戊基亞磺?；图夯鶃喕酋；悩?gòu)體?！巴榛酋；钡睦影╟h3s(o)2、ch3ch2s(o)2、ch3ch2ch2s(o)2、(ch3)2chs(o)2和不同的丁基磺?；⑽旎酋；图夯酋；悩?gòu)體。“烷基羰基”的例子包括c(o)ch3、c(o)ch2ch2ch3和c(o)ch(ch3)2?！巴檠豸驶钡睦影╟h3oc(＝o)、ch3ch2oc(＝o)、ch3ch2ch2oc(＝o)、(ch3)2choc(＝o)和不同的丁氧羰基或戊氧羰基異構(gòu)體?！巴榛被驶钡睦影╟h3nhc(＝o)-、ch3ch2nhc(＝o)-、ch3ch2ch2nhc(＝o)-、(ch3)2chnhc(＝o)-和不同的丁基氨基羰基或戊基氨基羰基異構(gòu)體?！岸榛被驶钡睦影?ch3)2nc(＝o)-、(ch3ch2)2nc(＝o)-、ch3ch2(ch3)nc(＝o)-、(ch3)2chn(ch3)c(＝o)-和ch3ch2ch2(ch3)nc(＝o)-?！巴榛被薄ⅰ岸榛被钡扰c上述例子類似地定義。“三烷基甲硅烷基”包括連接到硅原子并通過硅原子連接的3個支鏈和/或直鏈烷基，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲硅烷基?！碍h(huán)烷基”包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基?！碍h(huán)烷基烷基”的例子包括環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基乙基和鍵合到直鏈或支鏈烷基上的其它環(huán)烷基部分?！巴榛h(huán)烷基”指在環(huán)烷基部分上的烷基取代。例子包括4-甲基環(huán)己基和3-乙基環(huán)戊基。

除非另有說明，作為式1組分的“環(huán)”或“環(huán)體系”(例如取代基j和q)是碳環(huán)或雜環(huán)。術(shù)語“環(huán)體系”指兩個或更多個相連的環(huán)。術(shù)語“螺環(huán)體系”指由在單個原子上相連的兩個環(huán)組成的環(huán)體系(因此所述環(huán)共用單個原子)。螺環(huán)體系j¹部分的示例是式1c定義中所示的j-29-28。術(shù)語“雙環(huán)體系”指由共用兩個或更多個公共原子的兩個環(huán)組成的環(huán)體系。在“稠合雙環(huán)體系”中，所述公共原子是相鄰的，因此所述環(huán)共用兩個相鄰的原子和連接它們的鍵。在“橋連雙環(huán)體系”中，所述公共原子是不相鄰的(即橋頭原子之間沒有鍵)?！皹蜻B雙環(huán)體系”在概念上是通過將一個或多個原子的片段鍵合到環(huán)的不相鄰環(huán)成員上而形成的。

環(huán)、雙環(huán)體系或螺環(huán)體系可以是包含多于兩個環(huán)的擴展環(huán)體系的部分，其中所述環(huán)、雙環(huán)體系或螺環(huán)體系上的取代基結(jié)合到一起以形成額外的環(huán)，所述額外的環(huán)與所述擴展環(huán)體系內(nèi)的其它環(huán)可以是雙環(huán)和/或螺環(huán)關(guān)系。例如，式1c定義中所示的具體j¹部分j-29-26由具有作為z²q的一個r⁵取代基的二氫異噁唑啉環(huán)組成，所述z²q是用作為r⁷的兩個甲基取代的環(huán)丁基環(huán)，而且一個r⁷基團與所述二氫異噁唑環(huán)上的另一個r⁵取代基結(jié)合到一起作為-ch2ch2-以形成所述環(huán)體系中的額外六元環(huán)組分。

術(shù)語“環(huán)成員”指形成環(huán)或環(huán)體系的骨架的原子(例如c、o、n或s)或者其它部分(例如c(＝o)、c(＝s)、s(o)或s(o)2)。術(shù)語“碳環(huán)”指其中形成環(huán)骨架的原子只選自碳的環(huán)。術(shù)語“碳環(huán)體系”指其中形成環(huán)骨架的原子只選自碳的兩個或更多個稠合的環(huán)。術(shù)語“雜環(huán)”指其中形成環(huán)骨架的至少一個原子不是碳的環(huán)。術(shù)語“雜環(huán)體系”指其中形成環(huán)骨架的至少一個原子不是碳的兩個或更多個稠合的環(huán)?！胺枷阈浴敝该總€環(huán)原子本質(zhì)上處于同一平面并且具有與所述環(huán)平面垂直的p-軌道，并且其中(4n+2)個π電子(其中n是正整數(shù))與環(huán)締合以符合hückel’s規(guī)則。術(shù)語“雜芳環(huán)”指芳香性的雜環(huán)。術(shù)語“飽和的雜環(huán)”指環(huán)成員之間只含單鍵的雜環(huán)。術(shù)語“部分飽和的雜環(huán)”指包含至少一個雙鍵但不是芳香性的雜環(huán)。

式1和本說明書所示的其它環(huán)(例如展示3的j-44、j-45、j-48和j-49)中的虛線表示所示的鍵可以是單鍵或雙鍵。除非另有說明，雜環(huán)和環(huán)體系由任何可用的碳或氮通過代替所述碳或氮上的氫與式1的剩余部分相連，并且所述雜環(huán)和環(huán)體系上的所有取代基都由任何可用的碳或氮通過代替所述碳或氮上的氫相連。

正如已經(jīng)描述的，j是5-、6-或7-元環(huán)、8-至11-元雙環(huán)體系或7-至11-元螺環(huán)體系，每個環(huán)或環(huán)體系均包含選自碳和選自至多2個o、至多2個s和至多4個n的任選存在的1-4個雜原子的環(huán)成員，并且任選包括選自c(＝o)、c(＝s)、s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的1-3個環(huán)成員，每個環(huán)或環(huán)體系均用獨立選自r⁵的1-5個取代基任選取代。由于所述雜原子是任選的，所以可以存在0-4個雜原子。在本說明書中，選自至多2個s的雜原子是原子而不是s(o)或s(o)2部分。選自至多4個n的雜原子可以氧化成n-氧化物，因為本發(fā)明已經(jīng)涉及式1化合物的n-氧化物衍生物。因此選自c(＝o)、c(＝s)、s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的任選存在的1-3個環(huán)成員是選自至多2個o、至多2個s和至多4個n的任選存在的1-4個雜原子之外的。要注意當(dāng)未氧化的硫原子(即s)和氧化的硫部分(即s(o)和s(o)2)的總數(shù)不超過2時，則所述環(huán)或環(huán)體系中最多存在兩個選自s、s(o)和s(o)2的環(huán)成員。當(dāng)不存在所述任選雜原子和選自s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的所述任選環(huán)成員時，則所述環(huán)或環(huán)體系是碳環(huán)。所述r⁵取代基可以連接到具有可用連接點的碳原子環(huán)成員和氮原子環(huán)成員上。碳系環(huán)成員c(＝o)和c(＝s)沒有可用的連接點。此外在sir¹⁷r¹⁸環(huán)成員中，所述取代基r¹⁷和r¹⁸是另外獨立定義的，并且這些環(huán)成員不能再用r⁵取代。由于r⁵取代基是任選的，所以受可用連接點的數(shù)目的限制，可以存在0-5個取代基。

同樣，r⁵和r⁷可以與連接r⁵和r⁷的原子結(jié)合到一起以形成任選取代的5-至7-元環(huán)，所述環(huán)包含選自碳和選自至多1個o、至多1個s和至多1個n的任選存在的1-3個雜原子的環(huán)成員，并且任選包含選自c(＝o)、c(＝s)、s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的1-3個環(huán)成員。由于所述雜原子是任選的，所以可以存在0-3個雜原子。在本說明書中，選自至多1個s的雜原子是原子而不是s(o)或s(o)2部分。選自至多1個n的雜原子可以氧化成n-氧化物，因為本發(fā)明還涉及式1化合物的n-氧化物衍生物。因此選自c(＝o)、c(＝s)、s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的任選存在的1-3個環(huán)成員是選自至多1個o、至多1個s和至多1個n的任選存在的1-3個雜原子之外的。要注意當(dāng)未氧化的硫原子(即s)和氧化的硫部分(即s(o)和s(o)2)的總數(shù)不超過1時，則所述環(huán)或環(huán)體系中最多一個存在選自s、s(o)和s(o)2的環(huán)成員。當(dāng)不存在所述任選雜原子和選自s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的所述任選環(huán)成員時，則所述環(huán)是碳環(huán)。所述5-至7-元環(huán)是任選取代的。連接r⁵和r⁷的原子上的取代基描述于連接r⁵和r⁷的組分的定義中。例如，當(dāng)連接組分z²是chr²⁰時，則取代基r²⁰被定義為h、c1–c4烷基或c1–c4鹵代烷基?？紤]到與由結(jié)合到一起的r⁵和r⁷組成的環(huán)的部分相連的任選取代基，任選取代基是不會消除殺真菌活性的非氫取代基。任選取代基可以連接到具有可用連接點的碳原子環(huán)成員和氮原子環(huán)成員上。碳系環(huán)成員c(＝o)和c(＝s)沒有可用的連接點。此外在sir¹⁷r¹⁸環(huán)成員中，所述取代基r¹⁷和r¹⁸是另外獨立定義的，并且這些環(huán)成員不能再被取代。

在單獨或在復(fù)合詞如“鹵代烷基”中，術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴或碘。此外，當(dāng)用于復(fù)合詞如“鹵代烷基”時，所述烷基可以是用相同或不同的鹵素原子部分或完全取代的?！胞u代烷基”的例子包括f3c、clch2、cf3ch2和cf3ccl2。術(shù)語“鹵代烯基”、“鹵代炔基”、“鹵代環(huán)烷基”、“鹵代烷氧基”、“鹵代烷硫基”等與術(shù)語“鹵代烷基”類似地定義?！胞u代烯基”的例子包括(cl)2c＝chch2和cf3ch2ch＝chch2。“鹵代炔基”的例子包括hc≡cchcl、cf3c≡c、ccl3c≡c和fch2c≡cch2?！胞u代烷氧基”的例子包括cf3o、ccl3ch2o、hcf2ch2ch2o和cf3ch2o?！胞u代烷硫基”的例子包括ccl3s、cf3s、ccl3ch2s和clch2ch2ch2s。“鹵代烷基亞磺?；钡睦影╟f3s(o)、ccl3s(o)、cf3ch2s(o)和cf3cf2s(o)?！胞u代烷基磺酰基”的例子包括cf3s(o)2、ccl3s(o)2、cf3ch2s(o)2和cf3cf2s(o)2。

取代基中的碳原子總數(shù)由前綴“ci-cj”表示，其中i和j是1-10的數(shù)字。例如c1-c4烷基磺?；侵讣谆酋；炼』酋；?；c2烷氧基烷基是指ch3och2；c3烷氧基烷基是指例如ch3ch(och3)、ch3och2ch2或ch3ch2och2；而c4烷氧基烷基是指含有總共四個碳原子的被烷氧基取代的烷基的各種異構(gòu)體，例子包括ch3ch2ch2och2和ch3ch2och2ch2。

當(dāng)化合物被帶有表示取代基的數(shù)目可以變化的下標(biāo)的所述取代基取代時，則當(dāng)所述取代基的數(shù)目大于1時，所述取代基獨立地選自所定義的一組取代基。此外，當(dāng)指示了范圍(例如i–j個取代基)時，則取代基的數(shù)目可以選自i-j之間的整數(shù)(含端值)。當(dāng)基團(例如j)包含可以是氫的取代基(例如r⁵)時，則當(dāng)該取代基為氫時，要認(rèn)識到這相當(dāng)于所述基團未被取代。當(dāng)顯示可變的基團任選連接到一個位置上時，例如展示1中的(r²)n(其中n可以為0)，或者另一個例子(r⁴)k(其中k可以為0)，則氫可以處于所述位置上，即使所述可變基團(r²和r⁴)的定義中沒有指出。當(dāng)基團上的位置被描述成“沒有取代的”或“未取代的”，則可以連接氫原子以占據(jù)任何自由價。結(jié)合r¹、r²、r⁵、r⁷、g、j和q所列的基團，術(shù)語“任選取代的”指未取代的或具有至少一個非氫取代基的基團。除非另有說明，這些基團可以用通過在任何可用碳或氮原子上用非氫取代基代替氫原子所能容納的那么多任選取代基取代。通常，任選取代基的數(shù)目(當(dāng)存在時)為1-3。當(dāng)取代基數(shù)目的明示范圍(例如在展示3中，x為0-5的整數(shù))超過環(huán)上取代基可用位置的數(shù)目時(例如在展示3的j-1上，(r⁵)x可用的位置有2個)，則認(rèn)為所述范圍的實際高端是可用位置的數(shù)目。術(shù)語“任選取代的”表示取代基的數(shù)目可以為零。例如，短語“用選自碳環(huán)成員上的r³和選自氮環(huán)成員上的r¹¹的至多2個取代基任選取代”表示可以存在0個、1個或2個取代基(如果潛在連接點的數(shù)目允許)，因此r³和r¹¹取代基的數(shù)目可以為零。同樣，短語“用1-5個取代基任選取代”表示如果可用連接點的數(shù)目允許，則可以存在0個、1個、2個、3個、4個或5個取代基。結(jié)合基團如環(huán)或環(huán)體系，術(shù)語“未取代的”表示除了其與式1剩余部分的一個或多個連接，所述基團沒有任何取代基。術(shù)語“間位取代的苯基”表示在相對于苯環(huán)與式1剩余部分連接的間位用非氫取代基取代的所述苯環(huán)。

如上所述，r¹是任選取代的苯基、萘基或者5-或6-元雜芳環(huán)；g是任選取代的5-元雜芳環(huán)或者5-元飽和或部分飽和的雜環(huán)；并且r⁵和r⁷可以與連接r⁵和r⁷的原子結(jié)合到一起以形成任選取代的5-至7-元環(huán)，所述環(huán)包含選自碳和選自至多1個o、至多1個s和至多1個n的任選存在的1-3個雜原子的環(huán)成員，并且任選包含選自c(＝o)、c(＝s)、s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的1-3個環(huán)成員。結(jié)合r¹、g、r⁵和r⁷的定義，術(shù)語“取代的”指具有不會消除殺真菌活性的至少一個非氫取代基的基團。由于這些基團是任選取代的，所以它們無需具有任何非氫取代基。由于這些基團是“任選取代的”而沒有指出取代基的數(shù)目，所以這些基團可以用通過在任何可用碳或氮原子上用非氫取代基代替氫原子所能容納的那么多任選取代基取代。

在本發(fā)明內(nèi)容中，取代基的命名采用公認(rèn)的科學(xué)術(shù)語，從而為本領(lǐng)域技術(shù)人員精確傳達簡明的化學(xué)結(jié)構(gòu)。為了簡明起見，可以省略位次描述符；根據(jù)化學(xué)文摘命名法系統(tǒng)，“吡唑-1-基”表示“1h-吡唑-1-基”。術(shù)語“吡啶基(pyridyl)”與“吡啶基(pyridinyl)”同義。排列取代基的順序可以不同于化學(xué)文摘系統(tǒng)，只要所述差異不影響含義。

本發(fā)明的化合物可以作為一種或多種立體異構(gòu)體存在。各種立體異構(gòu)體包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，當(dāng)一種立體異構(gòu)體相對于其他立體異構(gòu)體富集時，或者當(dāng)其與其他立體異構(gòu)體分離時，可能更具活性和/或可能表現(xiàn)出有利的效果。另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何分離、富集和/或選擇性地制備所述立體異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物可以作為立體異構(gòu)體的混合物、單獨的立體異構(gòu)體或作為旋光活性形式存在。例如，當(dāng)j為在3-位鍵合至式1剩余部分的j-29(參見展示3)并且j-29在5-位具有一個不是h的r⁵取代基時，則式1在r⁵鍵合的碳原子上具有手性中心。兩種對映異構(gòu)體被示為式1'和式1"，其中所述手性中心用星號(*)標(biāo)出。

本發(fā)明包括外消旋混合物，例如等量的式1'和1"對映異構(gòu)體。此外，本發(fā)明包括與所述外消旋混合物相比富集的式1的對映異構(gòu)體的化合物。還包括式1化合物的基本上純的對映異構(gòu)體，例如式1'和式1"。

當(dāng)富集對映異構(gòu)體時，一種對映異構(gòu)體的存在量大于其它對映異構(gòu)體，富集程度可以通過表述“對映異構(gòu)體過量”(“ee”)來定義，該表述的定義為(2x–1)·100％，其中x是混合物中主要對映異構(gòu)體的摩爾分?jǐn)?shù)(例如20ee％對應(yīng)于60:40的對映異構(gòu)體比率)。

優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物具有至少50％對映異構(gòu)體過量；更優(yōu)選至少75％對映異構(gòu)體過量；還更優(yōu)選至少90％對映異構(gòu)體過量；最優(yōu)選至少94％對映異構(gòu)體過量的活性更高的異構(gòu)體。特別要注意活性更高的異構(gòu)體的對映異構(gòu)體純的實施方案。

式1的化合物可以包含額外的手性中心。例如，取代基和其它分子成分如r⁴、r⁵、r⁷、g、j、q和x¹至x⁹本身可以包含手性中心。本發(fā)明包括在這些額外手性中心的外消旋混合物以及富集的和基本上純的立體構(gòu)型。

由于圍繞式1中酰胺鍵(例如c(w)–n)的旋轉(zhuǎn)受限，因此本發(fā)明的化合物可以作為一種或多種構(gòu)象異構(gòu)體存在。本發(fā)明包括構(gòu)象異構(gòu)體的混合物。此外，本發(fā)明包括相對于其它構(gòu)象異構(gòu)體富集的一種構(gòu)象異構(gòu)體的化合物。

展示1、2、3和4所示的一些不飽和環(huán)和環(huán)體系可以具有與所示的不同的環(huán)成員之間的單鍵和雙鍵排列。這樣對于特定的環(huán)原子排列的鍵的不同排列對應(yīng)于不同的互變異構(gòu)體。對于這些不飽和的環(huán)和環(huán)體系，所示的特定互變異構(gòu)體被認(rèn)為是所示環(huán)原子排列的所有可能的互變異構(gòu)體的代表。列舉包括上述展示中所示的環(huán)和環(huán)體系的特定化合物的表格可以包括與上述展示中所示互變異構(gòu)體不同的互變異構(gòu)體。

本發(fā)明的化合物包括n-氧化物衍生物。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，由于氮需要可用的孤對電子來氧化成氧化物，因此并非所有的含氮雜環(huán)都能夠形成n-氧化物；本領(lǐng)域技術(shù)人員會識別那些能夠形成n-氧化物的含氮雜環(huán)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還會認(rèn)識到叔胺能夠形成n-氧化物。用于制備雜環(huán)和叔胺的n-氧化物的合成方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，其包括用過氧酸如過乙酸和間氯過苯甲酸(mcpba)、過氧化氫、烷基過氧化氫如叔丁基過氧化氫、過硼酸鈉和雙環(huán)氧乙烷(dioxirane)如二甲基雙環(huán)氧乙烷來氧化雜環(huán)和叔胺。這些用于制備n-氧化物的方法已在文獻中得到廣泛描述和綜述，參見例如：t.l.gilchrist,comprehensiveorganicsynthesis,vol.7,pp748-750；s.v.ley,ed.,pergamonpress；m.tisler和b.stanovnik，comprehensiveheterocyclicchemistry,vol.3,pp18-20；a.j.boulton和a.mckillop,eds.,pergamonpress；m.r.grimmett和b.r.t.keene，advancesinheterocyclicchemistry,vol.43,pp149-161,a.r.katritzky,ed.,academicpress；m.tisler和b.stanovnik，advancesinheterocyclicchemistry,vol.9,pp285-291；a.r.katritzky和a.j.boulton,eds.,academicpress；以及g.w.h.cheeseman和e.s.g.werstiuk，advancesinheterocyclicchemistry,vol.22,pp390-392,a.r.katritzky和a.j.boulton,eds.,academicpress。

本發(fā)明的式1化合物可以是農(nóng)業(yè)上合適的鹽的形式。本領(lǐng)域技術(shù)人員公識，由于在環(huán)境中和在生理學(xué)條件下，化合物的鹽與它們相應(yīng)的非鹽形式是平衡的，因此鹽共有非鹽形式的生物學(xué)效用。因此式1化合物的相當(dāng)多種鹽可以用于防治由真菌植物病原體引起的植物病害(即是農(nóng)業(yè)上合適的)。式1化合物的鹽包括與無機或有機酸如氫溴酸、鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、乙酸、丁酸、富馬酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、草酸、丙酸、水楊酸、酒石酸、4-甲苯磺酸或戊酸形成的酸加成鹽。當(dāng)式1化合物含有酸性部分例如羧酸或酚時，鹽還包括與有機或無機堿如吡啶、三乙胺、或氨、或酰胺、鈉、鉀、鋰、鈣、鎂或鋇的氫化物、氫氧化物或碳酸鹽形成的那些鹽。因此，本發(fā)明包括選自式1、1a、1b和1c的化合物、它們的n-氧化物和鹽。

本發(fā)明的實施方案包括：

實施方案1：式1的化合物，其中a是chr¹⁵。

實施方案1a：實施方案1的化合物，其中r¹⁵是h、鹵素、氰基、羥基、-cho、c1–c4烷基、c1–c4鹵代烷基或c2–c5烷氧羰基。

實施方案1b：實施方案1a的化合物，其中r¹⁵是h、氰基、羥基、甲基或甲氧羰基。

實施方案1c：實施方案1b的化合物，其中r¹⁵是h。

實施方案2：式1的化合物，其中a是nr¹⁶。

實施方案2a：實施方案2的化合物，其中r¹⁶是h、c1–c4烷基、c1–c4鹵代烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c4鹵代烷基羰基或c2–c4烷氧羰基。

實施方案2b：實施方案2a的化合物，其中r¹⁶是h、甲基、甲基羰基或甲氧羰基。

實施方案2c：實施方案2b的化合物，其中r¹⁶是h。

實施方案3：式1的化合物，其中w是o。

實施方案4：式1的化合物，其中w是s。

實施方案5：式1的化合物，其中每個r²獨立地是c1–c2烷基、c1–c2鹵代烷基、c1–c2烷氧基、鹵素、氰基或羥基。

實施方案5a：實施方案5的化合物，其中每個r²獨立地是甲基、甲氧基、氰基或羥基。

實施方案5b：實施方案5a的化合物，其中每個r²是甲基。

實施方案6：式1的化合物，其中n是0或1。

實施方案7：實施方案6的化合物，其中n是0。

實施方案7a：實施方案6的化合物，其中n是1。

實施方案8：式1的化合物，其中x是x¹、x²或x³。

實施方案9：實施方案8的化合物，其中x是x¹或x²。

實施方案10：實施方案9的化合物，其中x是x¹。

實施方案11：式1的化合物，其中包含x的環(huán)是飽和的(即只含單鍵)。

實施方案12：式1的化合物，其中r¹是用取代基任選取代的苯基或者5-或6-元雜芳環(huán)，所述取代基沒有連接到一起以使r¹成為稠合的環(huán)體系。

實施方案12a：實施方案12的化合物，其中r¹是用獨立選自碳環(huán)成員上的r^4a和氮環(huán)成員上的r^4b的1-3個取代基任選取代的苯基或者5-或6-元雜芳環(huán)；

每個r^4a獨立地是c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6環(huán)烷基、c4–c10環(huán)烷基烷基、c4–c10烷基環(huán)烷基、c5–c10烷基環(huán)烷基烷基、c1–c6鹵代烷基、c2–c6鹵代烯基、c2–c6鹵代炔基、c3–c6鹵代環(huán)烷基、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、c1–c4烷氧基、c1–c4鹵代烷氧基、c1–c4烷硫基、c1–c4烷基亞磺?；?、c1–c4烷基磺?；?、c1–c4鹵代烷硫基、c1–c4鹵代烷基亞磺?；?、c1–c4鹵代烷基磺酰基、c1–c4烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6環(huán)烷基氨基、c2–c4烷氧基烷基、c1–c4羥基烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基羰硫基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基或c3–c6三烷基甲硅烷基；并且

每個r^4b獨立地是c1–c6烷基、c3–c6烯基、c3–c6炔基、c3–c6環(huán)烷基、c1–c6鹵代烷基、c3–c6鹵代烯基、c3–c6鹵代炔基、c3–c6鹵代環(huán)烷基或c2–c4烷氧基烷基。

實施方案12b：實施方案12a的化合物，其中r¹是用獨立選自碳環(huán)成員上的r^4a和氮環(huán)成員上的r^4b的1-2個取代基任選取代的苯基或者5-或6-元雜芳環(huán)。

實施方案13：實施方案12b的化合物，其中r¹是展示1所示的u-1至u-50之一；

展示1

其中

當(dāng)r⁴連接到碳環(huán)成員時，所述r⁴選自r^4a，并且當(dāng)r⁴連接到氮環(huán)成員時(例如在u-4、u-11至u-15、u-24至u-26、u-31或u-35中)，所述r⁴選自r^4b；并且

k是0、1或2。

實施方案14：實施方案13的化合物，其中r¹選自u-1至u-5、u-8、u-11、u-13、u-15、u-20至u-28、u-31、u-36至u-39和u-50。

實施方案15：實施方案14的化合物，其中r¹選自u-1至u-3、u-5、u-8、u-11、u-13、u-20、u-22、u-23、u-25至u-28、u-36至u-39和u-50。

實施方案16：實施方案15的化合物，其中r¹選自u-1至u-3、u-11、u-13、u-20、u-22、u-23、u-36至u-39和u-50。

實施方案17：實施方案16的化合物，其中r¹是u-1或u-50。

實施方案18：實施方案17的化合物，其中r¹是u-1。

實施方案19：實施方案17的化合物，其中r¹是u-50。

實施方案20：實施方案12和13中任一項的化合物，其中每個r^4a獨立地是c1–c3烷基、c2–c3烯基、c2–c3炔基、環(huán)丙基、c1–c3鹵代烷基、c2–c3鹵代烯基、c2–c3鹵代炔基、鹵代環(huán)丙基、鹵素、氰基、硝基、c1–c2烷氧基、c1–c2鹵代烷氧基、c1–c2烷硫基、c1–c2鹵代烷硫基、c2–c3烷氧基烷基、c2–c3烷基羰基、c2–c3烷氧羰基、c2–c3烷基氨基羰基或c3–c4二烷基氨基羰基。

實施方案21：實施方案20的化合物，其中每個r^4a獨立地是c1–c3烷基、c2–c3烯基、c2–c3炔基、環(huán)丙基、c1–c3鹵代烷基、c2–c3鹵代烯基、c2–c3鹵代炔基、鹵代環(huán)丙基、鹵素、氰基、硝基、c1–c2烷氧基或c1–c2鹵代烷氧基。

實施方案22：實施方案21的化合物，其中每個r^4a獨立地是鹵素、c1–c3烷基、c1–c3鹵代烷基、c1–c2烷氧基或c1–c2鹵代烷氧基。

實施方案23：實施方案21的化合物，其中每個r^4a獨立地是鹵素、c1–c2烷基、c1–c2鹵代烷基或c1–c2烷氧基。

實施方案24：實施方案23的化合物，其中每個r^4a獨立地是c1–c2烷基、三氟甲基、cl、br、i或甲氧基。

實施方案25：實施方案24的化合物，其中每個r^4a獨立地是c1–c2烷基、三氟甲基、cl或br。

實施方案26：實施方案12和13中任一項的化合物，其中每個r^4b獨立地是c1–c3烷基、c3烯基(例如烯丙基)、c3炔基(例如炔丙基)、環(huán)丙基、c1–c3鹵代烷基、c3鹵代烯基、c3鹵代炔基、鹵代環(huán)丙基或c2–c3烷氧基烷基。

實施方案27：實施方案26的化合物，其中每個r^4b獨立地是c1–c3烷基、c3烯基、c3炔基、環(huán)丙基、c1–c3鹵代烷基、c3鹵代烯基或鹵代環(huán)丙基。

實施方案28：實施方案27的化合物，其中每個r^4b獨立地是c1–c2烷基或c1–c2鹵代烷基。

實施方案29：實施方案28的化合物，其中每個r^4b獨立地是c1–c2烷基或三氟甲基。

實施方案30：實施方案29的化合物，其中每個r^4b獨立地是c1–c2烷基。

實施方案31：實施方案13的化合物，其中k是1或2并且至少一個r⁴是cl。

實施方案32：實施方案13的化合物，其中k是1或2并且至少一個r⁴是br。

實施方案33：實施方案13的化合物，其中k是1或2并且至少一個r⁴是甲基。

實施方案34：實施方案13的化合物，其中k是1或2并且至少一個r⁴是乙基。

實施方案35：實施方案13的化合物，其中k是1或2并且至少一個r⁴是三氟甲基。

實施方案36：實施方案13的化合物，其中k是1或2并且至少一個r⁴是甲氧基。

實施方案37：實施方案18的化合物，其中k是1并且r⁴連接到u-1的3-或5-位。

實施方案38：實施方案18的化合物，其中k是2，并且一個r⁴連接到u-1的3-位，另一個r⁴連接到u-1的5-位。

實施方案39：實施方案19的化合物，其中k是1并且r⁴連接到u-50的2-或3-位。

實施方案40：實施方案19的化合物，其中k是2，并且一個r⁴連接到u-50的2-位，另一個r⁴連接到u-50的5-位。

實施方案41：式1的化合物，其中g(shù)是5-元雜芳環(huán)或者5-元飽和或部分飽和的雜環(huán)，每個環(huán)均用選自碳環(huán)成員上的r³和選自氮環(huán)成員上的r¹¹的至多2個取代基任選取代；

每個r³獨立地是c1–c3烷基、c1–c3鹵代烷基或鹵素；并且

每個r¹¹獨立地是c1–c3烷基。

實施方案42：實施方案41的化合物，其中g(shù)是展示2所示的g-1至g-59之一；

展示2

其中向左伸出的鍵與x鍵合，并且向右伸出的鍵與z¹鍵合；每個r^3a獨立地選自h或r³；并且r^11a選自h或r¹¹。

條件是：

當(dāng)g是g-6、g-16或g-42，并且每個r^3a不是h時，則r^11a是h；

當(dāng)g是g-25或g-31時，則至少一個r^3a是h；并且

當(dāng)g是g-31至g-35之一時，則z¹是直接的鍵或chr²⁰。

實施方案43：實施方案42的化合物，其中g(shù)選自g-1至g-3、g-7、g-8、g-10、g-11、g-14、g-15、g-23、g-24、g-26至g-28、g-30、g-36至g-38和g-49至g-55。

實施方案44：實施方案43的化合物，其中g(shù)選自g-1、g-2、g-7、g-8、g-14、g-15、g-23、g-24、g-26、g-27、g-36、g-37、g-38、g-49、g-50和g-55。

實施方案45：實施方案44的化合物，其中g(shù)選自g-1、g-2、g-15、g-26、g-27、g-36、g-37和g-38。

實施方案46：實施方案45的化合物，其中g(shù)選自g-1、g-2、g-15、g-26和g-36。

實施方案47：實施方案46的化合物，其中g(shù)是g-1。要注意實施方案1-40、實施方案52-83、和實施方案a1至a5中的這些化合物的實施方案。

實施方案48：實施方案46化合物，其中g(shù)是g-2。要注意實施方案1至40、實施方案52-83和實施方案a1至a5中的這些化合物的實施方案。

實施方案49：實施方案46化合物，其中g(shù)是g-15。要注意實施方案1-40、實施方案52-83和實施方案a1至a5中的這些化合物的實施方案。

實施方案50：實施方案46化合物，其中g(shù)是g-26。要注意實施方案1-40、實施方案52-83和實施方案a1至a5中的這些化合物的實施方案。

實施方案51：實施方案46化合物，其中g(shù)是g-36。要注意實施方案1-40、實施方案52-83和實施方案a1至a5中的這些化合物的實施方案。

實施方案52：實施方案41-51中任一項的化合物，其中r^3a是h、c1–c3烷基或鹵素。

實施方案53：實施方案52的化合物，其中r^3a是h或甲基。

實施方案54：實施方案41-51中任一項的化合物，其中r^3a是h并且r^11a是h或甲基。

實施方案55：式1和實施方案41-51中任一項的化合物，其中g(shù)是未取代的。

實施方案56：式1的化合物，其中j是展示3所示的j-1至j-82之一；

展示3

其中顯示向左伸出的鍵與z¹鍵合；并且x是0-5的整數(shù)。

實施方案56a：實施方案56的化合物，其中j是展示a所示的j-29-1至j-29-58之一；

展示a

實施方案57：實施方案56的化合物，其中j選自j-1、j-2、j-3、j-4、j-5、j-7、j-8、j-9、j-10、j-11、j-12、j-14、j-15、j-16、j-20、j-24、j-25、j-26、j-29、j-30、j-37、j-38、j-45和j-69。

實施方案58：實施方案57的化合物，其中j選自j-4、j-5、j-8、j-11、j-15、j-16、j-20、j-29、j-30、j-37、j-38和j-69。

實施方案59：實施方案58的化合物，其中j選自j-4、j-5、j-11、j-20、j-29、j-37、j-38和j-69。

實施方案60：實施方案59的化合物，其中j是j-11。

實施方案61：實施方案59的化合物，其中j是j-29。

實施方案61a：實施方案61的化合物，其中j是j-29-1至j-29-58(顯示于展示a中)中的任何一個。

實施方案62：實施方案59的化合物，其中j是j-69。

實施方案63：實施方案60的化合物，其中j-11的3-位與z¹相連并且j-11的5-位與不是h的r⁵相連。

實施方案63a：實施方案63的化合物，其中j-11的3-位與z¹相連并且j-11的5-位與z²q相連。

實施方案64：實施方案61的化合物，其中j-29的3-位與z¹相連并且j-29的5-位與不是h的r⁵相連。

實施方案64a：實施方案65的化合物，其中j-29的3-位與z¹相連并且j-29的5-位與z²q相連。

實施方案65：式1或?qū)嵤┓桨?6的化合物，其中每個r⁵獨立地是h、氰基、c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c1–c6鹵代烷基、c2–c6鹵代烯基、c2–c6鹵代炔基、c3–c8環(huán)烷基、c3–c8鹵代環(huán)烷基、c4–c10烷基環(huán)烷基、c4–c10環(huán)烷基烷基、c2–c6烷氧基烷基、c4–c10環(huán)烷氧基烷基、c3–c8烷氧基烷氧基烷基、c2–c6烷硫基烷基、c2–c6烷氧羰基、c1–c6烷氧基、c1–c6鹵代烷氧基、c3–c8環(huán)烷氧基、c3–c8鹵代環(huán)烷氧基、c4–c10環(huán)烷基烷氧基、c2–c6烯氧基、c2–c6鹵代烯氧基、c2–c6炔氧基、c2–c6鹵代炔氧基、c2–c6烷氧基烷氧基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6鹵代烷基羰氧基、c4–c8環(huán)烷基羰氧基、c3–c6烷基羰基烷氧基、c1–c6烷硫基、c1–c6鹵代烷硫基、c3–c8環(huán)烷硫基、c3–c10三烷基甲硅烷基、-nr²⁵r²⁶或z²q。

實施方案66：實施方案65的化合物，其中每個r⁵獨立地是h、氰基、c1–c6烷基、c1–c6鹵代烷基、c3–c8環(huán)烷基、c3–c8鹵代環(huán)烷基、c2–c6烷氧基烷基、c1–c6烷氧基、c1–c6鹵代烷氧基、c3–c8環(huán)烷氧基、c2–c6烯氧基、c2–c6鹵代烯氧基、c2–c6炔氧基、c2–c6烷氧基烷氧基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6鹵代烷基羰氧基、c1–c6烷硫基、c1–c6鹵代烷硫基、c3–c10三烷基甲硅烷基、-nr²⁵r²⁶或z²q。

實施方案67：實施方案66的化合物，其中每個r⁵獨立地是h、氰基、c1–c6烷基、c1–c6鹵代烷基、c1–c6烷氧基、c1–c6鹵代烷氧基、-nr²⁵r²⁶或z²q。

實施方案68：式1或?qū)嵤┓桨?6的化合物，其中一個r⁵是z²q，其它r⁵獨立地選自h、氰基、c1–c4烷基、c1–c4鹵代烷基、c1–c4烷基羰基和鹵素。

實施方案69：實施方案68的化合物，其中所述其它r⁵獨立地選自h和c1–c3烷基。

實施方案70：實施方案56的化合物，其中x是1或2。

實施方案71：實施方案70的化合物，其中x是1。

實施方案72：實施方案71的化合物，其中r⁵是z²q。

實施方案73：式1的化合物，其中z¹是直接的鍵。

實施方案74：式1的化合物，其中z²是直接的鍵。

實施方案75：式1的化合物，其中q是展示4所示的q-1至q-102之一；

展示4

其中p是0、1、2、3、4或5。

實施方案76：實施方案75的化合物，其中q選自q-1、q-20、q-32至q-34、q-45至q-47、q-60至q-73、q-76至q-79、q-84至q-94和q-98至q-102。

實施方案77：實施方案76的化合物，其中q是q-1、q-45、q-63、q-64、q-65、q-68、q-69、q-70、q-71、q-72、q-73、q-76、q-78、q-79、q-84、q-85、q-98、q-99、q-100、q-101或q-102。

實施方案78：實施方案77的化合物，其中q是q-45、q-63、q-64、q-65、q-68、q-69、q-70、q-71、q-72或q-85。

實施方案78a：實施方案78的化合物，其中q是q-45、q-63、q-65、q-70、q-71、q-72或q-85。

實施方案78b：實施方案78的化合物，其中q是q-45、q-63、q-65或q-70。

實施方案79：式1或?qū)嵤┓桨?5的化合物，其中每個r⁷獨立地是c1–c3烷基、c1–c3鹵代烷基、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、c1–c2烷氧基或c1–c2鹵代烷氧基。

實施方案80：實施方案79的化合物，其中每個r⁷獨立地是c1–c3烷基、鹵素、羥基、氰基或c1–c2烷氧基。

實施方案81：實施方案80的化合物，其中每個r⁷獨立地是甲基、f、cl、br、羥基、氰基或甲氧基。

實施方案82：式1的化合物，其中r⁵和r⁷與連接r⁵和r⁷的原子結(jié)合到一起以形成任選取代的5-至7-元環(huán)，所述環(huán)成員選自碳和選自至多1個o、至多1個s和至多1個n的任選存在的1-3個雜原子，并且任選包含選自c(＝o)、c(＝s)、s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的1-3個環(huán)成員。

實施方案82a：實施方案82的化合物，其中當(dāng)r⁵和r⁷與連接r⁵和r⁷的原子結(jié)合到一起以形成任選取代的5-至7-元環(huán)時，則r⁵和r⁷與連接r⁵和r⁷的原子結(jié)合到一起以形成5-至7-元環(huán)，所述環(huán)包含碳原子和選自至多1個o、至多1個s和至多1個n的任選存在的1-3個雜原子作為環(huán)成員，并且任選包含選自c(＝o)、c(＝s)、s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的1-3個環(huán)成員，并且任選用選自r⁸的至多2個取代基取代；并且每個r⁸獨立地是c1–c3烷基。

實施方案82b：式1的化合物，其中當(dāng)r⁵和r⁷與連接r⁵和r⁷的原子結(jié)合到一起以形成任選取代的5-至7-元環(huán)時，則r⁵和r⁷與連接r⁵和r⁷的原子結(jié)合到一起以形成5-至7-元環(huán)，所述環(huán)包含碳和選自至多1個o、至多1個s和至多1個n的任選存在的1-3個雜原子的環(huán)成員，并且任選包含選自c(＝o)、c(＝s)、s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的1-3個環(huán)成員，所述環(huán)在除連接r⁵和r⁷的原子以外的環(huán)成員上用選自r⁸的取代基任選取代；并且每個r⁸獨立地是c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6環(huán)烷基、c4–c10環(huán)烷基烷基、c4–c10烷基環(huán)烷基、c5–c10烷基環(huán)烷基烷基、c1–c6鹵代烷基、c2–c6鹵代烯基、c2–c6鹵代炔基、c3–c6鹵代環(huán)烷基、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、c1–c4烷氧基、c1–c4鹵代烷氧基、c1–c4烷硫基、c1–c4烷基亞磺?；?、c1–c4烷基磺?；?、c1–c4鹵代烷硫基、c1–c4鹵代烷基亞磺?；?、c1–c4鹵代烷基磺?；1–c4烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6環(huán)烷基氨基、c2–c4烷氧基烷基、c1–c4羥基烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基羰硫基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基或c3–c6三烷基甲硅烷基。

實施方案82c：式1的化合物，其中當(dāng)r⁵和r⁷與連接r⁵和r⁷的原子結(jié)合到一起以形成任選取代的5-至7-元環(huán)時，則r⁵和r⁷與連接r⁵和r⁷的原子結(jié)合到一起以形成5-至7-元環(huán)，所述環(huán)包含2-7個碳原子和選自至多1個o、至多1個s和至多1個n的任選存在的1-3個雜原子作為環(huán)成員并任選包含選自sir¹⁷r¹⁸的1個環(huán)成員，所述環(huán)在除連接r⁵和r⁷的原子以外的環(huán)成員上用選自r⁸的取代基任選取代；并且每個r⁸獨立地是c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6環(huán)烷基、c4–c10環(huán)烷基烷基、c4–c10烷基環(huán)烷基、c5–c10烷基環(huán)烷基烷基、c1–c6鹵代烷基、c2–c6鹵代烯基、c2–c6鹵代炔基、c3–c6鹵代環(huán)烷基、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、c1–c4烷氧基、c1–c4鹵代烷氧基、c1–c4烷硫基、c1–c4烷基亞磺酰基、c1–c4烷基磺?；?、c1–c4鹵代烷硫基、c1–c4鹵代烷基亞磺?；?、c1–c4鹵代烷基磺?；1–c4烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6環(huán)烷基氨基、c2–c4烷氧基烷基、c1–c4羥基烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基羰硫基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基或c3–c6三烷基甲硅烷基。

實施方案82d：實施方案82b或82c的化合物，其中所述環(huán)在除連接r⁵和r⁷的原子以外的環(huán)成員上用選自r⁸的至多4個取代基任選取代。

實施方案82e：實施方案82d的化合物，其中所述環(huán)在除連接r⁵和r⁷的原子以外的環(huán)成員上用選自r⁸的至多2個取代基任選取代。

實施方案82f：實施方案82b或82c的化合物，其中每個r⁸獨立地是c1–c3烷基。

實施方案82g：實施方案82b的化合物，其中當(dāng)r⁵和r⁷與連接r⁵和r⁷的原子結(jié)合到一起以形成任選取代的5-至7-元環(huán)時，則r⁵和r⁷與連接r⁵和r⁷的原子結(jié)合到一起以形成5-至7-元環(huán)，所述環(huán)包含選自碳和選自至多1個o、至多1個s和至多1個n的任選存在的1-3個雜原子的環(huán)成員，并且任選包含選自c(＝o)、c(＝s)、s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的1-3個環(huán)成員，并且用選自r⁸的至多2個取代基任選取代；并且每個r⁸是c1–c3烷基。

實施方案82h：實施方案82c的化合物，其中當(dāng)r⁵和r⁷與連接r⁵和r⁷的原子結(jié)合到一起以形成任選取代的5-至7-元環(huán)時，則r⁵和r⁷與連接r⁵和r⁷的原子結(jié)合到一起以形成5-至7-元環(huán)，所述環(huán)包含2-7個碳原子和選自至多1個o、至多1個s和至多1個n的任選存在的1-3個雜原子作為環(huán)成員，并且用選自r⁸的至多2個取代基任選取代；并且每個r⁸是c1–c3烷基。

實施方案83：式1或?qū)嵤┓桨?5的化合物，其中p是0、1、2或3。

實施方案84：式1的化合物，其中r¹是任選取代的苯基或者5-或6-元雜芳環(huán)。

實施方案85：式1的化合物，其中a是ch2或nh。

實施方案86：式1的化合物，其中x選自x¹、x²、x³、x⁴、x⁵、x⁶、x⁷和x⁸。

實施方案87：式1的化合物，其中j是5-或6-元環(huán)、8-至11-元雙環(huán)體系或者7-至11-元螺環(huán)體系，每個環(huán)或環(huán)體系均包含選自碳和選自至多1個o、至多1個s和至多3個n的任選存在的1-3個雜原子的環(huán)成員，并任選包含選自c(＝o)、c(＝s)、s(o)和s(o)2的1-3個環(huán)成員，每個環(huán)或環(huán)體系均用獨立選自r⁵的1-5個取代基任選取代。

實施方案88：式1的化合物，其中j是苯基或者5-或6-元雜芳環(huán)或者萘基或者8-至11-元雜芳族雙環(huán)體系，每個環(huán)或環(huán)體系均用獨立選自r⁵的1-5個取代基任選取代；或者j是5-、6-或7-元非芳族環(huán)、8-至11-元非芳族雙環(huán)或7-至11-元螺環(huán)體系，每個環(huán)或環(huán)體系均任選包含選自c(＝o)、c(＝s)、s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的1-3個環(huán)成員，并用獨立選自r⁵的1-5個取代基任選取代。

實施方案89：式1的化合物，其中每個r⁵獨立地是h、c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6環(huán)烷基、c4–c10環(huán)烷基烷基、c4–c10烷基環(huán)烷基、c5–c10烷基環(huán)烷基烷基、c1–c6鹵代烷基、c2–c6鹵代烯基、c2–c6鹵代炔基、c3–c6鹵代環(huán)烷基、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、c1–c6烷氧基、c1–c6鹵代烷氧基、c1–c6烷硫基、c1–c6烷基亞磺?；?、c1–c6烷基磺?；?、c1–c6鹵代烷硫基、c1–c6鹵代烷基亞磺?；?、c1–c6鹵代烷基磺酰基、c1–c6烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6環(huán)烷基氨基、c2–c6烷氧基烷基、c2–c6鹵代烷氧基烷基、c1–c6羥基烷基、c2–c6烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基、c3–c6三烷基甲硅烷基、或-z²q；每個r⁷獨立地是c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6環(huán)烷基、c4–c10環(huán)烷基烷基、c4–c10烷基環(huán)烷基、c5–c10烷基環(huán)烷基烷基、c1–c6鹵代烷基、c2–c6鹵代烯基、c2–c6鹵代炔基、c3–c6鹵代環(huán)烷基、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、c1–c4烷氧基、c1–c4鹵代烷氧基、c1–c4烷硫基、c1–c4烷基亞磺?；1–c4烷基磺?；?、c1–c4鹵代烷硫基、c1–c4鹵代烷基亞磺?；?、c1–c4鹵代烷基磺?；?、c1–c4烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6環(huán)烷基氨基、c2–c4烷氧基烷基、c1–c4羥基烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基羰硫基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基或c3–c6三烷基甲硅烷基；或者r⁵和r⁷與連接r⁵和r⁷的原子結(jié)合到一起以形成任選取代的5-至7-元環(huán)，所述環(huán)包含2-7個碳原子和選自至多1個o、至多1個s和至多1個n的任選存在的1-3個雜原子作為環(huán)成員。

實施方案90：式1的化合物，其中每個q獨立地是任選取代的苯基、芐基、萘基、c3–c6環(huán)烷基、c3–c6環(huán)烯基或者5-或6-元雜芳環(huán)，它們各自用選自碳環(huán)成員上的r⁷和氮環(huán)成員上的r¹²的1-3個取代基任選取代。

實施方案90a：式1的化合物，其中每個q獨立地是3-至7-元非芳族碳環(huán)、5-、6-或7-元非芳族雜環(huán)或8-至11-元非芳族雙環(huán)體系，它們各自包含選自c(＝o)、c(＝s)、s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的環(huán)成員，并且用獨立選自碳原子環(huán)成員上的r⁷和氮原子環(huán)成員上的r¹²的1-5個取代基任選取代。

實施方案91：式1的化合物，其中z¹和z²各自獨立地是直接的鍵、o、c(＝o)、s(o)m、chr²⁰或nr²¹。

實施方案92：式1的化合物，其中r²¹是h、c1–c3烷基、c1–c3烷基羰基或c2–c3烷氧羰基。

實施方案93：式1的化合物，其中當(dāng)g是在其2-位連接到式1中的x并在其4-位連接到式1中的z¹的任選取代的噻唑環(huán)，a是chr¹⁵，并且j是在其4-位連接到z¹的任選取代的異噁唑環(huán)時，則z¹是o、c(＝o)、s(o)m、chr²⁰或nr²¹。

實施方案94：式1的化合物，其中當(dāng)g是在其2-位連接到式1中的x并在其4-位連接到式1中的z¹的任選取代的噻唑環(huán)，并且j是在其4-位連接到z¹的任選取代的異噁唑環(huán)時，則z¹是o、c(＝o)、s(o)m、chr²⁰或nr²¹。

實施方案95：式1的化合物，其中當(dāng)g是在其2-位連接到式1中的x并在其4-位連接到式1中的z¹的任選取代的噻唑環(huán)，a是chr¹⁵，z¹是直接的鍵，并且j是任選取代的異噁唑環(huán)時，則j在所述異噁唑環(huán)的3-或5-位連接到式1的剩余部分。

實施方案96：式1的化合物，其中當(dāng)g是在其2-位連接到式1中的x并在其4-位連接到式1中的z¹的任選取代的噻唑環(huán)，a是chr¹⁵，z¹是直接的鍵，并且j是任選取代的異噁唑環(huán)時，則j在所述異噁唑環(huán)的3-位連接到式1的剩余部分。

實施方案97：式1的化合物，其中當(dāng)g是在其2-位連接到式1中的x并在其4-位連接到式1中的z¹的任選取代的噻唑環(huán)，z¹是直接的鍵，并且j是任選取代的異噁唑環(huán)時，則j在所述異噁唑環(huán)的3-位連接到式1的剩余部分。

實施方案98：式1的化合物，其中當(dāng)x是x²并且包含x的環(huán)是飽和的，a是chr¹⁵，g是任選取代的5-元雜芳環(huán)，z¹是直接的鍵，并且j是苯基或者5-或6-元雜芳環(huán)或萘基或者8-至11-元雜芳族雙環(huán)體系時，則j環(huán)或環(huán)體系用不是h的至少一個r⁵取代。

實施方案99：式1的化合物，其中當(dāng)x是x²并且包含x的環(huán)是飽和的，a是chr¹⁵，g是任選取代的5-元雜芳環(huán)，z¹是直接的鍵，并且j是苯基或者5-或6-元雜芳環(huán)或者萘基或者8-至11-元雜芳族雙環(huán)體系時，則j環(huán)或環(huán)體系用作為z²q的至少一個r⁵取代。

實施方案100：式1的化合物，其中當(dāng)x是x¹并且包含x的環(huán)是飽和的，a是nh，g是在其2-位連接到式1中的x并在其4-位連接到式1中的z¹的任選取代的噻唑環(huán)，并且j是在其2-位連接到式1剩余部分的任選取代的咪唑環(huán)時，則z¹是o、c(＝o)、s(o)m、chr²⁰或nr²¹。

實施方案101：式1的化合物，其中當(dāng)x是x¹并且包含x的環(huán)是飽和的，a是nr¹⁶，g是在其2-位連接到式1中的x并在其4-位連接到式1中的z¹的任選取代的噻唑環(huán)，并且j是在其2-位連接到式1剩余部分的任選取代的咪唑環(huán)時，則z¹是o、c(＝o)、s(o)m、chr²⁰或nr²¹。

實施方案102：式1的化合物，其中當(dāng)g是在其2-位連接到式1中的x并在其4-位連接到式1中的z¹的任選取代的噻唑環(huán)時，則j不是任選取代的咪唑基。

實施方案103：式1的化合物，其中每個z⁴獨立地是c(＝o)或s(o)2。

實施方案104：實施方案103的化合物，其中每個z⁴是c(＝o)。

實施方案105：式1的化合物，其中

每個r²獨立地是c1–c4烷基、c1–c4烯基、c1–c4鹵代烷基、c1–c4烷氧基、鹵素、氰基或羥基；或者

兩個r²結(jié)合到一起作為c1–c3亞烷基或c2–c3亞烯基以形成橋連雙環(huán)體系；或者

連接到通過雙鍵結(jié)合的相鄰環(huán)碳原子上的兩個r²結(jié)合到一起作為–ch＝ch–ch＝ch–，其用選自c1–c4烷基、c1–c4鹵代烷基、c1–c4烷氧基、c1–c4鹵代烷氧基、鹵素、羥基、氨基、氰基和硝基的1-3個取代基任選取代。

由以下實施方案例示實施方案1-105的組合：

實施方案a1：式1的化合物，其中

g是5-元雜芳環(huán)或者5-元飽和或部分飽和的雜環(huán)，每個環(huán)均用選自碳環(huán)成員上的r³和選自氮環(huán)成員上的r¹¹的至多2個取代基任選取代；

r¹是用獨立選自碳環(huán)成員上的r^4a和氮環(huán)成員上的r^4b的1-2個取代基任選取代的苯基或者5-或6-元雜芳環(huán)；

每個r²獨立地是c1–c2烷基、c1–c2鹵代烷基、c1–c2烷氧基、鹵素、氰基或羥基；

每個r³獨立地是c1–c3烷基、c1–c3鹵代烷基或鹵素；

每個r^4a獨立地是c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6環(huán)烷基、c4–c10環(huán)烷基烷基、c4–c10烷基環(huán)烷基、c5–c10烷基環(huán)烷基烷基、c1–c6鹵代烷基、c2–c6鹵代烯基、c2–c6鹵代炔基、c3–c6鹵代環(huán)烷基、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、c1–c4烷氧基、c1–c4鹵代烷氧基、c1–c4烷硫基、c1–c4烷基亞磺?；?、c1–c4烷基磺?；?、c1–c4鹵代烷硫基、c1–c4鹵代烷基亞磺酰基、c1–c4鹵代烷基磺?；?、c1–c4烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6環(huán)烷基氨基、c2–c4烷氧基烷基、c1–c4羥基烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基羰硫基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基或c3–c6三烷基甲硅烷基；

每個r^4b獨立地是c1–c6烷基、c3–c6烯基、c3–c6炔基、c3–c6環(huán)烷基、c1–c6鹵代烷基、c3–c6鹵代烯基、c3–c6鹵代炔基、c3–c6鹵代環(huán)烷基或c2–c4烷氧基烷基；

每個r¹¹獨立地是c1–c3烷基；

r¹⁵是h、鹵素、氰基、羥基、-cho、c1–c4烷基、c1–c4鹵代烷基或c2–c5烷氧羰基；

r¹⁶是h、c1–c4烷基、c1–c4鹵代烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c4鹵代烷基羰基或c2–c4烷氧羰基；

當(dāng)r⁵和r⁷與連接r⁵和r⁷的原子結(jié)合到一起以形成任選取代的5-至7-元環(huán)時，則r⁵和r⁷與連接r⁵和r⁷的原子結(jié)合到一起以形成5-至7-元環(huán)，所述環(huán)包含選自碳原子和選自至多1個o、至多1個s和至多1個n的任選存在的1-3個雜原子的環(huán)成員，并且任選包含選自c(＝o)、c(＝s)、s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的1-3個環(huán)成員，所述環(huán)在除連接r⁵和r⁷的原子以外的環(huán)成員上用選自r⁸的至多4個取代基任選取代；

每個r⁸獨立地是c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6環(huán)烷基、c4–c10環(huán)烷基烷基、c4–c10烷基環(huán)烷基、c5–c10烷基環(huán)烷基烷基、c1–c6鹵代烷基、c2–c6鹵代烯基、c2–c6鹵代炔基、c3–c6鹵代環(huán)烷基、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、c1–c4烷氧基、c1–c4鹵代烷氧基、c1–c4烷硫基、c1–c4烷基亞磺?；?、c1–c4烷基磺酰基、c1–c4鹵代烷硫基、c1–c4鹵代烷基亞磺?；?、c1–c4鹵代烷基磺酰基、c1–c4烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6環(huán)烷基氨基、c2–c4烷氧基烷基、c1–c4羥基烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基羰硫基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基或c3–c6三烷基甲硅烷基；并且

每個z⁴獨立地是c(＝o)或s(o)2。

實施方案a2：實施方案a1的化合物，其中

g是g-1至g-59之一(如展示2所示)，其中向左伸出的鍵與x鍵合，并且向右伸出的鍵與z¹鍵合；

j是j-1至j-82之一(如展示3所示)，其中顯示向左伸出的鍵與z¹鍵合；

q是q-1至q-102之一(如展示4所示)；

r¹是u-1至u-50之一(如展示1所示)；

每個r²獨立地是甲基、甲氧基、氰基或羥基；

每個r^3a獨立地選自h和r³；

每個r⁵獨立地是h、氰基、c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c1–c6鹵代烷基、c2–c6鹵代烯基、c2–c6鹵代炔基、c3–c8環(huán)烷基、c3–c8鹵代環(huán)烷基、c4–c10烷基環(huán)烷基、c4–c10環(huán)烷基烷基、c2–c6烷氧基烷基、c4–c10環(huán)烷氧基烷基、c3–c8烷氧基烷氧基烷基、c2–c6烷硫基烷基、c2–c6烷氧羰基、c1–c6烷氧基、c1–c6鹵代烷氧基、c3–c8環(huán)烷氧基、c3–c8鹵代環(huán)烷氧基、c4–c10環(huán)烷基烷氧基、c2–c6烯氧基、c2–c6鹵代烯氧基、c2–c6炔氧基、c2–c6鹵代炔氧基、c2–c6烷氧基烷氧基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6鹵代烷基羰氧基、c4–c8環(huán)烷基羰氧基、c3–c6烷基羰基烷氧基、c1–c6烷硫基、c1–c6鹵代烷硫基、c3–c8環(huán)烷硫基、c3–c10三烷基甲硅烷基、-nr²⁵r²⁶或z²q；

r^11a選自h和r¹¹；

r¹⁵是h、氰基、羥基、甲基或甲氧羰基；

r¹⁶是h、甲基、甲基羰基或甲氧羰基；

每個z⁴是c(＝o)；

k是0、1或2；

p是0、1、2或3；并且

x是0-5的整數(shù)；

條件是：

(a)當(dāng)r⁴與碳環(huán)成員相連時，則所述r⁴選自r^4a；

(b)當(dāng)r⁴與氮環(huán)成員相連時(例如在u-4、u-11至u-15、u-24至u-26、u-31或u-35中)，則所述r⁴選自r^4b；

(c)當(dāng)g是g-6、g-16或g-42，并且每個r^3a不是h時，則r^11a是h；

(d)當(dāng)g是g-25或g-31時，則至少一個r^3a是h；并且

(e)當(dāng)g是g-31至g-35之一時，則z¹是直接的鍵或chr²⁰。

實施方案a3：實施方案a2的化合物，其中

g選自g-1、g-2、g-7、g-8、g-14、g-15、g-23、g-24、g-26、g-27、g-36、g-37、g-38、g-49、g-50和g-55；

j選自j-1、j-2、j-3、j-4、j-5、j-7、j-8、j-9、j-10、j-11、j-12、j-14、j-15、j-16、j-20、j-24、j-25、j-26、j-29、j-30、j-37、j-38、j-45和j-69；

每個q獨立地是q-1、q-20、q-32至q-34、q-45至q-47、q-60至q-73、q-76至q-79、q-84至q-94和q-98至q-102；

a是ch2或nh；

w是o；

x是x¹、x²或x³；

每個r⁵獨立地是h、氰基、c1–c6烷基、c1–c6鹵代烷基、c3–c8環(huán)烷基、c3–c8鹵代環(huán)烷基、c2–c6烷氧基烷基、c1–c6烷氧基、c1–c6鹵代烷氧基、c3–c8環(huán)烷氧基、c2–c6烯氧基、c2–c6鹵代烯氧基、c2–c6炔氧基、c2–c6烷氧基烷氧基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6鹵代烷基羰氧基、c1–c6烷硫基、c1–c6鹵代烷硫基、c3–c10三烷基甲硅烷基、-nr²⁵r²⁶或z²q；

z¹是直接的鍵；

z²是直接的鍵或nr²¹；

r¹選自u-1至u-3、u-11、u-13、u-20、u-22、u-23、u-36至u-39和u-50；

每個r³獨立地是甲基或鹵素；

每個r^4a獨立地是c1–c2烷基、c1–c2鹵代烷基、鹵素、c1–c2烷氧基或c1–c2鹵代烷氧基；

每個r^4b獨立地是c1–c2烷基或c1–c2鹵代烷基；

每個r⁷獨立地是鹵素、氰基、c1–c3烷基、c1–c3鹵代烷基、羥基、c1–c2烷氧基或c1–c2鹵代烷氧基；

k是1或2；并且

n是0。

要注意實施方案a3的化合物，其中一個r⁵是z²q并且任何其它r⁵取代基獨立地選自h、c1–c6烷基、c1–c6鹵代烷基、c3–c8環(huán)烷基、c3–c8鹵代環(huán)烷基、c2–c6烷氧基烷基、c1–c6烷氧基、c1–c6鹵代烷氧基、c3–c8環(huán)烷氧基、c2–c6烯氧基、c2–c6鹵代烯氧基、c2–c6炔氧基、c2–c6烷氧基烷氧基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6鹵代烷基羰氧基、c1–c6烷硫基、c1–c6鹵代烷硫基、c3–c10三烷基甲硅烷基和-nr²⁵r²⁶。還要注意實施方案a3的化合物，其中所有r⁵取代基均不是z²q(例如，每個r⁵獨立地選自h、c1–c6烷基、c1–c6鹵代烷基、c3–c8環(huán)烷基、c3–c8鹵代環(huán)烷基、c2–c6烷氧基烷基、c1–c6烷氧基、c1–c6鹵代烷氧基、c3–c8環(huán)烷氧基、c2–c6烯氧基、c2–c6鹵代烯氧基、c2–c6炔氧基、c2–c6烷氧基烷氧基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6鹵代烷基羰氧基、c1–c6烷硫基、c1–c6鹵代烷硫基、c3–c10三烷基甲硅烷基和-nr²⁵r²⁶)。

實施方案a4：實施方案a3的化合物，其中

a是ch2；

g選自g-1、g-2、g-15、g-26、g-27、g-36、g-37和g-38；并且g是未取代的；

j選自j-4、j-5、j-8、j-11、j-15、j-16、j-20、j-29、j-30、j-37、j-38和j-69；

q選自q-1、q-45、q-63、q-64、q-65、q-68、q-69、q-70、q-71、q-72、q-73、q-76、q-78、q-79、q-84、q-85、q-98、q-99、q-100、q-101和q-102；

x是x¹或x²；并且包含x的環(huán)是飽和的；

r¹是u-1或u-50；

每個r^4a獨立地是c1–c2烷基、三氟甲基、cl、br、i或甲氧基；

每個r^4b獨立地是c1–c2烷基或三氟甲基；并且

每個r⁵獨立地是h、氰基、c1–c6烷基、c1–c6鹵代烷基、c1–c6烷氧基、c1–c6鹵代烷氧基、-nr²⁵r²⁶或z²q。

實施方案a5：實施方案a4的化合物，其中

g選自g-1、g-2、g-15、g-26和g-36；

j選自j-4、j-5、j-11、j-20、j-29、j-37、j-38和j-69；

q選自q-45、q-63、q-64、q-65、q-68、q-69、q-70、q-71、q-72和q-85；并且

x是x¹。

實施方案a6：式1的化合物，其中

r¹是任選取代的苯基或者5-或6-元雜芳環(huán)；

a是ch2或nh；

x是x¹、x²、x³、x⁴、x⁵、x⁶、x⁷或x⁸；

每個r²獨立地是c1–c4烷基、c1–c4烯基、c1–c4鹵代烷基、c1–c4烷氧基、鹵素、氰基或羥基；或者

兩個r²結(jié)合到一起作為c1–c3亞烷基或c2–c3亞烯基以形成橋連雙環(huán)體系；或者

連接到通過雙鍵結(jié)合的相鄰環(huán)碳原子上的兩個r²結(jié)合到一起作為–ch＝ch–ch＝ch–，其用選自c1–c4烷基、c1–c4鹵代烷基、c1–c4烷氧基、c1–c4鹵代烷氧基、鹵素、羥基、氨基、氰基和硝基的1-3個取代基任選取代；

g是任選取代的5-元雜芳環(huán)或者5-元飽和或部分飽和的雜環(huán)；

j是5-或6-元環(huán)或者8-至11-元雙環(huán)體系，每個環(huán)或環(huán)體系均包含選自碳和選自至多1個o、至多1個s和至多3個n的任選存在的1-3個雜原子的環(huán)成員，并任選包含選自c(＝o)、c(＝s)、s(o)或s(o)2的1-3個環(huán)成員，每個環(huán)或環(huán)體系均用獨立選自r⁵的1-5個取代基任選取代；

每個r⁵獨立地是h、c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6環(huán)烷基、c4–c10環(huán)烷基烷基、c4–c10烷基環(huán)烷基、c5–c10烷基環(huán)烷基烷基、c1–c6鹵代烷基、c2–c6鹵代烯基、c2–c6鹵代炔基、c3–c6鹵代環(huán)烷基、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、c1–c6烷氧基、c1–c6鹵代烷氧基、c1–c6烷硫基、c1–c6烷基亞磺酰基、c1–c6烷基磺酰基、c1–c6鹵代烷硫基、c1–c6鹵代烷基亞磺酰基、c1–c6鹵代烷基磺?；?、c1–c6烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6環(huán)烷基氨基、c2–c6烷氧基烷基、c2–c6鹵代烷氧基烷基、c1–c6羥基烷基、c2–c6烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基、c3–c6三烷基甲硅烷基、或-z²q；

每個q獨立地是任選取代的苯基、芐基、萘基、c3–c6環(huán)烷基、c3–c6環(huán)烯基或者5-或6-元雜芳環(huán)，它們各自用選自碳環(huán)成員上的r⁷和氮環(huán)成員上的r¹²的1-3個取代基任選取代；

每個r⁷獨立地是c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6環(huán)烷基、c4–c10環(huán)烷基烷基、c4–c10烷基環(huán)烷基、c5–c10烷基環(huán)烷基烷基、c1–c6鹵代烷基、c2–c6鹵代烯基、c2–c6鹵代炔基、c3–c6鹵代環(huán)烷基、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、c1–c4烷氧基、c1–c4鹵代烷氧基、c1–c4烷硫基、c1–c4烷基亞磺?；?、c1–c4烷基磺?；?、c1–c4鹵代烷硫基、c1–c4鹵代烷基亞磺?；?、c1–c4鹵代烷基磺酰基、c1–c4烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6環(huán)烷基氨基、c2–c4烷氧基烷基、c1–c4羥基烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基羰硫基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基或c3–c6三烷基甲硅烷基；或者

r⁵和r⁷與連接r⁵和r⁷的原子結(jié)合到一起以形成任選取代的5-至7-元環(huán)，所述環(huán)包含2-7個碳原子和選自至多1個o、至多1個s和至多1個n的任選存在的1-3個雜原子作為環(huán)成員；

r¹²是c1–c3烷基；

z¹和z²各自獨立地是直接的鍵、o、s(o)m、chr²⁰或nr²¹；并且

r²¹是h或c1–c3烷基。

實施方案a7：實施方案a6的化合物，其中

g是5-元雜芳環(huán)或者5-元飽和或部分飽和雜環(huán)，每個環(huán)用選自碳環(huán)成員上的r³和選自氮環(huán)成員上的r¹¹的至多2個取代基任選取代；

r¹是用獨立選自碳環(huán)成員上的r^4a和氮環(huán)成員上的r^4b的1-2個取代基任選取代的苯基或者5-或6-元雜芳環(huán)；

每個r³獨立地是c1–c3烷基、c1–c3鹵代烷基或鹵素；

每個r^4a獨立地是c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6環(huán)烷基、c4–c10環(huán)烷基烷基、c4–c10烷基環(huán)烷基、c5–c10烷基環(huán)烷基烷基、c1–c6鹵代烷基、c2–c6鹵代烯基、c2–c6鹵代炔基、c3–c6鹵代環(huán)烷基、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、c1–c4烷氧基、c1–c4鹵代烷氧基、c1–c4烷硫基、c1–c4烷基亞磺?；1–c4烷基磺?；?、c1–c4鹵代烷硫基、c1–c4鹵代烷基亞磺?；?、c1–c4鹵代烷基磺酰基、c1–c4烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6環(huán)烷基氨基、c2–c4烷氧基烷基、c1–c4羥基烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基羰硫基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基或c3–c6三烷基甲硅烷基；

每個r^4b獨立地是c1–c6烷基、c3–c6烯基、c3–c6炔基、c3–c6環(huán)烷基、c1–c6鹵代烷基、c3–c6鹵代烯基、c3–c6鹵代炔基、c3–c6鹵代環(huán)烷基或c2–c4烷氧基烷基；

每個r¹¹獨立地是c1–c3烷基；并且

當(dāng)r⁵和r⁷與連接r⁵和r⁷的原子結(jié)合到一起以形成任選取代的5-至7-元環(huán)時，則r⁵和r⁷與連接r⁵和r⁷的原子結(jié)合到一起以形成5-至7-元環(huán)，所述環(huán)包含2-7個碳原子和選自至多1個o、至多1個s和至多1個n的任選存在的1-3個雜原子作為環(huán)成員，并且任選用選自r⁸的至多2個取代基取代；并且每個r⁸獨立地是c1–c3烷基。

實施方案a8：實施方案a7的化合物，其中

g是g-1至g-55之一(如展示2所示)，其中向左伸出的鍵與x鍵合，并且向右伸出的鍵與z¹鍵合；

j是j-1至j-82之一(如展示3所示)，其中顯示向左伸出的鍵與z¹鍵合；

q是q-1至q-55之一(如展示4所示)；

r¹是u-1至u-50之一(如展示1所示)；

每個r^3a獨立地選自h和r³；

r^11a選自h和r¹¹；

k是0、1或2；

p是0、1或2；并且

x是0-5的整數(shù)；

條件是：

(a)當(dāng)r⁴與碳環(huán)成員相連時，則所述r⁴選自r^4a；

(b)當(dāng)r⁴與氮環(huán)成員相連時(例如在u-4、u-11至u-15、u-24至u-26、u-31或u-35中)，則所述r⁴選自r^4b；

(c)當(dāng)g是g-6、g-16或g-42，并且每個r^3a不是h時，則r^11a是h；

(d)當(dāng)g是g-25或g-31時，則至少一個r^3a是h；并且

(e)當(dāng)g是g-31至g-35之一時，則z¹是直接的鍵或chr²⁰。

實施方案a9：實施方案a8的化合物，其中

g選自g-1、g-2、g-15、g-26、g-27、g-36、g-37和g-38；

j選自j-1、j-2、j-3、j-4、j-5、j-7、j-8、j-9、j-10、j-11、j-12、j-14、j-15、j-16、j-20、j-24、j-25、j-26、j-29、j-30、j-45和j-69；

每個q獨立地是q-1、q-20、q-32至34、q-45q-46或q-47；

w是o；

x是x¹、x²或x³；

z¹和z²各自是直接的鍵；

r¹選自u-1至u-3、u-11、u-13、u-20、u-22、u-23、u-36至u-39和u-50；

每個r³獨立地是甲基或鹵素；

每個r^4a獨立地是c1–c2烷基、c1–c2鹵代烷基、鹵素或c1–c2烷氧基；

每個r^4b獨立地是c1–c2烷基或c1–c2鹵代烷基；

一個r⁵是z²q，其它r⁵獨立地選自h、c1–c4烷基、c1–c4鹵代烷基和鹵素；

每個r⁷獨立地是鹵素、c1–c3烷基、c1–c3鹵代烷基、羥基、c1–c2烷氧基或c1–c2鹵代烷氧基；

k是1或2；并且

n是0。

實施方案a10：實施方案a9的化合物，其中

a是ch2；

g選自g-1、g-2、g-15、g-26和g-36；并且g是未取代的；

j選自j-11、j-25、j-26、j-29和j-30；

q選自q-1和q-45；

x是x¹或x²；并且包含x的環(huán)是飽和的；

r¹是u-1或u-50；

每個r^4a獨立地是c1–c2烷基、三氟甲基、cl、br、i或甲氧基；并且

每個r^4b獨立地是c1–c2烷基或三氟甲基。

實施方案a11：實施方案a10的化合物，其中

j選自j-11和j-29；

x是x¹；并且

每個r^4a獨立地是c1–c2烷基、三氟甲基或cl。

實施方案a12：式1的化合物，其中

r¹是u-1或u-50(如展示1所示)，其中當(dāng)r⁴與碳環(huán)成員相連時，則所述r⁴選自r^4a，并且當(dāng)r⁴與氮環(huán)成員相連時，則所述r⁴選自r^4b；

每個r^4a獨立地是c1–c2烷基、三氟甲基、cl、br、i或甲氧基；

每個r^4b獨立地是c1–c2烷基或三氟甲基；

a是ch2；

w是o；

x是x¹或x²并且包含x的環(huán)是飽和的；

每個r²獨立地是乙基、甲氧基、氰基或羥基；

g選自g-1、g-2、g-15、g-26和g-36(如展示2所示)，其中向左伸出的鍵與x鍵合，并且向右伸出的鍵與z¹鍵合；并且g是未取代的；

每個r^3a獨立地選自h和r³；

每個r³獨立地是甲基或鹵素；

j選自j-11、j-25、j-26、j-29和j-30(如展示3所示)；其中顯示向左伸出的鍵與z¹鍵合；

每個r⁵獨立地是h、鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、-cho、-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、-nr²⁵r²⁶、c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c1–c6鹵代烷基、c2–c6鹵代烯基、c2–c6鹵代炔基、c3–c8環(huán)烷基、c3–c8鹵代環(huán)烷基、c4–c10烷基環(huán)烷基、c4–c10環(huán)烷基烷基、c6–c14環(huán)烷基環(huán)烷基、c4–c10鹵代環(huán)烷基烷基、c5–c10烷基環(huán)烷基烷基、c3–c8環(huán)烯基、c3–c8鹵代環(huán)烯基、c2–c6烷氧基烷基、c4–c10環(huán)烷氧基烷基、c3–c8烷氧基烷氧基烷基、c2–c6烷硫基烷基、c2–c6烷基亞磺酰基烷基、c2–c6烷基磺?；榛?、c2–c6烷基氨基烷基、c3–c8二烷基氨基烷基、c2–c6鹵代烷基氨基烷基、c4–c10環(huán)烷基氨基烷基、c2–c6烷基羰基、c2–c6鹵代烷基羰基、c4–c8環(huán)烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c4–c8環(huán)烷氧基羰基、c5–c10環(huán)烷基烷氧羰基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基、c4–c8環(huán)烷基氨基羰基、c1–c6烷氧基、c1–c6鹵代烷氧基、c3–c8環(huán)烷氧基、c3–c8鹵代環(huán)烷氧基、c4–c10環(huán)烷基烷氧基、c2–c6烯氧基、c2–c6鹵代烯氧基、c2–c6炔氧基、c2–c6鹵代炔氧基、c2–c6烷氧基烷氧基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6鹵代烷基羰氧基、c4–c8環(huán)烷基羰氧基、c3–c6烷基羰基烷氧基、c1–c6烷硫基、c1–c6鹵代烷硫基、c3–c8環(huán)烷硫基、c1–c6烷基亞磺?；?、c1–c6鹵代烷基亞磺?；?、c1–c6烷基磺酰基、c1–c6鹵代烷基磺酰基、c3–c8環(huán)烷基磺酰基、c3–c10三烷基甲硅烷基、c1–c6烷基磺酰氨基、c1–c6鹵代烷基磺酰氨基或-z²q；

r²⁵是h、c1–c6烷基、c1–c6鹵代烷基、c3–c8環(huán)烷基、c2–c6烷基羰基、c2–c6鹵代烷基羰基、c2–c6烷氧羰基或c2–c6鹵代烷氧羰基；

r²⁶是c1–c6烷基、c1–c6鹵代烷基、c3–c8環(huán)烷基、c2–c6烷基羰基、c2–c6鹵代烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6鹵代烷氧羰基或-z⁴q；

每個q選自q-1、q-45和q-63(如展示4所示)；

每個r⁷獨立地是c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6環(huán)烷基、c4–c10環(huán)烷基烷基、c4–c10烷基環(huán)烷基、c5–c10烷基環(huán)烷基烷基、c1–c6鹵代烷基、c2–c6鹵代烯基、c2–c6鹵代炔基、c3–c6鹵代環(huán)烷基、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、c1–c4烷氧基、c1–c4鹵代烷氧基、c1–c4烷硫基、c1–c4烷基亞磺酰基、c1–c4烷基磺酰基、c1–c4鹵代烷硫基、c1–c4鹵代烷基亞磺?；1–c4鹵代烷基磺?；1–c4烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6環(huán)烷基氨基、c2–c4烷氧基烷基、c1–c4羥基烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基羰硫基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基或c3–c6三烷基甲硅烷基；或者

r⁵和r⁷與連接r⁵和r⁷的原子結(jié)合到一起以形成5-至7-元環(huán)，所述環(huán)包含2-7個碳原子和選自至多1個o、至多1個s和至多1個n的任選存在的1-3個雜原子作為環(huán)成員并任選包含選自sir¹⁷r¹⁸的1個環(huán)成員，所述環(huán)在除連接r⁵和r⁷的原子以外的環(huán)成員上用選自r⁸的至多4個取代基任選取代；

每個r⁸獨立地是c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6環(huán)烷基、c4–c10環(huán)烷基烷基、c4–c10烷基環(huán)烷基、c5–c10烷基環(huán)烷基烷基、c1–c6鹵代烷基、c2–c6鹵代烯基、c2–c6鹵代炔基、c3–c6鹵代環(huán)烷基、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、c1–c4烷氧基、c1–c4鹵代烷氧基、c1–c4烷硫基、c1–c4烷基亞磺?；?、c1–c4烷基磺酰基、c1–c4鹵代烷硫基、c1–c4鹵代烷基亞磺?；1–c4鹵代烷基磺?；?、c1–c4烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6環(huán)烷基氨基、c2–c4烷氧基烷基、c1–c4羥基烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基羰硫基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基或c3–c6三烷基甲硅烷基；

r¹²是c1–c3烷基；

z¹和z²各自是直接的鍵；

每個z⁴獨立地是c(＝o)或s(o)2；

n是0、1或2；

k是0、1或2；

p是0、1或2；并且

x是0-5的整數(shù)；

條件是當(dāng)r¹是未取代的噻吩基，x是x¹，g是在其2-位連接到式1中的x并在其4-位連接到式中1的z¹的未取代噻唑環(huán)，并且j是在其4-位連接到z¹并在其5-位用甲基取代的異噁唑環(huán)時，則j的3-位未被間位取代的苯基取代。

本發(fā)明的實施方案還包括：

實施方案b1：式1a的化合物，其中r^4a1和r^4a2各自獨立地是c1–c3烷基、c2–c3烯基、c2–c3炔基、環(huán)丙基、c1–c3鹵代烷基、鹵代環(huán)丙基、鹵素、氰基、硝基、c1–c2烷氧基或c1–c2鹵代烷氧基。

實施方案b2：實施方案b1的化合物，其中r^4a1和r^4a2各自獨立地是c1–c3烷基、c1–c3鹵代烷基、鹵素、氰基、c1–c2烷氧基或c1–c2鹵代烷氧基。

實施方案b3：實施方案b2的化合物，其中r^4a1和r^4a2各自獨立地是c1–c3烷基、c1–c3鹵代烷基或鹵素。

實施方案b4：式1a的化合物，其中a^a是h。

實施方案b5：式1a的化合物，其中a^a是ch2co2h。

實施方案b6：式1a的化合物，其中a^a是ch2co2r³⁰。

實施方案b7：式1a的化合物，其中a^a是ch2c(＝o)cl。

實施方案b8：式1b的化合物，其中r^4a1和r^4a2各自獨立地是c1–c3烷基、c2–c3烯基、c2–c3炔基、環(huán)丙基、c1–c3鹵代烷基、鹵代環(huán)丙基、鹵素、氰基、硝基、c1–c2烷氧基或c1–c2鹵代烷氧基。

實施方案b9：實施方案b8的化合物，其中r^4a1和r^4a2各自獨立地是c1–c3烷基、c1–c3鹵代烷基、鹵素、氰基、c1–c2烷氧基或c1–c2鹵代烷氧基。

實施方案b10：實施方案b9的化合物，其中r^4a1和r^4a2各自獨立地是c1–c3烷基、c1–c3鹵代烷基或鹵素。

實施方案b11：式1b的化合物，其中z³是cn。

實施方案b12：式1b的化合物，其中z³是c(＝s)nh2。

考慮到本發(fā)明式1c的化合物，要注意j-29的各種實施方案可以以兩種或更多種對映異構(gòu)體的形式存在。對于本發(fā)明式1c的化合物，j-29實施方案的對映異構(gòu)體形式是上面展示a中所示的那些。對于其中沒有展示具體的j-29對映異構(gòu)體形式(例如基于甲基位置的j-29-33對映異構(gòu)體和j-29-22對映異構(gòu)體)的實施方案，j-29的所有對映異構(gòu)體均包括在本發(fā)明式1c的化合物中。

實施方案b13：式1c的化合物，其中m是c1–c2烷基、c1–c2鹵代烷基、羥基、c1–c4烷氧基、c1–c2鹵代烷氧基、c1–c3烷基氨基、c2–c6二烷基氨基、1-哌啶基,1-吡咯烷基或4-嗎啉基。

具體實施方案包括選自下列的式1化合物：

4-[4-[(5r)-4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基]-2-噻唑基]-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙?；鵠哌啶及其對映異構(gòu)體(化合物1),

1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙?；鵠-4-[4-(5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]哌啶(化合物2),

1-[4-[4-[(5r)-4,5-二氫-5-甲基-5-苯基-3-異噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮及其對映異構(gòu)體(化合物15),

2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-[(3as,9br),3a,4,5,9b-四氫化萘[2,1-d]異噁唑-3-基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮及其對映異構(gòu)體(化合物16),

1-[4-[4-[(5r)-4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-乙基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮及其對映異構(gòu)體(化合物19),

2-[3,5-雙(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-[(5r)-4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮及其對映異構(gòu)體(化合物22),

1-[4-[4-[(5r)-3',4'-二氫螺[異噁唑-5(4h),1',(2'h)-萘]-3-基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮及其對映異構(gòu)體(化合物37),

1-[4-[4-[(5r)-2,3-二氫螺[1h-茚-1,5'(4'h)-異噁唑]-3'-基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮及其對映異構(gòu)體(化合物44),

2-[5-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-[(5r)-4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑]-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮及其對映異構(gòu)體(化合物107),

2-[(5r)-4,5-二氫-3-[2-[1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑基]-5-異噁唑基]-1h-異吲哚-1,3(2h)-二酮及其對映異構(gòu)體(化合物129),

2-[5-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-[(1r)-2,3-二氫螺[1h-茚-1,5’(4’h)-異噁唑]-3’-基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮及其對映異構(gòu)體(化合物232),

2-[5-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-[(1’r)-3’,4’-二氫螺[異噁唑-5(4h),1’(2’h)-萘]-3-基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮及其對映異構(gòu)體(化合物230),

2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-(3r)-螺[苯并呋喃-3(2h),5’(4’h)-異噁唑]-3’-基-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮及其對映異構(gòu)體(化合物185),

1-[4-[4-[(1r)-2,3-二氫螺[1h-茚-1,5’(4’h)-異噁唑]-3’-基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-(3,5-二甲基-1h-吡唑-1-基)乙酮及其對映異構(gòu)體(化合物165),

2-[3,5-雙(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-[(1’r)-3’,4’-二氫螺[異噁唑-5(4h),1’(2’h)-萘]-3-基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮及其對映異構(gòu)體(化合物229),

2-[3,5-雙(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-[(1r)-2,3-二氫螺[1h-茚-1,5’(4’h)-異噁唑]-3’-基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮及其對映異構(gòu)體(化合物231),

1-[4-[4-[(5r)-5-(2,6-二氯苯基)-4,5-二氫-3-異噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮及其對映異構(gòu)體(化合物135),

1-[4-[4-[(5r)-4,5-二氫-5-(2-氟苯基)-3-異噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮及其對映異構(gòu)體(化合物79),

1-[4-[4-[(5r)-4,5-二氫-5-(2-甲基苯基)-3-異噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮及其對映異構(gòu)體(化合物161),

1-[4-[4-[(5r)-5-(2,6-二甲基苯基)-4,5-二氫-3-異噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮及其對映異構(gòu)體(化合物178),

1-[4-[4-[(5r)-4,5-二氫-5-(2,4,6-三甲基苯基)-3-異噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮及其對映異構(gòu)體(化合物179),

1-[4-[4-[(1’r)-3’,4’-二氫螺[異噁唑-5(4h),1’(2’h)-萘]-3-基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-(3,5-二甲基-1h-吡唑-1-基)乙酮及其對映異構(gòu)體(化合物164),

1-[4-[4-[(5r)-4,5-二氫-5-(2,4,6-三甲氧基苯基)-3-異噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮及其對映異構(gòu)體(化合物155),

3-[(5r)-4,5-二氫-3-[2-[1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙?；鵠-4-哌啶基]-4-噻唑基]-5-異噁唑基]-2(3h)-苯并噁唑酮及其對映異構(gòu)體(化合物225),

1-[4-[4-[(5r)-5-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氫-3-異噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮及其對映異構(gòu)體(化合物214),

2-[(5r)-4,5-二氫-3-[2-[1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙?；鵠-4-哌啶基]-4-噻唑基]-5-異噁唑基]芐腈及其對映異構(gòu)體(化合物220),

2-[5-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-[(5r)-4,5-二氫-5-甲基-5-苯基-3-異噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮及其對映異構(gòu)體(化合物261),

2-[3,5-雙(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-[(5r)-4,5-二氫-5-甲基-5-苯基-3-異噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮及其對映異構(gòu)體(化合物260),

1-[4-[4-[(5r)-5-(2-氯苯基)-4,5-二氫-3-異噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮及其對映異構(gòu)體(化合物8),

1-[4-[4-[(5r)-4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮及其對映異構(gòu)體(化合物128),

1-[4-[4-[(4s)-2,3-二氫螺[4h-1-苯并吡喃-4,5’(4’h)-異噁唑]-3’-基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮及其對映異構(gòu)體(化合物137),和

(5r)-4,5-二氫-3-[2-[1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑基]-5-苯基-5-異噁唑腈及其對映異構(gòu)體(化合物265)。

具體實施方案還包括選自下列的式1b的化合物：

1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙?；鵠-4-哌啶硫代酰胺，

1-[2-[3,5-雙(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙?；鵠-4-哌啶硫代酰胺，

1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙?；鵠-4-哌啶腈，和

1-[2-[3,5-雙(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙?；鵠-4-哌啶腈。

要注意式1的化合物，包括其所有的幾何和立體異構(gòu)體、n-氧化物和農(nóng)業(yè)上合適的鹽、包含它們的農(nóng)業(yè)組合物和它們作為殺真菌劑的用途，其中

r¹是任選取代的苯基或者5-或6-元雜芳環(huán)；

a是ch2或nh；

x是x¹、x²、x³、x⁴、x⁵、x⁶、x⁷或x⁸；

每個r²獨立地是c1–c4烷基、c1–c4烯基、c1–c4鹵代烷基、c1–c4烷氧基、鹵素、氰基或羥基；或者

兩個r²結(jié)合到一起作為c1–c3亞烷基或c2–c3亞烯基以形成橋連雙環(huán)體系；或者

連接到通過雙鍵結(jié)合的相鄰環(huán)碳原子上的兩個r²結(jié)合到一起作為–ch＝ch–ch＝ch–，其用選自c1–c4烷基、c1–c4鹵代烷基、c1–c4烷氧基、c1–c4鹵代烷氧基、鹵素、羥基、氨基、氰基和硝基的1-3個取代基任選取代；

j是5-或6-元環(huán)或者8-至11-元雙環(huán)體系，每個環(huán)或環(huán)體系均包含選自碳和選自至多1個o、至多1個s和至多3個n的任選存在的1-3個雜原子的環(huán)成員，并任選包含選自c(＝o)、c(＝s)、s(o)和s(o)2的1-3個環(huán)成員，每個環(huán)或環(huán)體系均用獨立選自r⁵的1-5個取代基任選取代；

每個r⁵獨立地是h、c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6環(huán)烷基、c4–c10環(huán)烷基烷基、c4–c10烷基環(huán)烷基、c5–c10烷基環(huán)烷基烷基、c1–c6鹵代烷基、c2–c6鹵代烯基、c2–c6鹵代炔基、c3–c6鹵代環(huán)烷基、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、c1–c6烷氧基、c1–c6鹵代烷氧基、c1–c6烷硫基、c1–c6烷基亞磺?；?、c1–c6烷基磺?；?、c1–c6鹵代烷硫基、c1–c6鹵代烷基亞磺?；?、c1–c6鹵代烷基磺?；?、c1–c6烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6環(huán)烷基氨基、c2–c6烷氧基烷基、c2–c6鹵代烷氧基烷基、c1–c6羥基烷基、c2–c6烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基、c3–c6三烷基甲硅烷基、或-z²q；

每個q獨立地是任選取代的苯基、芐基、萘基、c3–c6環(huán)烷基、c3–c6環(huán)烯基或者5-或6-元雜芳環(huán)，它們各自用選自碳環(huán)成員上的r⁷和氮環(huán)成員上的r¹²的1-3個取代基任選取代；

每個r⁷獨立地是c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6環(huán)烷基、c4–c10環(huán)烷基烷基、c4–c10烷基環(huán)烷基、c5–c10烷基環(huán)烷基烷基、c1–c6鹵代烷基、c2–c6鹵代烯基、c2–c6鹵代炔基、c3–c6鹵代環(huán)烷基、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、c1–c4烷氧基、c1–c4鹵代烷氧基、c1–c4烷硫基、c1–c4烷基亞磺?；?、c1–c4烷基磺酰基、c1–c4鹵代烷硫基、c1–c4鹵代烷基亞磺?；?、c1–c4鹵代烷基磺?；?、c1–c4烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6環(huán)烷基氨基、c2–c4烷氧基烷基、c1–c4羥基烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基羰硫基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基或c3–c6三烷基甲硅烷基；或者

r⁵和r⁷與連接r⁵和r⁷的原子結(jié)合到一起以形成任選取代的5-至7-元環(huán)，所述環(huán)包含2-7個碳原子和選自至多1個o、至多1個s和至多1個n的任選存在的1-3個雜原子作為環(huán)成員；

r¹²是c1–c3烷基；

z¹和z²各自獨立地是直接的鍵、o、s(o)m、chr²⁰或nr²¹；

m是0、1或2(這理解為表示每個m獨立地是0、1或2)；并且

r²¹是h或c1–c3烷基(適用時受條件(b)和/或條件(c)約束)。

還要注意式1的化合物，包括其所有的幾何和立體異構(gòu)體、n-氧化物和農(nóng)業(yè)上合適的鹽、包括它們的農(nóng)業(yè)組合物和它們作為殺真菌劑的用途，其中：

每個r⁵獨立地是h、鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、-cho、-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、-nr²⁵r²⁶、c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c1–c6鹵代烷基、c2–c6鹵代烯基、c2–c6鹵代炔基、c3–c8環(huán)烷基、c3–c8鹵代環(huán)烷基、c4–c10烷基環(huán)烷基、c4–c10環(huán)烷基烷基、c6–c14環(huán)烷基環(huán)烷基、c4–c10鹵代環(huán)烷基烷基、c5–c10烷基環(huán)烷基烷基、c3–c8環(huán)烯基、c3–c8鹵代環(huán)烯基、c2–c6烷氧基烷基、c4–c10環(huán)烷氧基烷基、c3–c8烷氧基烷氧基烷基、c2–c6烷硫基烷基、c2–c6烷基亞磺?；榛2–c6烷基磺?；榛?、c2–c6烷基氨基烷基、c3–c8二烷基氨基烷基、c2–c6鹵代烷基氨基烷基、c4–c10環(huán)烷基氨基烷基、c2–c6烷基羰基、c2–c6鹵代烷基羰基、c4–c8環(huán)烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c4–c8環(huán)烷氧基羰基、c5–c10環(huán)烷基烷氧羰基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基、c4–c8環(huán)烷基氨基羰基、c1–c6烷氧基、c1–c6鹵代烷氧基、c3–c8環(huán)烷氧基、c3–c8鹵代環(huán)烷氧基、c4–c10環(huán)烷基烷氧基、c2–c6烯氧基、c2–c6鹵代烯氧基、c2–c6炔氧基、c2–c6鹵代炔氧基、c2–c6烷氧基烷氧基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6鹵代烷基羰氧基、c4–c8環(huán)烷基羰氧基、c3–c6烷基羰基烷氧基、c1–c6烷硫基、c1–c6鹵代烷硫基、c3–c8環(huán)烷硫基、c1–c6烷基亞磺?；?、c1–c6鹵代烷基亞磺?；?、c1–c6烷基磺?；?、c1–c6鹵代烷基磺?；?、c3–c8環(huán)烷基磺酰基、c3–c10三烷基甲硅烷基、c1–c6烷基磺酰氨基、c1–c6鹵代烷基磺酰氨基或-z²q；

每個r⁷獨立地是c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6環(huán)烷基、c4–c10環(huán)烷基烷基、c4–c10烷基環(huán)烷基、c5–c10烷基環(huán)烷基烷基、c1–c6鹵代烷基、c2–c6鹵代烯基、c2–c6鹵代炔基、c3–c6鹵代環(huán)烷基、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、c1–c4烷氧基、c1–c4鹵代烷氧基、c1–c4烷硫基、c1–c4烷基亞磺酰基、c1–c4烷基磺酰基、c1–c4鹵代烷硫基、c1–c4鹵代烷基亞磺?；?、c1–c4鹵代烷基磺酰基、c1–c4烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6環(huán)烷基氨基、c2–c4烷氧基烷基、c1–c4羥基烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基羰硫基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基或c3–c6三烷基甲硅烷基；或者

r⁵和r⁷與連接r⁵和r⁷的原子結(jié)合到一起以形成任選取代的5-至7-元環(huán)，所述環(huán)包含2-7個碳原子和選自至多1個o、至多1個s、至多1個si和至多1個n的任選存在的1-3個雜原子作為環(huán)成員；并且

r¹²是c1–c3烷基(適用時受條件(b)和/或條件(c)約束)。

本發(fā)明提供包含式1化合物(包括其所有的幾何和立體異構(gòu)體、n-氧化物和鹽)和至少一種其它殺真菌劑的殺真菌組合物。要注意的是，包含對應(yīng)于上述任何化合物實施方案的化合物的組合物作為這種組合物的實施方案。

本發(fā)明提供包含殺真菌有效量的式1化合物(包括其所有的幾何和立體異構(gòu)體、n-氧化物和農(nóng)業(yè)上合適的鹽)和選自表面活性劑、固體稀釋劑和液體稀釋劑的至少一種其它組分的殺真菌組合物。要注意的是，包含對應(yīng)于上述任何化合物實施方案的化合物的組合物作為這種組合物的實施方案。

本發(fā)明提供防治由真菌植物病原體引起的植物病害的方法，所述方法包括所述植物或其部分、或向植物種子施用殺真菌有效量的式1化合物(包括其所有的幾何和立體異構(gòu)體、n-氧化物和農(nóng)業(yè)上合適的鹽)。要注意的是，包括施用殺真菌有效量的對應(yīng)于上述任何化合物實施方案的化合物的方法作為這種方法的實施方案。特別要注意其中所述化合物作為本發(fā)明組合物施用的實施方案。

可以通過下列方法和路線1-20所述的變體中的一種或多種制備式1、1a、1b和1c的化合物。除非另有說明，下面式1-38化合物中a、g、j、w、x、q、z¹、r¹、r²、r¹⁵、r¹⁶和n的定義如上面發(fā)明概述中所定義。式1a-1e和式1ba和1bb分別是式1和1b的各種子集。

如路線1所示，可以在酸清除劑的存在下，通過使式2的酰基氯與式3的胺偶聯(lián)制備其中w為o的式1a化合物(式1，其中a為chr¹⁵)。典型的酸清除劑包括胺堿如三乙胺、n,n-二異丙基乙胺和吡啶。其它清除劑包括氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀以及碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀。在某些情況下，使用聚合物負(fù)載的酸清除劑如聚合物結(jié)合的n,n-二異丙基乙胺和聚合物結(jié)合的4-(二甲基氨基)吡啶是有用的。式3胺的酸式鹽也可以用于該反應(yīng)，條件是存在至少2當(dāng)量的酸清除劑。用于與胺形成鹽的典型酸包括鹽酸、草酸和三氟乙酸。在后續(xù)步驟中，可以使用各種標(biāo)準(zhǔn)硫雜化試劑如五硫化二磷或2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫雜-2,4-二磷雜庚烷-2,4-二硫化物(2,4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetane-2,4-disulfide)(lawesson’s試劑)，將其中w為o的式1a酰胺轉(zhuǎn)化為其中w為s的式1a硫代酰胺。

路線1

用于制備其中w為o的式1a化合物的替代方法示于路線2，并涉及在脫水偶聯(lián)劑如二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(edc)或o-苯并三唑-1-基-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hbtu)的存在下，使式4的酸與式3的胺(或其酸式鹽)偶聯(lián)。聚合物負(fù)載的試劑例如聚合物結(jié)合的環(huán)己基碳二亞胺在這里也是有用的。這些反應(yīng)通常在0-40℃，在溶劑如二氯甲烷或乙腈中，在堿如三乙胺或n,n-二異丙基乙胺的存在下進行。式4的酸是已知的或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。例如，r¹ch2cooh(其中r¹是通過氮連接的雜芳環(huán))可以在堿的存在下，通過使相應(yīng)的r¹h化合物與鹵代乙酸或酯反應(yīng)來制備；參見例如美國專利4084955。r¹ch2cooh(其中r¹是通過碳連接的苯基或雜芳環(huán))可以由相應(yīng)的r¹ch2-鹵素化合物通過用氰化物代替所述鹵素然后水解來制備；參見例如k.adachi,yukigoseikagakukyokaishi1969,27,875–876；其可以由r¹c(＝o)ch3通過willgerodt-kindler反應(yīng)來制備；參見例如h.r.darabi等,tetrahedronletters1999,40,7549–7552和m.m.alam和s.r.adapa,syntheticcommunications2003,33,59–63和其中引用的參考文獻；或者其可由r¹br或r¹i通過與乙酸叔丁酯或丙二酸二乙酯的鈀催化偶聯(lián)然后酯水解來制備；參見例如w.a.moradi和s.l.buchwald,j.am.chem.soc.2001,123,7996–8002和j.f.hartwig等,j.am.chem.soc.2002,124,12557–12565。

路線2

由于合成的文獻包括許多形成酰胺的方法，所以路線1和2的合成方法僅僅是用于制備式1化合物的很多種方法的代表性例子。本領(lǐng)域技術(shù)人員還意識到，可以通過許多公知的方法由式4的酸制備式2的?；?。

如路線3所示，通過使式5的母體雜環(huán)與式6的鹵代乙酰胺反應(yīng)，可以制備某些式1b的化合物(式1，其中a是chr¹⁵并且w是o)，其中r¹是通過氮原子連接的5-元含氮雜芳環(huán)。所述反應(yīng)在0-80℃，在溶劑如四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺或乙腈中，在堿如氫化鈉或碳酸鉀的存在下運行。分別與路線1和2所述的酰胺形成反應(yīng)類似，通過式3的胺與α-鹵代羧酸鹵化物或α-鹵代羧酸或其酸酐反應(yīng)，可以制備式6的鹵代乙酰胺。

路線3

其中r¹是在n上未取代的5-元含氮雜芳環(huán)；并且y¹是cl、br或i。

如路線4所示通過式3的胺分別與式7的異氰酸酯或異硫氰酸酯的反應(yīng)，可以制備式1c的化合物(式1，其中a是nh)，其中r¹是苯基、萘基或者5-或6-元雜芳環(huán)，并且w是o或s。所述反應(yīng)通常在環(huán)境溫度下，在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷或乙腈中進行。

路線4

如路線5所示，通過式8的胺與式9的氨基甲酰氯(或氨基甲酰咪唑)或硫代氨基甲酰氯(或硫代氨基甲酰咪唑)的反應(yīng)，也可以制備式1c的化合物。當(dāng)y是氯時，所述反應(yīng)通常在酸清除劑的存在下進行。典型的酸清除劑包括胺堿如三乙胺、n,n-二異丙基乙胺和吡啶。其它清除劑包括氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀以及碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法，可以式9的氨基甲酰氯或硫代氨基甲酰氯(其中y是cl)可以由式3的胺通過分別用光氣或硫光氣、或它們的等價物處理來制備，而式9的氨基甲酰咪唑或硫代氨基甲酰咪唑(其中y是咪唑-1-基)可以由式3的胺通過分別用1,1'-羰基二咪唑或1,1'-硫代羰基二咪唑處理來制備。

路線5

其中w是o或s；并且y是cl或咪唑-1-基。

如路線6所示，某些式1d的化合物(即式1，其中包含x的環(huán)是飽和的)可以由式1e的化合物(其中包含x的環(huán)是不飽和的)通過催化氫化來制備。典型的條件包括在環(huán)境溫度下，在惰性載體如活性炭上負(fù)載的金屬催化劑如鈀的存在(金屬與載體的重量比為5-20％)并懸浮于溶劑如乙醇中，在70-700kpa、優(yōu)選270-350kpa的壓力下，將式1e的化合物暴露于氫氣。這類還原是非常熟知的；參見例如catalytichydrogenation,l.cerveny,ed.,elsevierscience,amsterdam,1986。本領(lǐng)域技術(shù)人員會意識到，在催化氫化條件下，式1e化合物中可能存在的某些其它官能團也可能被還原，因此需要適當(dāng)選擇催化劑和條件。

路線6

其中x是x¹、x²、x⁵、x⁸或x⁹。

如路線7所示，可以在堿的存在下，通過用式11的含氮雜環(huán)代替式10的含x的環(huán)上的適當(dāng)離去基團y²來制備某些式1的化合物，其中x是x¹、x⁵、x⁷或x⁹，并且g通過氮原子與含x的環(huán)連接。合適的堿包括氫化鈉或碳酸鉀，并且所述反應(yīng)在0-80℃在溶劑如n,n-二甲基甲酰胺或乙腈中進行。式10化合物中的合適的離去基團包括溴化物、碘化物、甲磺酸酯(os(o)2ch3)、三氟甲磺酸酯(os(o)2cf3)等，并且可以使用本領(lǐng)域已知的常用方法，由其中y²是oh的相應(yīng)化合物制備式10的化合物。

路線7

其中w是o或s；x是x¹、x⁵、x⁷或x⁹；并且y²是離去基團如br、i、os(o)2me或os(o)2cf3。

如路線8所示，可以通過式12的化合物與式13的雜環(huán)鹵化物或三氟甲磺酸酯(os(o)2cf3)的反應(yīng)來制備其中x是x²或x⁸的式1化合物。所述反應(yīng)在0-80℃，在溶劑如二甲基亞砜、n,n-二甲基甲酰胺或乙腈中，在堿如碳酸鉀的存在下進行?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，由其中y²是oh的相應(yīng)化合物來制備其中y²是三氟甲磺酸酯的式13化合物。

路線8

其中w是o或s；x是x²或x⁸；并且y²是離去基團如br、i、os(o)2me或os(o)2cf3。

如路線9所示，可以由其中y³是胺保護基團的式14的受保護的胺化合物制備式3的胺化合物。可以使用很多種胺保護基團(參見例如t.w.greene和p.g.m.wuts,protectivegroupsinorganicsynthesis,2nded.；wiley:newyork,1991)，而且適當(dāng)保護基團的使用和選擇對于化學(xué)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員會是顯而易見的。可以通過本領(lǐng)域已知的常用方法除去所述保護基團并將所述胺分離成其酸式鹽或游離胺。本領(lǐng)域技術(shù)人員還會意識到，式14的受保護的胺可以通過與以上路線6、7和8所述的那些方法相似的方法制備，其中基團r¹ac(＝w)被y³代替，以得到式14的有用中間體來制備式1的化合物。

路線9

如路線10所示，式14的化合物也可以通過適當(dāng)官能化的式15化合物與適當(dāng)官能化的式16化合物的反應(yīng)來制備。官能團y⁴和y⁵選自但不限于以下部分：例如醛、酮、酯、酸、酰胺、硫代酰胺、腈、胺、醇、硫醇、肼、肟、脒、酰胺肟(amideoximes)、烯烴、炔(acetylenes)、鹵化物、烷基鹵、甲磺酸酯、三氟甲基磺酸酯、硼酸、硼酸酯等，它們在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下會允許構(gòu)建各種雜環(huán)g。作為例子，其中y⁴是硫代酰胺基團的式15化合物與其中y⁵是溴乙?；氖?6化合物的反應(yīng)會得到其中g(shù)是噻唑環(huán)的式14化合物。合成的文獻描述了用于形成5-元雜芳環(huán)和5-元部分飽和雜環(huán)(例如g-1至g-59)的許多常用方法；參見例如comprehensiveheterocyclicchemistry,vol.4–6,a.r.katritzky和c.w.rees編輯,pergamonpress,newyork,1984；comprehensiveheterocyclicchemistryii,vol.2–4,a.r.katritzky,c.w.rees和e.f.scriven編輯,pergamonpress,newyork,1996；和thechemistryofheterocycliccompounds系列,e.c.taylor編輯,wiley,newyork。已經(jīng)描述了其中x是x¹并且y⁴是br、i、甲磺酸酯或三氟甲基磺酸酯的式15中間體制備用于與芳環(huán)交叉偶聯(lián)反應(yīng)的有機鋅試劑的用途；參見例如s.bellotte,synlett1998,379–380,和m.nakamura等,synlett2005,1794–1798。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何選擇適當(dāng)?shù)墓倌軋F來構(gòu)建期望的雜環(huán)如g。式15和16的化合物是已知的或者可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備。

路線10

其中y⁴和y⁵是適合構(gòu)建期望的雜環(huán)g的官能團。

如路線11所示，可以在堿的存在下，通過用式18的化合物代替式17的g上的適當(dāng)離去基團y²來制備其中z¹是o、s、或nr²¹的某些式14的化合物。合適的堿包括氫化鈉或碳酸鉀，所述反應(yīng)在0-80℃，在溶劑如n,n-二甲基甲酰胺或乙腈中進行。式17化合物中的合適離去基團包括溴化物、碘化物、甲磺酸酯(os(o)2ch3)、三氟甲磺酸酯(os(o)2cf3)等?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域已知的常用方法，由其中y²是oh的相應(yīng)化合物制備式17的化合物。許多式18的化合物是已知的或者可以通過本領(lǐng)域已知的常用方法制備。

路線11

其中y²是離去基團如br、i、os(o)2me或os(o)2cf3；并且z¹是o、s或nr²¹。

如路線12所示，也可以在堿的存在下，通過用式19的化合物代替式20的j上的適當(dāng)離去基團y²來制備其中z¹是o、s、或nr²¹的某些式14的化合物。合適的堿包括氫化鈉或碳酸鉀，所述反應(yīng)在0-80℃，在溶劑如n,n-二甲基甲酰胺或乙腈中進行。式20化合物中的合適離去基團包括溴化物、碘化物、甲磺酸酯(os(o)2ch3)、三氟甲磺酸酯(os(o)2cf3)等。可以使用本領(lǐng)域已知的常用方法，由其中y²是oh的相應(yīng)化合物制備式20的化合物。

路線12

其中y²是離去基團如br、i、os(o)2me或os(o)2cf3；并且z¹是o、s或nr²¹。

如路線13所示，也可以通過適當(dāng)官能化的式21化合物與適當(dāng)官能化的式22化合物的反應(yīng)來制備式14的化合物。官能團y⁶和y⁷選自但不限于以下部分：例如醛、酮、酯、酸、酰胺、硫代酰胺、腈、胺、醇、硫醇、肼、肟、脒、酰胺肟、烯烴、炔、鹵化物、烷基鹵、甲磺酸酯、三氟甲基磺酸酯、硼酸、硼酸酯等，它們在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下會允許構(gòu)建各種雜環(huán)j。作為例子，其中y⁶是鹵代肟部分的式21化合物與其中y⁷是乙烯基或乙炔基的式22化合物在堿存在下的反應(yīng)會得到其中j分別是異噁唑啉或異噁唑的式14化合物。合成的文獻包括用于形成碳環(huán)和雜環(huán)以及環(huán)體系(例如j-1至j-82)的許多常用方法；參見例如comprehensiveheterocyclicchemistry,vol.4–6,a.r.katritzky和c.w.rees編輯,pergamonpress,newyork,1984；comprehensiveheterocyclicchemistryii,vol.2–4,a.r.katritzky,c.w.rees和e.f.scriven編輯,pergamonpress,newyork,1996；和thechemistryofheterocycliccompounds系列,e.c.taylor編輯,wiley,newyork。使用烯烴將氧化腈環(huán)加成的常用方法在化學(xué)文獻中有充分記載。關(guān)于相關(guān)的參考文獻，參見lee,synthesis1982,6,508–509和kanemasa等,tetrahedron2000,56,1057–1064以及其中引用的參考文獻。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何選擇適當(dāng)?shù)墓倌軋F來構(gòu)建期望的雜環(huán)j。式22的化合物是已知的或者可以通過本領(lǐng)域已知的常用方法制備。

路線13

其中y⁶和y⁷是適合構(gòu)建期望的雜環(huán)j的官能團。

如路線14所示，用于制備其中z¹是直接的鍵的式14化合物的替代方法包括公知的suzuki反應(yīng)，其包括式23或26的碘化物或溴化物分別與式24或25的硼酸的鈀催化交叉偶聯(lián)。許多催化劑都適用于這類轉(zhuǎn)換；典型的催化劑是四(三苯基膦)鈀。溶劑如四氫呋喃、乙腈、乙醚和二噁烷是合適的。suzuki反應(yīng)和相關(guān)的偶聯(lián)方法提供了用于產(chǎn)生g-j鍵的許多替代方法。關(guān)于主要的參考文獻，參見例如c.a.zificsak和d.j.hlasta,tetrahedron2004,60,8991–9016。關(guān)于適用于合成g-j鍵的鈀化學(xué)的充分綜述，參見j.j.li和g.w.gribble編輯,palladiuminheterocyclicchemistry:aguideforthesyntheticchemist,elsevier:oxford,uk,2000。在這類常用方法的領(lǐng)域中，催化劑類型、堿和反應(yīng)條件的許多變化是已知的。

路線14

本領(lǐng)域技術(shù)人員會意識到，可以通過與以上路線10-14所述那些方法相似的方法直接制備許多式1化合物，其中基團y³被r¹ac(＝w)代替。因此，與其中y³被r¹ac(＝w)代替的式15、17、19、21、23和25對應(yīng)的化合物是用于制備式1化合物的有用中間體。

式1bb的硫代酰胺是用于制備其中x是x¹的式1化合物的特別有用的中間體。如路線15所示，式1bb的硫代酰胺可以通過將硫化氫加成到式1ba的相應(yīng)腈上來制備。

路線15

其中r¹如式1所定義。

路線15的方法可以在胺如吡啶、二乙胺或二乙醇胺的存在下，通過使式1ba的化合物與硫化氫接觸來進行?；蛘撸蚧瘹淇梢砸云渑c堿金屬或氨的二硫化物鹽的形式使用。這類反應(yīng)在文獻中有充分記載(例如a.jackson等,ep696581(1996))。

如路線16所示，可以通過使式5的母體雜環(huán)與式27的鹵代乙酰胺反應(yīng)來制備某些式1ba的化合物，其中r¹是通過氮原子連接的5-元含氮雜芳環(huán)。所述反應(yīng)在0-80℃，在溶劑如四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺或乙腈中，在堿如氫化鈉或碳酸鉀的存在下進行。

路線16

其中r¹是在n上未取代的5-元含氮雜芳環(huán)(即包含式-(nh)-的環(huán)成員的5-元雜芳環(huán))；并且y¹是cl、br或i。

式27的鹵代乙酰胺可以通過路線17所示的兩種方法制備。

路線17

其中y¹是cl、br或i；并且r³¹是叔烷基基團如-c(me)3。

在一種方法中，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法，通常在堿的存在下，通過與適當(dāng)?shù)柠u代乙酰氯接觸將式29的4-氰基哌啶鹵代乙?；?haloacetylated)。優(yōu)選的條件包括使用無機堿如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽或磷酸鹽的水溶液和水不混溶的有機溶劑如甲苯、乙酸乙酯或1,2-二氯乙烷。在路線17所示的第二種方法中，在適當(dāng)?shù)娜軇┲校褂脴?biāo)準(zhǔn)酰胺脫水劑如亞硫酰氯或磷酰氯，將式28的1-(鹵代乙酰基)-n-取代的4-哌啶甲酰胺(isonipecotamide)衍生物(其中r³¹是叔烷基如c(me)3)脫水。用于該轉(zhuǎn)換的特別優(yōu)選的溶劑是n,n-二烷基酰胺如n,n-二甲基甲酰胺。所述反應(yīng)通常通過向式28化合物與0.5-10重量份溶劑的混合物中添加0.9-2當(dāng)量、優(yōu)選1.1當(dāng)量的磷酰氯或亞硫酰氯，于在該添加過程中所述反應(yīng)快速進展的溫度下進行。該反應(yīng)的添加時間通常為大約20-90分鐘，典型溫度為大約35-55℃。

如路線18所示，式28的化合物可以由式30的化合物通過與路線17所述的鹵代乙?；磻?yīng)類似的方法來制備。

路線18

式30的化合物是已知的或者可以使用本領(lǐng)域公知的方法由4-氰基吡啶或異煙酸制備；關(guān)于由氰基吡啶和叔丁醇制備n-叔丁基吡啶甲酰胺，參見例如g.marzolph等,de3537762(1986)，關(guān)于用鉑催化劑氫化n-甲基異煙酰胺，參見例如s.f.nelsen等,j.org.chem.,1990,55,3825。

式35的鹵甲基異噁唑酮是用于制備其中j例如選自如展示a所示的j-29-1至j-29-12的式1的某些手性化合物的特別有用的中間體。式35的鹵甲基異噁唑酮可以通過路線19所示的多步反應(yīng)順序制備。

路線19

其中r³²是c2–c8二烷基氨基、c2–c6鹵代烷基氨基、1-哌啶基,1-吡咯烷基或4-嗎啉基；并且r⁵如上面發(fā)明概述中所定義。

可以根據(jù)式31相應(yīng)化合物的公知的堿性或酸性水解方法，優(yōu)選使用稍微過量的氫氧化鈉在水混溶的共溶劑如甲醇或四氫呋喃中，在約25-45℃制備式32的外消旋羧酸?？梢匀芜x在通過蒸發(fā)除去有機溶劑后，通過將ph調(diào)整至約1-3然后過濾或萃取將產(chǎn)物分離。式32的外消旋羧酸可以通過適當(dāng)?shù)氖中园穳A如辛可寧、二氫辛可寧或它們的混合物的非對映鹽的經(jīng)典分級結(jié)晶來拆分。比率為約85:15的辛可寧-二氫辛可寧混合物是特別有用的，因為它提供例如式33的(r)-構(gòu)型的羧酸(其中r⁵是取代的苯基)作為較不易溶解的鹽。此外，這些手性胺堿可以在商業(yè)規(guī)模下方便地獲得。在與式1bb的硫代酰胺偶聯(lián)后，式35的(r)-構(gòu)型鹵甲基酮中間體提供更具殺真菌活性的式1終產(chǎn)物。式35的鹵甲基酮可以通過如下制備：首先在約0-20℃，在合適的溶劑或溶劑混合物如四氫呋喃和甲苯中，使式31的相應(yīng)酰胺(作為純對映異構(gòu)體(即式31a)或?qū)τ钞悩?gòu)體富集的混合物或外消旋混合物)與一摩爾當(dāng)量的甲基鹵化鎂(格氏試劑)反應(yīng)，并且式34的粗酮產(chǎn)物可以通過用酸水溶液終止反應(yīng)、萃取和濃縮來分離。然后用試劑如氯化硫?qū)⑹?4的粗酮鹵化以提供其中y¹是cl的式35的氯甲基酮，或者用試劑如分子溴將式34的粗酮鹵化以提供其中y¹是br的式35的溴甲基酮。式35的鹵甲基酮可以通過從溶劑如己烷或甲醇中結(jié)晶來純化，或者可以不經(jīng)進一步純化而用于與硫代酰胺的縮合反應(yīng)。

如路線20所示，式31的異噁唑甲酰胺可以通過使式36的相應(yīng)異羥肟酰氯(hydroxamoylchlorides)與式37的烯烴衍生物環(huán)加成來制備。

路線20

在該方法中，使所有三種反應(yīng)組分(式36和37的化合物和堿)接觸，以使式36的異羥肟酰氯的水解或二聚作用最小化。在一種典型的方法中，所述堿可以是叔胺堿如三乙胺或無機堿如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽或磷酸鹽，將其與式37的烯烴衍生物混合，并在環(huán)加成進展相對迅速的溫度、通常為5-25℃，逐漸添加式36的異羥肟酰氯。或者，可以將所述堿逐漸添加到另兩種組分(式36和37的化合物)中。當(dāng)式36的異羥肟酰氯基本上不溶于反應(yīng)介質(zhì)時，這種替代方法是優(yōu)選的。反應(yīng)介質(zhì)中的溶劑可以是水或惰性有機溶劑如甲苯、己烷或甚至是過量使用的烯烴衍生物?？梢酝ㄟ^過濾或用水洗滌、然后蒸發(fā)溶劑來從鹽共產(chǎn)物中分離所述產(chǎn)物。粗產(chǎn)物可以通過結(jié)晶純化，或者粗產(chǎn)物可以直接用于路線19的方法。式31的化合物對于式34的相應(yīng)甲基酮和式35的鹵甲基酮是有用的前體，它們還可以用于通過水解、拆分、甲基酮合成和鹵化來制備式34和35化合物的拆分的對映異構(gòu)體，如路線19所示。

應(yīng)認(rèn)識到，上面所述關(guān)于制備式1、1a、1b和1c的化合物的一些試劑和反應(yīng)條件可能與中間體中存在的某些官能團不相容。在這些情況下，在合成中引入保護/脫保護步驟或官能團互變會有助于獲得期望的產(chǎn)物。保護基的使用和選擇對于化學(xué)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員而言會是顯而易見的(參見例如t.w.greene和p.g.m.wuts,protectivegroupsinorganicsynthesis,2nded.；wiley:newyork,1991)。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，在某些情況下，如任何單獨的路線所示，在引入給定的試劑后，可能必須進行未詳細(xì)描述的額外的常規(guī)合成步驟以完成式1、1a、1b和1c的化合物的合成。本領(lǐng)域技術(shù)人員還會認(rèn)識到，可能必須以不同于制備式1、1a、1b和1c的化合物所示的具體順序所暗示的順序進行上述路線中所述步驟的組合。

本領(lǐng)域技術(shù)人員還會認(rèn)識到，可以對本文描述的式1、1a、1b和1c的化合物和中間體進行各種親電反應(yīng)、親核反應(yīng)、自由基反應(yīng)、有機金屬反應(yīng)、氧化反應(yīng)和還原反應(yīng)以添加取代基或修飾已有的取代基。

無需進一步詳細(xì)說明，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員利用以上描述可以最大限度地利用本發(fā)明。因此以下實施例應(yīng)理解為僅是舉例說明，而無論如何都不是以任何方式限制本發(fā)明內(nèi)容。下列實施例中例示在整個合成轉(zhuǎn)換中用于各步驟的方法的步驟，以及用于各步驟的原料可以不必通過其它實施例或步驟所述的方法的具體制備操作來制備。除了色譜溶劑混合物或另有說明，百分比為按重量計。除非另有說明，色譜溶劑混合物的份數(shù)和百分比為按體積計。¹hnmr譜報告為自四甲基硅烷向低場方向位移的ppm值；“s”指單峰，“d”指雙峰，“t”指三重峰，“m”指多重峰，“q”指四重峰，“dd”指雙重雙峰(doubletofdoublet)，“brs”指寬單峰，“brd”指寬雙峰，“brt”指寬三重峰，“brm”指寬多重峰。

實施例1

4-[4-[4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基]-2-噻唑基]-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙?；鵠哌啶(化合物1)的制備

步驟a：4-[4-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙酯的制備

______________________________________

向4-(4-甲?；?2-噻唑基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙酯(1.0g,3.4mmol)的乙醇(5ml)懸浮液中添加羥胺(50wt.％,0.25ml,4.0mmol)的水溶液。將反應(yīng)混合物在60℃加熱1h，其間反應(yīng)混合物變得均勻。將所得溶液冷卻到室溫并用四氫呋喃(10ml)稀釋。向反應(yīng)混合物中添加苯乙烯(0.57ml,5mmol)，然后在3h內(nèi)分批添加次氯酸鈉水溶液(10.5ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，將所得固體過濾，用水和乙醚洗滌并風(fēng)干，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(610mg)。濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋并用乙醚萃取。將萃取物干燥(mgso4)并減壓濃縮，得到850mg標(biāo)題化合物，為黃色油。將所述油用乙醚(4ml)稀釋并靜置，得到另外233mg產(chǎn)物，為白色固體。

¹hnmr(cdcl3)(s,9h),1.7(m,2h),2.1(m,2h),2.85(m,2h),3.2(m,1h),3.45(m,1h),3.84(m,1h)4.2(brs,2h),5.75(m,1h),7.25–7.40(m,5h),7.61(s,1h)。

步驟b：4-[4-[4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基]-2-噻唑基]-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙?；鵠哌啶的制備

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向4-[4-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙酯(即實施例1步驟a的產(chǎn)物)(0.815g,1.97mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中添加氯化氫的乙醚溶液(2m,10ml,20mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h，得到膠狀沉淀物。添加甲醇以溶解所述沉淀物，并將反應(yīng)混合物再攪拌1h。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，將有機層干燥(mgso4)并濃縮，得到游離胺，為清澈的油(0.31g)，將其靜置固化。將所得游離胺(0.31g,1.0mmol)、5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-乙酸(0.208g,1.0mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.25g,1.3mmol)、三乙胺(150μl,1.08mmol)和催化量的1-羥基苯并三唑水合物(～1mg)在二氯甲烷(5ml)中的混合物回蕩以形成渦旋并在室溫下保持16h。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(10ml)稀釋，并用1n鹽酸水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層干燥(mgso4)并減壓濃縮，得到0.47g標(biāo)題產(chǎn)物，即本發(fā)明的化合物，為白色泡沫。

¹hnmr(cdcl3)(m,2h),2.2(m,2h),2.32(s,3h),2.9(m,1h),3.3(m,2h),3.42(m,1h),3.85(m,1h)4.05(m,1h),4.55(m,1h),4.98(m,2h),5.75(m,1h),6.33(s,1h),7.25–7.42(m,5h),7.63(s,1h)。

通過與實施例1步驟b類似的方法制備下列化合物：

1-[4-[4-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮(化合物128)；¹hnmr(cdcl3)δ1.7–1.9(m,2h),2.16(m,1h),2.24(m,1h),2.29(s,3h),2.84–2.92(brt,1h),3.30(m,2h),3.43(m,1h),3.86(m,2h),4.59(brd,1h),5.04(s,2h),5.75(m,1h),6.47(s,1h),7.29–7.39(m,5h),7.64(s,1h)。

1-[4-[4-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-乙基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮(化合物19)；熔點128–133℃(從乙酸甲酯/石油醚中結(jié)晶)；¹hnmr(cdcl3)δ1.28(t,3h),1.8(m,2h),2.2(m,2h),2.62(q,2h),2.9(m,1h),3.3(m,2h),3.42(m,1h),3.85(m,1h)4.05(m,1h),4.55(m,1h),4.98(m,2h),5.75(m,1h),6.33(s,1h),7.25-7.42(m,5h),7.63(s,1h)。

2-[3,5-雙(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮(化合物22)；熔點130–133℃(從乙酸甲酯/石油醚中結(jié)晶)；¹hnmr(cdcl3)δ1.8(m,2h),2.2(m,2h),2.9(m,1h),3.3(m,2h),3.42(m,1h),3.85(m,2h),4.55(m,1h),5.10(s,2h),5.77(m,1h),6.95(s,1h),7.25–7.42(m,5h),7.64(s,1h)。

1-[4-[4-(2,3-二氫螺[4h-1-苯并吡喃-4,5'(4'h)-異噁唑]-3'-基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮(化合物137)；¹hnmr(cdcl3)δ1.83(m,2h),2.18(m,3h),2.33(s,3h),2.42(m,1h),2.90(m,1h),3.31(m,2h),3.47(d,1h),3.83(d,1h),4.05(m,1h),4.27(m,1h),4.40(m,1h),4.58(d,1h),4.97(m,2h),6.33(s,1h),6.87(d,1h),6.95(dd,1h),7.21(dd,1h),7.38(d,1h),7.67(s,1h)。

1-[4-[4-(2,3-二氫螺[4h-1-苯并噻喃-4,5'(4'h)-異噁唑]-3'-基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮(化合物102)；¹hnmr(cdcl3)δ1.82(m,2h),2.23(m,2h),2.31(s,3h),2.37(m,1h),2.50(m,1h),2.90(m,1h),3.14(m,1h),3.17(m,1h),3.27(m,2h),3.48(d,1h),3.66(d,1h),4.05(m,1h),4.57(d,1h),4.97(m,2h),6.33(s,1h),7.06(m,3h),7.45(d,1h),7.65(s,1h)。

實施例2

1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙?；鵠-4-[4-(5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]哌啶(化合物2)的制備

步驟a：2-(4-哌啶基)-4-噻唑甲醛一鹽酸鹽的制備

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向4-(4-甲?；?2-噻唑基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙酯(1.0g,3.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中添加氯化氫的乙醚溶液(2.0ml,15ml,30mmol)。將反應(yīng)混合物在氮下在室溫下攪拌2h，然后減壓蒸發(fā)，得到1.2g標(biāo)題化合物，為白色固體。

¹hnmr(cdcl3)(m,2h),2.44–2.50(m,2h),3.11–3.20(m,2h),3.36–3.44(m,1h),3.57–3.65(m,2h),8.14(s,1h),10.01(s,1h)。

步驟b：4-(4-甲?；?2-噻唑基)-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]哌啶的制備

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向5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-乙酸(0.8g,3.8mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中添加草酰氯(2.4g,19.2mmol)和兩滴n,n-二甲基甲酰胺，導(dǎo)致輕微放熱。然后將反應(yīng)混合物回流加熱15分鐘。將反應(yīng)混合物真空濃縮，將殘余物懸浮于四氫呋喃(10ml)中并用2-(4-哌啶基)-4-噻唑甲醛一鹽酸鹽(即實施例2步驟a的產(chǎn)物)(1.1g,5.1mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液處理，然后滴加三乙胺(1.2g,11.9mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后在1n鹽酸水溶液和乙酸乙酯之間分配。將有機層分離，水層再用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。合并的有機層用1n鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將有機層干燥(mgso4)并減壓蒸發(fā)，得到0.8g標(biāo)題化合物，為黃色的油。

¹hnmr(cdcl3)(m,2h),2.18–2.29(m,2h),2.33(s,3h),2.87–2.94(m,1h),3.28–3.40(m,2h),4.05–4.15(m,1h),4.56–4.64(m,1h),4.99–5.02(m,2h),6.35(s,1h),8.12(s,1h),10.01(s,1h)。

步驟c：4-[4-[(羥基亞氨基)甲基]-2-噻唑基]-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙?；鵠哌啶的制備

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向4-(4-甲酰基-2-噻唑基)-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙?；鵠哌啶(即實施例2步驟b的產(chǎn)物)(0.8g,2.07mmol)的乙醇(15ml)溶液中添加羥胺(50％水溶液,0.136g,4.1mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到黃色的油，將其通過硅膠上的快速柱色譜法(flashcolumnchromatography)純化，使用50％的乙酸乙酯己烷溶液作為洗脫液，得到0.7g標(biāo)題化合物，為白色的固體。

¹hnmr(cdcl3)δ1.72–1.85(m,2h),2.17–2.27(m,2h),2.32(s,3h),2.82–2.91(m,1h),3.25–3.37(m,2h),4.02–4.09(m,1h),4.58–4.63(m,1h),4.95–5.03(m,2h),6.35(s,1h),7.43(s,1h),7.71(s,1h),8.19(s,1h)。

步驟d：1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙?；鵠-4-[4-(5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]哌啶的制備

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將4-[4-[(羥基亞氨基)甲基]-2-噻唑基]-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙?；鵠哌啶(即實施例2步驟c的產(chǎn)物)(0.2g,0.5mmol)懸浮于四氫呋喃(20ml)中，并添加苯乙炔(1.1ml,1mmol)，然后在1h內(nèi)緩慢滴加漂白溶液(6.15wt.％次氯酸鈉，10ml)。將反應(yīng)混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。將有機層分離，水層用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(mgso4)并減壓濃縮，得到油，將其通過硅膠上的快速柱色譜法純化，使用10％的甲醇乙酸乙酯溶液作為洗脫液，得到70mg標(biāo)題產(chǎn)物，即本發(fā)明的化合物，為清澈的黃色油。

¹hnmr(cdcl3)(m,2h),2.22–2.32(m,2h),2.34(s,3h),2.90–2.98(m,1h),3.31–3.41(m,2h),4.05–4.11(m,1h),4.58–4.65(m,1h),4.97–5.07(m,2h),6.36(s,1h),6.98(s,1h),7.47–7.53(m,3h),7.84(s,2h),7.88(m,1h)。

實施例3

4-[4-(4,5-二氫-1-甲基-5-苯基-1h-咪唑-2-基)-2-噻唑基]-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙?；鵠哌啶(化合物7)的制備

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向4-(4-甲酰基-2-噻唑基)-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙?；鵠哌啶(即實施例2步驟b的產(chǎn)物)(0.8g,2.07mmol)的叔丁醇(5ml)溶液中添加n¹-甲基-1-苯基-1,2-乙二胺(43.57mg,0.29mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌30分鐘，然后添加碳酸鉀(107.8mg,0.78mmol)和碘(43.57mg,0.33mmol)。將反應(yīng)混合物在70℃攪拌3h，然后通過添加飽和亞硫酸鈉水溶液終止反應(yīng)，直到碘顏色幾乎消失為止。反應(yīng)混合物用氯仿萃取，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(na2so4)，過濾并濃縮。殘余物通過硅膠上的制備薄層色譜法純化，使用94％乙酸乙酯、5％甲醇和1％三乙胺的混合物作為洗脫液，得到64mg標(biāo)題產(chǎn)物，即本發(fā)明的化合物，為油。

¹hnmr(cdcl3)(m,2h),2.15–2.28(m,2h),2.31(s,3h),2.86–2.92(m,1h),2.97(s,3h),3.26–3.37(m,2h),3.62–4.39(m,2h),4.0–4.6(m,2h),4.93–5.05(m,2h),6.31(s,1h),7.30–7.41(m,5h),7.88(s,1h)。

實施例4

4-[4-(4,5-二氫-3-苯基-5-異噁唑基)-2-噻唑基]-1-[(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙酰基]哌啶(化合物6)的制備

步驟a：4-(4-乙烯基-2-噻唑基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙酯的制備

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向溴化甲基三苯基鏻(1.2g,3.3mmol)的四氫呋喃(5ml)冷(–50℃)懸浮液中添加雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉的溶液(3.4ml,3.4mmol)，并將所得混合物在室溫下攪拌1h。將所得的混濁黃色溶液再冷卻到–30℃，并添加4-(4-甲酰基-2-噻唑基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙酯(0.5g,1.68mmol)。將所得淡黃色溶液在室溫下攪拌3h，然后用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，干燥(mgso4)，過濾，并通過硅膠上的柱色譜法純化，使用15–30％的乙酸乙酯己烷溶液作為洗脫液，得到471mg標(biāo)題化合物，為無色的油。

¹hnmr(cdcl3)δ1.47(s,9h),1.68(m,2h),2.10(m,2h),2.88(m,2h),3.15(m,1h),4.18(m,2h),5.34(d,1h),6.02(d,1h),6.68(dd,1h),6.99(s,1h)。

步驟b：4-(4-乙烯基-2-噻唑基)哌啶的制備

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向4-(4-乙烯基-2-噻唑基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙酯(即實施例4步驟a的產(chǎn)物)(471mg,1.6mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中添加氯化氫的乙醚溶液(2.0m,7ml,14mmol)。將反應(yīng)混合物在氮下在室溫下攪拌4h，然后添加1n氫氧化鈉水溶液，直到反應(yīng)混合物的ph上升到約10為止。將所得混合物用二氯甲烷萃取(2x)。將有機層合并，用鹽水洗滌，干燥(mgso4)，過濾并真空濃縮，得到302mg標(biāo)題化合物，為油。

¹hnmr(cdcl3)δ1.70(m,2h),1.82(brs,1h),2.12(brd,2h),2.76(brt,2h),3.11(m,1h),3.18(m,2h),5.32(d,1h),6.02(d,1h),6.70(dd,1h),6.99(s,1h)。

步驟c：4-(4-乙烯基-2-噻唑基)-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙?；鵠哌啶的制備

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向5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-乙酸(0.5g,2.4mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中添加草酰氯(0.3ml,3.6mmol)和一滴n,n-二甲基甲酰胺，導(dǎo)致輕微放熱。然后將反應(yīng)混合物回流加熱15分鐘。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，將殘余物懸浮于二氯甲烷(4ml)中并用4-(4-乙烯基-2-噻唑基)哌啶(即實施例4步驟b的產(chǎn)物)(302mg,1.5mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液處理，然后添加三乙胺(0.32ml,2.3mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后濃縮，并通過硅膠上的柱色譜法純化，使用30–40％的乙酸乙酯己烷溶液作為洗脫液，得到414mg標(biāo)題化合物，為白色的固體。

¹hnmr(cdcl3)δ1.78(m,2h),2.18(m,2h),2.32(s,3h),2.90(brt,1h),3.30(m,2h),4.03(d,1h),4.55(d,1h),5.00(m,2h),5.35(d,1h),6.02(d,1h),6.33(s,1h),6.68(dd,1h),7.01(s,1h)。

步驟d：4-[4-(4,5-二氫-3-苯基-5-異噁唑基)-2-噻唑基]-1-[(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙?；鵠哌啶的制備

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向苯甲醛肟(49mg,0.4mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中添加n-氯代琥珀酰亞胺(54mg,0.4mmol)，然后添加4-(4-乙烯基-2-噻唑基)-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙?；鵠哌啶(即實施例4步驟c的產(chǎn)物)(103mg,0.27mmol)和三乙胺(41mg,0.4mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌5h，然后用水稀釋，用二氯甲烷萃取(2x)。將有機層合并，干燥(mgso4)并過濾。將濾液濃縮，殘余物通過硅膠上的柱色譜法純化，使用55–70％的乙酸乙酯己烷溶液作為洗脫液，得到90mg標(biāo)題產(chǎn)物，即本發(fā)明的化合物，為白色的固體。

¹hnmr(cdcl3)δ1.76(m,2h),2.17(m,2h),2.31(s,3h),2.88(brt,1h),3.25(m,2h),3.65(m,1h),3.78(m,1h),4.02(brd,1h),4.56(brd,1h),4.99(m,2h),5.84(dd,1h),6.32(s,1h),7.28(s,1h),7.40–7.42(m,3h),7.69–7.71(m,2h)。

實施例5

1-[4-[4-[5-(2-氯苯基)-4,5-二氫-3-異噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮(化合物8)的制備

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在1h內(nèi)，在0℃，向1-氯-2-乙烯苯(0.035g,0.25mmol)、三乙胺(2.5mg,0.025mmol)和次氯酸鈉水溶液(1ml,16.1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中滴加4-[4-[(羥基亞氨基)甲基]-2-噻唑基]-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙?；鵠哌啶(即實施例2步驟c的產(chǎn)物)(0.10g,0.25mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌1h，然后通過硅藻土助濾劑過濾，并減壓濃縮，得到油，將其通過硅膠上的柱色譜法純化，使用50％的乙酸乙酯己烷溶液作為洗脫液，得到73mg標(biāo)題化合物，為在115–122℃熔化的白色泡沫(從乙酸甲酯/石油醚中結(jié)晶)。

¹hnmr(cdcl3)δ1.74–1.80(m,2h),2.14–2.22(m,2h),2.32(s,3h),2.85–2.91(m,1h),3.26–3.30(m,2h),3.31–3.32(m,1h),4.05–4.07(m,1h),4.55–4.58(m,1h),4.93–5.03(q,2h),6.01–6.06(m,1h),6.331(s,1h),7.25–7.29(m,2h),7.38-7.40(m,1h),7.56–7.58(m,1h),7.62(s,1h)。

實施例6

1-[4-[4-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]硫代乙酮(ethanethione)(化合物130)的制備

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將4-[4-[4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基]-2-噻唑基]-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙?；鵠哌啶(即實施例1步驟b的產(chǎn)物)(235mg,0.47mmol)和五硫化二磷(104.5mg,0.235mmol)的吡啶(5ml)溶液回流加熱2h。然后將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并將殘余物在二氯甲烷(10ml)和水(10ml)之間分配。有機層用1n鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(mgso4)并減壓濃縮，得到240mg標(biāo)題產(chǎn)物，即本發(fā)明的化合物，為白色泡沫。

¹hnmr(cdcl3)δ1.80–2.00(m,2h),2.20–2.28(m,2h),2.45(s,3h),3.35–3.46(3h、m),3.50–3.61(m,1h),3.80–3.88(m,1h),4.70–4.80(m,1h),5.30–5.33(m,2h),5.35–5.40(m,1h),5.74–5.80(m,1h),6.32(s,1h),7.30–7.40(m,5h),7.65(s,1h)。

實施例7

1-[4-[4-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌嗪基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮(化合物154)的制備

步驟a：4-(氨基硫代甲基)-1-哌嗪羧酸1,1-二甲基乙酯的制備

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在室溫下，向硫羰基二咪唑(2.1g,11.8mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液中添加1-哌嗪羧酸1,1-二甲基乙酯(2g,10.75mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h，然后加熱到55℃再保持2h。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并減壓濃縮直到剩下大約20ml四氫呋喃。然后將殘余物用2m氨的甲醇溶液(10ml)處理并在室溫下攪拌24h。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并用乙醚(25ml)研磨殘余物，得到白色沉淀物。將所述沉淀物過濾并干燥，得到1.5g標(biāo)題化合物，為白色固體。

¹hnmr(cdcl3)δ1.39(s,9h),3.32(m,4h),3.73(m,4h),7.49(brs,2h)。

步驟b：3-氯-n-羥基-2-氧代-丙亞胺酰氯(propanimidoylchloride)的制備

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在15℃，在10分鐘內(nèi)，向1,3-二氯丙酮(100g,0.79mol)在2m氯化氫的乙醚(400ml)溶液中的溶液添加亞硝酸叔丁酯(55g,0.534mol)。通過¹hnmr監(jiān)測反應(yīng)進程，以獲得～85％轉(zhuǎn)化，同時二硝基化副產(chǎn)物不超過3％。將反應(yīng)混合物減壓濃縮以剩下半固體，然后將其用n-bucl充分漂洗。過濾收集所得固體，得到77g標(biāo)題化合物，為白色固體。將濾液進一步減壓濃縮，得到半固體殘余物，將其再用n-bucl漂洗。過濾收集所得固體，得到另外15g標(biāo)題化合物，為白色固體。

¹hnmr(dmso-d6)δ4.96(s,2h),13.76(s,1h)。

步驟c：2-氯-1-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)乙酮的制備

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在20分鐘內(nèi)，向苯乙烯(6.79g,65.3mmol)和碳酸氫鈉(32.1g,粉末)在乙腈(100ml)中的混合物分10批添加3-氯-n-羥基-2-氧代-丙亞胺酰氯(即實施例7步驟b的產(chǎn)物)(10g,64.1mmol)。然后將反應(yīng)混合物再攪拌1h并過濾。將過濾的固體用乙腈漂洗，并將合并的濾液減壓濃縮以剩下油，將其先用己烷然后用1-氯丁烷研磨，得到13.6g標(biāo)題化合物，為白色固體。

¹hnmr(cdcl3)δ3.13(m,1h),3.66(m,1h),4.96(s,2h),5.83(m,1h),7.34–7.44(m,5h)。

步驟d：4-[4-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌嗪乙酸1,1-二甲基乙酯的制備

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向2-氯-1-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)乙酮(即實施例7步驟c的產(chǎn)物)(0.450g,2.018mmol)和4-(氨基硫代甲基)-1-哌嗪羧酸1,1-二甲基乙酯(即實施例7步驟a的產(chǎn)物)(0.5g,2.04mmol)的乙醇(10ml)溶液中添加三乙胺(0.204g,2.013mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并使殘余物在乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)之間分配。將有機層分離并用鹽水(25ml)洗滌，干燥(na2so4)并減壓濃縮。粗殘余物通過柱色譜法純化，使用20％的乙酸乙酯石油醚溶液作為洗脫液，得到700mg標(biāo)題化合物，為白色固體。

¹hnmr(cdcl3)δ1.48(s,9h),3.30(m,1h),3.54(m,8h),3.74(m,1h),5.71(m,1h),6.91(s,1h),7.40–7.29(m,5h)。

步驟e：1-[4-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]-哌嗪鹽酸的制備

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在室溫下，向4-[4-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌嗪乙酸1,1-二甲基乙酯(即實施例7步驟d的產(chǎn)物)(0.7g,1.686mmol)的乙醚(10ml)溶液中添加2m的氯化氫甲醇(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌8h。將所得白色沉淀過濾并干燥，得到500mg標(biāo)題化合物，為白色固體。

¹hnmr(cdcl3)δ3.21(m,4h),3.27(m,1h),3.68(m,4h),3.79(m,1h),5.68(m,1h),7.41–7.29(m,6h),9.49(brs,2h)。

步驟f：1-[4-[4-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌嗪基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮的制備

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在室溫下，向1-[4-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]哌嗪鹽酸(即實施例7步驟e的產(chǎn)物)(200mg,0.57mmol)和5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-乙酸(0.120g,0.57mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中添加1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.110g,0.57mmol)、三乙胺(0.086g,0.85mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(0.020g,0.14mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24h。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(30ml)稀釋，并用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌。將有機層干燥(na2so4)并減壓濃縮。粗殘余物通過柱色譜法純化，使用3％的甲醇氯仿溶液作為洗脫液，得到180mg標(biāo)題產(chǎn)物，即本發(fā)明的化合物，為白色固體。

¹hnmr(cdcl3)δ2.32(s,3h),3.29(m,1h),3.52(m,2h),3.61(m,2h),3.79–3.72(m,5h),4.98(m,2h),5.69(m,1h),6.33(s,1h),6.93(s,1h),7.38–7.28(m,5h)。

質(zhì)譜位于505.5(m+1)。

實施例8

1-[4-[4-(3',4'-二氫螺[異噁唑-5(4h),1',(2'h)-萘]-3-基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮(化合物37)的制備

步驟a：1-(2-氯乙?；?-4-哌啶腈的制備

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將4-哌啶腈(200g,1.80mol)和40％碳酸鉀水溶液(342g,0.99mol)在二氯甲烷(1l)中的混合物冷卻到–10℃，并在約75分鐘內(nèi)添加氯乙酰氯(210g,1.86mol)的二氯甲烷(300ml)溶液，同時將反應(yīng)混合物保持在–10℃至0℃。在添加完成后，將反應(yīng)混合物分離，上層水相用二氯甲烷萃取(2×300ml)，并將合并的有機相減壓濃縮，得到312g標(biāo)題化合物，為液體，其在靜置后緩慢結(jié)晶。該化合物具有足夠的純度以用于后續(xù)反應(yīng)。

¹hnmr(cdcl3)δ1.8–2.1(m,4h),2.95(m,1h),3.5–3.8(m,4h),4.08(q,2h)。

步驟a1：1-(2-氯乙?；?-4-哌啶腈的替代制備

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在氮下，將n-(1,1-二甲基乙基)-4-哌啶甲酰胺(201g,1.0mol)的二氯甲烷(1l)溶液冷卻到–5℃，并在30分鐘內(nèi)滴加氯乙酰氯(124g,1.1mol)的300ml二氯甲烷溶液，同時將反應(yīng)混合物保持在0-5℃。然后在30分鐘內(nèi)滴加20％的碳酸鉀水溶液(450g,0.65mol)，同時將反應(yīng)溫度保持在0-5℃。將反應(yīng)混合物在0℃再攪拌30分鐘，然后使其溫?zé)岬绞覝?。分離各層，并用二氯甲烷(200ml)萃取水層。將合并的二氯甲烷層減壓濃縮，獲得固體，將其用400ml己烷研磨。過濾漿料，濾餅用100ml己烷洗滌并在50℃的真空烘箱中干燥過夜，得到185.5g1-(2-氯乙酰基)-n-(1,1-二甲基乙基)-4-哌啶甲酰胺，為在140.5–141.5℃熔化的固體。

¹hnmr(cdcl3)δ1.35(s,9h),1.6–2.0(m,4h),2.25(m,1h),2.8(t,1h),3.2(t,1h),3.9(d,1h),4.07(s,2h),4.5(d,1h),5.3(brs,1h)。

在30分鐘內(nèi)，向1-(2-氯乙酰基)-n-(1,1-二甲基乙基)-4-哌啶甲酰胺(26.1g,0.10mol)的n,n-二甲基甲酰胺(35ml)溶液中滴加磷酰氯(18.8g,0.123mol)，同時使反應(yīng)混合物的溫度升至37℃。將反應(yīng)混合物在55℃加熱1h，然后緩慢添加到用冰冷卻的水(約150g)中，以將溫度保持在約10℃。用50％naoh水溶液將反應(yīng)混合物的ph調(diào)整到5.5。混合物用二氯甲烷萃取(4×100ml)，并將合并的萃取液減壓濃縮以得到18.1g標(biāo)題化合物，為固體。該化合物具有足夠的純度以用于后續(xù)反應(yīng)。

步驟b：1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶腈的制備

__________________________

將3-甲基-5-三氟甲基吡唑(9.3g,62mmol)和45％的氫氧化鉀水溶液(7.79g,62mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(25ml)溶液冷卻到5℃，并添加1-(2-氯乙?；?-4-哌啶腈(即實施例8步驟a或a1的產(chǎn)物)(11.2g,60mmol)。將反應(yīng)混合物在5–10℃攪拌8h，然后用水(100ml)稀釋，并過濾。濾餅用水洗滌并在50℃真空烘箱中干燥，得到15g標(biāo)題化合物，為固體，其包含3％的區(qū)域異構(gòu)體、即1-[2-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶腈。

¹hnmr(cdcl3)δ1.88(m,4h),2.32(s,3h),2.95(m,1h),3.7(m,4h),5.0(q,2h),6.34(s,1h)。

步驟c：1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙?；鵠-4-哌啶硫代酰胺的制備

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在50℃，在配有干冰冷凝器的燒瓶中，使硫化氫氣體通過1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶腈(即實施例8,步驟b的產(chǎn)物)(9.0g,30mmol)和二乙醇胺(3.15g,30mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(15ml)溶液。以指形冷凝器上的冷凝為指示，當(dāng)反應(yīng)混合物變成硫化氫飽和的，即終止硫化氫供應(yīng)。將反應(yīng)混合物在50℃再攪拌30分鐘。然后通過液面下的氮流將過剩的硫化氫氣體沖洗到滌氣器內(nèi)，并逐漸添加水(70ml)。將反應(yīng)混合物冷卻到5℃，過濾，并用水洗滌(2×30ml)。濾餅在50℃真空烘箱中干燥，得到8.0g標(biāo)題化合物，為在185–186℃熔化的固體。

¹hnmr(cdcl3)δ1.7(m,2h),2.0(m,2h),2.29(m,3h),2.65(t,1h),3.0(m,3h),3.2(t,1h),4.0(d,1h),4.6(d,1h),4.96(d,1h),5.4(d,1h),6.35(s,1h),7.4(brs,1h),7.5(brs,1h)。

步驟d:1-[4-[4-(3',4'-二氫螺[異噁唑-5(4h),1',(2'h)-萘]-3-基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮的制備

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將1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙?；鵠-4-哌啶硫代酰胺(即實施例8步驟c的產(chǎn)物)(0.5g,1.5mmol)、2-氯-1-(3',4'-二氫螺[異噁唑-5(4h),1',(2'h)-萘]-3-基)乙酮(通過與實施例7步驟c相似的方法制備)(0.4g,1.5mmol)和溴化四丁基銨(0.030g,0.10mmol)的四氫呋喃(15ml)溶液在室溫下攪拌過夜，然后在55–60℃加熱3h。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用二氯甲烷萃取。萃取物用鹽水洗滌，干燥(mgso4)，并減壓濃縮。粗產(chǎn)物再通過中壓液相色譜法純化，使用50％的乙酸乙酯己烷溶液作為洗脫液，得到260mg標(biāo)題產(chǎn)物，即本發(fā)明的化合物，為在81–84℃熔化的淺白色固體。

¹hnmr(cdcl3)δ1.76–1.86(m,3h),2.04–2.08(m,2h),2.16–2.26(m,2h),2.32(s,3h),2.83–2.87(m,2h),2.88–2.93(m,1h),3.27–3.35(m,2h),3.48–3.65(m,2h),4.02–4.06(m,1h),4.55–4.59(m,1h),4.94–5.04(q,2h),6.33(s,1h),7.10–7.12(m,1h),7.19–7.21(m,2h),7.40–7.43(m,1h),7.62(s,1h)。

通過與實施例8步驟d相似的方法制備下列化合物：

1-[4-[4-(4,5-二氫-5-甲基-5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮(化合物15)；熔點97–100℃(從乙酸甲酯/石油醚中結(jié)晶)；¹hnmr(cdcl3)δ1.74–1.80(m,1h),1.81(s,3h),2.14–2.20(m,2h),2.32(s,3h),2.85–2.91(m,1h),3.26–3.32(m,2h),3.52–3.62(m,2h),4.01–4.05(m,1h),4.54–4.58(m,1h),4.94–5.04(q,2h),6.33(s,1h),7.26–7.29(m,1h),7.35–7.38(m,2h),7.48–7.50(m,2h),7.58(s,1h)。

2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-(3a,4,5,9b-四氫化萘[2,1-d]異噁唑-3-基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮(化合物16)；熔點162–165℃(從乙酸甲酯/石油醚中結(jié)晶)；¹hnmr(cdcl3)δ1.79–1.85(m,2h),2.00–2.05(m,2h),2.20–2.26(m,2h),2.33(s,3h),2.68–2.72(m,2h),2.88–2.94(m,1h),3.30–3.35(m,2h),3.92–3.98(m,1h),4.06–4.10(m,1h),4.58–4.60(m,1h),4.94–5.06(m,2h),5.58–5.60(d,1h),6.34(s,1h),7.17–7.20(m,1h),7.28–7.30(m,2h),7.47–7.49(m,1h),7.72(s,1h)。

1-[4-[4-(2,3-二氫螺[1h-茚-1,5'(4'h)-異噁唑]-3'-基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮(化合物44)；¹hnmr(cdcl3)δ1.77–1.84(m,2h),2.17–2.25(m,2h),2.33(s,3h),2.61–2.68(m,1h),2.90–2.96(m,2h),3.12–3.20(m,1h),3.31–3.35(m,2h),3.54–3.75(m,2h),4.04–4.10(m,1h),4.56–4.60(m,1h),4.94–5.04(q,2h),6.34(s,1h),7.28–7.30(m,3h),7.37–7.38(m,1h),7.64(s,1h)。

1-[4-[4-[4,5-二氫-5-(4-甲氧基苯基)-3-異噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮(化合物18)；熔點119–124℃(從乙酸甲酯/石油醚中結(jié)晶)；¹hnmr(cdcl3)δ1.76–1.82(m,2h),2.16–2.24(m,2h),2.32(s,3h),2.86–2.92(m,1h),3.28–3.34(m,2h),3.37–3.43(m,1h),3.76–3.83(m,1h),3.81(s,3h),4.03–4.06(m,1h),4.56–459(m,1h),4.94–5.04(q,2h),5.67–5.72(m,1h),6.33(s,1h),6.89–6.91(d,2h),7.31–7.33(d,2h),7.62(s,1h)。

實施例9

1-[4-[4-(4,5-二氫-5-(2-吡啶基)-3-異噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮(化合物98)的制備

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向1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙?；鵠-4-哌啶硫代酰胺(即實施例8步驟c的產(chǎn)物)(200mg,0.6mmol)的四氫呋喃(8ml)溶液中添加3-氯-n-羥基-2-氧代丙亞胺酰氯(即實施例7步驟b的產(chǎn)物)(93mg,0.6mmol)，然后添加溴化四丁基銨(15mg,0.05mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃加熱4h。將反應(yīng)混合物冷卻并減壓濃縮。向所得殘余物中添加乙腈(8ml)和碳酸氫鈉細(xì)粉(151mg,1.0mmol)，然后添加2-乙烯基吡啶(63mg,0.6mmol)，并將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并通過在硅膠(20g)、varianbondelute柱上的快速色譜法純化，使用0-75％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，以得到80mg標(biāo)題產(chǎn)物，即本發(fā)明的化合物，為黃色半固體。

¹hnmr(cdcl3)δ1.47–1.62(m,1h),1.70–1.85(m,1h),2.01–2.18(m,2h),2.49(s.3h),2.82(t,1h),3.20–3.42(m,2h),3.73(dd,1h),3.82(dd,1h),3.98(d,1h),4.38(d,1h),5.26(m,2h),5.80(dd,1h),6.50(s,1h),7.38(dd,1h),7.50(d,1h),7.82(t,1h),8.05(s,1h),8.60(d,1h)。

實施例10

2-[5-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮(化合物107)的制備

步驟a:n,n-二甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-磺酰胺的制備

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向3-三氟甲基吡唑(5.0g,36mmol)、三乙胺(7.0ml,50mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中添加二甲基氨磺酰氯(5.5ml,51mmol)，并將反應(yīng)混合物回流加熱2天。將所得混合物冷卻到環(huán)境溫度并通過硅膠墊過濾，使用二氯甲烷作為洗脫液。然后將濾液減壓濃縮，得到琥珀色殘余物。將所得殘余物溶于乙醚。將所述醚溶液用水洗滌，干燥(mgso4)，并減壓濃縮，得到8.71g標(biāo)題化合物。

¹hnmr(cdcl3)δ3.01(s,6h),6.65(s,1h),8.03(s,1h)。

步驟b：5-氯-n,n-二甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-磺酰胺的制備

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將n,n-二甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-磺酰胺(即實施例10步驟a的產(chǎn)物)(4.0g,16mmol)的四氫呋喃(25ml)攪拌溶液冷卻到–78°，然后滴加2m的正丁基鋰環(huán)己烷溶液(8.6ml,17.2mmol)處理。將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘，然后滴加六氯乙烷(4.2g,18mmol)的四氫呋喃(15ml)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌1h，溫?zé)岬绞覝?，并用?50ml)終止反應(yīng)。將所得溶液用二氯甲烷萃取，干燥(mgso4)，并減壓濃縮，得到4.38g標(biāo)題化合物。該化合物具有足夠的純度以用于后續(xù)反應(yīng)。

¹hnmr(cdcl3)δ3.15(s,6h),6.58(s,1h)。

步驟c：5-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑的制備

__________________________

將5-氯-n,n-二甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-磺酰胺(即實施例10步驟b的產(chǎn)物)(4.38g,15.8mmol)和三氟乙酸(2.7ml,35mmol)的溶液在0℃攪拌1.5h。將反應(yīng)混合物用水(15ml)稀釋，并添加碳酸鈉以使ph升至12。溶液用乙醚萃取，干燥(mgso4)，并減壓濃縮，得到2.1g標(biāo)題化合物。該化合物具有足夠的純度以用于后續(xù)反應(yīng)。

¹hnmr(cdcl3)δ6.57(m,1h)。

步驟d：5-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-乙酸乙酯的制備

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向5-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑(即實施例10步驟c的產(chǎn)物)(2.1g,12.3mmol)和碳酸鉀(3.6g,26.0mmol)的20mln,n-二甲基甲酰胺的懸浮液中添加溴乙酸乙酯(2.1ml,18.8mmol)，并將所得混合物在室溫下攪拌12h。將所得混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，并干燥(mgso4)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，再通過中壓液相色譜法純化，使用0–50％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，得到940mg標(biāo)題化合物，為油。

¹hnmr(cdcl3)δ1.29(m,3h),4.27(q,2h),4.96(m,2h),6.55(s,1h)。

步驟d1：5-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-乙酸乙酯的替代制備

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向氯化鋁(3.0g,22.5mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加三氟乙酰氯(3g,22.6mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，同時將反應(yīng)混合物的溫度保持在低于–30℃。將反應(yīng)混合物在–50℃攪拌15分鐘。然后在2h內(nèi)向反應(yīng)混合物中滴加亞乙烯基二氯(2.2g,22.7mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物在–50℃再攪拌2h，然后逐漸溫?zé)岬绞覝?。將反?yīng)混合物用水稀釋，并用二氯甲烷萃取水層。將有機層合并，干燥(mgso4)，并減壓濃縮，得到4,4-二氯-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮，為油，將其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。

¹hnmr(cdcl3)δ5.30(s,1h)。

¹⁹fnmr(cdcl3)δ–63.6。

向肼基乙酸乙酯鹽酸鹽(2.8g,18.1mmol)和三乙胺(9.2g,91mmol)在乙醇(20ml)和n,n-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中的混合物內(nèi)滴加粗4,4-二氯-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的二氯甲烷(20ml)溶液，同時將反應(yīng)混合物的溫度保持在低于10℃。在低于10℃再攪拌2h后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘余物用乙醚稀釋，并將混合物過濾。將所得濾液濃縮，得到4.34g標(biāo)題化合物，為固體。該化合物具有足夠的純度以用于后續(xù)反應(yīng)。

¹hnmr(cdcl3)δ1.29(t,3h),4.27(q,2h),4.97(s,1h),6.55(s,1h)。

¹⁹fnmr(cdcl3)

步驟e：5-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-乙酸的制備

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用50wt.％的氫氧化鈉(0.2ml)水(0.6ml)溶液處理5-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-乙酸乙酯(即實施例10步驟d或d1的產(chǎn)物)(218mg,0.85mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h。反應(yīng)混合物用濃鹽酸水溶液處理以將ph降至1，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取物干燥(mgso4)并在壓力下濃縮，得到140mg標(biāo)題化合物。該化合物具有足夠的純度以用于后續(xù)反應(yīng)。

¹hnmr(dmso-d6)δ5.41(s,2h),7.09(s,1h)。

步驟f：2-[5-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮的制備

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向4-[4-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙酯(即實施例1步驟a的產(chǎn)物)(1.026g,2.48mmol)的乙醇(10ml)溶液中添加2m的氯化氫乙醚(4.2ml,12.6mmol)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物在60℃加熱2h。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并減壓濃縮，得到0.710g4-[4-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶鹽酸鹽，為白色固體。

在室溫下向5-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-乙酸(即實施例10步驟e的產(chǎn)物)(0.14g,0.61mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中添加n,n-二甲基甲酰胺(1滴)，然后添加草酰氯(0.07ml,0.80mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h，然后減壓濃縮。將所得粗5-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-乙酰氯溶于5ml二氯甲烷，并將所得溶液在0℃滴加到上面制備的4-[4-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶鹽酸鹽(0.20g,0.57mmol)和三乙胺(0.40ml,2.85mmol)在10ml二氯甲烷中的混合物內(nèi)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后用1.0n鹽酸水溶液稀釋。將有機層分離，用水洗滌，干燥(mgso4)，減壓濃縮，并通過中壓液相色譜法純化，使用乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，得到40mg標(biāo)題產(chǎn)物，即本發(fā)明的化合物，為在128–131℃熔化的固體。

¹hnmr(cdcl3)δ1.81(m,2h),2.20(m,2h),2.89(m,1h),3.31(m,2h),3.46(m,1h),3.87(m,2h),4.55(m,1h),5.08(m,2h),5.75(m,1h),6.54(s,1h),7.25–7.42(m,5h),7.63(s,1h)。

實施例11

2-[5-溴-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮(化合物126)的制備

步驟a：5-溴-n,n-二甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-磺酰胺的制備

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將n,n-二甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-磺酰胺(即實施例10步驟a的產(chǎn)物)(4.25g,17.5mmol)的四氫呋喃(50ml)攪拌溶液冷卻到–78℃，然后滴加2m的正丁基鋰環(huán)己烷(10.0ml,20.0mmol)溶液。將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘，然后滴加溴(1.0ml,3.1g,18.7mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，溫?zé)岬绞覝兀⒂名}水(50ml)終止反應(yīng)。所得溶液用乙醚萃取，干燥(mgso4)并減壓濃縮，得到6.77g標(biāo)題化合物，為淺黃色油。該化合物具有足夠的純度以用于后續(xù)反應(yīng)。

¹hnmr(cdcl3)δ3.15(s,6h),6.69(s,1h)。

步驟b：5-溴-3-(三氟甲基)-1h-吡唑的制備

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將5-溴-n,n-二甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-磺酰胺(即實施例11步驟a的產(chǎn)物)(4.50g,14.0mmol)和三氟乙酸(2.0ml,26mmol)的溶液在25℃攪拌4h。反應(yīng)混合物用水(20ml)稀釋，并添加氫氧化鈉以將ph升至12。溶液用氯仿萃取，干燥(mgso4)并減壓濃縮，得到2.73g標(biāo)題化合物，為淺黃色油。該化合物具有足夠的純度以用于后續(xù)反應(yīng)。

¹hnmr(cdcl3)δ6.63(m,1h)。

步驟c：5-溴-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-乙酸乙酯的制備

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用碘乙酸乙酯(3.0ml,25.3mmol)處理5-溴-3-(三氟甲基)-1h-吡唑(即實施例11,步驟b的產(chǎn)物)(2.73g,12.7mmol)和碳酸鉀(2.0g,14.5mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的懸浮液，并將所得混合物在95℃攪拌3h。所得混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌并干燥(mgso4)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，再通過中壓液相色譜法純化，使用0–50％的乙酸乙酯己烷溶液作為洗脫液，得到2.84g標(biāo)題化合物，為棕色油。

¹hnmr(cdcl3)δ1.29(m,3h),4.26(q,2h),5.00(m,2h),6.64(s,1h)。

步驟d：5-溴-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-乙酸的制備

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用50wt.％的氫氧化鈉水溶液(1.0ml)處理5-溴-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-乙酸乙酯(即實施例11步驟c的產(chǎn)物)(2.84g,9.4mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。反應(yīng)混合物用濃鹽酸水溶液處理以將ph降至1，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取物干燥(mgso4)并減壓濃縮，得到2.26g標(biāo)題化合物，為淺棕色固體。從1-氯丁烷(20ml)中重結(jié)晶，得到0.68g標(biāo)題化合物，為有光澤的淺粉色片。

¹hnmr(cdcl3)δ5.08(s,2h),6.65(s,1h)。

步驟e：2-[5-溴-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮的制備

__________________________

向5-溴-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-乙酸(即實施例11步驟d的產(chǎn)物)(0.12g,0.61mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中添加n,n-二甲基甲酰胺(1滴)，然后添加草酰氯(0.25ml,2.86mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h，然后減壓濃縮。將包含粗酰基氯的殘余物溶于二氯甲烷(5ml)，并將所述溶液在0℃滴加到4-[4-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶鹽酸鹽(即實施例10步驟f的中間體產(chǎn)物)(0.15g,0.43mmol)和三乙胺(0.25ml,1.8mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物中。將反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，然后在室溫下攪拌過夜。然后將混合物在1.0n鹽酸水溶液和二氯甲烷之間分配。有機層用水洗滌，干燥(mgso4，減壓濃縮，并通過中壓液相色譜法純化，使用乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，得到90mg標(biāo)題產(chǎn)物，即本發(fā)明的化合物，為無定形的固體。

¹hnmr(cdcl3)δ1.84(m,2h),2.20(m,2h),2.89(m,1h),3.31(m,2h),3.46(m,1h),3.89(m,2h),4.58(m,1h),5.11(m,2h),5.75(m,1h),6.63(s,1h),7.25–7.42(m,5h),7.66(s,1h)。

實施例12

1-[4-[4-[(5r)-4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮(化合物3)的制備

步驟a：4,5-二氫-n,n-二甲基-5-苯基-3-異噁唑甲酰胺的制備

__________________________

在1h內(nèi)，向2-(二甲基氨基)-n-羥基-2-氧代乙亞胺酰氯(oxoethanimidoylchloride)(根據(jù)e.raleigh,美國專利3557089的方法制備)(6.0g,40mmol)、苯乙烯(6.0g,60mmol)的甲苯(15ml)溶液中添加碳酸氫鉀(5.0g,50mmol)的水(25ml)溶液，同時將反應(yīng)溫度保持在7-10℃。反應(yīng)混合物用10ml甲苯稀釋，再攪拌10分鐘。將有機層分離并用水洗滌。將有機層減壓濃縮，直到?jīng)]有剩下苯乙烯為止，得到8.7g標(biāo)題化合物，為淺黃色油。該化合物具有足夠的純度以用于后續(xù)反應(yīng)。

¹hnmr(cdcl3)δ3.08(s,3h),3.32(s,3h),3.35(dd,1h),3.71(dd,1h),5.65(dd,1h),7.35(m,5h)。

步驟b：4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑甲酸的制備

__________________________

在30分鐘內(nèi)，向4,5-二氫-n,n-二甲基-5-苯基-3-異噁唑甲酰胺(即實施例12步驟a的產(chǎn)物)(60.0g,275mmol)的甲醇(300ml)溶液中滴加氫氧化鈉水溶液(44g50wt.％的naoh在50ml水中的水溶液)，同時將反應(yīng)混合物的溫度保持在45℃。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并攪拌過夜。將所得混合物減壓濃縮，并用200ml水處理。使用濃鹽酸將反應(yīng)混合物的ph調(diào)整到約1.0。將粗產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯(200ml)中。將乙酸乙酯溶液減壓濃縮，并用己烷研磨殘余物。將所得沉淀物過濾，用己烷洗滌(2×20ml)，并真空干燥，得到46.5g標(biāo)題化合物，為固體。

¹hnmr(cdcl3)δ3.25(dd,1h),3.75(dd,1h),5.85(dd,1h),7.35(m,5h),8.1(brs,1h)。

步驟c：(5r)-4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑甲酸的辛可寧鹽的制備

__________________________

將外消旋4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑甲酸(即實施例12步驟b的產(chǎn)物)(9.5g,50mmol)在甲醇(70ml)中的混合物加熱到55℃，并在20分鐘內(nèi)添加辛可寧(包含約15％二氫辛可寧,14.5g,50mmol)，同時將反應(yīng)混合物的溫度保持在53-57℃。將反應(yīng)混合物在60分鐘內(nèi)冷卻到室溫，然后在30分鐘內(nèi)滴加水(35ml)。將所得漿料冷卻到10℃并過濾。濾餅用10ml25％的甲醇水溶液洗滌兩次并風(fēng)干，得到8.52g標(biāo)題化合物，為固體。在daicelodhplc柱上使用手性高效液相色譜法(hplc)分析，測定產(chǎn)物的非對映異構(gòu)體比率為約99:1。

¹hnmr(cdcl3)δ3.25(dd,1h),3.75(dd,1h),5.85(dd,1h),7.35(m,5h),8.1(brs,1h)。

步驟d：(5r)-4,5-二氫-n,n-二甲基-5-苯基-3-異噁唑甲酰胺的制備

__________________________

將(5r)-4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑甲酸的辛可寧鹽(即實施例12步驟c的產(chǎn)物)(98％非對映異構(gòu)體過量，16.5g,34.3mmol)在1n鹽酸(90ml)、環(huán)己烷(100ml)和乙酸乙酯(40ml)的混合物中制漿。在所有固體溶解后，分離各相，有機層用鹽水(20ml)洗滌并減壓濃縮，得到5.6g白色固體。在室溫下，向所得游離酸(5.0g,26.2mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中添加n,n-二甲基甲酰胺(1滴)，然后添加亞硫酰氯(4.25g,35.7mmol)。然后將反應(yīng)混合物回流加熱3h。將所得混合物冷卻并減壓濃縮。將包含粗?；鹊臍堄辔锶苡谝宜嵋阴?25ml)，并將該溶液分批添加到二甲胺在四氫呋喃中的預(yù)冷(5℃)混合物(29ml的2.0m溶液)內(nèi)，同時將混合物的溫度保持在5–10℃。當(dāng)添加完成時，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并用水(50ml)稀釋。將所得沉淀過濾，用水洗滌并抽干過夜，得到4.1g標(biāo)題化合物，為在59–61℃熔化的淺褐色固體。該化合物具有足夠的純度以用于后續(xù)反應(yīng)。

步驟e：2-溴-1-[(5r)-4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基]乙酮的制備

__________________________

將(5r)-4,5-二氫-n,n-二甲基-5-苯基-3-異噁唑甲酰胺(即實施例12步驟d的產(chǎn)物)(3.5g,16.0mmol)在四氫呋喃(5ml)和甲苯(10ml)的混合物中的溶液冷卻到–15℃，并在–15℃，在1h內(nèi)添加溴化甲基鎂(3.0m的四氫呋喃溶液，8.8ml,26.4mmol)。然后將反應(yīng)混合物倒在20g濃鹽酸和80g冰的混合物上，并分離有機相。水相用乙酸乙酯(100ml)萃取，合并的萃取物用鹽水(40ml)洗滌并減壓濃縮，得到3.2g1-[(5r)-4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基]乙酮。

¹hnmr(cdcl3)δ2.55(s,3h),3.17(dd,1h),3.54(dd,1h),5.75(dd,1h),7.35(m,5h)。

將1-[(5r)-4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基]乙酮(3.2g,16.7mmol)溶于1,2-二氯乙烷(15ml)，并在30分鐘內(nèi)添加溴(2.13g,13.3mmol)的二氯乙烷(5ml)溶液，同時將反應(yīng)混合物的溫度保持在約30℃。用水(10ml)稀釋反應(yīng)混合物，將有機層減壓濃縮并通過中壓液相色譜法純化，使用35％的二氯甲烷己烷溶液作為洗脫液，得到2.6g標(biāo)題化合物，為在31–33℃熔化的白色固體。

¹hnmr(cdcl3)δ3.20(dd,1h),3.60(dd,1h),4.49(s,2h),5.80(dd,1h),7.35(m,5h)。

步驟e1：2-溴-1-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)乙酮的替代制備

__________________________

在1h內(nèi)，向4,5-二氫-n,n-二甲基-5-苯基-3-異噁甲唑酰胺(即實施例12步驟a的產(chǎn)物)(17g,78.0mmol)在四氫呋喃(20ml)和甲苯(80ml)的混合物中的溶液添加溴化甲基鎂(3.0m的甲氫呋喃溶液，28ml,84mmol)，同時將反應(yīng)溫度保持在–10至–15℃。將反應(yīng)混合物倒在濃鹽酸(20g)和冰(80g)的混合物上，并分離有機相。水相用乙酸乙酯(100ml)萃取，合并的有機萃取物用鹽水(40ml)洗滌并減壓濃縮，得到14.4g1-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)乙酮，為淺黃色的油。

¹hnmr(cdcl3)δ2.55(s,3h),3.17(dd,1h),3.54(dd,1h),5.75(dd,1h),7.35(m,5h)。

將1-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)乙酮(11.5g,60mmol)溶于乙酸乙酯(45ml)，并在30分鐘內(nèi)添加溴(9.6g,60.0mmol)的乙酸乙酯(30ml)溶液，同時將反應(yīng)混合物的溫度保持在約30℃。在1h后，將反應(yīng)混合物用水(10ml)稀釋，并將有機層減壓濃縮，得到16.7g微紅色的油，其包含約10％的起始甲基酮和～10％的二溴化的酮。

¹hnmr(cdcl3)δ3.20(dd,1h),3.60(dd,1h),4.49(s,2h),5.80(dd,1h),7.35(m,5h)。

步驟f：1-[4-[4-[(5r)-4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮的制備

__________________________

將1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙?；鵠-4-哌啶硫代酰胺(即實施例8步驟c的產(chǎn)物)(1.7g,5.0mmol)和2-溴-1-[(5r)-4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基]乙酮(即實施例12步驟e或e1的產(chǎn)物)(1.35g,5mmol)在乙醇(15ml)中的混合物在50℃加熱30分鐘。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用二氯甲烷萃取。萃取物用鹽水洗滌，干燥(mgso4)并減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物，即本發(fā)明的化合物，為淺黃色的膠。高效液相色譜法(hplc)分析顯示所述標(biāo)題產(chǎn)物為約95％純并包含約98％對映異構(gòu)體過量的(r)-對映異構(gòu)體。

¹hnmr(cdcl3)δ1.8(m,2h),2.2(m,2h),2.32(s,3h),2.9(m,1h),3.3(m,2h),3.42(dd,1h),3.82(dd,1h),4.05(m,1h),4.6(m,1h),5.0(q,2h),5.78(dd,1h),6.35(s,1h),7.4(m,5h),7.62(s,1h)。

實施例13

1-[4-[4-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]-3,6-二氫-1(2h)-吡啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮(化合物217)的制備

步驟a；4-[4-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]吡啶的制備

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在室溫下向硫代異煙酰胺(0.5g,3.6mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(25ml)溶液中添加2-氯-1-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)乙酮(0.807g,3.6mmol)。然后將反應(yīng)混合物加熱到100℃保持3h。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用水(100ml)終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)。反應(yīng)混合物用水(50ml)和鹽水(50ml)稀釋，將有機層減壓濃縮并通過中壓液相色譜法純化，使用2％的甲醇氯仿溶液作為洗脫液，得到0.7g標(biāo)題化合物，為棕色固體。

¹hnmr(cdcl3)(m,1h),3.9(m,1h),5.8(m,1h),7.35(m,5h),8.16(s,1h),8.3(d,2h),8.8(d,2h)。

步驟b：4-[4-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]-1,2,3,6-四氫-1-(苯甲基)吡啶的制備

__________________________

向4-[4-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]吡啶(即實施例13步驟a的產(chǎn)物)(0.60g,1.95mmol)的甲苯(10ml)溶液中添加芐基溴(0.670g,3.90mmol)，并將反應(yīng)混合物加熱到100℃保持12h。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫。將沉淀出來的固體過濾并干燥。將所述固體溶于甲醇(10ml)，并分批添加硼氫化鈉(0.072g,1.95mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h，用水(50ml)稀釋，用1.5n鹽酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(50ml)萃取。將有機層分離，用鹽水(25ml)洗滌并減壓濃縮。殘余物通過中壓液相色譜法純化，使用3％甲的醇氯仿溶液作為洗脫液，得到0.4g標(biāo)題化合物，為白色固體。

¹hnmr(cdcl3)(m,2h),3.4–3.6(m,4h),3.8–4.0(m,2h),4.25–4.32(m,2h),5.76–5.79(m,1h),6.47(s,1h),7.34–7.48(m,10h),7.72(s,1h)。

步驟c：4-[4-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽的制備

__________________________

向4-[4-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]-1,2,3,6-四氫-1-(苯甲基)吡啶(即實施例13步驟b的產(chǎn)物)(0.400g,0.99mmol)的二氯乙烷(10ml)溶液中添加氯甲酸1-氯乙酯(0.286g,1.99mmol)，并將反應(yīng)混合物加熱到80℃保持5h。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并減壓濃縮。向殘余物中添加甲醇(10ml)，將所得混合物加熱到60℃保持1h，冷卻到室溫，并減壓濃縮。殘余物用50％石油醚的乙酸乙酯溶液研磨，將形成的固體過濾并干燥，得到0.25g標(biāo)題化合物，為白色固體。

¹hnmr(dmso-d6)(m,2h),3.31–3.39(m,3h),3.86–3.91(m,3h),5.73–5.78(m,1h),6.67(s,1h),7.34–7.39(m,5h),7.68(s,1h),9.47(s,2h)。

步驟d：1-[4-[4-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]-3,6-二氫-1(2h)-吡啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮的制備

__________________________

在室溫下向4-[4-(4,5-二氫-5-苯基-3-異噁唑基)-2-噻唑基]-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽(即實施例13步驟c的產(chǎn)物)(0.250g,0.720mmol)和5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-乙酸(0.150g,0.720mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中添加n-(3-二甲基氨基丙基l)-n’-乙基碳二亞胺(0.138g,0.720mmol)、1-羥基苯并三唑(0.024g,0.177mmol)和三乙胺(0.145g,1.44mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24h。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(30ml)稀釋并用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌。將有機層分離，用水洗滌，干燥(na2so4)，減壓濃縮并通過中壓液相色譜法純化，使用3％的甲醇氯仿溶液作為洗脫液，得到200mg標(biāo)題產(chǎn)物，即本發(fā)明的化合物，為白色固體。

¹hnmr(cdcl3)(s,3h),2.71–2.75(m,2h),3.42–3.46(m,1h),3.74–3.88(m,3h),4.24–4.27(m,2h),5.02(s,2h),5.71–5.76(m,1h),6.32(s,1h),6.57(s,1h),7.3–7.38(m,5h),7.64(s,1h)。

通過本文上述方法，連同本領(lǐng)域已知的方法，可以制備下列表1a至8的化合物。在下表中使用下列簡寫：t指叔，s指仲，n指正，i指異，c指環(huán)，ac指乙酰基，me指甲基，et指乙基，pr指丙基(即正丙基)，i-pr指異丙基，c-pr指環(huán)丙基，bu指丁基，pen指戊基(pentyl)，hex指己基，am指戊基(amyl)，cn指氰基。破折號(–)指沒有取代基。

本發(fā)明包括但不限于下列示例種類。

表1a

表1b

表2*

*該表化合物中j、r⁵、q、r⁷和r¹²的定義如上面實施方案中展示3和4中所定義。(r⁵)x欄的破折號“–”指j上沒有取代。每個z²和q欄中的破折號指沒有z²q取代基作為r⁵與j相連。(r⁷)p和/或r¹²欄中的破折號指q上沒有取代。

**j取向指z¹和z²(或者當(dāng)z²不存在時，為另一個r⁵)在環(huán)j上的連接點。第一個數(shù)字指z¹連接到j(luò)上的環(huán)位置，第二個數(shù)字指z²連接到j(luò)上的環(huán)位置，或者當(dāng)z²不存在時，指(r⁵)x下所列取代基連接到j(luò)上的環(huán)位置。

[注釋1]：r⁵和r⁷結(jié)合起來以形成j-29的4位與q-45的2位之間的ch2ch2橋。

[注釋2]：r⁵和r⁷結(jié)合起來以形成j-29的4位與q-45的2位之間的ch2橋。

[注釋3]：r⁵和r⁷結(jié)合起來以形成j-26的4位與q-45的2位之間的ch2ch2橋。

[注釋4]：r⁵和r⁷結(jié)合起來以形成j-3的1位與q-45的2位之間的ch2ch2橋。

表3*

*該表的化合物中x、g、r^3a和r^11a的定義如發(fā)明概述和上面實施方案的展示2中所定義。

(r²)n欄的破折號“-”表示沒有取代基。

表4*

*該表化合物中g(shù)和j的定義如上面實施方案的展示2和3中所定義。(r⁵)y欄指展示3中j基團上所示的取代基(r⁵)x，而不是該表前面的結(jié)構(gòu)中所示的由r^7a取代的苯環(huán)。r^7a可以選自h(指苯環(huán)上沒有取代)以及r⁷定義的取代基。(r⁵)y欄的破折號“-”指除了由r^7a取代的苯環(huán)外j上沒有取代。

**g中的r^3a取代基是h。***括號內(nèi)的數(shù)字指環(huán)j上的連接點。第一個數(shù)字是環(huán)g的連接點；第二個數(shù)字是苯環(huán)的連接點。

表5

其中j是j-29-1至j-29-57之一(如上面展示a所示)。

r¹是2,5-二氯苯基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是2,5-二氯苯基；x是x²；g*是g-1。

r¹是2,5-二氯苯基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是2，5-二氯苯基；x是x²；g*是g-2。

r¹是2-氯-5-(三氟甲基)苯基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是2-氯-5-(三氟甲基)苯基；x是x²；g*是g-1。

r¹是2-氯-5-(三氟甲基)苯基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是2-氯-5-(三氟甲基)苯基；x是x²；g*是g-2。

r¹是2，5-二甲基苯基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是2，5-二甲基苯基；x是x²；g*是g-1。

r¹是2,5-二甲基苯基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是2,5-二甲基苯基；x是x²；g*是g-2。

r¹是2-甲基-5-(三氟甲基)苯基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是2-甲基-5-(三氟甲基)苯基；x是x²；g*是g-1。

r¹是2-甲基-5-(三氟甲基)苯基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是2-甲基-5-(三氟甲基)苯基；x是x²；g*是g-2。

r¹是3,5-二甲基吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是3，5-二甲基吡唑-1-基；x是x²；g*是g-1。

r¹是3,5-二甲基吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是3,5-二甲基吡唑-1-基；x是x²；g*是g-2。

r¹是3,5-二氯吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是3,5-二氯吡唑-1-基；x是x²；g*是g-1。

r¹是3,5-二氯吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是3，5-二氯吡唑-1-基；x是x²；g*是g-2。

r¹是3,5-二溴吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是3,5-二溴吡唑-1-基；x是x²；g*是g-1。

r¹是3,5-二溴吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是3,5-二溴吡唑-1-基；x是x²；g*是g-2。

r¹是5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-1。

r¹是5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-2。

r¹是5-氯-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是5-氯-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-1。

r¹是5-氯-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是5-氯-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-2。

r¹是5-溴-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是5-溴-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-1。

r¹是5-溴-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是5-溴-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-2。

r¹是5-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是5-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-1。

r¹是5-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是5-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-2。

r¹是3,5-雙(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是3,5-雙(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-1。

r¹是3,5-雙(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是3,5-雙(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-2。

r¹是3-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是3-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-1。

r¹是3-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是3-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-2。

r¹是3-氯-5-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是3-氯-5-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-1。

r¹是3-氯-5-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是3-氯-5-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-2。

r¹是3-溴-5-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是3-溴-5-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-1。

r¹是3-溴-5-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是3-溴-5-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-2。

r¹是5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-1。

r¹是5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-2。

r¹是5-二氟甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是5-二氟甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-1。

r¹是5-二氟甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是5-二氟甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-2。

上面的表5鑒別了包含選自j-29-1至j-29-57的j基團的特定化合物(即j-29的具體例子)。由于j-29-1至j-29-57中許多包含手性中心，因此這些j基團以特定的對映異構(gòu)體構(gòu)型例示，它們在某些情況下可以提供最大的殺真菌活性。本領(lǐng)域技術(shù)人員立即意識到所列的各個化合物的對映體(即相反的對映異構(gòu)體)，而且還理解所述對映異構(gòu)體可以作為純對映異構(gòu)體存在或存在于富集了一種對映異構(gòu)體的混合物中或存在于外消旋混合物中。

**g中的r^3a取代基是h。

表6

表7

表8

其中j¹是j-29-1至j-29-58之一(如上面展示a所示)。

上面的表8鑒定了包含選自j-29-1至j-29-58的j¹基團的特定化合物。由于j-29-1至j-29-58的許多包含手性中心，因此這些j¹基團以特定的對映異構(gòu)體構(gòu)型例示，它們在某些情況下可以為式1的化合物提供最大的殺真菌活性。本領(lǐng)域技術(shù)人員立刻意識到所列各個化合物的對映體(即相反的對映異構(gòu)體)，而且還理解所述對映異構(gòu)體可以作為純對映異構(gòu)體存在或者存在于富集了一種對映異構(gòu)體的混合物中或者外消旋混合物中。

制劑/效用

本發(fā)明式1的化合物通常會作為殺真菌活性成分，與選自表面活性劑、固體稀釋劑和液體稀釋劑的用作載體的至少一種附加組分一起用在組合物(即制劑)中。還可以使用式1條件(a)范圍以外的化合物。選擇劑型或組合物成分要與活性成分的物理性質(zhì)、施用方式和環(huán)境因素如土壤類型、濕度和溫度相一致。

有用的制劑包括液體和固體組合物兩者。液體組合物包括溶液劑(包括乳油(emulsifiableconcentrates))、混懸劑、乳劑(包括微乳劑和/或懸乳劑(suspoemulsions))等，它們可以任選地被稠化成凝膠。含水液體組合物的一般類型是可溶液劑、懸浮劑、微膠囊懸浮劑、濃乳劑(concentratedemulsion)、微乳劑和懸乳劑。非水液體組合物的一般類型是乳油、微乳油、可分散性濃液劑和可分散油劑(oildispersion)。

固體組合物的一般類型是粉劑、散劑、顆粒劑、小丸、丸劑、錠劑、片劑、填充膜劑(filledfilms)(包括種衣劑)等，它們可以是水可分散性的(“可濕性的”)或水溶性的。由成膜溶液或流動劑懸浮液成的膜和包衣對于種子處理特別有用。可以將活性成分(微)膠囊化并進一步形成混懸劑或固體制劑；或者可以將活性成分的整個制劑膠囊化(或“包衣”)。膠囊化可以控制或延遲所述活性成分的釋放?？扇榛w粒劑結(jié)合了乳油制劑和干顆粒制劑兩者的優(yōu)點。高強度組合物主要用作進一步制劑的中間體。

可噴灑的制劑通常在噴灑之前在適宜的介質(zhì)中分散(extend)。將這些液體和固體制劑配制成以易于在噴灑介質(zhì)(通常為水)中稀釋。噴灑體積可以為每公頃約一至幾千升，但更通常為每公頃約十至幾百升?？蓢姙⒌闹苿┛梢耘c水或其它適合的介質(zhì)罐裝混合，用于通過空中或地面施用進行葉處理，或者施用于植物的生長介質(zhì)。液體和干制劑可以按計量直接加入滴灌系統(tǒng)中，或者在種植過程中按計量加入犁溝中。液體和固體制劑可以在種植前施用到植物種子上作為種子處理，以保護發(fā)育中的根和其它地下植物部分和/或通過全身攝取保護葉子。

制劑通常會含有有效量的活性成分、稀釋劑和表面活性劑，它們在如下的大致范圍內(nèi)，其總和為100重量％。

固體稀釋劑包括，例如，粘土如膨潤土、蒙脫石、綠坡縷石和高嶺土，石膏，纖維素，二氧化鈦，氧化鋅，淀粉，糊精，糖(如乳糖、蔗糖)，二氧化硅，滑石，云母，硅藻土，脲，碳酸鈣，碳酸鈉和碳酸氫鈉，和硫酸鈉。典型的固體稀釋劑描述于watkins等人,handbookofinsecticidedustdiluentsandcarriers,2nded.,dorlandbooks,caldwell,newjersey中。

液體稀釋劑包括，例如，水、n,n-二甲基烷酰胺(例如n,n-二甲基甲酰胺)、苧烯、二甲基亞砜、n-環(huán)烷基吡咯烷酮(例如n-甲基吡咯烷酮)、乙二醇、三乙二醇、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、碳酸異丙烯酯、碳酸亞丁酯、石蠟(例如石蠟油、正鏈烷、異鏈烷)、烷基苯、烷基萘、丙三醇、三乙酸甘油酯、山梨糖醇、三醋精、芳烴、脫芳構(gòu)化的脂族化合物、烷基苯、烷基萘、酮如環(huán)己酮、2-庚酮、異佛樂酮和4-羥基-4-甲基-2-戊酮、乙酸酯如乙酸異戊酯、乙酸己酯、乙酸庚酯、乙酸辛酯、乙酸壬酯、乙酸十三酯和乙酸異冰片酯、其它酯如烷基化的乳酸酯、二元酸酯和γ-丁內(nèi)酯、和醇，所述醇可以是直鏈的、支鏈的、飽和的或不飽和的，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、正己醇、2-乙基己醇、正辛醇、正癸醇、異癸醇、異十八醇、鯨蠟醇、月桂醇、十三醇、油醇、環(huán)己醇、四氫糠醇、雙丙酮醇和芐醇。液體稀釋劑還包括飽和和不飽和脂肪酸(通常為c6–c22)的甘油酯，例如植物種子和果實油(例如橄欖油、蓖麻油、亞麻籽油、芝麻油、玉米(玉蜀黍)油、花生油、葵花油、葡萄籽油、紅花油、棉籽油、大豆油、油菜籽油、椰子油和棕櫚仁油)、動物來源的脂肪(例如牛油、豬油、豬脂、魚肝油、魚油)及它們的混合物。液體稀釋劑還包括烷基化(例如甲基化、乙基化、丁基化)的脂肪酸，其中脂肪酸可以通過水解植物和動物來源的甘油酯而獲得，并可以通過蒸餾而純化。典型的液體稀釋劑描述于marsden,solventsguide,第2版,interscience,newyork,1950中。

本發(fā)明的固體和液體組合物通常包括一種或多種表面活性劑。表面活性劑可以歸類為非離子型、陰離子型或陽離子型?？捎糜诒景l(fā)明的非離子型表面活性劑包括但不限于：醇烷氧基化物，例如基于天然和合成醇(其可以是支鏈或直鏈的)并由醇和環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、環(huán)氧丁烷或其混合物制備的醇烷氧基化物；胺乙氧基化物、鏈烷醇酰胺和乙氧基化的鏈烷醇酰胺；烷氧基化的甘油三酯，例如乙氧基化的大豆油、蓖麻油和油菜籽油；烷基酚烷氧基化物，如辛基酚乙氧基化物、壬基酚乙氧基化物、二壬基酚乙氧基化物和十二烷基酚乙氧基化物(由苯酚和環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、環(huán)氧丁烷或其混合物制備)；由環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷制備的嵌段聚合物和其中末端嵌段由環(huán)氧丙烷制備的翻轉(zhuǎn)嵌段聚合物；乙氧基化的脂肪酸；乙氧基化的脂肪酯和油；乙氧基化的甲酯；乙氧基化的三苯乙烯基酚(包括由環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、環(huán)氧丁烷或其混合物制備的那些)；脂肪酸酯、甘油酯、基于羊毛脂的衍生物、聚乙氧基化物酯如聚乙氧基化的脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙氧基化的山梨糖醇脂肪酸酯和聚乙氧基化的甘油脂肪酸酯；其它脫水山梨糖醇衍生物如脫水山梨糖醇酯；聚合表面活性劑如無規(guī)共聚物、嵌段共聚物、醇酸peg(聚乙二醇)樹脂、接枝或梳形聚合物和星形聚合物；聚乙二醇(pegs)；聚乙二醇脂肪酸酯；基于硅氧烷的表面活性劑；和糖衍生物如蔗糖酯、烷基聚糖苷和烷基多糖。

有用的陰離子型表面活性劑包括但不限于：烷基芳基磺酸及其鹽；羧化的醇或烷基酚乙氧基化物；二苯基磺酸鹽衍生物；木質(zhì)素和木質(zhì)素衍生物如木質(zhì)素磺酸鹽；馬來酸或琥珀酸或它們的酸酐；烯烴磺酸鹽；磷酸酯如醇烷氧基化物的磷酸酯、烷基酚烷氧基化物的磷酸酯和苯乙烯基酚乙氧基化物的磷酸酯；基于蛋白質(zhì)的表面活性劑；肌氨酸衍生物；苯乙烯基酚醚硫酸鹽；油和脂肪酸的硫酸鹽和磺酸鹽；乙氧基化的烷基酚的硫酸鹽和磺酸鹽；醇的硫酸鹽；乙氧基化的醇的硫酸鹽；胺和酰胺的磺酸鹽，如n,n-烷基?；撬猁}；苯、枯烯、甲苯、二甲苯、和十二烷基苯和十三烷基苯的磺酸鹽；縮合萘的磺酸鹽；萘和烷基萘的磺酸鹽；分餾石油的磺酸鹽；磺化琥珀酰胺酸鹽；和磺基琥珀酸鹽及其衍生物，如二烷基磺基琥珀酸鹽。

有用的陽離子型表面活性劑包括但不限于：酰胺和乙氧基化的酰胺；胺，如n-烷基丙二胺、三亞丙基三胺和二亞丙基四胺、和乙氧基化的胺、乙氧基化的二胺和丙氧基化的胺(由胺和環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、環(huán)氧丁烷或其混合物制備)；胺鹽，如乙酸胺和二胺鹽；季銨鹽，如季鹽、乙氧基化的季鹽和二季鹽；和胺氧化物，如烷基二甲基胺氧化物和雙(2-羥乙基)-烷基胺氧化物。

本發(fā)明組合物還可以使用非離子型和陰離子型表面活性劑的混合物或非離子型和陽離子型表面活性劑的混合物。非離子型、陰離子型和陽離子型表面活性劑及其推薦用途公開于各種出版參考文獻中，包括mccutcheon’semulsifiersanddetergents,annualamericanandinternationaleditionspublishedbymccutcheon’sdivision,themanufacturingconfectionerpublishingco.；siselyandwood,encyclopediaofsurfaceactiveagents,chemicalpubl.co.,inc.,newyork,1964；anda.s.davidsonandb.milwidsky,syntheticdetergents,seventhedition,johnwileyandsons,newyork,1987。

本發(fā)明的組合物還可含有本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的作為制劑助劑的制劑輔劑和添加劑(其中一些被認(rèn)為也可以作為固體稀釋劑、液體稀釋劑或表面活性劑)。這些制劑輔劑和添加劑可以控制：ph(緩沖劑)、在加工過程中起泡(消泡劑如聚有機硅氧烷(例如416))、活性成分的沉降(助懸劑)、粘度(觸變增稠劑)、容器內(nèi)的微生物生長(抗微生物劑)、產(chǎn)物冷凍(防凍劑)、顏色(染料/色素分散體(例如colorantred))、洗去(成膜劑或粘合劑)、蒸發(fā)(蒸發(fā)阻滯劑)、和其它制劑屬性。成膜劑包括，例如，聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物和蠟。制劑輔劑和添加劑的實例包括在mccutcheon’svolume2:functionalmaterials,annualinternationalandnorthamericaneditionspublishedbymccutcheon’sdivision,themanufacturingconfectionerpublishingco.；和pct公布wo03/024222中所列的那些。

溶液劑(包括乳油)可通過簡單地混合所述成分來制備。如果希望用作乳油的液體組合物的溶劑為水不混溶的，則通常添加乳化劑以在用水稀釋時乳化所述包含活性成分的溶劑?？梢允褂媒橘|(zhì)研磨機濕法研磨粒徑至多2000μm的活性成分漿料，以獲得平均直徑低于3μm的粒子。含水漿料可以被制成最終的懸浮濃縮物(參見例如u.s.3,060,084)或通過噴霧干燥進一步加工以形成水分散性顆粒劑。干制劑通常需要干法研磨加工，這產(chǎn)生2-10μm的平均粒徑。粉劑和散劑可通過摻和且通常研磨(例如用錘磨或流能磨)來制備。顆粒劑和丸劑可通過將活性物質(zhì)噴灑在預(yù)制的顆粒載體上或通過附聚技術(shù)制備。參見browning,“agglomeration”,chemicalengineering,december4,1967,pp147–48,perry’schemicalengineer’shandbook,4thed.,mcgraw-hill,newyork,1963,8–57頁及其后各頁，以及wo91/13546。丸劑可以如u.s.4,172,714中所述制備。水分散性顆粒劑和水溶性顆粒劑可以如u.s.4,144,050、u.s.3,920,442和de3,246,493中教導(dǎo)制備。片劑可以如u.s.5,180,587、u.s.5,232,701和u.s.5,208,030中教導(dǎo)制備。膜劑可以如gb2,095,558和u.s.3,299,566中教導(dǎo)制備。

關(guān)于制劑技術(shù)的更多信息參見t.s.woods,“theformulator’stoolbox–productformsformodernagriculture”,pesticidechemistryandbioscience,thefood–environmentchallenge,t.brooks和t.r.roberts,eds.,proceedingsofthe9^thinternationalcongressonpesticidechemistry,theroyalsocietyofchemistry,cambridge,1999,pp.120–133。還參見u.s.3,235,361第6欄第16行至第7欄第19行和實施例10-41；u.s.3,309,192第5列第43行至第7列第62行和實施例8、12、15、39、41、52、53、58、132、138-140、162-164、166、167和169-182；u.s.2,891,855第3列第66行至第5列第17行和實施例1-4；klingman,weedcontrolasascience,johnwiley和sons,inc.,newyork,1961,pp81-96；hance等人,weedcontrolhandbook,8thed.,blackwellscientificpublications,oxford,1989；和developmentsinformulationtechnology,pjbpublications,richmond,uk,2000。

在以下實施例中，全部百分比都是重量百分比，且全部制劑都以常規(guī)方式制備。化合物編號是指在索引表a中的化合物。

實施例a

高強度濃縮物

化合物198.5％

硅補強劑0.5％

合成無定形精制二氧化硅1.0％。

實施例b

可濕性散劑

實施例c

顆粒劑

化合物1610.0％

綠坡縷石顆粒(低揮發(fā)性物質(zhì)，

0.71/0.30mm；u.s.s.25–50號篩)90.0％。

實施例d

水懸浮劑(aqueoussuspension)

實施例e

擠出丸劑

實施例f

微乳劑

實施例g

乳油

化合物110.0％

c8–c10脂肪酸甲酯70.0％

聚氧乙烯山梨糖醇六油酸酯20.0％。

本發(fā)明式1的化合物可用作植物病害防治劑。本發(fā)明因此還包括用于防治由真菌植物病原體引起的植物病害的方法，所述方法包括向要保護的植物或其部分、或向要保護的植物種子施用有效量的本發(fā)明化合物或包含所述化合物的殺真菌組合物。根據(jù)本發(fā)明，式1條件(a)范圍以外的化合物和包含它們的殺真菌組合物也可以用于防治植物病害。本發(fā)明的化合物和/或組合物為由擔(dān)子菌綱、子囊菌門、卵菌綱和半知菌綱的廣譜真菌植物病原體引起的病害提供防治。它們有效地防治廣譜植物病害，尤其是觀賞植物、草皮、蔬菜、大田、谷物和水果作物的葉病原體。這些病原體包括：卵菌綱，包括包括疫霉屬(phytophthora)病害，例如馬鈴薯晚疫病菌(phytophthorainfestans)、大豆疫霉病菌(phytophthoramegasperma)、寄生疫霉(phytophthoraparasitica)、樟疫霉(phytophthoracinnamomi)和辣椒疫霉(phytophthoracapsici)，腐霉菌屬病害例如瓜果腐霉菌(pythiumaphanidermatum)，和霜霉科病害例如葡萄霜霉菌(plasmoparaviticola)、霜霉屬(peronosporaspp.)(包括煙草霜霉菌(peronosporatabacina)和寄生霜霉(peronosporaparasitica))、假霜霉屬(pseudoperonosporaspp.)(包括黃瓜霜霉病菌(pseudoperonosporacubensis))和萵苣霜霉菌(bremialactucae)；子囊菌，包括鏈格孢屬(alternaria)病害例如番茄早疫病菌(alternariasolani)和蕓苔鏈格孢(alternariabrassicae)，球座菌屬(guignardia)病害例如葡萄球座菌(guignardiabidwell)，黑星菌屬(venturia)病害例如蘋果黑星病菌(venturiainaequalis)，殼針孢屬(septoria)病害例如穎枯殼針孢(septorianodorum)和小麥葉枯病病菌(septoriatritici),白粉菌病害例如白粉菌屬(erysiphespp.)(包括禾布氏白粉菌(erysiphegraminis)和紅三葉草白粉病菌(erysiphepolygoni))、葡萄白粉病菌(uncinulanecatur)、黃瓜白粉病菌(sphaerothecafuligena)和蘋果白粉病菌(podosphaeraleucotricha)、小麥基腐病菌(pseudocercosporellaherpotrichoides)，葡萄孢屬(botrytis)病害例如灰葡萄孢(botrytiscinerea)、桃褐腐病菌(moniliniafructicola)，核盤菌屬(sclerotinia)病害例如油菜菌核病菌(sclerotiniasclerotiorum)、稻瘟菌(magnaporthegrisea)、葡萄擬莖點霉(phomopsisviticola)，長蠕孢屬(helminthosporium)病害例如小麥黃斑病菌(helminthosporiumtriticirepentis)、大麥網(wǎng)斑病菌(pyrenophorateres)，炭疽病例如小叢殼屬(glomerella)或毛盤孢屬(colletotrichumspp.)(例如禾生炭疽菌(colletotrichumgraminicola)和黃瓜炭疽病菌(colletotrichumorbiculare))和禾項囊殼(gaeumannomycesgraminis)；擔(dān)子菌,包括由柄銹菌屬(pucciniaspp.)(例如小麥葉銹病菌(pucciniarecondite)、小麥條銹菌(pucciniastriiformis)、大麥柄銹菌(pucciniahordei)、禾柄銹菌(pucciniagraminis)和落花生柄銹菌(pucciniaarachidis))、咖啡駝孢銹菌(hemileiavastatrix)和大豆銹菌(phakopsorapachyrhizi)引起的銹病；其他病原體包括絲核菌屬(rhizoctoniaspp.)(例如立枯絲核菌(rhizoctoniasolani))；鐮刀菌屬(fusarium)病害例如粉紅鐮刀菌(fusariumroseum)、禾谷鐮刀菌(fusariumgraminearum)和禾谷鐮刀菌(fusariumoxysporum)；黃萎病菌(verticilliumdahliae)；白絹病菌(sclerotiumrolfsii)；大麥云紋斑病菌(rynchosporiumsecalis)；落花生短胖孢(cercosporidiumpersonatum)、花生褐斑病菌(cercosporaarachidicola)和甜菜褐斑病菌(cercosporabeticola)；以及與這些病原體密切相關(guān)的其他屬和種。除了它們的殺真菌活性之外，所述組合物或組合還具有抗細(xì)菌(如解淀粉歐文氏菌(erwiniaamylovora)、野油菜黃單胞菌(xanthomonascampestris)、丁香假單胞菌(pseudomonassyringae)和其他相關(guān)的種)的活性。值得注意的是所提供的對由子囊菌綱和卵菌綱引起的病害的防治。特別值得注意的是所提供的對由卵菌綱引起的病害的防治。

植物病害的防治通常這樣實現(xiàn)：在感染前或者感染后，向要保護的植物部分如根、莖、葉、果實、種子、根莖或鱗莖、或者向要保護的植物生長的介質(zhì)(土壤或沙土)施用有效量的本發(fā)明化合物。所述化合物也可以施用到種子上以保護種子和正從種子中長出的幼苗。所述化合物也可以通過灌溉水施用以治療植物。

這些化合物的施用比率可受到許多環(huán)境因素的影響并應(yīng)當(dāng)在實際使用條件下確定。通常當(dāng)以小于約1g/ha至約5000g/ha的活性成分比率治療時，可以保護葉子。通常當(dāng)以約0.1至約10g/千克種子的比率處理種子時，可以保護種子和幼苗。

本發(fā)明的化合物還可以與一種或多種其它殺蟲劑、殺真菌劑、殺線蟲劑、殺細(xì)菌劑、殺螨劑、生長調(diào)節(jié)劑、化學(xué)絕育劑、化學(xué)信息素、驅(qū)蟲劑、誘蟲劑、信息素、取食刺激劑或其他生物活性化合物混合，以形成多組分農(nóng)藥，所述農(nóng)藥提供更廣譜的農(nóng)業(yè)保護?？梢耘c本發(fā)明的化合物一起配制的這種農(nóng)業(yè)保護劑的例子為：殺蟲劑如阿維菌素、乙酰甲胺磷、啶蟲脒、amidoflumet(s-1955)、齊墩螨素、印楝素、保棉磷、聯(lián)苯菊酯、聯(lián)苯肼酯、噻嗪酮、克百威、殺螟丹、氯蟲苯甲酰胺(chlorantraniliprole,dpx-e2y45)、蟲螨腈、氟啶脲、毒死蜱、甲基毒死蜱、環(huán)蟲酰肼、噻蟲胺、丁氟螨酯(cyflumetofen)、氟氯氰菊酯、高效氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、高效氯氟氰菊酯、氯氰菊酯、滅蠅胺、溴氰菊酯、丁醚脲、二嗪磷、狄氏劑、除蟲脲、四氟甲醚菊酯(dimefluthrin)、樂果、呋蟲胺、苯蟲醚、甲氨基阿維菌素、硫丹、s-氰戊菊酯、乙蟲腈(ethiprole)、苯硫威、苯氧威、甲氰菊酯、氰戊菊酯、氟蟲腈、氟啶蟲酰胺(flonicamid)、氟蟲雙酰胺(flubendiamide)、氟氰戊菊酯、氟胺氰菊酯、flufenerim(ur-50701)、氟蟲脲、地蟲硫磷(fonophos)、氯蟲酰肼、氟鈴脲、伏蟻腙、吡蟲啉、茚蟲威、異柳磷、虱螨脲、馬拉硫磷、氰氟蟲腙(metaflumizone)、四聚乙醛、甲胺磷、殺撲磷、滅多威、烯蟲酯、甲氧滴滴涕、甲氧芐氟菊酯(metofluthrin)、甲氧蟲酰肼、久效磷、烯啶蟲胺、硝蟲噻嗪、氟酰脲、多氟脲(noviflumuron,xde-007)、殺線威、對硫磷、甲基對硫磷、氯菊酯、甲拌磷、伏殺硫磷、亞胺硫磷、磷胺、抗蚜威、丙溴磷、丙氟菊酯(profluthrin)、吡蚜酮、pyrafluprole、除蟲菊素、三氟甲吡醚(pyridalyl)、pyrifluquinazon、pyriprole、吡丙醚、魚藤酮、魚尼汀、spinetoram、多殺菌素、螺螨酯(spirodiclofen)、螺甲螨酯(spiromesifen,bsn2060)、螺蟲乙酯(spirotetramat)、硫丙磷、蟲酰肼、氟苯脲、七氟菊酯、特丁硫磷、殺蟲畏、噻蟲啉、噻蟲嗪、硫雙威、殺蟲雙、四溴菊酯、唑蚜威、敵百蟲和殺鈴脲；殺真菌劑，例如活化酯、aldimorph、吲唑磺菌胺(amisulbrom)、敵菌靈、阿扎康唑、腈嘧菌酯、苯霜靈、麥銹靈、苯菌靈、苯噻菌胺(benthiavalicarb)、異丙基苯噻菌胺、樂殺螨、聯(lián)苯、聯(lián)苯三唑醇、bixafen、殺稻瘟菌素-s、波爾多液(三堿基硫酸銅)、啶酰菌胺(boscalid/nicobifen)、糠菌唑、磺嘧菌靈、丁硫丹、萎銹靈、環(huán)丙酰菌胺、敵菌丹、克菌丹、多菌靈、地茂散、百菌清、5-氯-6-(2,4,6-三氟苯基)-7-(4-甲基哌啶-1-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶、乙菌利、克霉唑、氧氯化銅、銅鹽如硫酸銅和氫氧化銅、氰霜唑、環(huán)氟菌胺(cyflufenamid)、霜脲氰、環(huán)丙唑醇、嘧菌環(huán)胺、苯氟磺胺、雙氯氰菌胺、噠菌清、氯硝胺、乙霉威、苯醚甲環(huán)唑、氟嘧菌胺、二甲嘧酚、n-[2-(1,3-二甲基丁基)苯基]-5-氟-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺、烯酰嗎啉、醚菌胺(dimoxystrobin)、烯唑醇、烯唑醇-m、消螨普、discostrobin、二噻農(nóng)、十二環(huán)嗎啉、多果定、益康唑、敵瘟磷、烯肟菌酯(enestroburin)、氟環(huán)唑(epoxiconazole)、乙環(huán)唑、噻唑菌胺、乙嘧酚、土菌靈(ethridiazole)、噁唑酮菌、咪唑菌酮、氯苯嘧啶醇、腈苯唑、異丙菌胺(fencaramid)、甲呋酰胺、環(huán)酰菌胺、氰菌胺、拌種咯、苯銹啶、丁苯嗎啉、三苯基乙酸錫、毒菌錫、福美鐵、ferfurazoate、嘧菌腙、氟啶胺、咯菌腈、氟酰菌胺、氟嗎啉、氟吡菌胺、氟吡菌酰胺(fluopyram)、氟嘧菌酯(fluoxastrobin)、氟喹唑、氟喹唑、氟硅唑、磺菌胺、氟酰胺、粉唑醇、滅菌丹、三乙膦酸鋁、麥穗寧、呋霜靈、呋吡唑靈(furametapyr)、己唑醇、惡霉靈、雙胍辛胺、抑霉唑、亞胺唑、培福朗、iodicarb、種菌唑、異稻瘟凈、異菌脲、異丙菌胺、異康唑、稻瘟靈、isotianil、春雷霉素、醚菌酯、代森錳鋅、雙炔酰菌胺、代森錳、mapanipyrin、精甲霜靈(mefenoxam)、滅銹胺、meptyldinocap、甲霜靈、葉菌唑、磺菌威、代森聯(lián)、苯氧菌胺(metominostrobin)、嘧菌胺、代森聯(lián)、苯菌酮(metrafenone)、咪康唑、腈菌唑、田安甲胂鐵(甲基胂酸鐵)、氟苯嘧啶醇、辛噻酮、呋酰胺、肟醚菌胺(orysastrobin)、惡霜靈、喹菌酮、惡咪唑、氧化萎銹靈、土霉素、多效唑、戊菌唑、戊菌隆、吡噻菌胺(penthiopyrad)、perfurazoate、膦酸、四氯苯酞、picobenzamid、啶氧菌酯(picoxystrobin)、病花靈、多抗菌素、烯丙苯噻唑、咪鮮胺、腐霉利、霜霉威、霜霉威鹽酸鹽、丙環(huán)唑、丙森鋅、丙氧喹啉(proquinazid)、丙硫菌唑(prothioconazole)、唑菌胺酯(pyraclostrobin)、定菌磷(pryazophos)、pyribencarb、啶斑肟、嘧霉胺、啶斑肟、吡咯尼群(pyrolnitrine)、咯喹酮、唑喹菌酮、苯氧喹啉、五氯硝基苯、硅噻菌胺(silthiofam)、硅氟唑、螺噁茂胺、鏈霉素、硫磺、戊唑醇、techrazene、葉枯酞、四氯硝基苯、特比萘芬、四氟醚唑、噻菌靈、噻氟菌胺、硫菌靈、甲基硫菌靈、福美雙、噻酰菌胺(tiadinil)、甲基立枯磷、甲苯氟磺胺、三唑酮、三唑醇、嘧菌醇、咪唑嗪、三環(huán)唑、十三嗎啉、氟菌唑、trimoprhamidetricyclazole、肟菌酯、嗪氨靈、滅菌唑、烯效唑、有效霉素、乙烯菌核利、代森鋅、福美鋅和苯酰菌胺；殺線蟲劑如涕滅威、涕滅砜威、苯線磷、imicyafos和殺線威；殺菌劑如鏈霉素；殺螨劑如雙甲脒、滅螨猛、乙酯殺螨醇、cyenopyrafen、三環(huán)錫、三氯殺螨醇、遍地克、乙螨唑、喹螨醚、苯丁錫、甲氰菊酯、唑螨酯、噻螨酮、炔螨特、噠螨靈和吡螨胺；和生物制劑，如蘇云金芽孢桿菌(bacillusthuringiensis)、蘇云金芽孢桿菌δ-內(nèi)毒素、桿狀病毒以及昆蟲致病性細(xì)菌、真菌和病毒。以上所列的各種商業(yè)上可獲得的化合物可見于thepesticidemanual,thirteenthedition,c.d.s.thomlin,ed.,britishcropprotectioncouncil,2003。對于使用一種或多種這些不同混合組分的實施方案，這些不同混合組分(總計)與式1的化合物的重量比通常為約1:100至約3000:1。值得注意的是約1:30至約300:1的重量比(例如約1:1至約30:1的比例)。很明顯，包含這些其他組分可能使病害防治譜擴大至超過單獨的式1的化合物的防治譜。

在一種混合物實施方案中，包含式1化合物的固體組合物的顆粒與包含另一種農(nóng)業(yè)保護劑的固體組合物的顆?；旌稀＿@些顆?；旌衔锟梢砸勒誴ct專利公布wo94/24861的常規(guī)顆?；旌衔锏墓_或者更優(yōu)選依照us專利6,022,552的均勻顆粒混合物的教導(dǎo)。

值得注意的是式1的化合物與至少一種其他殺真菌劑的組合(例如為組合物的形式)。特別值得注意的是其中所述其他殺真菌劑具有與式1的化合物不同的作用位點的組合。在某些情況下，與具有相似的防治譜但作用位點不同的其他殺真菌劑的組合對于耐藥性治理特別有利。特別值得注意的是其中除式1化合物外還包含至少一種選自下列的化合物的組合物：(1)亞烷基雙(二硫代氨基甲酸酯)殺真菌劑；(2)霜脲氰；(3)苯基酰胺(phenylamide)殺真菌劑；(4)嘧啶酮殺真菌劑；(5)百菌清；(6)作用于真菌線粒體呼吸電子傳遞位點的復(fù)合物ii的酰胺；(7)苯氧喹啉；(8)苯菌酮；(9)環(huán)氟菌胺；(10)嘧菌環(huán)胺；(11)銅化合物；(12)鄰苯二甲酰胺殺真菌劑；(13)三乙膦酸鋁；(14)苯并咪唑殺真菌劑；(15)氰霜唑；(16)氟啶胺；(17)異丙菌胺；(18)霜霉威；(19)有效霉素；(20)二氯苯基二羧酰亞胺殺真菌劑；(21)苯酰菌胺；(22)氟吡菌胺；(23)雙炔酰菌胺；(24)作用于磷脂生物合成和細(xì)胞壁沉積的羧酸酰胺；(25)烯酰嗎啉；(26)非dmi固醇生物合成抑制劑；(27)固醇生物合成中脫甲基酶的抑制劑；(28)bc1復(fù)合物殺真菌劑；以及化合物(1)至(28)的鹽。

下面提供殺真菌化合物類別的進一步描述。

嘧啶酮殺真菌劑(組(4))包括式a1的化合物：

其中m形成稠合的苯環(huán)、噻吩環(huán)或吡啶環(huán)；r¹¹是c1–c6烷基；r¹²是c1–c6烷基或c1–c6烷氧基；r¹³是鹵素；并且r¹⁴是氫或鹵素。

嘧啶酮殺真菌劑描述于pct專利申請公布wo94/26722和u.s.專利6066638、6245770、6262058和6277858。值得注意的是選自下列的嘧啶酮殺真菌劑：6-溴-3-丙基-2-丙基氧-4(3h)-喹唑啉酮(quinazolinone)、6,8-二碘-3-丙基-2-丙基氧-4(3h)-喹唑啉酮、6-碘-3-丙基-2-丙基氧-4(3h)-喹唑啉酮(丙氧喹啉(proquinazid))、6-氯-2-丙氧基-3-丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3h)-酮、6-溴-2-丙氧基-3-丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3h)-酮、7-溴-2-丙氧基-3-丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮、6-溴-2-丙氧基-3-丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3h)-酮、6,7-二溴-2-丙氧基-3-丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮和3-(環(huán)丙基甲基)-6-碘-2-(丙硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3h)-酮。

固醇生物合成抑制劑(組(27))通過抑制固醇生物合成途徑中的酶來防治真菌。抑制脫甲基酶的殺真菌劑在真菌固醇生物合成途徑內(nèi)具有共同的作用位點，涉及抑制作為真菌中固醇的前體的羊毛固醇或24-亞甲基二氫羊毛固醇的14位的脫甲基化。在該位點起作用的化合物通常被稱為脫甲基酶抑制劑、dmi殺真菌劑或dmis。脫甲基酶有時在生化文獻中被稱為其它名字，包括細(xì)胞色素p-450(14dm)。脫甲基酶描述于例如j.biol.chem.1992,267,13175–79和其中引用的參考文獻。dmi殺真菌劑分成幾種化學(xué)類別：吡咯類(包括三唑和咪唑)、嘧啶類、哌嗪類和吡啶類。三唑類包括阿扎康唑、糠菌唑、環(huán)丙唑醇、苯醚甲環(huán)唑、烯唑醇(包括烯唑醇-m)、氟環(huán)唑、乙環(huán)唑、腈苯唑、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、亞胺唑、種菌唑、葉菌唑、腈菌唑、戊菌唑、丙環(huán)唑、丙硫菌唑、唑喹菌酮、硅氟唑、戊唑醇、四氟醚唑、三唑酮、三唑醇、滅菌唑和烯效唑。咪唑類包括克霉唑、益康唑、抑霉唑、異康唑、咪康唑、惡咪唑、咪鮮胺和氟菌唑。嘧啶類包括氯苯嘧啶醇、氟苯嘧啶醇和嘧菌醇。哌嗪類包括嗪氨靈。吡啶類包括丁硫丹和啶斑肟。生化研究已經(jīng)顯示，上面提及的所有殺真菌劑都是由k.h.kuck等在modernselectivefungicides-properties,applicationsandmechanismsofaction,h.lyr(ed.),gustavfischerverlag:newyork,1995,205–258中描述的dmi殺真菌劑。

bc1復(fù)合物殺真菌劑(組28)具有抑制線粒體呼吸鏈中bc1復(fù)合物的殺真菌作用模式。bc1絡(luò)合物有時在生化文獻中被稱為其它名字，包括電子傳遞鏈的復(fù)合物iii和輔酶q-h2:細(xì)胞色素c氧化還原酶。該復(fù)合物被唯一鑒定為酶委員會編號ec1.10.2.2。bc1復(fù)合物描述于例如j.biol.chem.1989,264,14543–48；methodsenzymol.1986,126,253–71；和其中引用的參考文獻。已知嗜球果傘素(strobilurin)殺真菌劑如腈嘧菌酯、醚菌胺、烯肟菌酯(syp-z071)、氟嘧菌酯、醚菌酯、苯氧菌胺、肟醚菌胺、啶氧菌酯、唑菌胺酯和肟菌酯具有這種作用模式(h.sauter等,angew.chem.int.ed.1999,38,1328–1349)。抑制線料體呼吸鏈中的bc1復(fù)合物的其它殺真菌化合物包括噁唑酮菌和咪唑菌酮。

亞烷基雙(二硫代氨基甲酸酯)殺真菌劑(組(1))包括化合物如代森錳鋅、代森錳、丙森鋅和代森鋅。苯基酰胺殺真菌劑(組(3))包括化合物如甲霜靈、苯霜靈、呋霜靈和惡霜靈。酰胺(組(6))包括化合物如：啶酰菌胺、萎銹靈、甲呋酰胺、氟酰胺、呋吡唑靈、滅銹胺、氧化萎銹靈、噻氟菌胺、吡噻菌胺和n-[2-(1,3-二甲基丁基)苯基]-5-氟-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺(pct專利公布wo2003/010149)，并已知酰胺可通過中斷呼吸電子傳遞鏈中的復(fù)合物ii(琥珀酸脫氫酶)來抑制線粒體功能。銅化合物(組(11))包括化合物如氧氯化銅、硫酸銅和氫氧化銅，包括組合物如波爾多液(三堿基硫酸銅)。鄰苯二甲酰亞胺殺真菌劑(組(12))包括化合物如滅菌丹和克菌丹。苯并咪唑殺真菌劑(組(14))包括苯菌靈和多菌靈。二氯苯基二羧酰亞胺殺真菌劑(組(20))包括乙菌利、菌核利、異菌脲、氯苯咪菌酮、甲菌利、腐霉利和乙烯菌核利。

非dmi固醇生物合成抑制劑(組(26))包括嗎啉類和哌啶類殺真菌劑。嗎啉類和哌啶類是這樣的固醇生物合成抑制劑：已經(jīng)顯示，它們在比由dmi固醇生物合成(組(27)所獲得的抑制較后的點處抑制固醇生物合成途徑中的步驟。嗎啉類包括aldimorph、十二環(huán)嗎啉、丁苯嗎啉、十三嗎啉和trimorphamide。哌啶類包括苯銹啶。

值得注意的是其中防治由卵菌綱真菌植物病原體引起的植物病害的方法。

上面關(guān)于在組合物(例如包含表面活性劑、固體稀釋劑、液體稀釋劑和/或生物活性化合物的某些組合物)中和在用于防治植物病害的方法(例如防治由卵菌綱真菌植物病原體引起的植物病害)中式1化合物的使用的討論也適用于式1條件(a)的排除范圍內(nèi)的化合物。

下列試驗證明本發(fā)明化合物對具體病原體的防治效力。然而，由所述化合物提供的病原體防治保護不限于這些種。關(guān)于化合物的描述，參見索引表a。標(biāo)為“r”(右)和“s”(左)的立構(gòu)中心是基于化學(xué)文摘所用的cahn-ingold-prelog系統(tǒng)；后面標(biāo)有星號“**”的立構(gòu)中心標(biāo)記表示所述立體化學(xué)描述是相對于其它立構(gòu)中心，并且所述化合物是外消旋的。簡寫“ex.”指“實施例”，后面的數(shù)字指所述化合物是在哪個實施例中制備的。索引表a列出了通過使用大氣壓化學(xué)電離(ap⁺)的質(zhì)譜法觀察到的最高同位素豐度母離子的分子量(m+1)，所述母離子通過向所述分子添加h⁺(分子量為1)而形成。使用包含涂有直鏈淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的硅膠的制備ad-rh柱(chiraltechnologies,inc.,westchester,pa、u.s.a.)將化合物1手性分離成化合物3和4，并用水-甲醇梯度洗脫。在25℃，使用100mm光程池，在乙醇溶液中測量比旋光([α]d)。

索引表a

g如展示2中所定義；g中的r^3a是h。l基團如下所例示的定義。

[注釋1]:使用甲醇水溶液作為洗脫液從ad-rh柱較快洗脫的對映異構(gòu)體，比旋光＝–98.8°。使用分析ad-rh柱分析顯示約100％光學(xué)純度。

[注釋2]:使用甲醇水溶液作為洗脫液從ad-rh反相柱較慢洗脫的對映異構(gòu)體，比旋光＝+88°。使用分析ad-rh柱分析顯示約93％光學(xué)純度。

[注釋3]:非對映異構(gòu)體a。

[注釋4]:非對映異構(gòu)體b。

[注釋5]:異構(gòu)體的混合物。

本發(fā)明的生物學(xué)實驗

用于制備試驗a-c的試驗混懸劑的常規(guī)方案：首先將試驗化合物溶于其量等于3％最終體積的丙酮中，然后在丙酮和包含250ppm表面活性劑014(多元醇酯)的凈化水(50/50體積比混合)中以期望的濃度(ppm)混懸。然后將所得混懸劑用于試驗a-c。在試驗植物上噴灑200ppm的試驗混懸劑直到溢流為止相當(dāng)于500g/ha的比率。

試驗a

葡萄幼苗用葡萄霜霉菌(葡萄霜霉病的病原體)的孢子懸浮液接種并在飽和氣氛中在20℃溫育24h。在短暫的干燥期后，將試驗混懸劑噴灑到所述葡萄幼苗上直到溢流為止，然后將其移入20℃的生長室中放置5天，之后將所述葡萄幼苗放回飽和氣氛中在20℃保持24h。在取出時，進行視覺病害評價。

試驗b

將試驗混懸劑噴灑到番茄幼苗上直到溢流為止。第二天，所述幼苗用馬鈴薯晚疫病菌(番茄晚期枯疫病的病原體)的孢子混懸液接種并在飽和氣氛中在20℃溫育24h，然后移入20℃的生長室中放置5天，之后進行視覺病害評價。

試驗c

番茄幼苗用馬鈴薯晚疫病菌(番茄晚期疫病的病原體)的孢子混懸液接種并在飽和氣氛中在20℃溫育17h。在短暫的干燥期后，將試驗混懸劑噴灑到所述番茄幼苗上直到溢流為止，然后將其移入20℃的生長室中放置4天，之后進行視覺病害評價。

除了試驗a-c，還將所述化合物噴灑到2套獨立的番茄植物、早熟禾屬植物(bluegrassplants)和3套獨立的小麥植物，所述番茄植物在處理24h后接種灰葡萄孢或番茄早疫病菌，所述早熟禾屬植物在處理24h后接種瓜果腐霉菌，所述小麥植物在處理24h后接種小麥白粉病菌(erysiphegraminisf.sp.tritici)、小麥葉銹病菌或穎枯殼針孢。在所述試驗條件下，在所述受試施用比率下，試驗化合物沒有顯示出對抗這些附加病原體的顯著活性。

表a給出試驗a-c的結(jié)果。在表中，評價為100指100％病害防治，評價為0指沒有病害防治(相對于對照)。破折號(-)指沒有試驗結(jié)果。

表a

生物學(xué)試驗結(jié)果

*指化合物以40ppm受試。

**指化合物以10ppm受試。