本發(fā)明涉及一種含氮雜環(huán)化合物、制備方法、中間體、組合物和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

表皮生長(zhǎng)因子受體(egfr,也稱erbb或her)家族包括4種受體酪氨酸激酶，分別是egfr(erbb1或her1)、erbb2(her2)、erbb3(her3)和erbb4(her4)。一些研究者已經(jīng)證明egfr和erbb2在癌癥進(jìn)展中的作用，在頭、頸和肺的鱗癌也表達(dá)高水平的egfr。在全部乳腺癌中發(fā)生erbb2過(guò)量表達(dá)的占30％，其還與其它人類癌癥如結(jié)腸、卵巢、膀胱、胃、食管、肺、子宮和前列腺癌癥有關(guān)。erbb2過(guò)表達(dá)也與其它癌癥的預(yù)后不良有關(guān)，包括轉(zhuǎn)移和早期復(fù)發(fā)。

表皮生長(zhǎng)因子受體家族已經(jīng)成為抗癌研究的活躍領(lǐng)域，例如，美國(guó)專利6828320公開了某些取代的喹啉類和喹唑啉類化合物作為蛋白酪氨酸激酶抑制劑。1998年，赫賽汀(人源化抗erbb2單克隆抗體)在美國(guó)被批準(zhǔn)用于乳腺癌。小分子egfr抑制劑易瑞莎、它賽瓦、泰克泊等也已被批準(zhǔn)上市。目前，erbb2已經(jīng)成為乳腺癌和胃/食管癌的治療靶點(diǎn)，另有研究表明，erbb2是卵巢癌的潛在的治療靶點(diǎn)。同時(shí)，還有數(shù)種新型erbb2靶向藥物單一或聯(lián)合治療的試驗(yàn)正在進(jìn)行中，并且在不遠(yuǎn)的將來(lái)有望為erbb2靶向治療帶來(lái)新的改觀。

erbb2陽(yáng)性乳腺癌目前還主要是以抗體治療為主，尚無(wú)十分有效的小分子抑制劑(拉帕替尼雖然上市較早，但其療效不令人滿意)。已上市及在研的erbb2抑制劑通常同時(shí)對(duì)egfr也有抑制作用，因此會(huì)產(chǎn)生靶點(diǎn)相關(guān)的一些毒副作用有：胃腸道的毒副作用如腹瀉，皮膚相關(guān)的毒副作用如皮疹。這些毒副作用在西妥昔單抗、吉非替尼、埃羅替尼、拉帕替尼以及來(lái)那替尼的臨床試驗(yàn)中都有發(fā)現(xiàn)，通常認(rèn)為是由于egfr活性被抑制所引發(fā)。降低化合物對(duì)egfr的抑制活性，提高化合物對(duì)erbb2的選擇性，可有效緩解上述毒副現(xiàn)象。

因此，本領(lǐng)域亟需一種對(duì)erbb2的選擇性的小分子抑制劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的問(wèn)題是現(xiàn)有的化合物對(duì)erbb2的選擇性低、毒副作用多、安全性低等缺陷，而提供了一種含氮雜環(huán)化合物、制備方法、中間體、組合物和應(yīng)用。該化合物對(duì)erbb2酪氨酸激酶的抑制活性高、對(duì)于erbb2高表達(dá)的人乳腺癌細(xì)胞bt-474及人胃癌細(xì)胞nci-n87等具有較好的抑制活性，同時(shí)對(duì)egfr激酶的抑制活性相對(duì)較弱，即是一個(gè)選擇性較好的針對(duì)erbb2靶點(diǎn)的小分子抑制劑，故其安全性高，可有效增大藥物服用過(guò)程中的安全窗口。

本發(fā)明提供了一種如式i所示的含氮雜環(huán)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其溶劑化物、其代謝產(chǎn)物或其藥物前體；

其中，a為-o-、-s-、-c(＝o)-、-so-或-so2-；

g為n或c-cn；

e為

所述的e中，f¹、f²和f³獨(dú)立地為n或cr¹⁹；

所述的e中，j為0、1或2(當(dāng)j為1時(shí)，e為)；

所述的e中，每個(gè)r¹²獨(dú)立地為鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、硝基、鹵代烷基(所述的“鹵代烷基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷基”中的烷基較佳地為c1-c6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“鹵代烷基”較佳地為氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、鹵代烷氧基(所述的“鹵代烷氧基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷氧基”中的烷氧基較佳地為c1-c6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“鹵代烷氧基”較佳地為氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、疊氮基、-sr¹⁸、-or¹⁵、-c(＝o)r¹⁵、-c(＝o)or¹⁵、-nr¹⁵c(＝o)or¹⁸、-oc(＝o)r¹⁵、-oc(＝o)nr¹⁵r¹³、-nr¹⁵so2r¹⁸、-so2nr¹⁵r¹⁴、-nr¹⁴c(＝o)r¹⁵、-c(＝o)nr¹⁵r¹⁴、-nr¹⁴c(＝o)nr¹⁵r¹³、-nr¹⁴so2nr¹⁵r¹³、-nr¹⁴c(＝n-cn)nr¹⁵r¹³、-nr¹⁵r¹⁴、烷基(例如c1-c6烷基，又例如c1-c4烷基，再例如甲基或乙基)、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-s(＝o)p(烷基)、-s(＝o)p(cr¹³r¹⁴)q-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-o(cr¹³r¹⁴)q-芳基、-nr¹⁵(cr¹³r¹⁴)q-芳基、-o(cr¹³r¹⁴)q-雜芳基、-nr¹⁵(cr¹³r¹⁴)q-雜芳基、-o(cr¹³r¹⁴)q-雜環(huán)基或-nr¹⁵(cr¹³r¹⁴)q-雜環(huán)基；

所述的r¹²中，所述的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基相同或不同：氧代、鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基(所述的“鹵代烷基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷基”中的烷基較佳地為c1-c6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“鹵代烷基”較佳地為氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、鹵代烷氧基(所述的“鹵代烷氧基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷氧基”中的烷氧基較佳地為c1-c6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“鹵代烷氧基”較佳地為氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、疊氮基、-nr¹⁵so2r¹⁸、-so2nr¹⁵r¹³、-c(＝o)r¹⁵、-c(＝o)or¹⁵、-oc(＝o)r¹⁵、-oc(＝o)nr¹⁵r¹³、-nr¹⁵c(＝o)or¹⁸、-nr¹³c(＝o)r¹⁵、-c(＝o)nr¹⁵r¹³、-nr¹⁵r¹³、-nr¹⁴c(＝o)nr¹⁵r¹³、-nr¹⁴so2nr¹⁵r¹³、-nr¹⁴c(＝n-cn)nr¹⁵r¹³、-or¹⁵、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；并且其中所述的芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基相同或不同：鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、鹵代烷基(所述的“鹵代烷基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷基”中的烷基較佳地為c1-c6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“鹵代烷基”較佳地為氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的環(huán)烷基、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基、-nr¹⁵r¹³和-or¹⁵；

所述的e中，每個(gè)r¹⁹獨(dú)立地為h、鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基(所述的“鹵代烷基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷基”中的烷基較佳地為c1-c6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“鹵代烷基”較佳地為氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、鹵代烷氧基(所述的“鹵代烷氧基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷氧基”中的烷氧基較佳地為c1-c6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“鹵代烷氧基”較佳地為氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、疊氮基、-sr¹⁸、-or¹⁵、-c(＝o)r¹⁵、-c(＝o)or¹⁵、-nr¹⁵c(＝o)or¹⁸、-oc(＝o)r¹⁵、-oc(＝o)nr¹⁵r¹³、-nr¹⁵so2r¹⁸、-so2nr¹⁵r¹⁴、-nr¹⁴c(＝o)r¹⁵、-c(＝o)nr¹⁵r¹⁴、-nr¹⁴c(＝o)nr¹⁵r¹³、-nr¹⁴so2nr¹⁵r¹³、-nr¹⁴c(＝n-cn)nr¹⁵r¹³、-nr¹⁵r¹⁴、烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-s(o)p(烷基)、-s(o)p(cr¹³r¹⁴)q-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-o(cr¹³r¹⁴)q-芳基、-nr¹⁵(cr¹³r¹⁴)q-芳基、-o(cr¹³r¹⁴)q-雜芳基、-nr¹⁵(cr¹³r¹⁴)q-雜芳基、-o(cr¹³r¹⁴)q-雜環(huán)基或-nr¹⁵(cr¹³r¹⁴)q-雜環(huán)基；

所述的r¹⁹中，所述的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基相同或不同：氧代、鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基(所述的“鹵代烷基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷基”中的烷基較佳地為c1-c6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“鹵代烷基”較佳地為氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、鹵代烷氧基(所述的“鹵代烷氧基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷氧基”中的烷氧基較佳地為c1-c6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“鹵代烷氧基”較佳地為氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、疊氮基、-nr¹⁵so2r¹⁸、-so2nr¹⁵r¹³、-c(＝o)r¹⁵、-c(＝o)or¹⁵、-oc(＝o)r¹⁵、-oc(＝o)nr¹⁵r¹³、-nr¹⁵c(＝o)or¹⁸、-nr¹³c(＝o)r¹⁵、-c(＝o)nr¹⁵r¹³、-nr¹⁵r¹³、-nr¹⁴c(＝o)nr¹⁵r¹³、-nr¹⁴so2nr¹⁵r¹³、-nr¹⁴c(＝n-cn)nr¹⁵r¹³、-or¹⁵、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；并且其中所述的芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基可獨(dú)立地進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基相同或不同：鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、鹵代烷基(所述的“鹵代烷基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷基”中的烷基較佳地為c1-c6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“鹵代烷基”較佳地為氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的環(huán)烷基、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基、-nr¹⁵r¹³和-or¹⁵；

每個(gè)r²獨(dú)立地為鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、硝基、鹵代烷基(所述的“鹵代烷基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷基”中的烷基較佳地為c1-c6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“鹵代烷基”較佳地為氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、鹵代烷氧基(所述的“鹵代烷氧基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷氧基”中的烷氧基較佳地為c1-c6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“鹵代烷氧基”較佳地為氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、疊氮基、-sr¹⁸、-or¹⁵、-c(＝o)r¹⁵、-c(＝o)or¹⁵、-nr¹⁵c(＝o)or¹⁸、-oc(＝o)r¹⁵、-oc(＝o)nr¹⁵r¹³、-nr¹⁵so2r¹⁸、-so2nr¹⁵r¹⁴、-nr¹⁴c(＝o)r¹⁵、-c(＝o)nr¹⁵r¹⁴、-nr¹⁴c(＝o)nr¹⁵r¹³、-nr¹⁴so2nr¹⁵r¹³、-nr¹⁴c(＝n-cn)nr¹⁵r¹³、-nr¹⁵r¹⁴、烷基(例如c1-c6烷基；所述的“c1-c6烷基”例如c1-c4烷基；所述的“c1-c4烷基”例如甲基或乙基)、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-s(o)p(烷基)、-s(o)p(cr¹³r¹⁴)q-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-o(cr¹³r¹⁴)q-芳基、-nr¹⁵(cr¹³r¹⁴)q-芳基、-o(cr¹³r¹⁴)q-雜芳基、-nr¹⁵(cr¹³r¹⁴)q-雜芳基、-o(cr¹³r¹⁴)q-雜環(huán)基或-nr¹⁵(cr¹³r¹⁴)q-雜環(huán)基；

所述的r²中，所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基相同或不同：氧代、鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、疊氮基、-nr¹⁵so2r¹⁸、-so2nr¹⁵r¹³、-c(＝o)r¹⁵、-c(＝o)or¹⁵、-oc(＝o)r¹⁵、-oc(＝o)nr¹⁵r¹³、-nr¹⁵c(＝o)or¹⁸、-nr¹³c(＝o)r¹⁵、-c(＝o)nr¹⁵r¹³、-nr¹⁵r¹³、-nr¹⁴c(＝o)nr¹⁵r¹³、-nr¹⁴so2nr¹⁵r¹⁶、-nr¹⁴c(＝n-cn)nr¹⁵r¹³、-or¹⁵、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、飽和和部分不飽和的雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；并且其中所述芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基相同或不同：鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、鹵代烷基(所述的“鹵代烷基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷基”中的烷基較佳地為c1-c6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“鹵代烷基”較佳地為氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、烷基、烯基、炔基、飽和和部分不飽和的環(huán)烷基、飽和和部分不飽和的雜環(huán)基、-nr¹⁵r¹³和-or¹⁵；

每個(gè)r³獨(dú)立地為z、“包含1到4個(gè)選自n、o、s、so和so2的雜原子，被-m1-m2-m3-m4或-m1-m5取代的5-6元雜環(huán)”(所述的5-6元雜環(huán)可被c1-c4烷基取代；所述的5-6元雜環(huán)例如吡咯基、噻吩基或呋喃基；又例如1-甲基-吡咯-2-基、吡咯-2-基、吡咯-1-基、噻吩-2-基或呋喃-2-基)、被-m1-m2-m3-m4或-m1-m5取代的芳基(所述的“芳基”例如c6-c10芳基；所述的c6-c10芳基例如苯基)、-(cr¹³r¹⁴)s-c≡c-(cr¹³r¹⁴)t-r⁴、-(cr¹³r¹⁴)s-c＝c-(cr¹³r¹⁴)t-r⁴、-(cr¹³r¹⁴)s-c≡c-(cr¹³r¹⁴)k-r⁵、-(cr¹³r¹⁴)s-c＝c-(cr¹³r¹⁴)k-r⁵、鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、硝基、烷基、烯基(例如c2-c6烯基；所述的c2-c6烯基例如乙烯基)、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和的環(huán)烷基、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基(例如含1～2個(gè)選自n和o的雜環(huán)原子的5-6元雜環(huán)基，又例如二氫吡啶基，再例如3,6-二氫吡啶-4(2h)-基或5,6-二氫吡啶-4(2h)-基)、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基(例如c6-c10芳基；所述的c6-c10芳基例如苯基)、芳基烷基、雜芳基(例如含1～2個(gè)選自n和o的雜環(huán)原子的5-6元雜芳基，又例如異噁唑基、噠嗪基、吡咯基、呋喃基或吡啶基，再例如異噁唑-5-基、噠嗪-3-基、吡咯-1-基、吡咯-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡啶-4-基或吡啶-3-基)、雜芳基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-or¹⁵、-nr¹⁵r¹⁶、-nr¹⁵or¹⁶、-nr¹⁵c(＝o)or¹⁸、-nr¹⁵c(＝o)sr¹⁸、-nr¹⁵c(＝o)r¹⁶、-nr¹⁵so2r¹⁸、-so2nr¹⁵r¹⁶、-sr¹⁵、-sor¹⁵、-so2r¹⁵、-c(＝o)r¹⁵、-c(＝o)or¹⁵、-oc(＝o)r¹⁵、-oc(＝o)or¹⁵、-oso2r¹⁵、-oso2nr¹⁵r¹³、-oc(＝o)nr¹⁵r¹³、-c(＝o)nr¹⁵r¹⁶、-nr¹⁵c(＝o)nr¹⁶r¹⁷、-nr¹⁵so2nr¹⁶r¹⁷、-nr¹⁵c(＝s)nr¹⁶r¹⁷、-nr¹⁵c(＝s)r¹⁶、-nr¹⁵c(＝n-cn)nr¹⁶r¹⁷、-nr¹⁵c(＝n-cn)r¹⁶、-s(o)p(cr¹³r¹⁴)q-芳基、-o(cr¹³r¹⁴)q-芳基、-nr¹⁵(cr¹³r¹⁴)q-芳基、-o(cr¹³r¹⁴)q-雜芳基、-nr¹³(cr¹³r¹⁴)q-雜芳基、-o(cr¹³r¹⁴)q-雜環(huán)基或-nr¹⁵(cr¹³r¹⁴)q-雜環(huán)基；

所述的r³中，所述的烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基相同或不同：鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、氧代、氰基、硝基、烷基(例如c1-c6烷基；所述的“c1-c6烷基”例如c1-c4烷基；所述的“c1-c4烷基”例如甲基或乙基)、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-or¹⁵、-nr¹⁵r¹⁶、-nr¹⁵or¹⁶、-nr¹⁵c(＝o)or¹⁸、-nr¹⁵c(＝o)r¹⁶、-nr¹⁵so2r¹⁸、-so2nr¹⁵r¹⁶、-sr¹⁵、-sor¹⁵、-so2r¹⁵、-c(＝o)r¹⁵、-c(＝o)or¹⁵、-oc(＝o)r¹⁵、-oc(＝o)or¹⁵、-oso2r¹⁵、-oso2nr¹⁵r¹³、-oc(＝o)nr¹⁵r¹³、-c(＝o)nr¹⁵r¹⁶、-nr¹⁵c(＝o)nr¹⁶r¹⁷、-nr¹⁵so2nr¹⁶r¹⁷、-nr¹⁵c(＝s)nr¹⁶r¹⁷、-nr¹⁵c(＝s)r¹⁶、-nr¹⁵c(＝n-cn)nr¹⁶r¹⁷、-nr¹⁵c(＝n-cn)r¹⁶、-(c1-c4烷基)nr^ar^b和-nr¹⁵c(＝o)ch2or^a；

所述的r³中，m1為c1-c4亞烷基(例如-ch2-或-ch2ch2-)，其中，-ch2-可被-c(＝o)-基團(tuán)代替(例如-c(＝o)-或-ch2c(＝o)-)；m2為-nr^e-、-o-或-cr^er^f-；m3為c1-c4亞烷基(例如亞甲基、亞乙基或亞丙基)；m4為-cn、-nr^es(＝o)0-2r^f、-s(＝o)0-2nr^gr^h、-c(＝o)nr^gr^h、-s(＝o)0-2r^f、-co2r^f、-p(＝o)r^er^f、-nr^ep(＝o)r^er^f或-p(＝o)r^fnr^gr^h；和m5為-oh或-nr^gr^h；其中，每個(gè)r^e、r^f、r^g和r^h獨(dú)立地為h、c1-c6烷基(例如c1-c4烷基；所述的c1-c4烷基例如甲基或乙基)、c3-c6環(huán)烷基或芳基(例如c6-c10芳基，又例如苯基)，或者，r^g和r^h與它們連接的氮原子一起形成含1～3個(gè)選自n、o、s、so和so2的雜原子的5元或6元雜環(huán)基(又例如哌嗪基或再例如哌嗪-1-基)，其中存在的任何環(huán)氮原子可被c1-c4烷基(例如甲基或乙基)或-s(＝o)p烷基(例如c1-c6烷基；所述的“c1-c6烷基”例如甲基或乙基)取代，并且該環(huán)可具有一個(gè)或兩個(gè)氧代或硫代取代基；

所述的r³中，所述的z選自：及其互變異構(gòu)體；

所述的z中，w和v獨(dú)立地為-o-、-nr⁶-、-s-、-so-、-so2-、-cr⁷r⁸-、-cr⁸r⁹-或-c(＝o)-；

條件是，當(dāng)w為-o-、-nr⁶-、-s-、-so-或-so2-時(shí)，則v為-cr⁷r⁸-或-cr⁸r⁹-，和

當(dāng)v為-o-、-nr⁶-、-s-、-so-或-so2-時(shí)，則w為-cr⁷r⁸-或-cr⁸r⁹-；

所述的z中，每個(gè)r⁸、r^8a和r⁹獨(dú)立地為氫、鹵代烷基(所述的“鹵代烷基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷基”中的烷基較佳地為c1-c6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“鹵代烷基”較佳地為氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、烷基(例如c1-c6烷基；所述的“c1-c6烷基”例如異丙基、甲基或乙基)、飽和或部分不飽和的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、或雜環(huán)基烷基；

所述的r⁸、r^8a和r⁹中，所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、和雜環(huán)基烷基可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基相同或不同：氧代、鹵素、烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的環(huán)烷基、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、氰基、硝基、-or¹⁵、-nr¹⁵r¹⁶、-sr¹⁵、-sor¹⁵、-so2r¹⁵、鹵代烷基(所述的“鹵代烷基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷基”中的烷基較佳地為c1-c6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“鹵代烷基”較佳地為氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、鹵代烷氧基(所述的“鹵代烷氧基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷氧基”中的烷氧基較佳地為c1-c6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“鹵代烷氧基”較佳地為氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、和雜環(huán)基烷基；

所述的z中，r⁷為氫、鹵素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的環(huán)烷基、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基、-nr¹⁵so2r¹⁶、-so2nr¹⁵r¹⁶、-c(＝o)r¹⁵、-c(＝o)or¹⁵、-oc(＝o)r¹⁵、-oc(＝o)nr¹⁵r¹³、-nr¹⁵c(＝o)or¹⁸、-nr¹⁵c(＝o)r¹⁶、-c(＝o)nr¹⁵r¹⁶、-nr¹⁵r¹⁶、-nr¹⁵c(＝o)nr¹⁶r¹⁷、-or¹⁵、-s(＝o)r¹⁵、-so2r¹⁵或-sr¹⁵；

所述的r⁷中，所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、和雜環(huán)基烷基可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基相同或不同：氧代、鹵素、烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的環(huán)烷基、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、氰基、硝基、鹵代烷基(所述的“鹵代烷基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷基”中的烷基較佳地為c1-c6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“鹵代烷基”較佳地為氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、鹵代烷氧基(所述的“鹵代烷氧基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷氧基”中的烷氧基較佳地為c1-c6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“鹵代烷氧基”較佳地為氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、疊氮基、-nr¹⁵so2r¹⁶、-so2nr¹⁵r¹⁶、-c(＝o)r¹⁵、-c(＝o)or¹⁵、-oc(＝o)r¹⁵、-oc(＝o)nr¹⁵r¹³、-nr¹⁵c(＝o)or¹⁸、-nr¹⁵c(＝o)r¹⁶、-c(＝o)nr¹⁵r¹⁶、-nr¹⁵r¹⁶、-nr¹⁵c(＝o)nr¹⁶r¹⁷、-or¹⁵、-s(＝o)r¹⁵、-so2r¹⁵、-sr¹⁵芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、和雜環(huán)基烷基；

或者，所述的z中，r⁸和r^8a與它們連接的原子一起形成3-6元碳環(huán)(例如環(huán)戊基、環(huán)丙基或環(huán)丁基)、或者、3-10元的飽和或部分不飽和的雜環(huán)基(例如含1～3個(gè)選自n、o、s、so和so2中的一種或多種雜原子的4～6元雜環(huán)基，又例如氧雜己-4-基、哌啶-4-基或者氮雜環(huán)丁-3-基)；其中所述碳環(huán)和雜環(huán)基可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基相同或不同：氧代、鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、烷基(例如c1-c6烷基，又例如c1-c4烷基，再例如甲基或乙基)、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的環(huán)烷基、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、氰基、硝基、鹵代烷基(所述的“鹵代烷基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷基”中的烷基較佳地為c1-c6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“鹵代烷基”較佳地為氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、鹵代烷氧基(所述的“鹵代烷氧基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷氧基”中的烷氧基較佳地為c1-c6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“鹵代烷氧基”較佳地為氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、疊氮基、芳基、-c(＝o)or¹⁵、-c(＝o)r¹⁵、-or¹⁵、-nr¹⁵r¹⁶、-sr¹⁵、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、和雜環(huán)基烷基；

或者，所述的z中，r⁷和r⁸與它們連接的原子一起形成3-10元的飽和或部分不飽和的環(huán)烷基或雜環(huán)基；所述的雜環(huán)基可包含一個(gè)或多個(gè)選自以下的雜原子：n、o、s、so、so2和nr⁶，其中所述環(huán)烷基和雜環(huán)基可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基相同或不同：氧代、鹵素、烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的環(huán)烷基、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、氰基、硝基、鹵代烷基(所述的“鹵代烷基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷基”中的烷基較佳地為c1-c6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“鹵代烷基”較佳地為氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、鹵代烷氧基(所述的“鹵代烷氧基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷氧基”中的烷氧基較佳地為c1-c6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“鹵代烷氧基”較佳地為氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、疊氮基、芳基、-or¹⁵、-nr¹⁵r¹⁶、-sr¹⁵、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、和雜環(huán)基烷基；

或者，所述的z中，r⁸和r⁹與它們連接的原子一起形成3-10元的飽和或部分不飽和的環(huán)烷基(例如3-6元的飽和或部分不飽和的環(huán)烷基，又例如環(huán)丁基)或雜環(huán)基(例如含1～3個(gè)選自n、o、s、so和so2中的一種或多種雜原子的5元或6元雜環(huán)基，又例如氮雜己-4-基、氧雜己-4-基、哌啶-4-基或者氮雜環(huán)丁-3-基)；所述的雜環(huán)基可包含一個(gè)或多個(gè)選自以下的雜原子：n、o、s、so、so2和nr⁶，其中所述環(huán)烷基和雜環(huán)基可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基相同或不同：氧代、鹵素、烷基(例如c1-c6烷基，又例如c1-c4烷基，再例如甲基或乙基)、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的環(huán)烷基、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、氰基、硝基、鹵代烷基(所述的“鹵代烷基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷基”中的烷基較佳地為c1-c6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“鹵代烷基”較佳地為氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、鹵代烷氧基(所述的“鹵代烷氧基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷氧基”中的烷氧基較佳地為c1-c6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“鹵代烷氧基”較佳地為氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、疊氮基、芳基、-c(＝o)or¹⁵、-c(＝o)r¹⁵、-or¹⁵、-nr¹⁵r¹⁶、-sr¹⁵、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、和雜環(huán)基烷基；

所述的r³中，每個(gè)r⁴獨(dú)立地為h、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和的環(huán)烷基、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；所述的雜環(huán)基可包含一個(gè)或多個(gè)選自以下的雜原子：n、o、s、so、so2和nr⁶；

所述的r⁴中，所述烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基相同或不同：烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的環(huán)烷基、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、和雜環(huán)基烷基、鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基(所述的“鹵代烷基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷基”中的烷基較佳地為c1-c6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“鹵代烷基”較佳地為氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、鹵代烷氧基(所述的“鹵代烷氧基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷氧基”中的烷氧基較佳地為c1-c6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“鹵代烷氧基”較佳地為氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、疊氮基、氧代、-or¹⁵、-nr¹⁵r¹⁶、-nr¹⁵or¹⁶、-nr¹⁵c(＝o)or¹⁸、-nr¹⁵c(＝o)r¹⁶、-so2nr¹⁵r¹⁶、-sr¹⁵、-sor¹⁵、-so2r¹⁵、-c(＝o)r¹⁵、-c(＝o)or¹⁵、-oc(＝o)r¹⁵、-oc(＝o)nr¹⁵r¹³、-oc(＝o)or¹⁵、-oso2r¹⁵、-oso2nr¹⁵r¹³、-c(＝o)nr¹⁵r¹⁶、-nr¹⁵c(＝o)nr¹⁶r¹⁷、-nr¹⁵so2r¹⁸、-nr¹⁵so2nr¹⁶r¹⁷、-nr¹⁵c(＝s)nr¹⁶r¹⁷、-nr¹⁵c(＝s)r¹⁶、-nr¹⁵c(＝n-cn)nr¹⁶r¹⁷、-nr¹⁵c(＝n-cn)r¹⁶、-(c1-c4烷基)nr^ar^b和-nr¹⁵c(＝o)ch2or^a；

所述的r³中，每個(gè)r⁵獨(dú)立地為-nr¹⁵r¹³、-nr¹⁵or¹⁶、-nr¹⁵c(＝o)or¹⁸、-nr¹⁵c(＝o)r¹⁶、-nr¹⁵c(＝o)nr¹⁶r¹⁷、-nr¹⁵so2r¹⁸、-nr¹⁵so2nr¹⁶r¹⁷、-or¹⁵、-oc(＝o)r¹⁵、-oc(＝o)or¹⁵、-oso2r¹⁵、-oso2nr¹⁵r¹³、-oc(＝o)nr¹⁵r¹³；

每個(gè)r¹³和r¹⁴獨(dú)立地為氫或烷基(例如c1-c6烷基，又例如c1-c4烷基，再例如甲基或乙基)，或者，r¹³和r¹⁴與它們連接的原子一起形成飽和或部分不飽和的環(huán)烷基(例如c3-c6環(huán)烷基，又例如環(huán)丙基或環(huán)丁基)、或、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基；其中，所述烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基相同或不同：鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基(所述的“鹵代烷基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷基”中的烷基較佳地為c1-c6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“鹵代烷基”較佳地為氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、鹵代烷氧基(所述的“鹵代烷氧基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷氧基”中的烷氧基較佳地為c1-c6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“鹵代烷氧基”較佳地為氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、疊氮基、氧代、-or^a、-nr^ar^b、-nr^aor^b、-nr^aco2r^b、-nr^acor^b、-so2nr^ar^b、-sr^a、-sor^a、-so2r^a、-s-s-r^a、-c(＝o)r^a、-c(＝o)or^a、-oc(＝o)r^a、-oc(＝o)or^a、-oso2r^a、-oso2nr^ar^b、-oc(＝o)nr^ar^b、-c(＝o)nr^ar^b、-nr^ac(＝o)r^b、-nr^aso2r^b、-nr^aso2nr^br^c和-nr^ac(＝o)nr^br^c；

每個(gè)r¹⁵、r¹⁶和r¹⁷獨(dú)立地為h、烷基(例如c1-c6烷基，又例如c1-c4烷基，再例如甲基、乙基、)、烯基(例如c2-c6烯基，又例如乙烯基或丙烯基，再例如丙烯-1-基或丙烯-2-基)、炔基、雜烷基(例如-o-(c1-c6烷基)、又例如乙氧基)、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和的環(huán)烷基(例如c3-c6環(huán)烷基，又例如環(huán)丙基)、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基(例如含1～2個(gè)選自n和o的雜環(huán)原子的5-6元雜環(huán)基，又例如四氫嘧啶基、二氫異惡唑基、二氫惡嗪基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基或哌啶基，再例如1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基、哌嗪-1-基、4,5-二氫異惡唑-5-基、5,6-二氫-4h-1,3-惡嗪-2-基、嗎啉-1-基或哌啶-4-基)、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基(例如含1～2個(gè)選自n和o的雜環(huán)原子的5-6元雜芳基，又例如噁唑基、吡唑基或異噁唑基，再例如噁唑-2-基、吡唑-3-基、異噁唑-3-基或異噁唑-4-基)、雜芳基烷基、-c(＝o)r^a、or^a、或雜環(huán)基烷基；

所述的r¹⁵、r¹⁶和r¹⁷中，所述烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、和雜環(huán)基烷基可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基相同或不同：烷基(例如c1-c6烷基；所述的c1-c6烷基例如甲基或乙基)、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和的環(huán)烷基(例如c3-c6環(huán)烷基，又例如環(huán)丙基)、c1-c6烷基取代或未取代的飽和或部分不飽和的雜環(huán)基(例如含1～2個(gè)選自n和o的雜環(huán)原子的5-6元雜環(huán)基，又例如四氫吡咯基，再例如四氫吡咯-2-基)、芳基、雜芳基(例如含1～2個(gè)選自n和o的雜環(huán)原子的5-6元雜芳基，又例如吡啶基，再例如吡啶-3-基)、鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、鹵代烷基(所述的“鹵代烷基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷基”中的烷基較佳地為c1-c6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“鹵代烷基”較佳地為氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、鹵代烷氧基(所述的“鹵代烷氧基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷氧基”中的烷氧基較佳地為c1-c6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“鹵代烷氧基”較佳地為氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、氧代、氰基、-or^a、-nr^ar^b、-nr^aor^b、-nr^aco2r^b、-nr^acor^b、-so2nr^ar^b、-sr^a、-sor^a、-so2r^a、-s-s-r^a、-c(＝o)r^a、-c(＝o)or^a、-oc(＝o)r^a、-oc(＝o)or^a、-oso2r^a、-oso2nr^ar^b、-oc(＝o)nr^ar^b、-c(＝o)nr^ar^b、-nr^ac(＝o)r^b、-nr^ac(＝o)nr^br^c、-nr^aso2r^b、-nr^aso2nr^br^c、-oc(＝o)nr^ar^b、-c(＝o)-cr^a＝cr^ar^b、-c(＝o)-c＝c-(cr^ar^b)1-3nr^ar^b、-(ch2)1-3c(＝o)nr^a、-c(＝o)(ch2)1-3or^a和-(cr^ar^b)1-3nr^ar^b；

或者，r¹⁵、r¹⁶和r¹⁷中的任何兩個(gè)與它們連接的原子一起形成雜環(huán)(例如含1～2個(gè)選自n和o的雜環(huán)原子的5-6元雜環(huán)基、具有選自n和o的第二雜原子的5-6元雜環(huán)或者又例如嗎啉基或哌嗪基，再例如嗎啉-4-基或哌嗪-1-基)；所述雜環(huán)可包含一個(gè)或多個(gè)選自以下的雜原子：n、o、s、so、so2和nr⁶，其中所述雜環(huán)可被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基相同或不同：氧代、鹵素、烷基(例如c1-c6烷基)、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的環(huán)烷基、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、氰基、硝基、鹵代烷基(所述的“鹵代烷基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷基”中的烷基較佳地為c1-c6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“鹵代烷基”較佳地為氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、鹵代烷氧基(所述的“鹵代烷氧基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷氧基”中的烷氧基較佳地為c1-c6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“鹵代烷氧基”較佳地為氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、疊氮基、芳基、-or^a、-nr^ar^b、-sr^a、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、和雜環(huán)基烷基；

或者，r¹³和r¹⁵與它們連接的原子一起形成飽和或部分不飽和的雜環(huán)基；其中，所述雜環(huán)基可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基相同或不同：鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基(所述的“鹵代烷基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷基”中的烷基較佳地為c1-c6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“鹵代烷基”較佳地為氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、鹵代烷氧基(所述的“鹵代烷氧基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷氧基”中的烷氧基較佳地為c1-c6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“鹵代烷氧基”較佳地為氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、疊氮基、氧代、-or^a、-nr^ar^b、-nr^aor^b、-nr^aco2r^b、-nr^acor^b、-so2nr^ar^b、-sr^a、-sor^a、-so2r^a、-s-s-r^a、-c(＝o)r^a、-c(＝o)or^a、-oc(＝o)r^a、-c(＝o)nr^ar^b、-oc(＝o)or^a、-oso2r^a、-oso2nr^ar^b、-oc(＝o)nr^ar^b、-nr^ac(＝o)r^b、-nr^aso2r^b、-nr^aso2nr^br^c和-nr^ac(＝o)nr^br^c；

每個(gè)r¹⁸獨(dú)立地為h、-cf3、烷基(例如c1-c6烷基，又例如c1-c4烷基，再例如甲基或乙基)、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和的環(huán)烷基、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、芳基(例如c6-c10芳基，又例如苯基)、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、或雜環(huán)基烷基(例如4-6元雜環(huán)基烷基，所述雜環(huán)基具有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自n、o、和so2的環(huán)雜原子，所述烷基為c1-c4烷基；又例如)；

所述的r¹⁸中，所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基相同或不同：烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和的環(huán)烷基(例如c3-c6環(huán)烷基，又例如環(huán)丙基)、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基、芳基、雜芳基、鹵素、氧代、-or^a、-nr^ar^b、-nr^aor^b、-nr^aco2r^b、-nr^acor^b、-so2nr^ar^b、-sr^a、-sor^a、-so2r^a、-s-s-r^a、-c(＝o)r^a、-c(＝o)or^a、-oc(＝o)r^a、-oc(＝o)or^a、-oso2r^a、-oso2nr^ar^b、-oc(＝o)nr^ar^b、-c(＝o)nr^ar^b、-nr^ac(＝o)r^b、-nr^ac(＝o)nr^br^c、-nr^aso2r^b、-nr^aso2nr^br^c；

或者，r¹⁵和r¹⁸與它們連接的原子一起形成飽和或部分不飽和的雜環(huán)基；其中，所述雜環(huán)基可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基相同或不同：鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基(所述的“鹵代烷基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷基”中的烷基較佳地為c1-c6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“鹵代烷基”較佳地為氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、鹵代烷氧基(所述的“鹵代烷氧基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷氧基”中的烷氧基較佳地為c1-c6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“鹵代烷氧基”較佳地為氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、疊氮基、氧代、-or^a、-nr^ar^b、-nr^aor^b、-nr^aco2r^b、-nr^acor^b、-so2nr^ar^b、-sr^a、-sor^a、-so2r^a、-s-s-r^a、-c(＝o)r^a、-c(＝o)or^a、-oc(＝o)r^a、-oc(＝o)or^a、-oso2r^a、-oso2nr^ar^b、-oc(＝o)nr^ar^b、-c(＝o)nr^ar^b、-nr^ac(＝o)r^b、-nr^aso2r^b、-nr^aso2nr^br^c和-nr^ac(＝o)nr^br^c；

每個(gè)r⁶獨(dú)立地為氫、鹵代烷基(所述的“鹵代烷基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷基”中的烷基較佳地為c1-c6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“鹵代烷基”較佳地為氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、烷基、飽和或部分不飽和的環(huán)烷基、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、或雜環(huán)基烷基；

所述的r⁶中，所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、和雜環(huán)基烷基可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基相同或不同：氧代、鹵素、烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的環(huán)烷基、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、氰基、硝基、-or¹⁵、-sr¹⁵、-sor¹⁵、-so2r¹⁵、鹵代烷基(所述的“鹵代烷基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷基”中的烷基較佳地為c1-c6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“鹵代烷基”較佳地為氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、鹵代烷氧基(所述的“鹵代烷氧基”中的鹵素例如氟、氯或溴；鹵素的數(shù)量可為一個(gè)或多個(gè)；所述的“鹵代烷氧基”中的烷氧基較佳地為c1-c6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“鹵代烷氧基”較佳地為氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、和雜環(huán)基烷基；

每個(gè)r^a、r^b和r^c獨(dú)立地為h、鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、烷基(例如c1-c6烷基，又例如甲基或叔丁基)、烯基(例如c2-c6烯基，又例如乙烯基)、炔基、飽和或部分不飽和的環(huán)烷基(例如c3-c6環(huán)烷基，又例如環(huán)丙基)、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基、芳基或雜芳基，

或者，-nr^ar^b形成具有1-2個(gè)環(huán)氮原子并且可被c1-c3烷基取代的5-6元雜環(huán)(例如)，

或者，-nr^br^c形成具有1-2個(gè)環(huán)氮原子的5-6元雜環(huán)；

m為1、2、3或4(當(dāng)m為1時(shí)，較佳地，所述的化合物i為當(dāng)m為2時(shí)，較佳地，所述的化合物i為)；

n為0、1、2、3或4(當(dāng)n為1時(shí)，較佳地，所述的化合物i為當(dāng)n為2時(shí)，較佳地，所述的化合物i為)；

q為0、1、2、3、4或5；

p為0、1或2；

s為0、1、2或3；

k為1、2或3；和

t為0、1、2、3、4或5。

在式i化合物的某一實(shí)施方案中，各基團(tuán)的定義如下：

其中，a為-o-；

g為n；

e為

所述的e中，f¹、f²和f³獨(dú)立地為n或cr¹⁹；

所述的e中，j為0或1；

所述的e中，每個(gè)r¹²獨(dú)立地為鹵素、-or¹⁵、烷基；

所述的e中，每個(gè)r¹⁹獨(dú)立地為h；

每個(gè)r²獨(dú)立地為鹵素、鹵代烷基或烷基(例如甲基)；

所述的r²中，所述鹵代烷基和烷基可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)-or¹⁵取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基相同或不同；

每個(gè)r³獨(dú)立地為z、“包含1到4個(gè)選自n、o、s、so和so2的雜原子，被-m1-m2-m3-m4或-m1-m5取代的5-6元雜環(huán)”、被-m1-m2-m3-m4或-m1-m5取代的芳基、-(cr¹³r¹⁴)s-c＝c-(cr¹³r¹⁴)k-r⁵、鹵素、烯基、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-or¹⁵、-nr¹⁵r¹⁶、-nr¹⁵c(＝o)or¹⁸、-nr¹⁵c(＝o)r¹⁶、-oc(＝o)r¹⁵、-nr¹⁵c(＝o)nr¹⁶r¹⁷或-nr¹⁵c(＝s)nr¹⁶r¹⁷；

所述的r³中，所述的烯基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基相同或不同：鹵素、烷基、-nr¹⁵r¹⁶、-nr¹⁵c(＝o)or¹⁸、-nr¹⁵c(＝o)r¹⁶、-c(＝o)r¹⁵、-c(＝o)nr¹⁵r¹⁶、-nr¹⁵c(＝o)nr¹⁶r¹⁷、-(c1-c4烷基)nr^ar^b和-nr¹⁵c(＝o)ch2or^a；

所述的r³中，m1為c1-c4亞烷基；m2為-nr^e-；m3為c1-c4亞烷基；m4為-nr^es(＝o)0-2r^f、-s(＝o)0-2nr^gr^h或-s(＝o)0-2r^f；和m5為-oh或-nr^gr^h；其中，每個(gè)r^e、r^f、r^g和r^h獨(dú)立地為h或c1-c6烷基，或者，r^g和r^h與它們連接的氮原子一起形成含1～3個(gè)選自n、o、s、so和so2的雜原子的5元或6元雜環(huán)基，其中存在的任何環(huán)氮原子可被c1-c4烷基或-s(＝o)p烷基取代；

所述的r³中，所述的z選自：

所述的z中，w和v獨(dú)立地為-o-、-nr⁶-、-s-或-cr⁸r⁹；

條件是，當(dāng)w為-o-、-nr⁶-、-s-、-so-或-so2-時(shí)，則v為-cr⁷r⁸-或-cr⁸r⁹-，和

當(dāng)v為-o-、-nr⁶-、-s-、-so-或-so2-時(shí)，則w為-cr⁷r⁸-或-cr⁸r⁹-；

所述的z中，每個(gè)r⁸、r^8a和r⁹獨(dú)立地為氫或烷基；

所述的r⁸、r^8a和r⁹中，所述烷基可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)-or¹⁵取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基相同或不同；

或者，所述的z中，r⁸和r^8a與它們連接的原子一起形成3-6元碳環(huán)、或者、3-10元的飽和或部分不飽和的雜環(huán)基；其中所述碳環(huán)和雜環(huán)基可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基相同或不同：鹵素、烷基、-c(＝o)or¹⁵或-c(＝o)r¹⁵；

或者，所述的z中，r⁸和r⁹與它們連接的原子一起形成3-10元的飽和或部分不飽和的環(huán)烷基或雜環(huán)基；所述環(huán)烷基和雜環(huán)基可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基相同或不同：烷基、-c(＝o)or¹⁵和-c(＝o)r¹⁵；

所述的r³中，每個(gè)r⁵獨(dú)立地為-nr¹⁵r¹³、-nr¹⁵c(＝o)r¹⁶或-nr¹⁵c(＝o)nr¹⁶r¹⁷；

每個(gè)r¹³和r¹⁴獨(dú)立地為氫或烷基；

每個(gè)r¹⁵、r¹⁶和r¹⁷獨(dú)立地為h、烷基、烯基、雜烷基、飽和或部分不飽和的環(huán)烷基、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基、雜芳基、or^a或-c(＝o)r^a；

所述的r¹⁵、r¹⁶和r¹⁷中，所述烷基、烯基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基相同或不同：烷基、飽和或部分不飽和的環(huán)烷基、c1-c6烷基取代或未取代的飽和或部分不飽和的雜環(huán)基、雜芳基、鹵素、氰基、-or^a、-nr^ar^b、-nr^aco2r^b、-so2r^a、-c(＝o)r^a、-c(＝o)or^a、-c(＝o)-cr^a＝cr^ar^b、-c(＝o)-c＝c-(cr^ar^b)1-3nr^ar^b和-(ch2)1-3c(＝o)nr^a；

或者，r¹⁵、r¹⁶和r¹⁷中的任何兩個(gè)與它們連接的原子一起形成雜環(huán)；

每個(gè)r¹⁸獨(dú)立地為烷基、芳基或雜環(huán)基烷基；

所述的r¹⁸中，所述烷基、芳基和雜環(huán)基烷基可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)飽和或部分不飽和的環(huán)烷基取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基相同或不同；

每個(gè)r⁶獨(dú)立地為氫；

每個(gè)r^a、r^b和r^c獨(dú)立地為h、鹵素、烷基或烯基；

m為1或2；

n為1或2(例如1)；

p為2；

s為0；

k為1。

在式i化合物的某些實(shí)施方案中，s和t不同時(shí)為0。

在式i化合物的某些實(shí)施方案中，a為-o-。

在式i化合物的某些實(shí)施方案中，g為n。

在式i化合物的某些實(shí)施方案中，f¹、f²和f³獨(dú)立地為n或ch，j為0，也即，e可選自以下的雙環(huán)雜芳基環(huán)：

較佳地，e選自以下結(jié)構(gòu)：

在式ⅰ化合物的某些實(shí)施方案中，n為1或2。

在式ⅰ化合物的某些實(shí)施方案中，每個(gè)r²獨(dú)立地為鹵素、-cn、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、c1-c4-烷基、c1-c4-烷氧基、或環(huán)烷基。

在式ⅰ化合物的某些實(shí)施方案中，m為1。

在式ⅰ化合物的某些實(shí)施方案中，當(dāng)每個(gè)r³獨(dú)立地為-nr¹⁵c(＝o)nr¹⁶r¹⁷時(shí)，其中r¹⁵為h或c1-c6烷基、以及r¹⁶和r¹⁷與它們連接的氮原子一起形成可具有選自n和o的第二雜原子的5-6元雜環(huán)(其實(shí)例包括嗎啉基和哌嗪基)。在某些實(shí)施方案中，所述雜環(huán)被c1-c6烷基取代。r³的具體實(shí)例包括：

在式ⅰ化合物的某些實(shí)施方案中，每個(gè)r³獨(dú)立地為-nr¹⁵c(＝o)nr¹⁶r¹⁷，其中r¹⁵為h或c1-c6烷基、以及r¹⁶和r¹⁷獨(dú)立地為h、c1-c6烷基、-o-(c1-c6烷基)和“被-nr^ar^b取代的烷基，所述的烷基可為r^a和r^b獨(dú)立地為h或c1-c6烷基”。r³的具體實(shí)例包括：

在式ⅰ化合物的某些實(shí)施方案中，每個(gè)r³獨(dú)立地為-nr¹⁵c(＝o)or¹⁸，其中r¹⁵為h或c1-c6烷基、以及r¹⁸為4-6元雜環(huán)基烷基或芳基(例如苯基)，所述雜環(huán)基具有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自n、o、和so2的環(huán)雜原子。r³的具體實(shí)例包括：

在式ⅰ化合物的某些實(shí)施方案中，每個(gè)r³獨(dú)立地為-nr¹⁵c(＝o)r¹⁶。r¹⁶的實(shí)例包括但不限于烷基、烯基或炔基，其中所述烷基、烯基和炔基可被-nr^ar^b、鹵素取代。

在式ⅰ化合物的其他實(shí)施方案中，每個(gè)r³獨(dú)立地為-nr¹⁵c(＝o)r¹⁶，其中r¹⁵為h或甲基并且r¹⁶表示c2-c6烯基，其可被-nr^ar^b、鹵素(例如氟)和c1-c6烷基中的一個(gè)或多個(gè)取代。其實(shí)例包括-nr¹⁵c(＝o)-cx＝ch2r^16a，其中，r^16a表示h或-ch2n(ch3)2，x為h或鹵素。r³的具體實(shí)例包括：

在式ⅰ化合物的其他實(shí)施方案中，每個(gè)r³獨(dú)立地為-nr¹⁵c(＝o)r¹⁶，其中r¹⁵為h或甲基，并且r¹⁶表示c2-c6烯基，其可被氰基和-(cr^ar^b)1-3nr^ar^b中的一個(gè)或多個(gè)取代。r³的具體實(shí)例包括：

在式ⅰ化合物的其他實(shí)施方案中，每個(gè)r³獨(dú)立地為-nr¹⁵c(＝o)r¹⁶，其中r¹⁵為h或甲基并且r¹⁶表示c1-c6烷基，其可被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自c1-c6烷基和-or^a的基團(tuán)取代。在某些實(shí)施方案中，r^a為h或c1-c6烷基。r³的具體實(shí)例包括：

在式ⅰ化合物的某些實(shí)施方案中，每個(gè)r³獨(dú)立地為鹵素。r³的具體實(shí)例為溴。

在式ⅰ化合物的某些實(shí)施方案中，每個(gè)r³獨(dú)立地為-nr¹⁵c(＝s)nr¹⁶r¹⁷，其中r¹⁵為h或甲基，r¹⁷為h，以及r¹⁶為烷基(例如甲基、乙基、)，其中烷基可被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基相同或不同：烷基、羥基、氨基、-nh-c(＝o)or^16b，其中r^16b為c1-c6的烷基(例如叔丁基)。r³的具體實(shí)例為：

在式ⅰ化合物的某些實(shí)施方案中，每個(gè)r³可獨(dú)立地為z。在某些實(shí)施方案中，z選自：

及其互變異構(gòu)體。

在某些實(shí)施方案中，w為-o-或-s-。

在某些實(shí)施方案中，v為-cr⁸r⁹-。

在某些實(shí)施方案中，r⁸和r^8a獨(dú)立地為h或c1-c6烷基，所述的c1-c6烷基可被or¹⁵取代，其中r¹⁵為h或c1-c6烷基。在其它實(shí)施方案中，r⁸和r^8a與它們連接的原子一起形成c3-c6碳環(huán)。

在某些實(shí)施方案中，z選自：

在某些實(shí)施方案中，m1為-ch2-、-ch2ch2-、-c(＝o)-、或-ch2c(＝o)-。在具體的實(shí)施方案中，m1為-ch2-。

在某些實(shí)施方案中，m2為-o-、-nh-或-n(c1-c6烷基)-。在具體的實(shí)施方案中，m2為-nh-或-nme-。

在某些實(shí)施方案中，m3為亞甲基、亞乙基或亞丙基。

在某些實(shí)施方案中，m4為-sor^f、-so2r^f、-nr^eso2r^f、-so2nr^gr^h、-co2r^f、、-conr^gr^h或-nr^epor^er^f，其中r^e、r^f、r^g和r^h獨(dú)立地為h、c1-c4烷基或苯基。

在某些實(shí)施方案中，m5為-nr^gr^h，其中r^g和r^h獨(dú)立地為h或c1-c4烷基。

在r³為被基團(tuán)m1-m2-m3-m4取代的5-6元雜環(huán)時(shí)，r³的具體實(shí)例包括：

在具體的實(shí)施方案中，r³為

在某些實(shí)施方案中，r³為-(cr¹³r¹⁴)s-c＝c-(cr¹³r¹⁴)kr⁵。r⁵為-nr¹⁵c(＝o)r¹⁶，其中，r¹⁵為h或甲基，并且r¹⁶表示c1-c6烷基，所述c1-c6烷基可被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自c1-c6烷基和-or^a的基團(tuán)取代。在某些實(shí)施方案中，r¹³和r¹⁴均為h，s為0，k為1，r^a為c1-c6烷基。r³的具體實(shí)例為：

在式ⅰ化合物的某些實(shí)施方案中，m為2。

在式ⅰ化合物的某些實(shí)施方案中，r³為or¹⁵。在某些實(shí)施方案中，r¹⁵獨(dú)立地為烷基、烯基或炔基，其中所述烷基、烯基、炔基可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代，當(dāng)被多個(gè)取代基取代時(shí)，所述的取代基相同或不同：飽和或部分不飽和的環(huán)烷基、雜芳基、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基、-or^a、-so2r^a、和-nr^ar^b。

在式ⅰ化合物的某些實(shí)施方案中，當(dāng)m為2時(shí)，每個(gè)r³獨(dú)立地為-or¹⁵；每個(gè)r¹⁵獨(dú)立地為：c1-c6烷基，或，具有選自n和o的雜環(huán)原子并且可被-c(＝o)r^a、c1-c6烷基、氧代、-c(＝o)nr^ar^b、-so2r^a、-(ch2)1-3c(＝o)nr^a、或-c(＝o)ch2or^a取代的5-6元雜環(huán)。r¹⁵的實(shí)例包括ch3-、ch3ch2-、吡咯烷基和哌啶基，所述的吡咯烷基和哌啶基可獨(dú)立地被-c(＝o)(c1-c6烷基)、氧代、c1-c6烷基、-c(＝o)n(c1-c6烷基)2、-so2(c1-c6烷基)、-(ch2)1-3c(＝o)n(c1-c6烷基)和-c(＝o)ch2o(c1-c6烷基)中的一種或多種取代。具體實(shí)例包括：

在式ⅰ化合物的某些實(shí)施方案中，當(dāng)m為2時(shí)，每個(gè)r³獨(dú)立地為-or¹⁵或-oc(＝o)r¹⁵，每個(gè)r¹⁵獨(dú)立地為c1-c6烷基或具有1～2個(gè)選自n和o的雜原子的5-6元雜環(huán)，所述雜環(huán)可被一個(gè)或多個(gè)c1-c6烷基取代。r¹⁵的實(shí)例包括ch3-、ch3ch2-、嗎啉基或哌嗪基。在某些實(shí)施方案中，所述雜環(huán)被c1-c6烷基取代。具體實(shí)例包括：

某些實(shí)施方案中，當(dāng)m為2時(shí)，每個(gè)r³獨(dú)立地為or¹⁵和-nr¹⁵c(＝o)r¹⁶，其中每個(gè)r¹⁵獨(dú)立地為h、甲基或乙基，并且每個(gè)r¹⁶表示c2-c6烯基，所述的c2-c6烯基可被nr^ar^b取代。r³的實(shí)例包括ch3o-、ch3ch2o-、和-nr¹⁵c(＝o)-ch＝chch2r^16c，其中r^16c表示-nch3ch3。具體實(shí)例包括：

在式ⅰ化合物的某些實(shí)施方案中，當(dāng)m為2時(shí)，一個(gè)r³為z，另一個(gè)r³為鹵素。具體實(shí)例為：

針對(duì)egfr/erbb2間的選擇性，上述的各取代基進(jìn)一步優(yōu)選如下：

在所述的化合物i中，較佳地，所述的a為o。

在所述的化合物i中，較佳地，所述的g為n。

在所述的化合物i中，較佳地，所述的e為

在所述的化合物i中，較佳地，所述的r²為甲基或鹵素。

在所述的化合物i中，較佳地，所述的n為1。

在所述的化合物i中，較佳地，所述的r³為

在所述的化合物i中，較佳地，所述的m為1。

針對(duì)erbb2，上述的各取代基進(jìn)一步優(yōu)選如下：

在所述的化合物i中，較佳地，所述的a為o。

在所述的化合物i中，較佳地，所述的g為n。

在所述的化合物i中，較佳地，所述的e為

在所述的化合物i中，較佳地，所述的r²為甲基。

在所述的化合物i中，較佳地，所述的n為1。

在所述的化合物i中，較佳地，所述的r³為

在所述的化合物i中，較佳地，所述的m為1。

針對(duì)n87，上述的各取代基進(jìn)一步優(yōu)選如下：

在所述的化合物i中，較佳地，所述的a為o。

在所述的化合物i中，較佳地，所述的g為n。

在所述的化合物i中，較佳地，所述的e為

在所述的化合物i中，較佳地，所述的r²為甲基。

在所述的化合物i中，較佳地，所述的n為1。

在所述的化合物i中，較佳地，所述的r³為

在所述的化合物i中，較佳地，所述的m為1。

針對(duì)bt-474，上述的各取代基進(jìn)一步優(yōu)選如下：

在所述的化合物i中，較佳地，所述的a為o。

在所述的化合物i中，較佳地，所述的g為n。

在所述的化合物i中，較佳地，所述的e為

在所述的化合物i中，較佳地，所述的r²為甲基。

在所述的化合物i中，較佳地，所述的n為1。

在所述的化合物i中，較佳地，所述的r³為

在所述的化合物i中，較佳地，所述的m為1。

較佳地，本發(fā)明中所述的化合物i為如下任一化合物：

本發(fā)明涉及的含氮雜環(huán)化合物可以表現(xiàn)出互變異構(gòu)、結(jié)構(gòu)異構(gòu)和立體異構(gòu)現(xiàn)象。本發(fā)明包括其任意互變或結(jié)構(gòu)或立體異構(gòu)形式及其混合物。

化合物i可通過(guò)包括與化學(xué)領(lǐng)域公知方法相似的方法合成，特別是根據(jù)本文說(shuō)明進(jìn)行合成。起始原料通常是來(lái)自商業(yè)來(lái)源，例如alirich或可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法(通過(guò)scifinder、reaxys聯(lián)機(jī)數(shù)據(jù)庫(kù)得到)容易地制備。

出于說(shuō)明性的目的，方案1-8顯示了制備本發(fā)明的化合物以及關(guān)鍵中間體的一般方法。關(guān)于各個(gè)反應(yīng)步驟的更詳細(xì)說(shuō)明，參見以下實(shí)施例部分。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，存在其它合成路線可用于合成本發(fā)明的化合物。盡管在方案中和以下的討論中描述了具體的起始原料和試劑，但是可以容易地替換為其它起始原料和試劑，以提供各種衍生物和/或反應(yīng)條件。另外，通過(guò)如下所述的方法制備的許多化合物可以根據(jù)本發(fā)明的公開使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)的化學(xué)方法進(jìn)行進(jìn)一步的修飾。

本發(fā)明還提供了一種所述的化合物i的制備方法，其為下述任一方案：

方案1

其中，即上述r³中的部分基團(tuán)(例如-nr¹⁵c(＝o)or¹⁸、-nr¹⁵c(＝o)sr¹⁸、-nr¹⁵c(＝o)r¹⁶、-nr¹⁵c(＝o)nr¹⁶r¹⁷、-nr¹⁵c(＝s)nr¹⁶r¹⁷或-nr¹⁵c(＝s)r¹⁶)，例如酰胺基、脲基、硫脲基或烷氧基羰基氨基。

方案1舉例說(shuō)明了本發(fā)明的“n-連接的”喹唑啉化合物(4)的合成，其中a和e如上文定義。根據(jù)方案1，4-苯胺基-6-硝基-喹唑啉(3)的制備可以使適當(dāng)?shù)谋桨?2)與在4位被合適的離去基團(tuán)例如氯化物取代的喹唑啉(1)在標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)條件下反應(yīng)。偶聯(lián)反應(yīng)可以在各種溶劑中進(jìn)行，例如：異丙醇、乙腈或dmf，并且可能需要高溫和可能需要堿，例如diea，碳酸鉀等。化合物(3)的硝基的還原可以通過(guò)本領(lǐng)域中已知的各種標(biāo)準(zhǔn)的還原方法進(jìn)行，例如pd/c與h2、pd/c與肼、ni與h2、ni與肼、pt/c與naoh、和h2與zn/acoh、zn/nh4cl或fe/hoac。在一個(gè)實(shí)施例中，使用ni和h2進(jìn)行還原。在r²為鹵素時(shí)，還原可以使用pt/c與naoh和h2或zn/nh4cl實(shí)現(xiàn)。得到的苯胺(3’)可以與羧酸進(jìn)行縮合反應(yīng)得到酰胺，可以在硫代試劑的作用下與其他脂肪胺等反應(yīng)得到硫脲，或者例如在羰基二咪唑參與下與其它脂肪胺等反應(yīng)生成脲，以提供化合物(4)。這些反應(yīng)可能需要適合的堿和/或高溫。

也即，化合物4的制備方法包括下述步驟：將化合物3’與羧酸進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，得到化合物4即可；或者，在硫代試劑(例如硫羰基二咪唑)或羰基二咪唑的存在下，將化合物3’與、胺或醇進(jìn)行取代反應(yīng)，得到化合物4即可。

方案2

所述的化合物7中，r³較佳地為可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的suzuki、heck或stille反應(yīng)連接上去的基團(tuán)。

方案2舉例說(shuō)明了本發(fā)明的“n-連接的”喹唑啉化合物(31)的可供選擇的合成路線，其中a和e如本文定義的。根據(jù)方案2，可以使用(e)-n'-(2-氰基-4-碘苯基)-n,n-二甲基甲脒(5)與化合物(2)反應(yīng)，制備4-苯胺基-6-碘-喹唑啉(6)。得到的碘喹唑啉(6)與適合的胺r¹⁵nh2進(jìn)行鈀介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)以得到化合物31，可以通過(guò)用鈀催化劑例如pd(oac)2、pd(pph3)4、pd(dppf)2cl2、pd2(dba)3、膦配體和堿在合適的有機(jī)溶劑例如thf、dme、dmf或甲苯中處理完成。方案2還說(shuō)明了c-連接的化合物(7)的制備。這些類似物可以使用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)的suzuki、heck或stille反應(yīng)條件通過(guò)鈀介導(dǎo)的與硼酸、烯烴或有機(jī)錫化合物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)從化合物(6)制備。

也即，化合物31的制備方法包括下述步驟：在有機(jī)溶劑(例如thf、dme、dmf或甲苯)中，在鈀催化劑(例如pd(oac)2、pd(pph3)4、pd(dppf)2cl2或pd2(dba)3)、膦配體和堿的存在下，將化合物6與r¹⁵nh2進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，得到化合物31即可；

化合物7的制備方法包括下述步驟：在鈀催化劑的存在下，將化合物6與、“硼酸、烯烴或有機(jī)錫化合物”進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，得到化合物7即可；

方案3

方案3舉例說(shuō)明了“n-連接的”二氫噁唑-喹唑啉化合物(10)的合成路線，其中a和e如本文中定義的。根據(jù)方案3，脒(8)可以與適合的苯胺(2)在酸例如hoac的存在下在適合的有機(jī)溶劑例如乙酸異丙酯(ipac)中縮合，得到硫脲(9)。二氫噁唑-喹唑啉化合物(10)可以通過(guò)使硫脲(9)在各種條件下環(huán)化制備，例如：在thf中(還可以含有水)，在tscl和naoh的存在下，將硫脲(9)進(jìn)行環(huán)化。

也即，化合物10的制備方法包括下述步驟：將化合物9進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，得到化合物10即可；較佳地為，在thf中(還可以含有水)，在tscl和naoh的存在下，將化合物9進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，得到化合物10即可。

方案4

方案4舉例說(shuō)明了“n-連接的”二氫噁唑-喹唑啉化合物(10)的可供選擇的合成路線，其中a和e如本文中定義的。根據(jù)方案4，可以先將脒(8)的硫脲基團(tuán)在各種條件下環(huán)化制備成噁唑環(huán)，例如：將脒(8)溶解在thf中，加入naoh水溶液和tscl，混合物室溫?cái)嚢钄?shù)小時(shí)，然后再與適合的苯胺(2)在酸例如hoac的存在下在適合的有機(jī)溶劑例如乙酸異丙酯(ipac)中縮合，得到噁唑-喹唑啉化合物(10)。方案4的優(yōu)點(diǎn)在于可以避免化合物(2)中對(duì)堿不穩(wěn)定的e環(huán)的破壞，同時(shí)也可以節(jié)省相對(duì)難制備的化合物(2)的用量，使二氫噁唑-喹唑啉化合物(10)的反應(yīng)更加干凈，易于分離純化，提高分離收率。

也即，化合物10的制備方法包括下述步驟：在有機(jī)溶劑(例如乙酸異丙酯)中，在酸(例如乙酸)的存在下，將化合物20和化合物2進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，得到化合物10即可；

方案5

其中，r^y為羥基保護(hù)基(例如酰基)。

方案5舉例說(shuō)明了本發(fā)明的氧連接的喹唑啉(13)的合成，其中a和e如本文中定義的。根據(jù)方案5，4-氯-6-氧基-7-甲氧基喹唑啉(11)可以與適合的苯胺(2)在如方案1所述的標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)條件下反應(yīng)以提供化合物(12)?；衔?11)的氧部分可以被各種r^y基團(tuán)取代，其中r^y為適合的醇保護(hù)基如?；Ｔ谂c苯胺反應(yīng)之后，任選的保護(hù)基可以在適合的條件下除去得到化合物(32)，例如在乙酸酯保護(hù)基的情況下用堿，如碳酸鉀在甲醇溶劑中除去?；衔?32)的羥基可與適合的胺(即)在三光氣參與下和適當(dāng)?shù)膲A例如三乙胺在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷中反應(yīng)，以提供化合物(13)。

也即，化合物13的制備方法包括下述步驟：在有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷)中，在三光氣和堿(例如三乙胺)的存在下，將和化合物32進(jìn)行取代反應(yīng)，得到化合物13即可。

方案6

其中，x¹為h或離去基團(tuán)(例如甲苯磺酸酯基)。

方案6舉例說(shuō)明了化合物32的酚羥基與r¹⁵-x¹反應(yīng)生成化合物13’。

也即，化合物13’的制備方法包括下述步驟：將化合物32和r¹⁵-x¹進(jìn)行取代反應(yīng)，得到化合物13’即可。

方案7

其中，r^xo-為離去基團(tuán)(例如甲苯磺酸酯基)。

方案7舉例說(shuō)明了化合物32的酚羥基已經(jīng)被轉(zhuǎn)化為活化的離去基團(tuán)例如甲苯磺酸酯，化合物33再與r¹⁵-oh反應(yīng)生成化合物13’。

也即，化合物13’的制備方法包括下述步驟：將化合物33和r¹⁵-oh進(jìn)行取代反應(yīng)，得到化合物13’即可。

方案8

方案8舉例說(shuō)明了“n-連接的”二氫噻唑-喹唑啉化合物(21)的合成路線，其中a和e如本文中定義的。參考文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法，二氫噻唑-喹唑啉化合物(21)可以通過(guò)使硫脲(9)在各種條件下環(huán)化制備，例如：用含tscl和naoh水溶液的thf處理硫脲(9)。但在實(shí)際的操作中，用含tscl和naoh水溶液的方法通常得到二氫噁唑環(huán)，或少量的二氫噻唑環(huán)。同時(shí)又考慮到在其他酸性或堿性反應(yīng)條件下，e環(huán)的穩(wěn)定性，后采用diad/pph3的mitsunobu反應(yīng)方法，此種方法反應(yīng)條件溫和，不影響e環(huán)的穩(wěn)定性，從而可以得到較好收率的二氫噻唑-喹唑啉化合物(21)。

也即，化合物21的制備方法包括下述步驟：在diad(即偶氮二羧酸二異丙酯)和pph3的存在下，將化合物9進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，得到化合物21即可；較佳地，所述的環(huán)合反應(yīng)的溶劑為dmf。

方案9

其中，即上述r³中的部分基團(tuán)(例如-nr¹⁵c(＝o)or¹⁸、-nr¹⁵c(＝o)sr¹⁸、-nr¹⁵c(＝o)r¹⁶、-nr¹⁵c(＝o)nr¹⁶r¹⁷、-nr¹⁵c(＝s)nr¹⁶r¹⁷或-nr¹⁵c(＝s)r¹⁶)，例如酰胺基、脲基、硫脲基或烷氧基氨基?；?。

r^z為h或硝基。

方案9舉例說(shuō)明了脲或氨基甲酸酯取代的喹唑啉化合物(4)的另外一條合成路線，其中a和e如本文中定義的。根據(jù)方案10所述的方法，脒(22)可與被r^a取代的苯氧甲酰氯(23)反應(yīng)，得到活性中間體(24)?；衔?24)與胺或醇在合適的條件下(與醇反應(yīng)有時(shí)需要高溫)，反應(yīng)得到脲或氨基甲酸酯取代的脒(25)。然后根據(jù)上述方案3中描述的方法，脒(25)可以與適合的苯胺(2)在酸例如hoac的存在下在適合的有機(jī)溶劑例如乙酸異丙酯(ipac)中縮合，以提供喹唑啉化合物(4)。此方案是對(duì)方案1的有效補(bǔ)充，選擇此種合成路線的優(yōu)點(diǎn)是：可以減少難制備的e環(huán)的用量；避免高溫反應(yīng)條件時(shí)e環(huán)的不穩(wěn)定性，以及在制備脲、硫脲時(shí)采用堿性較強(qiáng)的胺為原料對(duì)e環(huán)的破壞。

也即，化合物4的制備方法包括下述步驟：在有機(jī)溶劑(例如乙酸異丙酯)中，在酸(例如乙酸)的存在下，將化合物25和化合物2進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，得到化合物4即可。

所述的化合物i的制備方法還可以進(jìn)一步包括方案a或方案b：

方案a

方案a舉例說(shuō)明了分別從氯代物(14)和4-羥基硝基苯(15)制備合適用于方案1-8的苯胺中間體(2a)的方法。氯代物(14)和硝基酚(15)為市售的或在文獻(xiàn)中已知，或者可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備。氯代物(14)可與可被取代的4-羥基硝基苯(15)和適合的堿例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫在極性有機(jī)溶劑例如dmf、dmso中在高溫反應(yīng)，以提供偶聯(lián)產(chǎn)物(16)?；衔?16)的硝基可以使用標(biāo)準(zhǔn)的還原方法例如：pd/c與h2、pd/c與肼、ni與h2、ni與肼、pt/c與naoh、和h2與zn/acoh、zn/nh4cl或fe/hoac。在r²為鹵素時(shí)，還原可以使用pt/c與naoh和h2或zn/nh4cl實(shí)現(xiàn)。

方案b

方案b舉例說(shuō)明了適合用于方案1-8的苯胺中間體(2b)和(2c)的制備。根據(jù)方案b所述的方法，二氯嘧啶(17)可與任選被取代的4-羥基硝基苯(15)反應(yīng)，得到偶聯(lián)產(chǎn)物(18)?；衔?18)與氨水在高溫條件下反應(yīng)得到2-氨基嘧啶化合物(19)可以通過(guò)與適當(dāng)取代的2-鹵代-羰基化合物反應(yīng)轉(zhuǎn)化為咪唑并嘧啶衍生物。例如，化合物(19)可以與氯乙醛加熱進(jìn)行反應(yīng)。從化合物(19)向三唑并嘧啶的轉(zhuǎn)化可以通過(guò)兩步驟方法實(shí)現(xiàn)，該方法包括(19)與二甲基甲酰胺二甲基縮醛縮合以提供n,n-二甲基甲脒衍生物，然后使其與羥基胺磺酸反應(yīng)以提供三唑并嘧啶?？梢匀绶桨竌中所述實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的硝基的還原，以提供化合物(2b)和(2c)。

所述的方案a還可以進(jìn)一步包括方案①：

方案①

方案①舉例說(shuō)明了制備適合用于方案a的氯代物中間體(14a)的方法?？梢允谷〈亩揉奏?17)與肼在例如醇溶劑中反應(yīng)。然后使得到的化合物與羧酸等價(jià)物例如原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯和酸例如hcl、hoac、或?qū)妆交撬岱磻?yīng)。在一個(gè)實(shí)施例中，使用原甲酸三甲酯和對(duì)甲苯磺酸進(jìn)行環(huán)化，得到三唑。

在用于制備化合物i的任何合成方法中，將反應(yīng)產(chǎn)物互相分離或從起始原料分離可能是有利的。通過(guò)本領(lǐng)域中常見的技術(shù)將每個(gè)步驟或系列步驟的期望產(chǎn)物分離和/或純化到期望的均質(zhì)程度。這種分離涉及例如多相提取、從溶劑或溶劑混合物中結(jié)晶或者色譜分離。色譜分離可以涉及許多方法，包括：正相和反相，高壓、中壓和低壓液相色譜方法和裝置；制備性薄層或厚層色譜法。

合適的分離方法的選擇根據(jù)所涉及的化合物的性質(zhì)而定，例如，在色譜分離法時(shí)取決于有無(wú)極性官能團(tuán)、在多相提取的酸性和堿性介質(zhì)中取決于物質(zhì)的穩(wěn)定性，等等。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)采用最有可能實(shí)現(xiàn)期望分離的技術(shù)。對(duì)于對(duì)映異構(gòu)體的分離可以通過(guò)使用手性hplc柱進(jìn)行分離。

本發(fā)明還提供了如下所示的化合物2、3、3’、6、9、12、32或33：

其中，a、e、n、r²、r⁸、r^8a、r^y和r^x的定義均同前所述。

所述的化合物2較佳地其為下述任一化合物：

4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺；

4-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺；

3-氟-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺。

所述的化合物3較佳地其為下述任一化合物：

所述的化合物3’較佳地其為下述任一化合物：

所述的化合物6較佳地其為下述任一化合物：

n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺。

所述的化合物9較佳地其為下述任一化合物：

1-(1-羥基-2-甲基正丙基-2-氨基)-3-(4-((-4-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)胺基)喹唑啉-6-氨基)硫脲；

1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲苯)氨基)喹唑啉-6-氨基)-3-(1-羥基-2-甲基-2-正丙基-2-氨基)硫脲。

本發(fā)明還提供了上述的含氮雜環(huán)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其溶劑化物、其代謝產(chǎn)物或其藥物前體在制備藥物中的應(yīng)用，所述的藥物用于通過(guò)抑制egfr和/或erbb2受體酪氨酸激酶治療的疾病，較佳地，所述的藥物用于通過(guò)選擇性抑制erbb2受體酪氨酸激酶治療的疾病。所述的“通過(guò)選擇性抑制erbb2受體酪氨酸激酶治療的疾病”可以為乳腺癌、胃癌等(例如，治療乳腺癌的來(lái)那替尼為口服不可逆的egfr/erbb2抑制劑，見extenet及nefertt臨床試驗(yàn))。

本發(fā)明還提供了上述的含氮雜環(huán)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其溶劑化物、其代謝產(chǎn)物或其藥物前體，在制備egfr和/或erbb2受體酪氨酸激酶抑制劑中的應(yīng)用，較佳地，在制備選擇性erbb2受體酪氨酸激酶抑制劑中的應(yīng)用。

本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含上述的含氮雜環(huán)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其溶劑化物、其代謝產(chǎn)物或其藥物前體，和至少一種藥用輔料；

所述的含氮雜環(huán)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其溶劑化物、其代謝產(chǎn)物或其藥物前體的劑量，可為治療有效量。

所述的藥用輔料的選擇因施用途徑和作用特點(diǎn)而異，通?？蔀楸绢I(lǐng)域常規(guī)的填充劑、稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、乳化劑、助懸劑等。

所述的藥物組合物可以通過(guò)口服、注射(靜脈、肌肉、皮下和冠狀動(dòng)脈內(nèi))、舌下、經(jīng)頰、經(jīng)直腸、經(jīng)尿道、經(jīng)陰道、經(jīng)鼻、吸入或局部途徑施用，優(yōu)選途徑是口服。

本發(fā)明中，除非另有說(shuō)明，在本發(fā)明說(shuō)明書和權(quán)利要求書中出現(xiàn)的以下術(shù)語(yǔ)具有下述含義：

術(shù)語(yǔ)“烷基”是指具有一個(gè)到十二個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈的一價(jià)烴基(例如c1-c6烷基，又例如c1-c4烷基)。烷基的實(shí)例包括但不僅限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基、1-辛基。

術(shù)語(yǔ)“烯基”是指具有至少一個(gè)不飽和位置即碳-碳sp²雙鍵的二到十二個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的一價(jià)烴基(例如c2-c6烯基，又例如c2-c4烯基)，并且包括具有“順式”和“反式”取向或者“e”和“z”取向的基團(tuán)。其實(shí)例包括但不僅限于乙烯基、烯丙基、1-環(huán)戊-1-烯基、1-環(huán)戊-2-烯基、1-環(huán)戊-3-烯基、5-己烯基、1-環(huán)己-1-烯基、1-環(huán)己-2-烯基、和1-環(huán)己-3-烯基。

術(shù)語(yǔ)“炔基”是指具有至少一個(gè)不飽和位置即碳-碳sp三鍵的二到十二個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的單價(jià)烴基(例如c2-c6炔基，又例如c2-c4炔基)。其實(shí)例包括但不僅限于乙炔基和丙炔基。

術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”、“碳環(huán)基”、和“碳環(huán)”是可互換的，并且是指具有三到十個(gè)碳原子的單價(jià)的非芳香族的飽和或部分不飽和的環(huán)烴原子團(tuán)(例如c3-c6環(huán)烷基)。單環(huán)的碳環(huán)原子團(tuán)的實(shí)例包括但不僅限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、1-環(huán)戊-1-烯基、1-環(huán)戊-2-烯基、1-環(huán)戊-3-烯基、環(huán)己基、1-環(huán)己-1-烯基、1-環(huán)己-2-烯基、1-環(huán)己-3-烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基和環(huán)十二烷基。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”還包括多環(huán)的(例如，二環(huán)和三環(huán))環(huán)烷基結(jié)構(gòu)，其中多環(huán)的結(jié)構(gòu)任選地包括與飽和或部分不飽和的環(huán)烷基或雜環(huán)基或芳基或雜芳基環(huán)稠合的飽和或部分不飽和的環(huán)烷基。具有7到12個(gè)原子的雙環(huán)碳環(huán)可以布置為例如雙環(huán)[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統(tǒng)，或布置為橋接環(huán)系統(tǒng)例如雙[2.2.1]庚烷、雙環(huán)[2.2.2]辛烷和雙環(huán)[3.2.2]壬烷。

術(shù)語(yǔ)“雜烷基”是指具有一個(gè)到十二個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈一價(jià)烴基(例如c1-c6雜烷基，又例如c1-c4雜烷基)，其中至少一個(gè)碳原子被選自n、o、或s的雜原子代替，并且其中該基團(tuán)可為碳基團(tuán)或雜原子基團(tuán)(即，該雜原子可以出現(xiàn)在該基團(tuán)的中間或末端)。術(shù)語(yǔ)“雜烷基”包括烷氧基和雜烷氧基。

術(shù)語(yǔ)“雜烯基”是指包含至少一個(gè)雙鍵和二到十二個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一價(jià)烴基，例如，乙烯基、丙烯基等，其中至少一個(gè)碳原子被選自n、o、或s的雜原子代替，并且其中該基團(tuán)可為碳基團(tuán)或雜原子基團(tuán)(即，雜原子可出現(xiàn)在該基團(tuán)的中間或末端)。雜烯基包括具有“順式”和“反式”取向或者“e”和“z”取向的原子團(tuán)。

術(shù)語(yǔ)“雜炔基”是指包含至少一個(gè)三鍵和二到十二個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的一價(jià)烴基。其實(shí)例包括但不僅限于乙炔基、丙炔基等，其中至少一個(gè)碳原子被選自n、o、或s的雜原子代替，其中該原子團(tuán)可為碳基團(tuán)或雜原子基團(tuán)(即，雜原子可出現(xiàn)在該基團(tuán)的中間或末端)。

術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”和“雜環(huán)基”可互換地使用，并且是指具有3到8個(gè)環(huán)原子的飽和和部分不飽和的碳環(huán)基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子為獨(dú)立地選自n、o、s、so和so2的雜原子，其余的環(huán)原子為c。該基團(tuán)可為碳基團(tuán)或雜原子基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”包括雜環(huán)烷氧基?！半s環(huán)基”還包括其中雜環(huán)基與飽和、部分不飽和的、或完全不飽和的(即，芳香族的)碳環(huán)或雜環(huán)稠合的基團(tuán)。雜環(huán)基的實(shí)例包括但不僅限于吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、4-硫代嗎啉基、噻惡烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、高哌啶基、氧雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)庚烷基、氧氮雜卓基、二氮雜卓基、硫氮雜卓基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、二氧雜環(huán)己基、1,3-二氧雜環(huán)戊基、吡唑啉基、二硫雜環(huán)己基、二硫雜環(huán)戊基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷、3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷基、氮雜雙環(huán)[2.2.2]己烷基、3h-吲哚基、喹嗪基和n-吡啶基脲。螺環(huán)部分也被包括在該定義的范圍內(nèi)。雜環(huán)基可為c-連接的或n-連接的，只要其是可能的即可。例如，由吡咯衍生的基團(tuán)可為吡咯-1-基(n-連接的)或吡咯-3-基(c-連接的)。此外，由咪唑衍生的基團(tuán)可為咪唑-1-基(n-連接的)或咪唑-3-基(c-連接的)。其中2個(gè)環(huán)碳原子被氧代(＝o)部分取代的雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例為二氫異吲哚-1,3-二酮基和1,1-二氧代-硫代嗎啉基。

舉例來(lái)說(shuō)并且是非限制性的，碳鍵合的雜環(huán)是在吡啶的2、3、4、5或6位結(jié)合；在噠嗪的3、4、5或6位結(jié)合；在嘧啶的2、4、5或6位結(jié)合；在吡嗪的2、3、5或6位結(jié)合；在呋喃、四氫呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯的2、3、4或5位結(jié)合；在噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位結(jié)合；在異噁唑、吡唑或異噻唑的3、4或5位結(jié)合；在氮丙啶的2或3位結(jié)合；在氮雜環(huán)丁烷的2、3或4位結(jié)合；在喹啉的2、3、4、5、6、7或8位結(jié)合；或在異喹啉的1、3、4、5、6、7或8位結(jié)合。碳鍵合雜環(huán)的另外的實(shí)例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-噠嗪基、6-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、或5-噻唑基。

舉例來(lái)說(shuō)并且是非限制性的，氮鍵合的雜環(huán)在氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烯、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氫吲哚、1h-吲唑的1位鍵合，在異吲哚或二氫異吲哚的2位鍵合，在嗎啉的4位鍵合，和在咔唑或β-咔唑啉的9位鍵合。更典型地，氮鍵合的雜環(huán)包括1-氮丙啶基、1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基、和1-哌啶基。

術(shù)語(yǔ)“芳基”(包括單獨(dú)使用及包含在其它基團(tuán)中時(shí))是指任何穩(wěn)定的在各環(huán)中可高達(dá)7個(gè)原子的單環(huán)或者雙環(huán)碳環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香環(huán)。上述芳基單元的實(shí)例包括苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基、聯(lián)苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解，在芳基取代基是二環(huán)取代基，且其中一個(gè)環(huán)是非芳香環(huán)的情況中，連接是通過(guò)芳環(huán)進(jìn)行的。

術(shù)語(yǔ)“芳雜基”或“雜芳基”(包括單獨(dú)使用及包含在其它基團(tuán)中時(shí))表示各環(huán)中可高達(dá)7個(gè)原子的穩(wěn)定單環(huán)或者二環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香環(huán)并且含有1-4個(gè)選自o、n、和s的雜原子。在此定義范圍內(nèi)的雜芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、異噁唑基、吲哚基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉。正如以上“雜環(huán)烷基”的定義一樣，“雜芳基”還應(yīng)當(dāng)理解為包括任何含氮雜芳基的n-氧化物衍生物。在其中雜芳基取代基是二環(huán)取代基并且一個(gè)環(huán)是非芳香環(huán)或者不包含雜原子的情況下，可以理解，連接分別通過(guò)芳環(huán)或者通過(guò)在環(huán)上的雜原子進(jìn)行。

術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”是指被一個(gè)或多個(gè)芳基部分(如上述定義的)取代的烷基部分(如上述定義的)。芳基烷基的實(shí)例包括芳基-c1-3-烷基，例如但不限于，芐基、苯基乙基等。

術(shù)語(yǔ)“雜芳基烷基”是指被雜芳基部分(如上述定義的)取代的烷基部分(如上述定義的)。雜芳基烷基的實(shí)例包括5元或6元芳基-c1-3-烷基，例如但不限于噁唑基甲基、吡啶基乙基等。

術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基烷基”是指被雜環(huán)基部分(如上述定義的)取代的烷基部分(如上述定義的)。雜環(huán)基烷基的實(shí)例包括5元或6元雜環(huán)基-c1-3-烷基，例如但不限于四氫吡喃基甲基。

術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基烷基”是指被環(huán)烷基部分(如上述定義的)取代的烷基部分(如上述定義的)。環(huán)烷基烷基的實(shí)例包括5元或6元環(huán)烷基-c1-3-烷基，例如但不限于環(huán)丙基甲基。

術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括f、cl、br、i。

術(shù)語(yǔ)“氧代”是指將-ch2-替換為

本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“一個(gè)”是指一個(gè)或多個(gè)。

本發(fā)明中，在使用術(shù)語(yǔ)例如(cr¹³r¹⁴)q時(shí)，r¹³和r¹⁴可以隨q大于1時(shí)的每次重復(fù)而變化。例如，在q為2時(shí)，術(shù)語(yǔ)(cr¹³r¹⁴)q可為-ch2ch2-或-ch(ch3)c(ch2ch3)(ch2ch2ch3)-或落入r¹³和r¹⁴的定義范圍內(nèi)的任何數(shù)目的類似部分。

術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”表示由適宜的非毒性有機(jī)酸、無(wú)機(jī)酸、有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿與化合物i形成的鹽，其保留化合物i的生物活性。所述的有機(jī)酸可為本領(lǐng)域常規(guī)的能成鹽的各種有機(jī)酸，優(yōu)選甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、馬來(lái)酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、草酸、丁二酸、苯甲酸、羥乙基磺酸、萘磺酸和水楊酸中的一種或多種。所述的無(wú)機(jī)酸可為本領(lǐng)域常規(guī)的能成鹽的各種無(wú)機(jī)酸，優(yōu)選鹽酸、硫酸和磷酸中的一種或多種。所述的有機(jī)堿可為本領(lǐng)域常規(guī)的能成鹽的各種有機(jī)堿，優(yōu)選吡啶類、咪唑類、吡嗪類、吲哚類、嘌啉類、叔胺類和苯胺類中的一種或多種。所述的叔胺類有機(jī)堿優(yōu)選三乙胺和/或n,n-二異丙基乙胺。所述的苯胺類有機(jī)堿優(yōu)選n,n-二甲基苯胺。所述的吡啶類有機(jī)堿優(yōu)選吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶中的一種或多種。所述的無(wú)機(jī)堿可為本領(lǐng)域常規(guī)的能成鹽的各種無(wú)機(jī)堿，優(yōu)選堿金屬氫化物、堿金屬的氫氧化物、堿金屬的烷氧化物、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸銫、碳酸氫鉀和碳酸氫鈉中的一種或多種。所述的堿金屬氫化物優(yōu)選氫化鈉和/或氫化鉀。所述的堿金屬的氫氧化物優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰中的一種或多種。所述的堿金屬的烷氧化物優(yōu)選甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和叔丁醇鈉中的一種或多種。

術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”表示化合物i與適宜的溶劑形成的物質(zhì)。所述的溶劑較佳地為水或有機(jī)溶劑。

在不違背本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。

本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：該化合物對(duì)erbb2酪氨酸激酶的抑制活性高、對(duì)于erbb2高表達(dá)的人乳腺癌細(xì)胞bt-474及人胃癌細(xì)胞nci-n87等具有較好的抑制活性，同時(shí)對(duì)egfr激酶的抑制活性相對(duì)較弱，即是一個(gè)選擇性較好的針對(duì)erbb2靶點(diǎn)的小分子抑制劑。從而可能在臨床應(yīng)用中降低藥物的egfr相關(guān)的毒副作用，有效增大藥物服用過(guò)程中的安全窗口。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說(shuō)明書選擇。

制備實(shí)施例

為了舉例說(shuō)明本發(fā)明，提供了一下實(shí)施例。然而，應(yīng)該理解，這些實(shí)施例不限制本發(fā)明而只是提示實(shí)踐本發(fā)明的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到描述的化學(xué)反應(yīng)可以容易地改變，以制備本發(fā)明的許多其它化合物，并且制備本發(fā)明的化合物的替代方法被視為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，可以通過(guò)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見的改變成功地進(jìn)行未舉例說(shuō)明的本發(fā)明化合物的合成，例如，通過(guò)適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)干擾基團(tuán)、通過(guò)利用不同于所述那些本領(lǐng)域中已知的其它適合的試劑、和/或通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行常規(guī)改變?；蛘?，會(huì)發(fā)現(xiàn)本文公開的或者本領(lǐng)域已知的其它反應(yīng)對(duì)于制備本發(fā)明的其它化合物有適用性。

在如下所述的實(shí)施例中，除非另有陳述，所有的溫度都以攝氏度闡述。試劑購(gòu)自商業(yè)供應(yīng)商，例如aldrich、tci或國(guó)藥集團(tuán)，并且不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化使用，除非另有陳述。四氫呋喃(thf)，n,n-二甲基甲酰胺(dmf)，二氯甲烷(dcm)，甲苯，二氧雜環(huán)己烷購(gòu)自aldrich密封的瓶子中并且原樣使用。

以下所述的反應(yīng)通常在氮?dú)饣驓鍤饣驇в懈稍锕?除非另有說(shuō)明)的正壓力下在無(wú)水溶劑中進(jìn)行，玻璃儀器是烘干的和/或加熱干燥的。

柱色譜法在具有硅膠柱的biotage系統(tǒng)上進(jìn)行。¹hnmr譜在400mhz操作的varian裝置上記錄。¹hnmr譜作為cdcl3、cd3od或d6-dmso溶液得到(報(bào)告為ppm)，使用tms作為參考標(biāo)準(zhǔn)(0.0ppm)。在報(bào)告峰多重性時(shí)，使用以下縮寫：s(單峰)、d(雙峰)、t(三重鋒)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(雙二重峰)。在給出時(shí)，偶合常數(shù)以赫茲(hz)報(bào)告。

實(shí)施例2

n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成

步驟a：(e)-n'-(2-氰基-4-硝基苯基)-n,n-二甲基甲脒的制備：將2-氨基-5-硝基芐基腈(11.5g，2.91mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(40ml)中，加熱至100度攪拌2個(gè)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束直接減壓蒸干溶劑，得到淺黃色固體15.1g，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟b：(e)-n'-(4-氨基-2-氰基苯基)-n,n-二甲基甲脒的制備：將(e)-n'-(2-氰基-4-硝基苯基)-n,n-二甲基甲脒(1.0g，4.58mmol)溶于甲醇：環(huán)己烯(5:1)混合溶劑(60ml)中，加入鈀炭(10％,100mg)，在氫氣球的保護(hù)下反應(yīng)，加熱至80度攪拌18個(gè)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，直接過(guò)濾，減壓蒸干溶劑。得到淺棕色固體845mg，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟c：(e)-n'-2-氰基-4-[3-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)硫脲基苯基]-n,n-二甲基甲脒的制備：將(e)-n'-(4-氨基-2-氰基苯基)-n,n-二甲基甲脒(5.30g，28.04mmol)懸浮在四氫呋喃(40ml)中，反應(yīng)液冷卻至-5到0度，攪拌條件下滴加硫羰基二咪唑(5.10g,28.65mmol)的四氫呋喃溶液(30ml)，保持-5到0度下攪拌0.5個(gè)小時(shí)。再滴加2-氨基-2-甲基-1-丙醇(3.00g,33.71mmol)的四氫呋喃溶液(5ml)，滴加完畢，將反應(yīng)液緩慢升至室溫，繼續(xù)攪拌18個(gè)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束加水淬滅，用乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后濃縮，殘留物經(jīng)柱層析分離純化得到淺黃色固體4.20g，收率46.72％。

步驟d：1-(4-((4-((6-氨基嘧啶-4-基)氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)硫脲的制備：將6-(4-氨基-2-甲基苯氧基)嘧啶-4-氨基(100mg，0.462mmol)和(e)-n'-2-氰基-4-[3-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)硫脲基苯基]-n,n,-二甲基甲脒(147mg，0.460mmol)懸浮于2ml乙酸異丙酯中，加入冰醋酸(0.5ml)，此混合物室溫?cái)嚢?8個(gè)小時(shí)。有固體析出，減壓過(guò)濾，得到棕色固體130mg，收率57.3％。

步驟e：n⁴-(4-((6-氨基嘧啶-4-基)氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的制備：將1-(4-((4-((6-氨基嘧啶-4-基)氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)硫脲(80mg，0.346mmol)懸浮于5ml四氫呋喃中，加入氫氧化鈉(64mg，1.600mmol)和對(duì)甲苯磺酰氯(101mg，0.530mmol)，混合物室溫?cái)嚢?0個(gè)小時(shí)。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(10ml)萃取三遍。合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(10ml)洗滌一次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸干溶劑得粗品。粗品經(jīng)柱層析提純得到橙色固體50mg，收率41.3％。

步驟f：(e)-n'-(6-(4-((6-((4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)氨基)喹唑啉-4-基)氨基)-2-甲基苯氧基)嘧啶-4-基)-n,n-二甲基甲脒的制備：將n⁴-(4-((6-氨基嘧啶-4-基)氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺(50mg，0.110mmol)懸浮在1mln,n-二甲基甲酰胺二甲縮醛中，反應(yīng)液加熱到100度攪拌2個(gè)小時(shí)后，將反應(yīng)液減壓蒸干溶劑得橙色固體47mg，并直接用于下一步。

步驟g：n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的制備：將(e)-n'-(6-(4-((6-((4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)氨基)喹唑啉-4-基)氨基)-2-甲基苯氧基)嘧啶-4-基)-n,n-二甲基甲脒(47mg，0.092mmol)溶解在2ml甲醇中，0度下加入吡啶(37mg，0.468mmol)和羥基胺磺酸(11mg，0.098mmol)，混合物室溫?cái)嚢?8個(gè)小時(shí)。過(guò)濾，濾餅用甲醇(3ml)洗滌三遍，濾液減壓蒸干得粗品。粗品經(jīng)柱層析提純得到黃色固體3mg，收率6.78％。lc-ms:482.3[m+h]檢測(cè)值；¹h-nmr(40mhz，cd3od)δ8.54(s,1h),8.25(m,2h),7.80-7.68(m,5h),7.17(d,1h,j＝8.0hz),6.05(s,1h),4.31(s,2h),2.25(s,3h),1.46(s,6h)。

實(shí)施例3

n⁶-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)-n⁴-(4-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-4,6-二氨基喹唑啉的合成

步驟a：4-氯-6-(2-甲基-4-硝基苯氧基)嘧啶的制備：將4,6-二氯嘧啶(1.5g，10.07mmol)溶于30mln.n-二甲基甲酰胺中，加入2-甲基-4-硝基苯酚(1.5g，9.81mmol)和碳酸鉀固體(1.5g，10.87mmol)，加熱至80℃攪拌過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束加入40ml的乙酸乙酯攪拌，過(guò)濾，濾液減壓蒸干溶劑，殘留物經(jīng)柱層析分離得淺黃色固體2.3g，收率88.46％。

步驟b：6-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-4-氨基嘧啶的制備：將4-氯-6-(2-甲基-4-硝基苯氧基)嘧啶(1.2g，4.51mmol)溶于20ml的乙醇和60ml的氨水溶中，封管120℃下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，直接減壓蒸干溶劑，得到殘留物經(jīng)柱層析分離得固體400mg，收率35.96％。

步驟c：7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)咪唑并[1,2-c]嘧啶的制備：將6-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-4-氨基嘧啶(400mg，1.62mmol)加入10ml1,4-二氧六環(huán)和400mg的氯乙醛的水溶液，加熱至130℃攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，直接濃縮，得到殘留物經(jīng)柱層析分離得固體220mg，收率50.12％。

步驟d：4-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的制備：將7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(220mg，0.92mmol)溶于30ml甲醇：乙酸乙酯(2:1)混合溶劑中，加入少量的raneyni，在氫氣球的保護(hù)下反應(yīng)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，直接過(guò)濾，減壓蒸干溶劑。得到粗品180mg，直接用于下一步反應(yīng)。

步驟e：1-(1-羥基-2-甲基正丙基-2-氨基)-3-(4-((-4-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)胺基)喹唑啉-6-氨基)硫脲的制備：將4-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(180mg，0.75mmol)和2-氰基-4-(3-1-羥基-2-甲基異丙基-2-基)硫脲苯基-n,n,-二甲基甲脒(240mg，0.75mmol)混合物加入1.5ml乙酸和10ml乙酸異丙酯，室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，有大量固體產(chǎn)品析出，直接過(guò)濾，濾餅用少量乙酸異丙酯洗滌后得到較純的產(chǎn)品110mg，收率28.52％。

步驟f：n⁶-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)-n⁴-(4-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-4,6-二氨基喹唑啉的制備：將1-(1-羥基-2-甲基正丙基-2-氨基)-3-(4-((-4-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)胺基)喹唑啉-6-氨基)硫脲(110mg，0.21mmol)溶于30ml的四氫呋喃中，加入氫氧化鈉(30mg，0.75mmol)和對(duì)甲苯磺酰氯(78mg，0.41mmol)。室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，加入水并用乙酸乙酯萃取三次，萃取有機(jī)相食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后，直接過(guò)濾，濃縮后粗品經(jīng)柱層析提純得到較純的產(chǎn)品11mg，收率17.48％。lc-ms:480.9[m+h]檢測(cè)值；¹h-nmr(400mhz，cd3od)δ9.23(s,1h),8.50(s,1h),8.20(br,s,1h),7.95(s,1h),7.76-7.61(m,5h),7.17(d,1h,j＝8hz),6.74(s,1h),4.24(s,2h),2.26(s,3h),1.43(s,6h)。

實(shí)施例4

n⁴-(4-([1,2,4]-三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲苯)-n⁶-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)-4,6-二氨基喹唑啉的合成

步驟a：2-氯-6-肼基嘧啶的制備：將2,6-二氯嘧啶(25g，167.81mmol)溶于350ml異丙醇中，室溫?cái)嚢柘戮徛渭铀想?29.5g，503.44mmol，85％)，滴加過(guò)程中放熱并有白色固體析出，加完室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓除去溶劑，殘留物加水(50ml)攪拌30分鐘，過(guò)濾，濾餅水洗，干燥得白色固體22.4g，收率92.3％。

步驟b：7-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶的制備：2-氯-6-肼基嘧啶(21g，145.27mmol)分散于210ml原甲酸三甲酯中，60℃攪拌過(guò)夜，反應(yīng)液變澄清。加入對(duì)甲苯磺酸(0.6g，3.48mmol)，60℃繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)。減壓旋干溶劑，加水(20ml)攪拌30分鐘，過(guò)濾，濾餅水洗，干燥得淺棕色固體9.2g，收率41％。

步驟c：7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶的制備：將7-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(450mg，2.91mmol)溶于10mln.n-二甲基甲酰胺中，加入2-甲基-4-硝基苯酚(550mg，3.59mmol)和碳酸鈉固體(500mg，4.72mmol)，加熱至80℃攪拌過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束加入20ml的乙酸乙酯攪拌，過(guò)濾，濾液減壓蒸干溶劑，殘留物經(jīng)柱層析分離得淺黃色固體510mg，收率64.46％。

步驟d：7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶的制備：將7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(510mg，1.88mmol)溶于60ml甲醇：乙酸乙酯(2:1)混合溶劑中，加入少量的raneyni，在氫氣球的保護(hù)下反應(yīng)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，直接過(guò)濾，減壓蒸干溶劑得到粗品410mg，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟e：1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲苯)氨基)喹唑啉-6-氨基)-3-(1-羥基-2-甲基正丙基-2-氨基)硫脲的制備：將7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(170mg，0.71mmol)和2-氰基-4-(3-1-羥基-2-甲基異丙基-2-基)硫脲基苯基-n,n,-二甲基甲脒(240mg，0.75mmol)的混合物中加入3ml乙酸和30ml乙酸異丙酯，室溫?cái)嚢?8個(gè)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，有大量固體產(chǎn)品析出，直接過(guò)濾，濾餅用少量乙酸異丙酯洗滌后得到較純的產(chǎn)品245mg，收率67.42％。

步驟f：n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲苯)-n⁶-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)-4,6-二氨基喹唑啉的制備：將1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲苯)氨基)喹唑啉-6-氨基)-3-(1-羥基-2-甲基-2-正丙基-2-氨基)硫脲(245mg，0.48mmol)溶于50ml的四氫呋喃中，加入氫氧化鈉(120mg，3.0mmol)和對(duì)甲苯磺酰氯(190mg，1.0mmol)。室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，加入水并用乙酸乙酯萃取三次，萃取有機(jī)相食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后，直接過(guò)濾，濃縮后粗品經(jīng)柱層析提純得到較純的產(chǎn)品40mg，收率17.48％。lc-ms:481.9[m+h]檢測(cè)值；¹h-nmr(400mhz，cd3od)δ9.46(m,1h),8.48(s,1h),8.44(s,1h),8.19(s,1h),7.76-7.72(m,3h),7.63(d,1h,j＝12hz),7.22(d,1h,j＝8hz),6.96(s,1h),4.18(s,2h),2.28(s,3h),1.43(s,6h)。

實(shí)施例5

n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-溴喹唑啉-4-氨基的合成

步驟a：(e)-n'-(4-溴-2-氰基苯基)-n,n-二甲基甲脒的制備：將6-(4-氨基-2-甲基苯氧基)嘧啶-4-氨基(100mg，0.462mmol)和2-氰基-4-(3-1-羥基-2-甲基異丙基-2-基)硫脲苯基-n,n,-二甲基甲脒(147mg，0.460mmol)懸浮于2ml乙酸異丙酯中，加入冰醋酸(0.5ml)，此混合物室溫?cái)嚢?8個(gè)小時(shí)。有固體析出，減壓過(guò)濾，得到棕色固體130mg，收率57.3％。

步驟b：n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-溴喹唑啉-4-氨基的制備：將4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(130mg，0.539mmol)和冰醋酸(0.6ml)混合于2ml乙酸乙丙酯中，然后加入(e)-n'-(4-溴-2-氰基苯基)-n,n-二甲基甲脒(100mg，0.508mmol)，混合物室溫?cái)嚢?0個(gè)小時(shí)。有固體析出，減壓過(guò)濾，得粗品。粗品經(jīng)柱層析提純得到類白色固體10.62mg，收率4.67％。lc-ms:449.7[m+h]檢測(cè)值；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.96(m,1h),8.89(m,1h),8.65(s,1h),8.58(s,1h),8.02-8.00(m,1h),7.82(m,1h),7.81-7.78(m,1h),7.77-7.74(m,1h),7.21(d,1h,j＝8.0hz),7.14(m,1h),2.20(s,3h)。

實(shí)施例6

n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-氨基甲?；鶈岱冗暮铣?/p>

步驟a：(e)-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)氨基甲酸苯酯的制備：將(e)-n'-(4-氨基-2-氰基苯基)-n,n-二甲基甲脒(1.0g，5.32mmol)和碳酸氫鈉固體(500mg，5.95mmol)混合于四氫呋喃(30ml)中，反應(yīng)液冷卻至0度。將氯甲酸苯酯(780mg,5mmol)溶于四氫呋喃(10ml)溶液中，再滴加到上述反應(yīng)中，保持冰水浴反應(yīng)30分鐘。再室溫反應(yīng)10分鐘后，向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥后，直接過(guò)濾，濾液濃縮后經(jīng)柱層析分離純化得到產(chǎn)品1.2g，收率73.26％。

步驟b：(e)-n-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)-氨基甲?；鶈岱冗闹苽洌簩?e)-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)氨基甲酸苯酯(400mg，1.30mmol)溶于20ml四氫呋喃中，加入嗎啡啉(300mg,3.45mmol)。反應(yīng)加熱至65℃攪拌18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束直接減壓蒸干溶劑，殘留物為加入甲基叔丁基醚打漿，得到固體310mg，收率79.28％。

步驟c：n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-氨基甲酰基嗎啡啉的制備：將(e)-n-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)-氨基甲?；鶈岱冗?100mg，0.33mmol)和7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(50mg，0.21mmol)溶于10ml醋酸異丙酯中，并加入1ml的乙酸，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下反應(yīng)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，有固體析出，將固體直接過(guò)濾收集，經(jīng)制備分離提純得到27.25mg，收率26.43％。lc-ms:497.9[m+h]檢測(cè)值；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.40(s,1h),8.50(s,1h),8.40-8.39(m,2h),7.76-7.69(m,4h),7.18(d,1h,j＝8hz),6.94(s,1h),3.80-3.77(t,4h,j＝4hz),3.62-3.60(t,4h,j＝4hz),2.28(s,3h)。

實(shí)施例7

(r)-n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(4-甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成

步驟a：(r,e)-n'-(2-氰基-4-(3-(1-羥基丙基-2-)硫脲基)苯基)-n,n-二甲基甲脒的制備：將n'-(4-氨基-2-氰基苯基)-n,n-二甲基甲脒(500mg，2.656mmol)懸浮于5ml四氫呋喃中，在-8度下加入硫羰基二咪唑(713mg，4.001mmol)，反應(yīng)液在-5至-8度下攪拌30分鐘后，滴加(r)-2-氨基-1-丙醇(260mg，3.462mmol)的四氫呋喃溶液(1ml)，最終的反應(yīng)液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。減壓蒸干溶劑得粗品。粗品經(jīng)柱層析提純得到橙色固體800mg，收率98.6％。

步驟b：(r,e)-n'-(2-氰基-4-((4-甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)氨基)苯基)-n,n-二甲基甲脒的制備：將(r,e)-n'-(2-氰基-4-(3-(1-羥基丙基-2-基)硫脲基)苯基)-n,n-二甲基甲脒(150mg，0.491mmol)溶于3ml四氫呋喃中，加入氫氧化鈉(118mg，2.950mmol)和對(duì)甲苯磺酰氯(187mg，0.981mmol)，混合物室溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)。加入水(3ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取兩遍。合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸干溶劑得粗品。粗品經(jīng)柱層析提純得到棕色油狀物150mg，收率100％。

步驟c：(r)-n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(4-甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的制備：將(r,e)-n'-(2-氰基-4-((4-甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)氨基)苯基)-n,n-二甲基甲脒(80mg，0.295mmol)和冰醋酸(0.5ml)混合在3ml乙酸乙丙酯中，加入3-甲基-4([1,2,4]三唑并[1,4,c]嘧啶-7氧基)苯胺(71mg，0.294mmol)，混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)液減壓蒸干得粗品。粗品經(jīng)柱層析提純得到淺黃色固體2.15mg，收率1.56％。lc-ms:467.9[m+h]檢測(cè)值；¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.92(s,1h),8.70(s,1h),8.35(s,1h),8.13(s,1h),7.82(d,1h,j＝8hz),7.77(m,1h),7.70(d,1h,j＝8hz),7.51(d,1h,j＝8hz),7.13(d,1h,j＝8hz),6.90(s,1h),4.57(t,1h,j＝8hz),4.29(m,1h),4.01(t,1h,j＝6hz),2.25(s,3h),1.40(d,3h,j＝4hz)。

實(shí)施例8

根據(jù)實(shí)施例7的制備方法制備，將(r)-2-氨基-1-丙醇替換為(s)-2-氨基-1-丙醇。lc-ms:467.9[m+h]檢測(cè)值；¹hnmr(400mhz,cd3od)δ9.45(d,1h,j＝1.0hz),8.44(m,2h),8.20(s,1h),7.78-7.72(m,3h),7.61(dd,1h,j＝9.0,2.3hz),7.20(d,1h,j＝8.0hz),6.94(m,1h),4.56(t,1h,j＝8.2hz),4.27(dd,1h,j＝14.4,6.7hz),4.08–3.95(m,1h),2.26(s,3h),1.35(d,3h,j＝6.4hz)。

實(shí)施例9

n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(4,4-二甲基-4,5-二氫噻唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成

步驟a：根據(jù)實(shí)施例7的方法制備相應(yīng)的硫脲，使用2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替(r)-2-氨基-1-丙醇。

步驟b：在冰水浴冷卻下，將步驟a制備的硫脲(48mg，0.09mmol)，三苯基磷(36mg，0.14mmol)溶于4mln，n-二甲基甲酰胺中，然后加入偶氮二羧酸二異丙酯(28mg，0.14mmol)，反應(yīng)液室溫?cái)嚢?6h。加入40ml乙酸乙酯，分別用20ml水和20ml飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸干溶劑得到粗品。粗品經(jīng)薄層色譜分離得土黃色固體22mg，收率47.5％。lc-ms:497.80[m+h]檢測(cè)值；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.20(m,1h),8.70(s,1h),8.32(s,1h),7.85(d,1h,j＝8.9hz),7.75-7.70(m,2h),7.69(dd,1h,j＝8.6,2.5hz),7.54(dd,1h,j＝8.8,2.1hz),7.12(d,1h,j＝8.6hz),6.90(m,1h),3.20(s,2h),2.25(s,3h),1.31(s,6h)。

實(shí)施例10

n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺的合成

根據(jù)實(shí)施例6的方法制備，使用n-甲基哌嗪代替嗎啡啉。lc-ms:510.9[m+h]檢測(cè)值；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.46(m,1h),8.48-8.40(m,3h),7.79-7.70(m,4h),7.22(d,1h,j＝8hz),6.97(m,1h),3.68(t,4h,j＝4hz),2.58(t,4h,j＝4hz),2.40(s,3h),2.28(s,3h)。

實(shí)施例11

(2-(3-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)硫脲基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成

步驟a：(2-氨基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯的制備：將2-甲基丙烷-1,2-二胺(0.843g，9.56mmol)溶解在40ml二氯甲烷中，在冰浴下緩慢滴加碳酸二叔丁酯(0.74g，4.2mmol)的二氯甲烷溶液(37ml)近一個(gè)小時(shí)。混合物室溫?cái)嚢?8個(gè)小時(shí)后，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用飽和食鹽水(50ml)洗滌一次，水相再用二氯甲烷(30ml)萃取兩遍。合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸干溶劑得到淺黃色油狀物0.681g，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟b：(e)-(2-(3-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)硫脲基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯的制備：將(e)-n'-(4-氨基-2-氰基苯基)-n,n-二甲基甲脒(300mg，1.954mmol)溶解于9ml四氫呋喃中，在-10度加入硫羰基二咪唑(240mg，1.347mmol)，反應(yīng)液在-10度攪拌30分鐘后，加入(2-氨基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(231mg，1.227mmol)，最終的混合物緩慢升至室溫，并繼續(xù)攪拌18個(gè)小時(shí)。減壓蒸干溶劑得粗品。粗品經(jīng)柱層析提純得到橙色油狀物455mg，收率88.6％。

步驟c：(2-(3-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)硫脲基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯的制備：將(e)-(2-(3-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)硫脲基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(163mg，0.389mmol)和冰醋酸(0.8ml)混合在2ml乙酸乙丙酯中，加入4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(94mg，0.556mmol)，混合物室溫?cái)嚢?8個(gè)小時(shí)。減壓蒸干溶劑得粗品。粗品經(jīng)柱層析提純得到黃色固體148.8mg，收率62.2％。lc-ms:614.8[m+h]檢測(cè)值；¹h-nmr(400mhz，cd3od)δ9.46(m,1h),8.53(s,1h),8.44(s,1h),8.35(s,1h),7.82-7.79(m,2h),7.75(m,1h),7.70(d,1h,j＝8.0hz),7.22(d,1h,j＝8.0hz),6.96(m,1h),3.49(s,2h),2.28(s,3h),1.58(s,6h),1.31(s,9h)。

實(shí)施例12

1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)硫脲的合成

步驟a：(e)-n'-(2-氰基-4-(3-(1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)硫脲基)苯基)-n,n-二甲基甲脒的制備：根據(jù)實(shí)施例11的方法制備，使用2-氨基2-甲基-1,3-丙二醇代替(2-氨基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯。

步驟b：1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)硫脲的制備：根據(jù)實(shí)施例11的方法制備，使用(e)-n'-(2-氰基-4-(3-(1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)硫脲基)苯基)-n,n-二甲基甲脒代替(e)-(2-(3-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)硫脲基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯。lc-ms:531.8[m+h]檢測(cè)值；¹h-nmr(400mhz，cd3od)δ9.46(s,1h),8.53(s,1h),8.44(s,1h),8.42(d,1h,j＝4.0hz),7.93(d,1h,j＝8.0hz),7.80(s,1h),7.78-7.76(m,1h),7.71(dd,1h,j＝4.0hz,12.0hz),7.21(d,1h,j＝8.0hz),6.96(m,1h),3.88(d,1h,j＝12.0hz),3.81(d,2h,j＝12.0hz),2.27(s,3h),1.53(s,3h)。

實(shí)施例13

(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)胺基)-4-甲基-4,5-二氫噁唑-4-基)甲醇的合成

步驟a：(e)-n'-(2-氰基-4-((4-(羥甲基)-4-甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)氨基)苯基)-n,n-二甲基甲脒的制備：將(e)-n'-(2-氰基-4-(3-(1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)硫脲基)苯基)-n,n-二甲基甲脒(600mg，1.79mmol)溶解在40ml四氫呋喃中，分別加入氫氧化鈉水溶液(1n，0.75ml)和對(duì)甲基苯磺酰氯(380mg，1.99mmol)?；旌衔镌?8度下攪拌3.5個(gè)小時(shí)后，用飽和食鹽水(10ml)洗滌一次。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸干溶劑得白色固體540mg，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟b：(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)胺基)-4-甲基-4,5-二氫噁唑-4-基)甲醇的制備：根據(jù)實(shí)施例11的方法制備，使用(e)-n'-(2-氰基-4-((4-(羥甲基)-4-甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)氨基)苯基)-n,n-二甲基甲脒替代(e)-(2-(3-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)硫脲基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯。lc-ms:497.9[m+h]檢測(cè)值；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.67(s,1h),9.54(s,1h),8.58(s,1h),8.48(s,1h),8.19(s,1h),8.07(s,1h),7.84(s,1h),7.79(d,1h,j＝8.0hz),7.68-7.66(m,2h),7.18(d,1h,j＝8.0hz),7.11(s,1h),4.31(d,1h,j＝8.0hz),3.97(d,1h,j＝8.0hz),2.19(s,3h),1.25-1.24(m,5h)。

實(shí)施例14

2-甲氧基-n-[(e)-3-[4-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺]-6-喹唑啉基]烯丙基]乙酰胺的合成

步驟a：n,n’-二叔丁氧羰基烯丙基胺的制備：將烯丙基胺(1.9g，33.28mmol)溶于乙腈中(13ml)，然后加入二甲胺基吡啶(40.6mg，0.33mmol)，再加入二叔丁氧羰基(8g，36.70mmol)，室溫?cái)嚢?h，然后將反應(yīng)液減壓蒸干。加入13ml乙腈溶解殘留物，再依次加入二甲胺基吡啶(40.6mg，0.33mmol)和二叔丁氧羰基(8g，36.70mmol)乙腈溶液(5ml)，加熱至60度，攪拌48個(gè)小時(shí)。自然冷至室溫，向反應(yīng)液中加入二氯甲烷(50ml)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)洗滌，水相再用二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉(20ml)洗滌一次，無(wú)水硫酸鎂干燥1個(gè)小時(shí)，過(guò)濾，減壓蒸干得到粗品，粗品用色譜層析柱分離純化(石油醚：乙酸乙酯＝90:10)，得2g無(wú)色油狀物，收率23％。

步驟b：叔丁基-n-叔丁氧羰基-n-[(e)-3-[4-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺基]喹唑啉-6-基]烯丙基]氨基甲酸酯的制備：將6-碘-n-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺(250mg，0.50mmol)、n,n’-二叔丁氧羰基烯丙基胺(170mg，0.66mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(5mg，0.005mmol)和三乙胺(255mg，2.52mmol)混合于異丙醇(2.5ml)和n,n’-二甲基甲酰胺(1.5ml)的混合溶劑中，然后加熱至80℃，攪拌24個(gè)小時(shí)。經(jīng)硅藻土過(guò)濾，減壓蒸干的粗品，粗品經(jīng)薄層色譜分離純化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得無(wú)色固體140mg，收率44.4％。

步驟c：6-[(e)-3-氨基-1-丙烯基]-n-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺的制備：將叔丁基-n-叔丁氧羰基-n-[(e)-3-[4-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺基]喹唑啉-6-基]烯丙基]氨基甲酸酯(140mg，0.22mmol)溶于25ml含5％三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，室溫?cái)嚢?6個(gè)小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，得粗品93mg，收率100％，并直接投下一步反應(yīng)。

步驟d：2-甲氧基-n-[(e)-3-[4-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺]-6-喹唑啉基]烯丙基]乙酰胺的制備：在冰水浴冷卻下，向甲氧基乙酸(24mg，0.27mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中依次加入6-[(e)-3-氨基-1-丙烯基]-n-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺(93mg，0.22mmol)，1-羥基苯并三唑(36mmg，0.27mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(52mg，0.33mmol)和n，n-二異丙基乙胺(145mg，1.12mmol)，反應(yīng)液逐漸升至室溫，攪拌16個(gè)小時(shí)。向反應(yīng)液中加入50ml乙酸乙酯，然后依次用水(30ml)、飽和氯化鈉(30ml)洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥1個(gè)小時(shí)，過(guò)濾，減壓蒸干得到粗品，粗品用10ml(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)的混合溶劑打漿得淺黃色固體43mg，收率38.7％。lc-ms:496.9[m+h]檢測(cè)值；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.82(s,1h),9.67(s,1h),8.58-8.54(m,3h),8.16(m,1h),7.96(d,1h,j＝8.0hz),7.80-7.72(m,3h),7.20(d,1h,j＝8.0hz),7.13(s,1h),6.64(d,1h,j＝16.0hz),6.55-6.48(m,1h),3.99(t,2h,j＝5.4hz),3.88(s,2h),3.36(s,3h),2.20(s,3h)。

實(shí)施例15

n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(5-(((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的合成

步驟a：(e)-n'-(2-氰基-4-碘苯基)-n,n-二甲基甲脒的制備：將2-氰基-4-碘苯胺(1g，4.1mmol)懸浮在1,1-二甲氧基-n,n-二甲基甲基胺(2ml)中，此反應(yīng)物在90度下加熱1個(gè)小時(shí)后，反應(yīng)液減壓蒸干得棕色油狀物1.2g，收率98％。

步驟b：n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺的制備：將(e)-n'-(2-氰基-4-碘苯基)-n,n-二甲基甲脒(306mg，1.02mmol)，3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺(247mg，1.02mmol)和冰醋酸(0.5ml)混合于乙酸異丙酯(3ml)中，混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。有固體析出，減壓過(guò)濾，得到黃色固體320mg，收率63.2％。

步驟c：5-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛的制備：將n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-碘喹唑-4-胺(200mg，0.40mmol)，5-甲酰基-2-呋喃硼酸(60mg，0.43mmol)，三乙胺(122mg，1.21mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(16mg，0.02mmol)懸浮在5ml四氫呋喃中，混合物加熱回流16個(gè)小時(shí)后，過(guò)濾，減壓蒸干溶劑得棕色固體187mg，收率99.9％

步驟d：n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(5-(((2-(甲基磺?；?乙基)氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制備：將5-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛(187mg，0.40mmol)，2-甲基磺酰基乙基氨基鹽酸鹽(64mg，0.40mmol)混合在由5ml二氯甲烷和2ml甲醇組成的混合溶劑中，混合物在18度攪拌2.5個(gè)小時(shí)。然后加入氰基硼氫化鈉(76mg，1.21mmol)，混合物繼續(xù)攪拌16個(gè)小時(shí)?；旌衔餃p壓蒸干得粗品。粗品經(jīng)柱層析提純得到橙色固體17mg，收率7.4％。lc-ms:570.8[m+h]檢測(cè)值；¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ9.82(s,1h),9.67(s,1h),8.58-8.54(m,3h),8.16(m,1h),7.96(d,1h,j＝8.0hz),7.80-7.72(m,3h),7.20(d,1h,j＝8.0hz),7.13(s,1h),6.64(d,1h,j＝16.0hz),6.55-6.48(m,1h),3.99(t,2h,j＝5.4hz),3.88(s,2h),3.36(s,3h),2.20(s,3h)。

實(shí)施例16

n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺的合成

步驟a：n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺的制備：4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(0.5g，2mmol)，4-氯-6-硝基喹唑啉(0.522g，2.4mmol)懸浮于異丙醇(40ml)中，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。減壓蒸干溶劑得到粗品，粗品在飽和碳酸鈉水溶液中攪拌30分鐘，過(guò)濾，濾餅用石油醚洗滌，干燥得棕色固體700mg，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟b：n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)喹唑啉-4,6-二胺的制備：n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(700mg，1.69mmol)懸浮于甲醇(50ml)中，加入雷尼鎳(70mg)，在氫氣條件下室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾，濾餅用甲醇洗滌，濾液減壓蒸干得到粗品，粗品經(jīng)柱層析分離純化得到黃色固體400mg，收率62％。

步驟c：n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺的制備：將n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)喹唑啉-4,6-二胺(100mg，0.26mmol)，2-氟丙烯酸(28mg，0.39mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(150mg，0.78mmol)溶于吡啶(10ml)中，50度反應(yīng)2個(gè)小時(shí)。反應(yīng)液減壓蒸干，然后加入水，用二氯甲烷萃取3遍。合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗，干燥，減壓濃縮得到粗品。粗品經(jīng)柱層析分離純化得到淺黃色固體40mg，收率35％。lc-ms:457.9[m+h]檢測(cè)值；¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ9.22(s,1h),8.79(s,1h),8.70(s,1h),8.33(s,1h),7.88(d,1h,j＝8.0hz),7.81-7.76(m,2h),7.58(d,1h,j＝8.0hz),7.15(d,1h,j＝8.0hz),6.91(s,1h),5.97-5.85(m,1h),5.37(d,1h,j＝12.0hz),2.27(s,3h)。

實(shí)施例17

n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3,c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹啉-6-基)-3-羥基-3-甲基丁酰胺的合成

步驟a：n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3,c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹啉-6-基)-3-羥基-3-甲基丁酰胺的制備：根據(jù)實(shí)施例16的方法制備，使用3-羥基-3-甲基丁酸替代2-氟丙烯酸，室溫?cái)嚢?6小時(shí)。lc-ms:484.9[m+h]檢測(cè)值；¹h-nmr(400mhz，cd3od)δ9.43(s,1h),8.69(m,1h),8.50(s,1h),8.42(s,1h),7.73-7.68(m,4h),7.18-7.16(d,1h,j＝8.0hz),6.94(s,1h),2.64(s,2h),2.24(s,3h),1.41(s,6h)。

實(shí)施例18

1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(2-氨基-2-甲基丙基)硫脲的合成

步驟a：1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(2-氨基-2-甲基丙基)硫脲的制備：將硫羰基二咪唑(165mg，0.93mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中，冷卻至-10度，然后滴加n⁴-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基]喹唑啉-4,6-二胺(225mg，0.59mmol)的n,n-二甲基甲酰胺溶液(8ml)和三乙胺(0.5ml)，保持0度繼續(xù)攪拌2個(gè)小時(shí)，再滴加2-甲基丙烷-1,2-二胺(123mg，1.40mmol)的n,n-二甲基甲酰胺溶液(2ml)，升至室溫繼續(xù)攪拌16個(gè)小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和氯化鈉水溶液(40ml)，用二氯甲烷(50ml)萃取，有機(jī)層再用飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗一次，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮得粗品，粗品經(jīng)酸性制備hplc分離純化得黃色固體55mg，收率18.3％。lc-ms:515.9[m+h]檢測(cè)值；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.84(s,1h),9.82(s,1h),9.67(s,1h),8.58(m,2h),8.48(s,1h),8.33(s,2h),7.98(d,1h,j＝8.0hz),7.89-7.66(m,3h),7.19(d,1h,j＝8.0hz),7.13(s,1h),3.74(s,2h),2.20(s,3h),1.26(s,6h)。

實(shí)施例19

n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-n⁶-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺的合成

步驟a：7-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶的制備：將2-氟-4-硝基-苯酚(1000mg，6.36mmol)、7-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(984mg，6.36mmol)和碳酸氫鈉(700mg，8.33mmol)懸浮于n,n-二甲基甲酰胺(6ml)中，95度攪拌16個(gè)小時(shí)。冷至室溫，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)，分離出有機(jī)層，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(50ml×3)，飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥2個(gè)小時(shí)。過(guò)濾，減壓蒸干得到粗品，粗品經(jīng)硅膠色譜柱分離得淡黃色固體300mg，收率17.1％。

步驟b：3-氟-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺的制備：將7-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(250mg，0.91mmol)溶于甲醇(50ml)和乙酸乙酯(50ml)的混合溶劑中，加入雷尼鎳(50mg)，氬氣置換三次，在氫氣球的環(huán)境下，室溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)。墊硅藻土過(guò)濾，減壓濃縮得粘稠狀固體240mg，收率100％，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟c：n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-n⁶-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺的制備：將3-氟-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺(260mg，1.06mmol)和n'-[2-氰基-4-[(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)氨基]苯基]-n,n-二甲基甲脒(302mg，1.06mmol)加入至反應(yīng)瓶中，然后依次加入乙酸(0.9ml)、乙酸異丙酯(2.7ml)，反應(yīng)物室溫?cái)嚢?8個(gè)小時(shí)。減壓蒸干得粗品，粗品經(jīng)薄層色譜分離純化得油狀物900mg，然后再經(jīng)酸性制備hplc分離純化得淡黃色固體120mg，收率23.2％。lc-ms:485.9[m+h]檢測(cè)值；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.70(m,2h),8.61(s,1h),8.54(s,1h),8.18-8.15(m,2h),8.02(s,1h),7.80-7.64(m,3h),7.45-7.37(m,2h),4.08(s,2h),1.28(s,6h)。

實(shí)施例20

(s)-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基甲酸嗎啉-3-基甲酯的合成

步驟a：(e)-4-硝基苯基-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)氨基甲酸酯的制備：在100ml的三口反應(yīng)瓶中將(e)-n'-(4-氨基-2-氰基苯基)-n,n-二甲基甲脒(540mg，2.87mmol)和二氯甲烷(30ml)混合，冰浴降溫至0度左右，攪拌下滴加4-硝基苯基氯甲酸酯(630mg，3.13mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，反應(yīng)保持0度攪拌2個(gè)小時(shí)后，加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后，過(guò)濾濃縮至少量二氯甲烷剩余時(shí)有固體析出，過(guò)濾固體得到產(chǎn)品400mg，收率39.45％，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟b：(s,e)-3-((((3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)氨基甲酰基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯的制備：在100ml的三口反應(yīng)瓶中加入鈉氫(108mg，4.50mmol)和四氫呋喃(10ml)，將反應(yīng)液冷卻至0度以下，攪拌下加入(r)-3-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(420mg，1.94mmol)，保持0度攪拌1小時(shí)后，滴加(e)-4-硝基苯基-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)氨基甲酸酯(400mg，1.13mmol)的四氫呋喃溶液(10ml)。滴加完畢，反應(yīng)自然升溫至室溫繼續(xù)攪拌18個(gè)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束直接加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱制備層析分離得到產(chǎn)品380mg，收率77.8％。

步驟c：(s)-3-((((4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯的制備：在50ml的單口瓶中將(s,e)-3-((((3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)氨基甲?；?氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(200mg，0.46mmol)和7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(200mg，0.83mmol)溶于乙酸異丙酯(3ml)中，加入冰醋酸(0.5ml)。反應(yīng)物室溫下攪拌18個(gè)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束直接濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱層析分離純化得到產(chǎn)220mg，收率75.6％。

步驟d：(s)-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基甲酸嗎啉-3-基甲酯的制備：在一個(gè)封管中加入(s)-3-((((4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基甲?；?氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(220mg，0.42mmol)，并加入10％的三氟乙酸-二氯甲烷溶液(2ml)，室溫下攪拌4個(gè)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束直接減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱層析分離純化得到產(chǎn)品83.71mg，收率45.27％。lc-ms:527.9[m+h]檢測(cè)值；¹h-nmr(400mhz，cd3od)δ9.43(s,1h),8.45(s,1h),8.42-8.39(m,2h),7.72-7.67(m,4h),7.16(d,1h,j＝8.0hz),6.93(s,1h),4.19(d,1h,j＝4.0hz),3.95-3.34(m,4h),3.19-3.15(m,1h),2.96-2.93(m,2h),2.23(s,3h)。

實(shí)施例21

n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(呋喃-2-基)-喹唑啉-4-胺的合成

步驟a：n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(呋喃-2-基)-喹唑啉-4-胺的制備：將n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺(100mg，0.20mmol)，呋喃-2-硼酸(39mg，0.35mmol)，二異丙基乙基胺(150mg,1.16mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(50mg)混合在四氫呋喃(3ml)中，反應(yīng)物加熱至80度攪拌18個(gè)小時(shí)。過(guò)濾，濾液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，乙酸乙酯萃取。有機(jī)相再用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾。減壓蒸干溶劑，殘留物經(jīng)柱層析制備分離得到產(chǎn)品25.80mg，收率29.4％。lc-ms:435.9[m+h]檢測(cè)值；¹h-nmr(400mhz，cd3od)δ9.45(s,1h),8.75(d,1h,j＝4.0hz),8.52(s,1h),8.44(s,1h),8.21(d,1h,j＝8.0hz),7.83-7.69(m,4h),7.21(d,1h,j＝8.0hz),7.05(s,1h),6.96(s,1h),6.63(dd,1h,j＝8.0,4.0hz),2.28(s,3h)。

實(shí)施例22

n-(4–([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(5–((4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的合成

步驟a：n-(4–([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(5–((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制備：將5-(4–((4–([1,2,4]三唑并[4,3-]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛(105mg,0.23mmol)和1-(甲基磺?；?哌嗪(56mg,0.34mmol)加入到甲醇(5ml)和二氯甲烷(1.5ml)中。再加入4滴乙酸和三乙酰基氧基硼氫化鈉(145mg,0.68mmol)。反應(yīng)液在室溫下攪拌24小時(shí)后，濃縮得到殘余物經(jīng)柱層析分離得到粗品，粗品再經(jīng)過(guò)酸性制備液相色譜純化得到黃色固體(22mg,0.036mmol),收率16％。lc-ms:612.3[m+h]檢測(cè)值；¹hnmr(400mhz,dmso)δ10.01(s,1h),9.68(d,j＝1.2hz,1h),8.79(s,1h),8.59(s,1h),8.58(s,1h),8.17(dd,j＝8.0,4.0hz,1h),7.84–7.77(m,3h),7.22(d,j＝8.0hz,1h),7.13(d,j＝4.0hz,1h),7.10(d,j＝4.0hz,1h),6.56(d,j＝4.0hz,1h),3.70(s,2h),3.15(t,j＝4.0hz,4h),2.88(s,3h),2.58(t,j＝4.0hz,4h),2.21(s,3h).

實(shí)施例23

n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)胺的合成

步驟a:n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)胺的制備：將n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)胺(97mg,0.18mmol)，(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸鹽酸鹽(38mg,0.23mmol)，hatu(96mg,0.25mmol)和n、n-二異丙基乙胺(126mg,0.97mmol)加入到二氯甲烷(5ml)中。反應(yīng)液在室溫下攪拌48小時(shí)后，濃縮得到殘余物經(jīng)柱層析分離得到粗品，粗品再經(jīng)過(guò)酸性制備液相色譜純化得到黃色固體(15mg,0.025mmol),收率14％。lc-ms:610.3[m+h]檢測(cè)值；¹hnmr(400mhz,dmso)δ9.68(s,1h),9.49(s,1h),8.59(s,1h),8.48(s,1h),8.22(s,2h),7.99(s,1h),7.72(s,1h),7.24(s,1h),7.20(d,j＝9.2hz,1h),7.11(s,1h),6.64-6.63(m,1h),4.83-4.81(m,1h),3.96(s,3h),3.88-3.86(m,2h),3.60-3.57(m,2h),3.06(d,j＝4.8hz,2h),2.55(s,3h),2.18(d,j＝12.0hz,6h),2.05-2.03(m,2h),1.72-1.70(m,2h).

實(shí)施例24

n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(5-甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成

根據(jù)實(shí)施例7的方法制備，使用1-氨基丙-2-醇替代(r)-2-氨基-1-丙醇。lc-ms:468.2[m+h]+檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,dmso)δ9.67(d,j＝1.2hz,1h),9.57(s,1h),,8.58(s,1h),8.48(s,1h),8.15(s,1h),7.83(s,1h),7.79(d,j＝8.4hz,1h),7.67(d,j＝8.0hz,1h),7.17(d,j＝8.8hz,1h),7.11(d,j＝1.2hz,1h),4.80-4.78(m,1h),3.77-3.75(m,1h),3.23-3.21(m,1h),2.19(s,3h),1.37(d,j＝6.4hz,3h)。

實(shí)施例25

2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲酸叔丁酯的合成

步驟a：4-(氨基甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備：在0℃下，向1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-6-甲酸叔丁酯(500mg,2mmol)的甲醇(4ml)溶液中加入氨水(6ml)。反應(yīng)液升至室溫并攪拌16小時(shí)后，減壓濃縮得到無(wú)色油狀物(530mg,2.3mmol)，收率100％。無(wú)需純化直接用于下一步反應(yīng)。

根據(jù)實(shí)施例7的方法制備，使用4-(氨基甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯替代(r)-2-氨基-1-丙醇。lc-ms:623.3[m+h]+檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.22(d,j＝1.2hz,1h),8.71(s,1h),8.35(s,2h),7.84(d,j＝8.8hz,1h),7.80(d,j＝2.4hz,1h),7.74(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),7.43(d,j＝7.2hz,1h),7.13(d,j＝8.4hz,1h),6.90(d,j＝1.2hz,1h),3.84-3.82(m,2h),3.70(s,2h),3.34-3.31(m,2h),2.26(s,3h),1.97-1.94(m,2h),1.79-1.74(m,2h),1.50(s,9h).

實(shí)施例26

6-((4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛-5-烯-2-羧酸叔丁酯的合成

步驟a：3-氨基-3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯的制備：在0℃下，向3-乙氧羰基-3-氨基-1-叔丁氧羰基氮雜環(huán)丁烷(300mg,1.23mmol)的乙醇(8ml)溶液中加入硼氫化鈉(140mg,3.68mmol)，混合物回到室溫并加熱至80℃回流16小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮得到殘余物并懸浮于飽和食鹽水中，所得水溶液用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到無(wú)色油狀物(290mg,1.4mmol)，并直接用于下一步反應(yīng)。

根據(jù)實(shí)施例7的方法制備，使用3-氨基-3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯替代(r)-2-氨基-1-丙醇。lc-ms:595.3[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,dmso)δ9.67(d,j＝1.2hz,1h),9.63(s,1h),8.58(s,1h),8.50(s,1h),8.28(s,1h),7.80–7.71(m,3h),7.18(d,j＝8.8hz,1h),7.12(d,j＝1.2hz,1h),4.55(s,2h),4.06–4.03(m,4h),2.19(s,3h),1.39(s,9h).

實(shí)施例27

6-((4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-烯-2-醇的合成

步驟a：3-氨基-3-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-醇的制備：在0℃下，硼氫化鈉(308mg,8.1mmol)加入到1-氨基-3-羥基環(huán)丁烷-1-羧酸乙酯(430mg,2.7mmol)的乙醇(10ml)溶液中，反應(yīng)液升至室溫，并加熱到80℃反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮干并懸浮于混合溶劑(二氯甲烷/甲醇＝10/1)中，混合液攪拌30分鐘后過(guò)濾，減壓濃縮得無(wú)色油狀粗品(320mg,2.7mmol)，并直接用于下一步反應(yīng)。

根據(jù)實(shí)施例7的方法制備，使用3-氨基-3-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-醇替代(r)-2-氨基-1-丙醇。lc-ms:510.2[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ9.45(d,j＝1.2hz,1h),8.47(d,j＝2.0hz,1h),8.43(s,1h),8.23-8.19(m,1h),7.81–7.78(m,1h),7.74(dd,j＝8.8,4.4hz,2h),7.66-7.59(m,1h),7.20(d,j＝8.8hz,1h),6.95(d,j＝1.2hz,1h),4.56–4.47(m,1h),4.41(d,j＝7.6hz,2h),2.71-2.66(m,1h),2.64–2.55(m,1h),2.48–2.36(m,1h),2.27(s,3h),2.25-2.20(m,1h).

實(shí)施例28

n⁴-(4-[[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成

步驟a：n⁴-(4-[[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的制備：三氟乙酸(0.3ml)加入到2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲酸叔丁酯(80mg,0.13mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。反應(yīng)液在室溫下攪拌1.5小時(shí)后用二甲亞砜稀釋，減壓濃縮除去三氟乙酸，所得殘余物用制備液相色譜分離得到黃色固體(29mg,0.055mmol)，收率43％。lc-ms:523.2[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,dmso)δ9.68(d,j＝1.2hz,1h),8.59(s,2h),8.54(s,1h),8.25(s,1h),8.15(s,1h),7.82(s,1h),7.77(d,j＝9.2hz,1h),7.72(s,1h),7.19(d,j＝8.8hz,1h),7.12(d,j＝1.2hz,1h),3.58(s,2h),3.25(s,2h),3.13-3.10(m,2h),2.19(s,3h),2.09-2.08(m,2h),2.00-1.90(m,2h).

實(shí)施例29

1-(6-((4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛-5-烯-2-基)丙-2-烯-1-酮的合成

根據(jù)實(shí)施例23的縮合方法制備。lc-ms:549.2[m+h]+檢測(cè)值。1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.45(s,1h),8.49(s,1h),8.44(s,1h),8.34(d,j＝2.0hz,1h),7.81–7.66(m,4h),7.20(d,j＝8.8hz,1h),6.95(d,j＝1.2hz,1h),6.42-6.35(m,1h),6.29-6.25(m,1h),5.77(dd,j＝10.0,2.0hz,1h),4.63(s,2h),4.54(s,2h),4.36-4.28(m,2h),2.26(s,3h).

實(shí)施例30

n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(2-甲基-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛-5-烯-6-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成

步驟a：n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(2-甲基-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛-5-烯-6-基)喹唑啉-4,6-二胺的制備：將n⁴-(4-[[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]辛-5-烯-6-基)喹唑啉-4,6-二胺(50mg,0.1mmol)和40％甲醛水溶液(15mg,0.2mmol)溶于乙醇(5ml)中。向反應(yīng)液中加入氰基硼氫化鈉(19mg,0.29mmol)并在室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)液用碳酸氫鈉水溶液淬滅，再減壓濃縮得到殘余物。殘余物用制備tlc分離得到粗品，再用制備hplc分離純化得到黃色固體(7.5mg，0.01mmol),收率15％。lc-ms:509.2[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ9.47(s,1h),8.50(s,1h),8.45(s,1h),8.41(d,j＝2.0hz,1h),7.98(dd,j＝9.2,2.4hz,1h),7.79–7.76(m,2h),7.71(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),7.23(d,j＝8.8hz,1h),6.95(d,j＝1.2hz,1h),4.62(s,2h),4.38(d,j＝11.2hz,2h),4.29(d,j＝11.2hz,2h),2.99(s,3h),2.28(s,3h).

實(shí)施例31

n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(8-甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成

根據(jù)實(shí)施例30的方法制備。lc-ms:537.3[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ9.46(s,1h),8.49(s,1h),8.44(s,1h),8.27(s,1h),7.78-7.73(m,3h),7.64(d,j＝7.2hz,1h),7.21(d,j＝8.4hz,1h),6.95(s,1h),3.80(s,2h),3.40-3.36(m,2h),3.25-3.21(m,2h),2.85(s,3h),2.28(s,3h),2.26-2.24(m,2h),2.18-2.15(m,2h).

實(shí)施例32

2-[4-[7-甲氧基-4-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺基]喹唑啉-6-基]氧基-1-哌啶基]-n-甲基乙酰胺的合成

步驟a：2-[4-[7-甲氧基-4-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺基]喹唑啉-6-基]氧基-1-哌啶基]-n-甲基乙酰胺的制備：將7-甲氧基-n-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基]-6-(4-哌啶氧基)喹唑啉-4-胺(65mg，0.13mmol)和碳酸鉀(60mg，0.43mmol)混合在乙腈(3ml)中攪拌5分鐘，用ph試紙檢測(cè)反應(yīng)液的ph值呈酸性。故向反應(yīng)液中加入三乙胺(20mg，0.20mmol)，再檢測(cè)反應(yīng)液的ph值大約8-9。然后加入2-氯-n-甲基乙酰胺(11mg，0.10mmol)，最終的反應(yīng)液在氬氣保護(hù)下加熱回流16個(gè)小時(shí)。將反應(yīng)液過(guò)濾，濾液減壓蒸干得粗品。粗品經(jīng)酸性制備hplc分離純化(梯度：5-25％的乙腈：水，含0.1％甲酸)得到淺黃色固體5.19mg，收率7.0％。lc-ms:569.9[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,cd3od)δ9.47(s,1h),8.47-8.45(m,2h),7.91(s,1h),7.71(s,1h),7.66(d,1h,j＝8.0hz),7.23-7.20(m,2h),6.96(s,1h),4.77(m,1h),4.04(s,3h),3.43(m,2h),3.15(m,2h),2.91-2.86(m,2h),2.83(s,3h),2.27(s,3h),2.24-2.20(m,2h),2.11(m,2h).

實(shí)施例33

n⁶-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)-n⁴-(3-甲基-4-((8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基)氧基)苯基)喹唑啉-4,6-二胺的合成

步驟a：(z)-4-氯-6-亞肼基-5-甲基-1,6-二氫嘧啶的制備：將4,6-二氯-5-甲基嘧啶(1g，6.14mmol)溶解在異丙醇(13ml)中，滴加水合肼(1.2g，15mmol，64％)。此反應(yīng)液在8度下攪拌16個(gè)小時(shí)后，減壓濃縮得到白色固體。然后向白色固體中加入水(20ml)，混合物在8度下攪拌30分鐘，過(guò)濾，得到灰白色固體973mg，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟b：7-氯-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶的制備：將(z)-4-氯-6-亞肼基-5-甲基-1,6-二氫嘧啶(973mg，6.14mmol)懸浮在原甲酸三甲酯(15ml)中，混合物在100度下攪拌2個(gè)小時(shí)，反應(yīng)液變澄清。然后將反應(yīng)液降溫到60度，加入4-甲基苯磺酰氯(21mg，0.11mmol)，最終的反應(yīng)液在60度下攪拌2個(gè)小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮得到黃色固體。向黃色固體中加入水(10ml)，混合物在8度下攪拌30分鐘，過(guò)濾，得到淺黃色固體1g，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟c：3-甲基-4-((8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基)氧基)苯胺的制備：將7-氯-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(308mg，1.83mmol)，4-氨基-2-甲基苯酚(224mg，1.82mmol)和碳酸銫(652mg，2.00mmol)懸浮在二甲基亞砜(8ml)中，混合物在130度下攪拌16個(gè)小時(shí)后，過(guò)濾，濾餅用乙酸乙酯(5ml)洗滌3次。濾液分別用水(30ml)和飽和食鹽水(30ml)洗滌一次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮得到棕黑色油狀物366mg，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟d：n⁶-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)-n⁴-(3-甲基-4-((8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基)氧基)苯基)喹唑啉-4,6-二胺的制備：將3-甲基-4-((8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基)氧基)苯胺(366mg，1.43mmol)，n'-[2-氰基-4-[(4,4-二甲基-5h-噁唑-2-基)氨基]苯基]-n,n-二甲基甲脒(245mg，0.86mmol)和冰醋酸(200mg，3.33mmol)混合在乙酸異丙酯(2ml)中，混合物在28度攪拌40個(gè)小時(shí)。混合物減壓蒸干得粗品。粗品經(jīng)柱層析提純得到黃色固體100mg，然后用乙酸乙酯(5ml)打漿，過(guò)濾，得到土黃色固體38.1mg，收率5.4％。lc-ms:496.9[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso)δ9.54(s,1h),9.47(s,1h),8.57(s,1h),8.46(s,1h),8.02(s,1h),7.77(s,1h),7.72(d,1h,j＝8.0hz),7.66(d,1h,j＝4.0hz),7.10(d,1h,j＝8.0hz),4.08(s,2h),2.54(s,3h),2.17(s,3h),1.29(s,6h).

實(shí)施例34

n-(3-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-2-甲氧基乙酰胺的合成

步驟a:(3-氨基苯基)硼酸的制備：將3-硝基硼酸(1g，5.99mmol)溶解在甲醇(15ml)中，加入雷尼鎳(0.2g)，混合物在15psi的氫氣球保護(hù)下，室溫?cái)嚢?0個(gè)小時(shí)。過(guò)濾，濾液減壓濃縮得到粗品棕色油狀物0.82g，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟b：(3-(2-甲氧乙酰氨基)苯基)硼酸的制備：將3-(氨基苯基)硼酸(200mg，1.46mmol),2-甲氧基乙酸(140mg，1.55mmol)和edci(400mg，2.09mmol)溶解在吡啶(3ml)中?；旌衔锛訜岬?00℃攪拌16個(gè)小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮得到粗品，粗品用硅膠柱分離純化得到淺棕色固體240mg，收率78.6％。

步驟c：n-(3-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-2-甲氧基乙酰胺的制備：將(3-(2-甲氧乙酰氨基)苯基)硼酸(30mg，0.14mmol)，6-碘-n-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺(72mg，0.15mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(6mg，0.0074mmol)和diea(40mg，0.40mmol)混合在1,4-二氧六環(huán)(2ml)中，混合物在氬氣保護(hù)下回流攪拌16個(gè)小時(shí)。過(guò)濾，濾液減壓蒸干得粗品。粗品經(jīng)硅膠柱分離和制備液相分離純化得到黃色固體10.09mg，收率13.2％。lc-ms:532.8[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ9.23(s,1h),8.73(s,1h),8.50(s,1h),8.36(s,1h),8.32(m,1h),8.13(s,1h),8.01(d,1h,j＝8.0hz),7.96(d,1h,j＝8.0hz),7.82(m,1h),7.77(dd,1h,j＝8.0,4.0hz),7.45(m,3h),7.15(d,1h,j＝8.0hz),6.93(s,1h),4.08(s,2h),3.56(s,3h),2.27(s,3h).

實(shí)施例35

n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-胺的合成

步驟a：n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-胺的制備：將3-氨基苯硼酸(28mg，0.20mmol)，6-碘-n-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺(100mg，0.20mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(10mg，0.012mmol)和diea(78mg，0.60mmol)混合在1,4-二氧六環(huán)(5ml)中，混合物在氬氣保護(hù)下回流攪拌16個(gè)小時(shí)。過(guò)濾，濾液減壓蒸干得粗品。粗品經(jīng)硅膠柱分離和制備液相分離純化得到黃色固體8.66mg，收率9.3％。lc-ms:461.8[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,cd3od)δ9.44(s,1h),8.63(d,1h,j＝4.0hz),8.55(s,1h),8.43(s,1h),8.14(dd,1h,j＝8.0,4.0hz),7.84(d,1h,j＝8.0hz),7.78(m,1h),7.73(dd,1h,j＝8.0,4.0hz),7.26(t,1h,j＝8.0hz),7.20(d,1h,j＝12.0hz),7.16-7.14(m,2h),6.96(s,1h),6.81(dd,1h,j＝8.0,4.0hz),2.27(s,3h).

實(shí)施例36

n-(2-(((5-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)甲基磺酰胺的合成

步驟a：(2-(甲基磺酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制備：將n-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1g，6.24mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(10ml)中，在冰浴下加入diea(0.947g，9.36mmol)，隨后滴加甲烷磺酰氯(1.07g，9.34mmol)?；旌衔锷郎刂?℃，攪拌3個(gè)小時(shí)。反應(yīng)液分別用水(10ml)和飽和食鹽水(10ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮得到粗品橙色油狀物1.5g，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟b：n-(2-氨基乙基)甲基磺酰胺.三氟乙酸鹽的制備：將(2-(甲基磺酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.21mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)中，加入鹽酸-二氧六環(huán)溶液(2ml，4m)?；旌衔镌?℃下攪拌3個(gè)小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮得到粗品橙色油狀物28mg，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟c：n-(2-(((5-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)甲基磺酰胺的制備：使用實(shí)施例15的方法制備，使用n-(2-氨基乙基)甲基磺酰胺.三氟乙酸鹽替代2-甲基磺?；一被}酸鹽。lc-ms:293.4[m/2+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso)δ9.97(s,1h),9.69(s,1h),8.83(s,1h),8.60(d,1h,j＝4.0hz),7.22-8.16(m,2h),7.83(m,2h),7.23(d,1h,j＝8.0hz),7.14-7.06(m,2h),6.57(s,1h),3.96(s,2h),3.13(m,2h),2.94(s,3h),2.52(m,2h),2.22(s,3h).

實(shí)施例37

n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氰基乙酰胺的合成

步驟a：n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氰基乙酰胺的制備：將n-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基]喹唑啉-4,6-二胺(140mg，0.36mmol)，2-氰基乙酸(42mg，0.49mmol)和2-乙氧基-2h-喹啉-1-甲酸乙酯(140mg，0.57mmol)混合在n,n-二甲基甲酰胺(7ml)中，混合物在100℃下攪拌16個(gè)小時(shí)。反應(yīng)液減壓蒸干得粗品。粗品經(jīng)制備液相分離純化得到黃色固體18.82mg，收率11.5％。lc-ms:451.9[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso)δ10.72(s,1h),9.92(s,1h),9.68(s,1h),8.74(s,1h),8.59(s,1h),8.55(s,1h),7.85-7.81(m,2h),7.79(d,1h,j＝4.0hz),7.73(dd,1h,j＝12.0,4.0hz),7.19(d,1h,j＝8.0hz),7.14(s,1h),4.03(s,2h),2.19(s,3h).

實(shí)施例38

(3-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)氨基甲酸乙酯的合成

步驟a：(3-((乙氧羰基)氨基)苯基)硼酸的制備：將3-(氨基苯基)硼酸(80mg，0.58mmol),2-氟丙烯酸(53mg，0.59mmol)和2-乙氧基-2h-喹啉-1-甲酸乙酯(217mg，0.88mmol)溶解在n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中?；旌衔镌跉鍤獗Ｗo(hù)下加熱到100℃攪拌16個(gè)小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml*3)。合并有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌(10ml)，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮得到粗品，粗品用硅膠柱分離純化得到橙色油狀物100mg，是混合物由2個(gè)相近分子量的化合物組成，包含(3-((乙氧羰基)氨基)苯基)硼酸。

步驟b：(3-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)氨基甲酸乙酯的制備：將含有(3-((乙氧羰基)氨基)苯基)硼酸的混合物(100mg)，6-碘-n-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺(178mg，0.36mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(2mg，0.0024mmol)和diea(109mg，1.08mmol)混合在1,4-二氧六環(huán)(5ml)中，混合物在氬氣保護(hù)下回流攪拌16個(gè)小時(shí)。過(guò)濾，濾液減壓蒸干得粗品。粗品經(jīng)硅膠柱分離和制備液相分離純化得到黃色固體4.85mg，收率3.0％。lc-ms:532.9[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ10.01(s,1h),9.78(s,1h),9.68(s,1h),8.82(s,1h),8.63(s,1h),8.59(s,1h),8.09(d,1h,j＝12.0hz),7.94(s,1h),7.90(d,1h,j＝8.0hz),7.83-7.81(m,2h),7.52-7.46(m,3h),7.22(d,1h,j＝8.0hz),7.14(s,1h),4.17(q,2h,j＝8.0hz),2.21(s,3h),1.26(t,3h,j＝8.0hz).

實(shí)施例39

n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺的合成

根據(jù)實(shí)施例16的方法制備，使用5-甲基異噁唑-4-甲酸替代2-氟丙烯酸，100℃攪拌16個(gè)小時(shí)。lc-ms:493.8[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso)δ12.728(s,1h),11.35(s,1h),9.69(s,1h),8.84(s,1h),8.61(m,3h),7.78(d,1h,j＝8.0hz),7.69(s,1h),7.62(d,1h,j＝8.0hz),7.29-7.25(m,2h),2.23(s,3h),2.09(s,3h).

實(shí)施例40

n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺的合成

步驟a:4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯的制備：將4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(2000mg，7.92mmol)，3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺(1668mg，15mmol，64％)和碳酸鈉(1470mg，13.87mmol)混合在n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中，反應(yīng)液在80℃下攪拌16個(gè)小時(shí)后，過(guò)濾，濾液減壓濃縮得到棕黑色固體3620mg，收率100％，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟b：4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇的制備：將4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(3620mg，7.91mmol)和碳酸鉀(2188mg，15.83mmol)懸浮在甲醇(80ml)中，混合物在8℃下攪拌3個(gè)小時(shí)。過(guò)濾，濾液減壓濃縮得到棕黑色固體1700mg，收率51.7％，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟c：4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-碳酸叔丁酯的制備：將4-羥基哌啶-1-碳酸叔丁酯(1100mg，5.47mmol)溶解在二氯甲烷(13ml)中，冰水浴下，加入三乙胺(829mg，8.19mmol)，滴加甲烷磺酰氯(685mg，5.80mmol)，混合物緩慢升至8℃，攪拌1個(gè)小時(shí)。反應(yīng)液用水(10ml)洗滌一次，分出有機(jī)相。有機(jī)相再用飽和食鹽水(10ml)洗滌一次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸干得到淺黃色油狀物1138mg，收率99.4％，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟d：4-((4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-碳酸叔丁酯的制備：將4-((甲基磺?；?氧基)哌啶-1-碳酸叔丁酯(1138mg，4.07mmol)，4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(700mg，1.69mmol)和碳酸鉀(820mg，5.93mmol)混合在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中，混合物在80℃下攪拌16個(gè)小時(shí)后，過(guò)濾，濾液減壓濃縮得到粗品，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化得到橙色固體116mg，收率11.5％。

步驟e：n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺的制備：將4-((4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-碳酸叔丁酯(50mg，0.08mmol)溶解在二氯甲烷(2.7ml)中，冰水浴下加入三氟乙酸(0.3ml)，反應(yīng)液在8℃下攪拌1.5個(gè)小時(shí)。將反應(yīng)液減壓蒸干得粗品。粗品經(jīng)酸性制備hplc分離純化(含0.1％甲酸)得到黃色固體13.34mg，收率32.0％。lc-ms:498.9[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,cd3od)δ9.46(s,1h),8.52(s,1h),8.45(s,1h),8.00(s,1h),7.72(d,1h,j＝4.0hz),7.67(dd,1h,j＝8.0,4.0hz),7.24(s,1h),7.21(d,1h,j＝8.0hz),6.95(s,1h),4.05(s,3h),3.54-3.48(m,2h),3.29-3.28(m,2h),2.30-2.18(m,8h).

實(shí)施例41

1-(4-((4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙基-2-烯-1-酮的合成

根據(jù)實(shí)施例23的縮合方法制備，10℃攪拌18個(gè)小時(shí)。lc-ms:553.9[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso)δ9.68(s,1h),9.49(s,1h),8.59(s,1h),8.48(s,1h),8.14(s,1h),7.99(m,1h),7.72(s,1h),7.24(s,1h),7.20(d,1h,j＝12.0hz),7.11(s,1h),6.86(dd,1h,j＝16.0,8.0hz),6.13(dd,1h,j＝20.0,4.0hz),5.70(dd,1h,j＝12.0,4.0hz),4.83(m,1h),3.96(s,3h),3.87(m,2h),3.50(m,2h),2.20(s,3h),2.05(m,2h),1.72(m,2h).

實(shí)施例42

1-(4-((4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)-2-氟丙基-2-烯-1-酮的合成

根據(jù)實(shí)施例23的縮合方法制備，28℃攪拌17個(gè)小時(shí)。lc-ms:571.9[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso)δ10.68(s,1h),9.69(s,1h),8.80(s,1h),8.61(s,1h),8.12(s,1h),7.64(d,1h,j＝4.0hz),7.59(dd,1h,j＝8.0,4.0hz),7.30-7.27(m,2h),7.21(s,1h),5.29(dd,1h,j＝8.0,4.0hz),5.24(dd,1h,j＝64.0,4.0hz),4.88(m,1h),4.02(s,3h),3.79(m,2h),3.56(m,2h),2.23(s,3h),2.11(m,2h),1.82(m,2h).

實(shí)施例43

n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(5,5-二氟-5,6-二氫-4h-1,3-惡嗪-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成

根據(jù)實(shí)施例7的方法制備，使用3-氨基-2,2-二氟丙基-1-醇替代(r)-2-氨基-1-丙醇。lc-ms:503.8[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,cd3od)δ9.47(s,1h),8.50-8.44(m,3h),7.81-7.68(m,4h),7.22(dd,1h,j＝8.0,4.0hz),6.96(dd,1h,j＝8.0,4.0hz),4.42(t,2h,j＝12.0hz),3.84(t,2h,j＝12.0hz),2.28(s,3h).

實(shí)施例44

n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-烯-6-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成

根據(jù)實(shí)施例7的方法制備，使用(1-氨基環(huán)丁基)甲醇的鹽酸鹽替代(r)-2-氨基-1-丙醇。lc-ms:494.2[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso)δ9.66(s,2h),8.58(s,1h),8.48(s,1h),8.04(br,s,1h),7.83(s,1h),7.80(d,1h,j＝12.0hz),7.68(d,1h,j＝8.0hz),7.18(d,1h,j＝8hz),7.11(s,1h),4.43(s,2h),2.31-2.29(m,2h),2.18-2.15(m,5h),1.64(m,2h).

實(shí)施例45

(r)-n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成

根據(jù)實(shí)施例7的方法制備，使用(2r)-2-氨基-3-甲基丁基-1-醇替代(r)-2-氨基-1-丙醇。lc-ms:496.2[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso)δ9.67(s,1h),9.57(s,1h),8.59(s,1h),8.48(s,1h),8.05(br,s,1h),7.84(s,1h),7.80(d,1h,j＝8.0hz),7.67(d,1h,j＝8.0hz),7.18(d,1h,j＝12.0hz),7.12(d,1h,j＝8.0hz),4.43(t,1h,j＝8.0hz),4.13(t,1h,j＝8.0hz),2.19(s,3h),1.75-1.67(m,1h),0.95(d,3h,j＝4.0hz),0.89(d,3h,j＝4.0hz).

實(shí)施例46

n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(1,8-二氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成

步驟a：4-(氨基甲基)四氫吡喃-4-醇的制備：將2,6-二氧雜螺[2.5]辛烷(190mg，1.70mmol)溶解在甲醇(3.5ml)中，冷卻到0℃，滴加濃氨水(4.3ml)，反應(yīng)液升至28℃，攪拌16個(gè)小時(shí)。減壓蒸干溶劑得粗品黃色油狀物218mg，并直接用于下一步反應(yīng)。

根據(jù)實(shí)施例7的方法制備，使用4-(氨基甲基)四氫吡喃-4-醇替代(r)-2-氨基-1-丙醇。lc-ms:524.2[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso)δ9.66-9.64(m,2h),8.58(s,1h),8.48(s,1h),7.82(s,1h),7.78(d,1h,j＝8.0hz),7.70-7.68(m,2h),7.17(d,1h,j＝8.0hz),7.10(s,1h),3.69(t,4h,j＝12.0hz),3.51(s,2h),2.18(s,3h),1.84(t,4h,j＝4.0hz).

實(shí)施例47

n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(3,8-二氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成

步驟a：(4-氨基四氫吡喃-4-基)甲醇的制備：將4-氨基四氫吡喃-4-羧酸(200mg，1.38mmol)懸浮在四氫呋喃(2ml)中，冷卻到0℃，滴加硼烷-四氫呋喃溶液(2.8ml，0.69mmol)，反應(yīng)液升至28℃，攪拌16個(gè)小時(shí)。向反應(yīng)液中加入甲醇(5ml)，減壓蒸干溶劑，重復(fù)此操作3次。得粗品棕色油狀物187mg，并直接用于下一步反應(yīng)。

根據(jù)實(shí)施例7的方法制備，使用(4-氨基四氫吡喃-4-基)甲醇替代(r)-2-氨基-1-丙醇。lc-ms:524.2[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso)δ9.67(s,1h),9.57(s,1h),8.59(s,1h),8.49(s,1h),8.17(br,s,1h),7.83(m,2h),7.78(d,1h,j＝4.0hz),7.69(d,1h,j＝8.0hz),7.18(d,1h,j＝8.0hz),7.12(s,1h),4.20(m,2h),3.83(t,2h,j＝8.0hz),3.52(t,2h,j＝8.0hz),2.19(s,3h),1.71(t,4h,j＝4.0hz).

實(shí)施例48

n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(2,2-二氟-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-烯-6-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成

步驟a：1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,3-二氟環(huán)丁基-1-甲酸乙酯的制備：將1-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氧代環(huán)丁基甲酸乙酯(500mg，1.94mmol)溶解在二氯甲烷(8ml)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加dust(1.6g，9.9mmol)。反應(yīng)液在28℃下攪拌16個(gè)小時(shí)。反應(yīng)液用冰浴冷卻，用碳酸氫鈉水溶液中和至ph值在8-9。分離出有機(jī)相，水相用二氯甲烷(10ml)萃取。合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓蒸干得到粗品棕色油狀物560mg，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟b：(3,3-二氟-1-(羥基甲基)環(huán)丁基)氨基甲酸叔丁酯的制備：將1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,3-二氟環(huán)丁基-1-甲酸乙酯(560mg，2.01mmol)懸浮在乙醇(5ml)中，加入硼氫化鈉(379mg，10.02mmol)。反應(yīng)液回流攪拌16個(gè)小時(shí)，減壓蒸干溶劑得粗品，向此粗品中加入水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)萃取，分離出有機(jī)相，水相繼續(xù)用乙酸乙酯(10ml)萃取。合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓蒸干得到粗品黃色油狀物332mg，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟c：(1-氨基-3,3-二氟環(huán)丁基)甲醇三氟乙酸鹽的制備：將(3,3-二氟-1-(羥基甲基)環(huán)丁基)氨基甲酸叔丁酯(232mg，0.98mmol)溶解在三氟乙酸(0.3ml)和二氯甲烷(2.7ml)的混合溶劑中，反應(yīng)液在28℃下攪拌4個(gè)小時(shí)。反應(yīng)液減壓蒸干溶劑得粗品，向此粗品中加入二氯甲烷(10ml)，減壓蒸去溶劑得到粗品橙色油狀物350mg作為三氟乙酸鹽，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟d：1-[3-氰基-4-[(e)-二甲氨基甲烯基氨基]苯基]-3-[3,3-二氟-1-(羥基甲基)環(huán)丁基]硫脲的制備：將硫羰基二咪唑(171mg，0.96mmol)懸浮于四氫呋喃(5ml)中，冷卻到-5℃，加入n'-(4-氨基-2-氰基苯基)-n,n-二甲基甲脒(156mg，0.83mmol)，反應(yīng)液在-5-0℃下攪拌30分鐘。將diea(180mg，1.39mmol)加入到(4-氨基四氫吡喃-4-基)甲醇三氟乙酸鹽(190mg，1.39mmol)的四氫呋喃溶液(1ml)中。將此混合液滴加到上面的反應(yīng)液中。最終的反應(yīng)液升至28℃，攪拌16個(gè)小時(shí)。減壓蒸干溶劑得粗品。粗品經(jīng)硅膠柱分離純化得到黃色固體140mg，收率46％。

步驟e：(e)-n'-(2-氰基-4-((2,2-二氟-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-烯-6-基)氨基苯基)-n,n-二甲基甲脒的制備：將1-[3-氰基-4-[(e)-二甲氨基甲烯基氨基]苯基]-3-[3,3-二氟-1-(羥基甲基)環(huán)丁基]硫脲(115mg，0.31mmol)溶于四氫呋喃(3ml)中，加入氫氧化鈉(31.2mg，0.78mmol)的水溶液(0.78ml)和對(duì)甲苯磺酰氯(67mg，0.35mmol)，混合物在28℃下攪拌2個(gè)小時(shí)。反應(yīng)液用飽和食鹽水(10ml)洗滌，分離出有機(jī)相,用氫氧化鈉水溶液(10ml，1n)洗滌。水相用乙酸乙酯萃取(20ml)，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸干溶劑得粗品黃色油狀物127mg，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟f：n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(2,2-二氟-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-烯-6-基)喹唑啉-4,6-二胺的制備：將(e)-n'-(2-氰基-4-((2,2-二氟7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-烯-6-基)氨基苯基)-n,n-二甲基甲脒(127mg，0.38mmol)溶解在乙酸異丙酯(2ml)中，加入3-甲基-4([1,2,4]三唑并[1,4,c]嘧啶-7氧基)苯胺(91mg，0.38mmol)和冰醋酸(0.2ml)，混合物在28℃下攪拌32個(gè)小時(shí)。反應(yīng)液減壓蒸干得粗品，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化得到黃色固體51.34mg，收率25.5％。lc-ms:530.2[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso)δ9.67-9.66(m,1h),8.58(s,1h),8.50(s,1h),8.27(br,s,1h),7.91(br,s,1h),7.81(s,1h),7.76-7.72(m,2h),7.19(d,1h,j＝12.0hz),7.12(s,1h),4.48(s,2h),3.03-2.88(m,4h),2.19(s,3h).

實(shí)施例49

(e)-1-(3-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)烯丙基)-3-乙基脲的合成

步驟a：(e)-1-(3-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)烯丙基)-3-乙基脲的制備：將6-[(e)-3-氨基丙基-1-烯基]-n-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺的三氟乙酸鹽粗品(180mg，0.42mmol)溶解在二氯甲烷(1.8ml)和n,n-二甲基甲酰胺(0.3ml)的混合溶劑中，加入乙基異氰酸酯(45mg，0.64mmol)，混合物在24℃下攪拌16個(gè)小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙基異氰酸酯(100mg)，混合物在24℃下攪拌5個(gè)小時(shí)。反應(yīng)液減壓蒸干得粗品，粗品經(jīng)硅膠柱和制備液相分離純化得到白色固體12.24mg，收率5.8％。lc-ms:496.3[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso)δ9.86(s,1h),9.68(s,1h),8.59(s,1h),8.57(s,1h),8.55(s,1h,),7.97(d,1h,j＝8.0hz),7.81-7.78(m,2h),7.74(d,1h,j＝8.0hz),7.21(d,1h,j＝8.0hz),7.14(s,1h),6.67-6.63(m,1h),6.58-6.53(m,1h),6.16(d,1h,j＝4.0hz),5.93(d,1h,j＝4.0hz),3.90(t,2h,j＝8.0hz),3.06(m,2h),2.20(s,3h),1.03(t,3h,j＝4.0hz).

實(shí)施例50

1-(3-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-3-乙基脲的合成

步驟a：[3-(乙基氨基甲酰氨基)苯基]硼酸的制備：將3-氨基苯硼酸(100mg，0.73mmol)溶于四氫呋喃(1ml)中，緩慢加入乙基異氰酸酯(52mg，0.73mmol)，混合物在14℃下攪拌16個(gè)小時(shí)。有沉淀物生成，過(guò)濾收集沉淀物得到白色固體81mg，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟b：1-(3-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-3-乙基脲的制備：根據(jù)實(shí)施例34的方法制備，使用[3-(乙基氨基甲酰氨基)苯基]硼酸替代(3-(2-甲氧乙酰氨基)苯基)硼酸，溶于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中，氬氣保護(hù)下100度攪拌16個(gè)小時(shí)。。lc-ms:532.3[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso)δ10.01(s,1h),9.68(s,1h),8.81(s,1h),8.62-8.59(m,3h),8.10(d,1h,j＝8.0hz),7.89-7.88(m,2h),7.83-7.81(m,2h),7.57(m,1h),7.42(m,2h),7.22(d,1h,j＝12.0hz),7.13(s,1h),6.21(m,1h),3.16-3.13(m,2h),2.21(s,3h),1.08(t,3h,j＝8.0hz).

實(shí)施例51

(e)-n-(3-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺的合成

步驟a：(e)-n-(3-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺的制備：將n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-胺(80mg，0.21mmol)，(e)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸(52mg，0.35mmol)和edci(83mg，0.43mmol)混合在吡啶(1ml)中，混合物加熱到50℃攪拌16個(gè)小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮得到粗品，粗品用二氯甲烷和甲醇(1:1,10ml)打漿攪拌3個(gè)小時(shí)，有沉淀物生成，過(guò)濾，濾餅用甲醇洗滌，得到淺黃色固體56.32mg，收率52.5％。lc-ms:592.3[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso)δ10.48(s,1h),10.02(s,1h),9.68(s,1h),8.85(s,2h),8.64(s,1h),8.61(d,1h,j＝4.0hz),8.59(s,1h),8.17(s,1h),8.14(d,1h,j＝8.0hz),8.08(dd,1h,j＝8.0,4.0hz),7.92(d,1h,j＝8.0hz),7.83(s,1h),7.81(m,1h),7.78(s,1h),7.68(d,1h,j＝16.0hz),7.62(d,1h,j＝8.0hz),7.57(d,1h,j＝8.0hz),7.51(dd,1h,j＝8.0,4.0hz),7.22(d,1h,j＝8.0hz),7.01(s,1h),6.99(d,1h,j＝16.0hz),2.21(s,3h).

實(shí)施例52

n-(5-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺的合成

步驟a：2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯腈的制備：將2-氨基-5-溴苯腈(1000mg，5.08mmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼烷)(1930mg，7.60mmol)，乙酸鉀(1490mg，15.18mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(21mg)混合于1,4-二氧六環(huán)(15ml)中，反應(yīng)液在氬氣保護(hù)下80℃攪拌16個(gè)小時(shí)。過(guò)濾，濾液減壓蒸干得粗品。向粗品中加入乙酸乙酯(10ml)和飽和食鹽水(10ml)，分離出有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮得到粗品。粗品經(jīng)硅膠柱分離純化得到白色固體1400mg，收率100％。

步驟b：(e)-n'-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)-n,n-二甲基甲脒的制備：將2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯腈(1400mg，5.74mmol)混合在dmf-dma(14ml)中，反應(yīng)液加熱到80℃攪拌3個(gè)小時(shí)。反應(yīng)液減壓蒸干得粗品。粗品經(jīng)硅膠柱分離純化得到黃色油狀物1220mg，收率71.1％。¹h-nmr(cdcl3)δ8.02(d,1h,j＝4.0hz),7.84(dd,1h,j＝8.0,4.0hz),7.64(s,1h),6.95(d,1h,j＝8.0hz),3.12(d,6h,j＝12.0hz),1.36-1.26(m,12h).

步驟c：(e)-n'-(4-(5-氨基吡啶-3-基)-2-氰基苯基)-n,n-二甲基甲脒的制備：將(e)-n'-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)-n,n-二甲基甲脒(260mg，0.87mmol)，5-溴吡啶基-3-胺(130mg，0.75mmol)，碳酸鈉(260mg，2.45mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(26mg)混合于1,4-二氧六環(huán)(2.4ml)和水(0.8ml)的混合溶劑中，反應(yīng)液在氬氣保護(hù)下90℃攪拌16個(gè)小時(shí)。過(guò)濾，濾液減壓蒸干得粗品。粗品經(jīng)硅膠柱分離純化得到黃色固體140mg，收率75.9％。

步驟d：(e)-n-(5-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)吡啶-3-基)丙烯酰胺的制備：將(e)-n'-(4-(5-氨基吡啶-3-基)-2-氰基苯基)-n,n-二甲基甲脒(100mg，0.38mmol)，丙烯酸(135mg，1.87mmol)和edci(180mg，0.94mmol)溶于吡啶(1ml)中，反應(yīng)液60℃下攪拌16個(gè)小時(shí)。減壓蒸干溶劑得粗品，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化得到黃色油狀物91mg，收率75.6％。

步驟e：n-(5-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺的制備：將(e)-n-(5-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(91mg，0.28mmol)，3-甲基-4([1,2,4]三唑并[1,4,c]嘧啶-7氧基)苯胺(69mg，0.27mmol)和冰醋酸(0.5ml)混合在乙酸異丙酯(2ml)中，混合物在30℃下攪拌24個(gè)小時(shí)。有沉淀物生成，過(guò)濾，收集沉淀物。將沉淀物溶于dmso中，過(guò)濾，濾液經(jīng)制備液相分離純化得到淺棕色固體4.76mg，收率3.2％。lc-ms:516.2[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso)δ10.64(s,1h),10.05(s,1h),9.67(s,1h),8.93(s,1h),8.87-8.85(m,2h),8.64(s,1h),8.58(m,2h),8.18(d,1h,j＝8.0hz),7.93(d,1h,j＝8.0hz),7.82(m,2h),7.22(d,1h,j＝8.0hz),7.13(s,1h),6.51(dd,1h,j＝16.0,8.0hz),6.35(d,1h,j＝16.0hz),5.86(d,1h,j＝8.0hz),2.21(s,3h).

實(shí)施例53

(e)-n-(3-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)烯丙基)丙烯酰胺的合成

根據(jù)實(shí)施例23的縮合方法制備，12℃攪拌16個(gè)小時(shí)。lc-ms:479.3[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso)δ9.84(s,1h),9.66(s,1h),8.58-8.55(m,3h),8.49(s,1h),7.99(d,1h,j＝4.0hz),7.80-7.78(m,2h),7.74(d,1h,j＝4.0hz),7.20(d,1h,j＝8.0hz),7.12(s,1h),6.88(d,1h,j＝12.0hz),6.57-6.54(m,1h),6.32(dd,1h,j＝12.0,8.0hz),6.17(d,1h,j＝16.0hz),5.65(d,1h,j＝8.0hz),4.05(s,2h),2.19(s,3h).

實(shí)施例54

n-(5-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺的合成

步驟a：n-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺的制備：將5-溴吡啶基-2-胺(200mg，1.16mmol)，丙烯酸(208mg，2.89mmol)，和edci(554mg，2.89mmol)混合于吡啶(2ml)中，反應(yīng)液加熱到50℃攪拌16個(gè)小時(shí)。反應(yīng)液減壓蒸干得粗品。粗品經(jīng)硅膠柱分離純化得到白色固體118mg，收率45％。

步驟b：(e)-n-(5-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺的制備：將(e)-n'-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)-n,n-二甲基甲脒(200mg，0.67mmol)，n-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺(138mg，0.61mmol)，碳酸鈉(193mg，1.82mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(25mg)混合于1,4-二氧六環(huán)(3ml)和水(1ml)的混合溶劑中，反應(yīng)液在氬氣保護(hù)下90℃攪拌20個(gè)小時(shí)。硅藻土過(guò)濾，濾液減壓蒸干得粗品。粗品經(jīng)硅膠柱分離純化得到黃色固體54mg，收率27.8％。

步驟c：n-(5-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺的制備：將(e)-n-(5-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺(54mg，0.17mmol)，3-甲基-4([1,2,4]三唑并[1,4,c]嘧啶-7氧基)苯胺(41mg，0.17mmol)和冰醋酸(0.3ml)混合在乙酸異丙酯(1ml)中，混合物在25℃下攪拌16個(gè)小時(shí)。有沉淀物生成，過(guò)濾，收集沉淀物。將沉淀物溶于dmso中，過(guò)濾，濾液經(jīng)制備液相和硅膠柱分離純化得到黃色固體15.07mg，收率17.3％。lc-ms:516.2[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,dmso)δ10.93(s,1h),9.97(s,1h),9.68(s,1h),8.94(s,1h),8.92(s,1h),8.63(s,1h),8.59(s,1h),8.38(m,2h),8.28(d,j＝8.8hz,1h),7.90(d,j＝8.4hz,1h),7.83-7.81(m,2h),7.24(d,j＝9.2hz,1h),7.14(s,1h),6.71-6.65(dd,j＝17.2,10.4hz,1h),6.37(dd,j＝17.2,1.6hz,1h),5.84(dd,j＝10.0,1.6hz,1h),2.22(s,3h).

實(shí)施例55

n-(4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺的合成

根據(jù)實(shí)施例54的方法制備，使用4-溴吡啶基-2-胺替代5-溴吡啶基-2-胺。lc-ms:516.2[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,dmso)δ10.90(s,1h),10.13(s,1h),9.68(s,1h),8.97(s,1h),8.68(s,1h),8.66(s,1h),8.59(s,1h),8.53(d,j＝5.2hz,1h),8.22(d,j＝8.2hz,1h),7.96(d,j＝8.4hz,1h),7.80-7.79(m,2h),7.67(dd,j＝5.2,1.2hz,1h),7.24(d,j＝8.4hz,1h),7.15(s,1h),6.68(dd,j＝17.2,10.4hz,1h),6.38(dd,j＝16.8,1.2hz,1h),5.85(dd,j＝10.4,1.6hz,1h),2.22(s,3h).

實(shí)施例56

n-(5-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)丙烯酰胺的合成

根據(jù)實(shí)施例54的方法制備，使用5-溴-6-甲基吡啶基-2-胺替代5-溴吡啶基-2-胺。lc-ms:530.3[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,dmso)δ10.85(s,1h),9.87(s,1h),9.67(s,1h),8.66(s,1h),8.63(s,1h),8.59(s,1h),8.22(d,j＝8.0hz,1h),7.95(d,j＝8.0hz,1h),7.89(d,j＝8.8hz,1h),7.86-7.83(m,3h),7.22(d,j＝8.4hz,1h),7.13(s,1h),6.68(dd,j＝16.8,10.4hz,1h),6.36(d,j＝17.2hz,1h),5.82(d,j＝10.0hz,1h),2.53(s,3h),2.21(s,3h).

實(shí)施例57

(e)-n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺的合成

根據(jù)實(shí)施例16的方法制備，使用n,n-二甲基-2-丁烯酸替代2-氟丙烯酸，氬氣保護(hù)下室溫?cái)嚢?8小時(shí)。lc-ms:495.9[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,cd3od)δ9.42(s,1h),8.79(s,1h),8.53(s,1h),8.40(s,1h),7.81-7.71(m,4h),7.19(d,1h,j＝8.0hz),6.99-6.94(m,2h),6.53(d,1h,j＝16.0hz),3.70(d,2h,j＝8.0hz),2.70(s,6h),2.28(s,3h).

實(shí)施例58

n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-溴-4,5-二氫異惡唑-5-甲酰胺的合成

步驟a：n-[3-氰基-4-[(e)-二甲基氨基甲烯基氨基]苯基]丙基-2-烯酰胺的制備：將n'-(4-氨基-2-氰基苯基)-n,n-二甲基甲脒(300mg,1.59mmol),丙烯酸(114mg,1.58mmol),hatu(909mg,2.39mmol)和diea(0.78ml)混合在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中，混合物在28℃攪拌16個(gè)小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml*3)。合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮得到粗品，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化得到黃色油狀物213mg，收率55.16％。

步驟b：3-溴-n-[3-氰基-4-[(e)-二甲氨基甲烯基氨基]苯基]-4,5-二氫異惡唑-5-甲酰胺的制備：將n-[3-氰基-4-[(e)-二甲基氨基甲烯基氨基]苯基]丙基-2-烯酰胺(200mg,0.83mmol)和n-(2,2-二溴乙烯基)羥基胺(149mg,0.69mmol)混合在n,n-二甲基甲酰胺(1.8ml)中。將此混合液冷卻到-5-0℃，保持這個(gè)溫度范圍，滴加碳酸氫鉀(172mg,1.72mmol)的水溶液(1.8ml)，滴加用時(shí)30分鐘。最終的反應(yīng)液升至10℃攪拌16個(gè)小時(shí)后。向反應(yīng)液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯(10ml)萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水(10ml)洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮得到粗品，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化得到黃色油狀物100mg，收率33.26％。

步驟c：n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-溴-4,5-二氫異惡唑-5-甲酰胺的制備：將3-溴-n-[3-氰基-4-[(e)-二甲氨基甲烯基氨基]苯基]-4,5-二氫異惡唑-5-甲酰胺(70mg,0.19mmol)和7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(46mg，0.19mmol)混合于2ml的乙酸異丙酯中，加入0.6ml的冰醋酸。反應(yīng)室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束直接濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱和制備液相分離純化得到淺棕色固體5.0mg，收率4.7％。lcms:560.7[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(cdcl3):δ10.52(s,1h),9.86(s,1h),9.68(s,1h),9.22(s,1h),8.78-8.76(m,2h),8.71(d,1h,j＝4.0hz),8.36(s,1h),7.94(d,1h,j＝8.0hz),7.77-7.73(m,3h),7.65(dd,1h,j＝8.0,4.0hz),7.17(d,1h,j＝8.0hz),6.94(s,1h),5.28(dd,1h,j＝12.0,4.0hz),3.76-3.70(m,2h),2.29(s,3h).

實(shí)施例59

n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(5-((二甲氨基)甲基)呋喃-2-基)-4-氨基喹唑啉的合成

根據(jù)實(shí)施例15的方法制備，使用二甲胺鹽酸鹽替代2-甲基磺?；一被}酸鹽。lc-ms:492.9[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,cd3od)δ9.46(s,1h),8.75(s,1h),8.52(s,1h),8.44(s,1h),8.21(d,1h,j＝8hz),7.82-7.80(m,2h),7.75(d,1h,j＝8hz),7.21(d,1h,j＝8hz),7.02(s,1h),6.96(s,1h),6.60(s,1h),3.82(s,2h),2.49(s,6h),2.28(s,3h).

實(shí)施例60

(5-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲醇的合成

步驟a：(5-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲醇的制備：在50ml單口瓶中將5-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛(80mg，0.17mmol)，氰基硼氫化鈉(100mg,1.59mmol)加入3ml二氯甲烷中。反應(yīng)室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束直接濃縮，經(jīng)飽和碳酸氫鈉洗滌，乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，經(jīng)減壓濃縮，殘留物經(jīng)柱層析制備分離得到產(chǎn)品18.5mg，收率23.1％。lc-ms:466.9[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.01(s,1h),9.69(s,1h),8.81(s,1h),8.59-8.58(m,2h),8.19(d,1h,j＝8.0hz),7.81(m,3h),7.23-7.08(m,3h),6.53(d,1h,j＝4.0hz),5.34(s,1h),4.55(s,2h),2.22(s,3h).

實(shí)施例61

n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(5-(4-甲基哌啶-1-基)甲基)呋喃-2-基)-4-氨基喹唑啉的合成

根據(jù)實(shí)施例15的方法制備，使用n-甲基哌啶替代2-甲基磺?；一被}酸鹽。lc-ms:547.9[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,cd3od)δ9.46(s,1h),8.75(s,1h),8.52(s,1h),8.44(s,1h),8.21(d,1h,j＝8hz),7.84-7.74(m,3h),7.23(d,1h,j＝8hz),7.02-3.97(m,2h),6.53(s,1h),3.77(s,2h),2.84-2.50(m,8h),2.45(s,3h),2.29(s,3h).

實(shí)施例62

n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(4-(((2-甲磺)乙基)氨基)甲基)呋喃-2-基)-4-氨基喹唑啉的合成

步驟a：5-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-3-甲醛的制備：根據(jù)實(shí)施例15的方法制備，使用4-甲酰呋喃-2-硼酸替代5-甲?；?2-呋喃硼酸。

步驟b：n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(4-(((2-甲磺)乙基)氨基)甲基)呋喃-2-基)-4-氨基喹唑啉的制備：根據(jù)實(shí)施例15的方法制備，使用2-(甲磺酰)乙基胺鹽酸鹽替代2-甲基磺?；一被}酸鹽。lc-ms:570.8[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.99(s,1h),9.68(s,1h),8.86(s,1h),8.59(s,2h),8.17(d,1h,j＝8hz),7.83-7.80(m,4h),7.22(d,1h,j＝8hz),7.14(s,1h),3.70(s,2h),3.49(s,2h),3.06-3.02(m,5h),2.21(s,3h).

實(shí)施例63

4-((5-(4-((4-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基)硫代嗎啡啉-1,1-二氧化物的合成

根據(jù)實(shí)施例15的方法制備，使用s-代嗎啡啉-1,1-二氧化物替代2-甲基磺?；一被}酸鹽。lc-ms:583.8[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,cd3od)δ9.46(s,1h),8.73(s,1h),8.52(s,1h),8.44(s,1h),8.21(d,1h,j＝8hz),7.84-7.72(m,3h),7.22(d,1h,j＝8hz),7.01(s,1h),6.97(s,1h),6.54(s,1h),3.90(s,2h),3.17-3.14(m,8h),2.28(s,3h).

實(shí)施例64

4-((5-(4-((4-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基)硫代嗎啡啉-1,1-二氧化物

根據(jù)實(shí)施例15的方法制備，使用s-代嗎啡啉-1,1-二氧化物替代2-甲基磺?；一被}酸鹽。lc-ms:583.8[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.98(s,1h),9.68(s,1h),8.87(s,1h),8.59(s,2h),8.19(d,1h,j＝8hz),7.83-7.81(m,4h),7.22(d,1h,j＝8hz),7.15(d,2h,j＝8hz),3.63(s,2h),3.14(m,4h),2.96(m,4h),2.22(s,3h).

實(shí)施例65

2-(((5-(4-((4-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基磺酰胺-1,1-二氧化物的合成

根據(jù)實(shí)施例15的方法制備，使用2-氨基乙基磺酰胺替代2-甲基磺?；一被}酸鹽。lc-ms:571.8[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,cd3od)δ9.95(s,1h),9.68(s,1h),8.80(s,1h),8.58(s,1h),8.19(d,1h,j＝8hz),7.83-7.79(m,4h),7.22(d,1h,j＝8hz),7.13(s,1h),7.09(s,1h),3.87(s,2h),3.22-3.19(m,2h),3.05-3.01(m,2h),2.28(s,3h).

實(shí)施例66

(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-氨基甲酸苯酯的合成

步驟a：(e)-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)氨基甲酸苯酯的制備：將(e)-n’-(4-氨基-2-氰基苯基)-n,n-二甲基甲脒(1.0g，5.32mmol)和碳酸氫鈉固體(500mg，5.95mmol)混合物加入30ml四氫呋喃中，反應(yīng)液冷卻至0℃。將氯甲酸苯酯(780mg,5mmol)溶于10ml的四氫呋喃溶液中，再滴加到上述反應(yīng)中，保持冰水浴反應(yīng)30分鐘。再室溫反應(yīng)10分鐘后，將反應(yīng)液直接加水，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥后，直接過(guò)濾，濾液濃縮后柱層析提純得到產(chǎn)品1.2g，收率73.26％。

步驟b：(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-氨基甲酸苯酯的制備：根據(jù)實(shí)施例7的方法制備，使用(e)-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)氨基甲酸苯酯替代(r,e)-n'-(2-氰基-4-((4-甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)氨基)苯基)-n,n-二甲基甲脒。lc-ms:504.9[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,cd3od)δ9.45(s,1h),8.52-8.50(d,2h,j＝8hz),8.44(s,1h),7.83-7.80(d,1h,j＝8hz),7.75(s,1h),7.71-7.69(d,2h,j＝8hz),7.48-7.44(t,2h,j＝8hz),7.30-7.26(m,3h),7.22-7.20(d,1h,j＝8hz),6.97(s,1h),2.27(s,3h).

實(shí)施例67

1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲的合成

步驟a：(e)-n’-(2-氰基-4-(3-(5-甲基異噁唑-3-)脲)苯基)-n,n-二甲基甲脒的制備：將(e)-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)氨基甲酸苯酯(250mg，0.708mmol)溶于5ml四氫呋喃中，加入5-甲基-3-氨基異噁唑(150mg,1.529mmol)。反應(yīng)加熱至65℃攪拌18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束直接減壓蒸干溶劑，殘留物經(jīng)柱層析分離得到固體產(chǎn)品150mg，收率67.9％。

步驟b：1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7基-氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲的制備：根據(jù)實(shí)施例7的方法制備，使用(e)-n’-(2-氰基-4-(3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲基)苯基)-n,n-二甲基甲脒替代(r,e)-n'-(2-氰基-4-((4-甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)氨基)苯基)-n,n-二甲基甲脒。lc-ms:509.8[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.81(s,1h),9.74(s,1h),9.68(s,1h),9.09(s,1h),8.59(s,1h),8.54(s,1h),8.45(s,1h),8.00(d,1h,j＝12hz),7.79-7.75(m,3h),7.19(d,1h,j＝8hz),7.13(s,1h),6.57(s,1h),2.40(s,3h),2.20(s,3h).

實(shí)施例68

n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-(((甲磺?；?乙基)氨基)苯基)-4-氨基喹唑啉的合成

步驟a：3-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)苯甲醛的制備：根據(jù)實(shí)施例15的方法制備，使用3-甲酰苯硼酸替代5-甲?；?2-呋喃硼酸。

步驟b：n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-(((甲磺?；?乙基)氨基)苯基)-4-氨基喹唑啉的制備：根據(jù)實(shí)施例15的方法制備，使用3-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)苯甲醛替代5-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛。lc-ms:581.8[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.99(s,1h),9.69(s,1h),8.85(s,1h),8.63(s,1h),8.60(s,1h),8.21(d,1h,j＝8hz),8.17(s,1h),7.88-7.79(m,5h),7.54-7.51(m,1h),7.41(d,1h,j＝8hz),7.23(d,1h,j＝12hz),7.15(s,1h),3.87(s,2h),3.31(t,2h,j＝8hz),3.05(s,3h),2.98(t,2h,j＝8hz),2.21(s,3h).

實(shí)施例69

3-(3-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)脲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-氨基甲酸叔丁酯的合成

步驟a：3-氨基-5-甲基-1h-吡唑-1-氨基甲酸叔丁酯的制備：在100ml的三口反應(yīng)瓶中加入5-甲基-3-氨基-1h-吡唑(1.0g，10.3mmol)，三乙胺(2.7g，26.7mmol)，n,n-二甲基氨基吡啶(50mg)和二氧六環(huán)(20ml)混合，冰浴條件下降溫至0℃左右，攪拌下滴加二碳酸二叔丁酯(3.1g，14.2mmol)，反應(yīng)升至室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束直接濃縮后柱層析分離，得到產(chǎn)品810mg，收率39.9％。

步驟b：3-(3-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)脲基)-4-甲基-1h-吡唑-1-氨基甲酸叔丁酯的制備：在100ml的三口反應(yīng)瓶中加入三光氣(708mg，2.39mmol)和二氯甲烷(10ml)，氬氣保護(hù)下將反應(yīng)液冷卻至0℃下，攪拌條件加入3-氨基-5-甲基-1h-吡唑-1-氨基甲酸叔丁酯(470mg，2.39mmol)，0℃下經(jīng)攪拌1小時(shí)后，滴加(e)-n’-(4-氨基-2-氰基苯基)-n,n-二甲基甲脒(470mg，2.50mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)。滴加完反應(yīng)自然升溫至室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束直接加入飽和碳酸氫鈉水溶液，經(jīng)乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱制備層析分離得到產(chǎn)品250mg，收率25.5％。

步驟c：3-(3-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)脲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-氨基甲酸叔丁酯的制備：根據(jù)實(shí)施例7的方法制備，使用3-(3-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)脲基)-4-甲基-1h-吡唑-1-氨基甲酸叔丁酯替代(r,e)-n'-(2-氰基-4-((4-甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)氨基)苯基)-n,n-二甲基甲脒。lc-ms:607.8[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,cd3od)δ9.47(s,1h),8.68(s,1h),8.55(s,1h),8.45(s,1h),7.79-7.73(m,4h),7.23(d,1h,j＝8.0hz),6.98(s,1h),6.64(s,1h),2.29(s,3h),1.70(s,3h),1.29(s,9h).

實(shí)施例70

1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(5-甲基-1h-吡唑-3-基)脲的合成

步驟a：1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(5-甲基-1h-吡唑-3-基)脲的制備：在一個(gè)封管中加入3-(3-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)脲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.13mmol)，并加入10％三氟乙酸的二氯甲烷溶液2ml，室溫下反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束直接減壓濃縮，殘留物經(jīng)柱層析制備分離得到產(chǎn)品，為淺黃色固體26.74mg，收率40.0％。lc-ms:507.9[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.99(s,1h),9.80(s,1h),9.68(s,1h),9.60(br,s,1h),9.21(s,1h),8.59(s,1h),8.52(s,1h),8.43(s,1h),8.04-8.02(m,1h),7.79-7.75(m,3h),7.19(d,1h,j＝8.0hz),7.13(s,1h),6.02(s,1h),2.22(s,3h),2.20(s,3h).

實(shí)施例71

n-(3-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-2-氟代丙烯酰胺的合成

根據(jù)實(shí)施例16的方法制備，使用n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-胺替代n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)喹唑啉-4,6-二胺，100℃反應(yīng)18小時(shí)。lc-ms:532.8[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.48(s,1h),10.04(s,1h),9.68(s,1h),8.86(s,1h),8.61-8.59(m,2h),8.20(s,1h),8.14(d,1h,j＝8.0hz),7.81(d,1h,j＝8.0hz),7.68-7.65(m,3h),7.59-7.57(m,1h),7.55-7.53(m,1h),7.22(d,1h,j＝8.0hz),7.15(s,1h),5.84-5.71(dd,1h,j＝48.0,4.0hz),5.51-5.46(dd,1h,j＝16.0,4.0hz),2.21(s,3h).

實(shí)施例72

n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(6-氧雜-4-氮雜螺[2.4]庚-4-烯-5-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成

步驟a：(1-氨基-環(huán)丙基)甲醇的制備：在100ml的單口反應(yīng)瓶中加入1-氨基環(huán)丙基甲酸(2.0g，19.8mmol)和20ml四氫呋喃，反應(yīng)冷卻至0℃下分批加入(1.4g，36.8mmol)，接著滴加碘(5.0g19.7mmol)的四氫呋喃溶液。滴加完畢反應(yīng)加熱至回流條件反應(yīng)18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束滴加甲醇至反應(yīng)液變澄清，濃縮干后加入20ml的20％氫氧化鈉溶液洗滌，并用二氯甲烷萃取。萃取有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾濃縮制備粗產(chǎn)品直接用于下一步反應(yīng)。

根據(jù)實(shí)施例7的方法制備，使用(1-氨基-環(huán)丙基)甲醇替代(r)-2-氨基-1-丙醇。lc-ms:479.8[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.67(s,1h),9.65(s,1h),8.59(s,1h),8.49(s,1h),8.28(s,1h),7.96(s,1h),7.77-7.71(m,3h),7.18(d,1h,j＝8.0hz),7.12(s,1h),4.31(s,2h),2.18(s,3h),0.97-0.95(m,2h),0.74-0.71(m,2h).

實(shí)施例73

1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1,5-二甲基-1h-吡唑-3-基)脲的合成

步驟a：(e)-n’-(2-氰基-4-(3-(1,5-二甲基-1h-吡唑-3-基)脲基)苯基)-n,n-二甲基甲脒的制備：將三光氣(320mg，1.08mmol)溶于5ml四氫呋喃中，加入1,5-二甲基-1h吡唑-3-胺(110mg,0.99mmol)，氬氣保護(hù)下反應(yīng)加熱至65℃攪拌18小時(shí)。再加入(e)-n’-(4-氨基-2-氰基苯基)-n,n-二甲基甲脒(250mg，1.33mmol)和n,n-二異丙基乙胺(400mg，3.10mmol)，反應(yīng)加熱至65℃攪拌18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束經(jīng)碳酸氫鈉溶液洗滌，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后減壓蒸干溶劑，殘留物經(jīng)柱層析分離得到固體產(chǎn)品39mg，收率12.1％。

步驟b：1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1,5-二甲基-1h-吡唑-3-基)脲的制備：根據(jù)實(shí)施例7的方法制備，使用(e)-n’-(2-氰基-4-(3-(1,5-二甲基-1h-吡唑-3-)脲基)苯基)-n,n-二甲基甲脒替代(r,e)-n'-(2-氰基-4-(3-(1-羥基丙基-2-基)硫脲基)苯基)-n,n-二甲基甲脒。lc-ms:522.2[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.78(s,1h),9.68(s,1h),9.35(br,1h),9.12(s,1h),8.59(s,1h),8.52(s,1h),8.43(s,1h),8.02(d,1h,j＝12.0hz),7.81-7.75(m,3h),7.19(d,1h,j＝8.0hz),7.13(s,1h),6.06(s,1h),3.66(s,3h),2.23(s,3h),2.20(s,3h).

實(shí)施例74

1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(4-甲基噁唑-2-基)脲的合成

步驟a：(e)-n’-(2-氰基-4-(3-(4-甲基噁唑-2-基)脲基)苯基)-n,n-二甲基甲脒的制備：將三光氣(900mg，3.03mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入4-甲基-2-氨基噁唑(310mg,3.16mmol)，氬氣保護(hù)下反應(yīng)加熱至65℃攪拌18小時(shí)。再加入(e)-n’-(4-氨基-2-氰基苯基)-n,n-二甲基甲脒(540mg，2.87mmol)和n,n-二異丙基乙胺(520mg，4.03mmol)，反應(yīng)加熱至65℃攪拌18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束經(jīng)碳酸氫鈉溶液洗滌，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后減壓蒸干溶劑，殘留物經(jīng)柱層析分離得到固體產(chǎn)品114mg，收率12.7％。

步驟b：1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(4-甲基噁唑-2-基)脲的制備：根據(jù)實(shí)施例7的方法制備，使用(e)-n’-(2-氰基-4-(3-(4-甲基噁唑-2-基)脲基)苯基)-n,n-二甲基甲脒替代(r,e)-n'-(2-氰基-4-(3-(1-羥基丙基-2-基)硫脲基)苯基)-n,n-二甲基甲脒。lc-ms:509.2[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,meod)δ9.35(s,1h),8.58(s,1h),8.54(br,1h),8.36(s,1h),7.81-7.77(m,3h),7.71(d,1h,j＝8.0hz),7.18-7.16(m,2h),6.93(s,1h),2.27(s,3h),2.20(s,3h).

實(shí)施例75

n-(3-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)丙烯酰胺的合成

根據(jù)實(shí)施例51的方法制備，使用丙烯酸(230mg，3.20mmol)替代(e)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸，氬氣保護(hù)下反應(yīng)60℃攪拌18小時(shí)。lc-ms:515.2[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.36(s,1h),10.03(s,1h),9.68(s,1h),8.85(s,1h),8.63-8.59(d,2h,j＝16.0hz),8.13(m,2h),7.89-7.75(m,4h),7.60-7.54(m,2h),7.22(d,1h,j＝8.0hz),7.14(s,1h),6.51-6.47(m,1h),6.34-6.30(m,1h),5.82(d,1h,j＝12.0hz),2.21(s,3h).

實(shí)施例76

(e)-n-(3-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酰胺的合成

根據(jù)實(shí)施例51的方法制備，使用(e)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酸替代(e)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸，氬氣保護(hù)下60℃攪拌18個(gè)小時(shí)。lc-ms:572.3[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.31(s,1h),10.02(s,1h),9.68(s,1h),8.84(s,1h),8.63(s,1h),8.59(s,1h),8.15-8.10(m,2h),7.91(d,1h,j＝8.0hz),7.83-7.81(m,2h),7.73(d,1h,j＝8.0hz),7.60(d,1h,j＝8.0hz),7.54-7.50(m,1h),7.22(d,1h,j＝12.0hz),7.14(s,1h),6.83-6.76(m,1h),6.35(d,1h,j＝16.0hz),3.19-3.18(m,2h),2.26(s,6h),2.21(s,3h).

實(shí)施例77

n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-氟代苯基)-4-氨基喹唑啉的合成

根據(jù)實(shí)施例15的方法制備，使用3-氟代苯硼酸替代5-甲?；?2-呋喃硼酸。lc-ms:464.2[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.01(s,1h),9.69(s,1h),8.90(s,1h),8.63(s,1h),8.59(s,1h),8.26(d,1h,j＝8.0hz),7.90-7.78(m,5h),7.65-7.62(m,1h),7.32-7.22(m,2h),7.15(s,1h),2.22(s,3h).

實(shí)施例78

n⁴-[3-氯-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基)-n⁶-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成

步驟a：7-(2-氯-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶的制備：將2-氯-4-硝基-苯酚(1000mg，5.76mmol)、7-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(900mg，5.82mmol)和碳酸氫鈉(630mg，8.33mmol)懸浮于n,n-二甲基甲酰胺(6ml)中，95度攪拌16個(gè)小時(shí)。冷至室溫，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)，分離出有機(jī)層，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(50ml×3)，飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥2個(gè)小時(shí)。過(guò)濾，減壓蒸干得到粗品，粗品經(jīng)硅膠色譜柱分離得淡黃色固體300mg，收率18.9％。

步驟b：3-氯-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺的制備：將7-(2-氯-4-硝基-苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(100mg，0.34mmol)溶于甲醇(8ml)中，加入飽和氯化銨水溶液(2ml)，然后降溫至0度，加入鋅粉(448mg，6.85mmol)，氬氣置換，然后升至室溫，攪拌16個(gè)小時(shí)。墊硅藻土過(guò)濾，減壓蒸干得黃色固體68mg，收率75.8％，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟c：n⁴-[3-氯-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基)-n⁶-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的制備：根據(jù)實(shí)施例19的方法制備，使用3-氯-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺替代3-氟-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺。lc-ms:501.8[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,dmso)δ9.72(s,1h),9.69(s,1h),8.61(s,1h),8.54(s,1h),8.29(s,1h),8.16(s,1h),8.03(s,1h),7.95(d,j＝8.8hz,1h),7.70-7.68(m,2h),7.41(d,j＝8.8hz,1h),7.36(s,1h),4.08(s,2h),1.28(s,6h).

實(shí)施例79

n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(5-(((2-(甲磺?；?乙基)氨基)甲基)噻吩-2-基)喹唑啉-4-胺的合成

根據(jù)實(shí)施例15的方法制備，使用5-甲?；?2-噻吩硼酸替代5-甲?；?2-呋喃硼酸。lc-ms:586.8[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,dmso)δ10.02(s,1h),9.68(s,1h),8.81(s,1h),8.60(d,j＝5.6hz,2h),8.15-8.13(m,2h),7.95-7.65(m,3h),7.68(d,j＝3.6hz,1h),7.30(s,1h),7.23(d,j＝8.4hz,1h),7.14(s,1h),4.34(s,2h),3.60-3.20(m,4h),3.12(s,3h),2.21(s,3h).

實(shí)施例80

n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(1h-吡咯-3-基)喹唑啉-4-胺的合成

步驟a：n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(1h-吡咯-3-基)喹唑啉-4-胺的制備：將n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺(150mg，0.30mmol)，(1-(三異丙基硅烷基)-1h-吡咯-3-基)硼酸(81mg，0.30mmol)，三乙胺(60mg,0.59mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(10mg)混懸在四氫呋喃(10ml)中，反應(yīng)物加熱至80度攪拌48個(gè)小時(shí)。過(guò)濾，減壓蒸干得粗品，經(jīng)酸性制備hplc分離純化得固體15mg，收率11.4％。lc-ms:435.9[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,meod)δ9.46(s,1h),8.58(s,1h),8.50(s,1h),8.44(s,1h),8.30-8.09(m,1h),7.85-7.68(m,3h),7.40(s,1h),7.23(d,j＝8.4hz,1h),6.97(s,1h),6.88(s,1h),6.75(s,1h),2.29(s,3h).

實(shí)施例81

n⁴-[3-三氟甲基-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基)-n⁶-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成

根據(jù)實(shí)施例19的方法制備，使用2-三氟甲基-4-硝基-苯酚替代2-氟-4-硝基-苯酚，碳酸鈉替代碳酸氫鈉。lc-ms:535.8[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,dmso)δ9.84(s,1h),9.70(s,1h),8.63(s,1h),8.54(s,1h),8.42(s,1h),8.31(d,j＝8.4hz,1h),8.03(s,1h),7.71-7.69(m,2h),7.46-7.44(m,2h),7.19(s,1h),4.08(s,2h),1.28(s,6h).

實(shí)施例82

n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氯乙酰胺的合成

步驟a：n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氯乙酰胺的制備：將n-[4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基]喹唑啉-4,6-二胺(150mg，0.39mmol)，氯乙酰氯(222mg，1.96mmol)和三乙胺(198mg，1.96mmol)溶于二氯甲烷(5ml)和n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中，室溫下攪拌16個(gè)小時(shí)。將二氯甲烷(50ml)加入至反應(yīng)液中，然后依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)、水(50ml)和飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌。無(wú)水硫酸鈉干燥2個(gè)小時(shí)，過(guò)濾，減壓濃縮，殘余物經(jīng)制備色譜分離純化得淺黃色固體60mg，收率33.4％。lc-ms:461.8[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,dmso)δ10.61(s,1h),9.87(s,1h),9.64(d,j＝1.2hz,1h),8.70(d,j＝2.0hz,1h),8.55(s,1h),8.50(s,1h),7.91-7.58(m,4h),7.14(d,j＝8.8hz,1h),7.09(d,j＝1.2hz,1h),4.33(s,2h),2.14(s,3h).

實(shí)施例83

n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(1h-吡咯-1-基)-喹唑啉-4-胺的合成

步驟a：(e)-n'-(2-氰基-4-(1h-吡咯-1-基)苯基)-n,n-二甲基甲脒的制備：將(e)-n'-(2-氰基-4-碘代苯基)-n,n-二甲基甲脒(300mg，1.00mmol)，1h-吡咯(140mg，2.08mmol)，磷酸鉀(530mg，2.50mmol)，碘化亞銅(230mg，1.21mmol)和n,n-二甲基乙烷-1,2-二胺(110mg,1.25mmol)混懸在甲苯(10ml)中，反應(yīng)物加熱至80度攪拌16個(gè)小時(shí)。過(guò)濾，經(jīng)硅膠柱分離純化固體220mg，收率92.05％。

步驟b：n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(1h-吡咯-1-基)-喹唑啉-4-胺的制備：根據(jù)實(shí)施例7的方法制備，將(e)-n'-(2-氰基-4-(1h-吡咯-1-基)苯基)-n,n-二甲基甲脒替代(r,e)-n'-(2-氰基-4-((4-甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)氨基)苯基)-n,n-二甲基甲脒，室溫?cái)嚢?8小時(shí)。lc-ms:435.9[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,dmso)δ9.83(s,1h),9.68(d,j＝1.2hz,1h),8.66(d,j＝2.4hz,1h),8.59(d,j＝2.8hz,2h),8.20-8.14(m,1h),7.88(d,j＝9.2hz,1h),7.84-7.76(m,2h),7.63-7.57(m,2h),7.25-7.19(m,1h),7.14(d,j＝1.2hz,1h),6.47-6.30(m,2h),2.21(s,3h).

實(shí)施例84

n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)甲基丙烯酰胺的合成

根據(jù)實(shí)施例16的方法制備，使用甲基丙烯酸替代2-氟丙烯酸，80度攪拌16個(gè)小時(shí)。lc-ms:453.9[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,dmso)δ10.14(s,1h),9.83(s,1h),9.67(d,j＝1.2hz,1h),8.78(d,j＝2.0hz,1h),8.58(s,1h),8.54(s,1h),7.96-7.88(m,1h),7.86-7.67(m,3h),7.17(d,j＝8.8hz,1h),7.12(d,j＝1.2hz,1h),5.93(s,1h),5.61(s,1h),2.18(s,3h),2.01(s,3h).

實(shí)施例85

(e)-n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氰基-3-環(huán)丙基丙烯酰胺的合成

步驟a：(e)-n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氰基-3-環(huán)丙基丙烯酰胺的制備：將n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氰基乙酰胺(200mg，0.83mmol)和環(huán)丙烷基甲醛(200mg，0.83mmol)溶于乙醇(35ml)中，然后加入哌啶乙酸鹽(200mg，0.83mmol)，室溫下攪拌4個(gè)小時(shí)，過(guò)濾，少量乙醇洗滌濾餅，真空干燥得土黃色固體100mg，收率25.6％。lc-ms:504.00[m+h]檢測(cè)值。1hnmr(400mhz,dmso)δ10.38(s,1h),9.87(s,1h),9.69(s,1h),8.73(s,1h),8.59(d,j＝8.4hz,2h),7.93(d,j＝8.8hz,1h),7.88-7.73(m,3h),7.30-7.16(m,2h),7.14(s,1h),2.21(s,3h),2.10-1.98(m,1h),1.48-1.24(m,2h),1.14-1.00(m,2h).

實(shí)施例86

n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-(((2-(甲磺?；?乙基)氨基)甲基)-1h-吡咯-1-基)喹唑啉-4-胺的合成

步驟a：(e)-n'-(2-氰基-4-(3-甲?；?1h-吡咯-1-基)苯基)-n,n-二甲基甲脒的制備：根據(jù)實(shí)施例83的方法制備，使用1h-吡咯-3-甲醛替代1h-吡咯，110度攪拌16個(gè)小時(shí)。

步驟b：1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-1h-吡咯-3-甲醛的制備：根據(jù)實(shí)施例7的方法制備，使用(e)-n'-(2-氰基-4-(3-甲?；?1h-吡咯-1-基)苯基)-n,n-二甲基甲脒替代(r,e)-n'-(2-氰基-4-((4-甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)氨基)苯基)-n,n-二甲基甲脒。

步驟c：n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-(((2-(甲磺?；?乙基)氨基)甲基)-1h-吡咯-1-基)喹唑啉-4-胺的制備：根據(jù)實(shí)施例15的方法制備，使用1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-1h-吡咯-3-甲醛替代5-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛。lc-ms:569.8[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,meod)δ9.45(d,j＝1.2hz,1h),8.61-8.52(m,2h),8.43(s,1h),8.09(dd,j＝9.2,2.4hz,1h),7.92(d,j＝9.2hz,1h),7.80(d,j＝2.4hz,1h),7.74(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),7.59(s,1h),7.56-7.49(m,1h),7.21(d,j＝8.8hz,1h),6.94(d,j＝1.2hz,1h),6.55-5.50(m,1h),4.15(s,2h),3.64-3.50(m,2h),3.48-3.46(m,2h),3.09(s,3h),2.27(s,3h).

實(shí)施例87

n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(3-氧-1-氮雜螺[4.4]壬-1-烯-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成

根據(jù)實(shí)施例7的方法制備，使用(1-氨基環(huán)戊烷基)甲醇替代(r)-2-氨基-1-丙醇。lc-ms:507.9[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,meod)δ9.44(s,1h),8.50(s,1h),8.43(s,1h),8.20(d,j＝1.7hz,1h),7.84-7.64(m,4h),7.19(d,j＝8.6hz,1h),6.94(s,1h),4.40(s,2h),2.26(s,3h),2.00-1.92(m,2h),1.92-1.76(m,4h),1.77-1.57(m,2h).

實(shí)施例88

1-(4-((4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成

步驟a：4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯的制備：將4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(421mg，1.67mmol)、4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(250mg，1.02mmol)、碳酸鉀(400mg，2.89mmol)懸浮于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾，減壓濃縮，殘余物經(jīng)柱層析分離純化得白色固體300mg，收率63.77％。

步驟b：4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇的制備：將4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(260mg，0.56mmol)溶于甲醇(15ml)中，然后滴加氨水(1ml)，室溫下攪拌2個(gè)小時(shí)。減壓濃縮干得白色固體260mg，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟c：4-((4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備：將4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(250mg，0.60mmol)、4-((甲基磺?；?氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(363mg，1.30mmol)、碳酸鉀(121mg，0.88mmol)混懸于n,n-二甲基甲酰胺溶液(10ml)中，加熱至80度并繼續(xù)攪拌16h。過(guò)濾，減壓濃縮，殘余物經(jīng)柱層析分離純化得固體120mg，收率33.41％。

步驟d：n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺的制備：將4-((4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)溶于8％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(5ml)中。室溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)，減壓濃縮得粗品100mg，直接用于下一步反應(yīng)。

步驟e：1-(4-((4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制備：將上步所得粗品n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(100mg，0.20mmol)、hatu(143mg，0.38mmol)、丙烯酸(18mg，0.25mmol)、n,n-二異丙基乙胺(162mg，1.25mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，室溫?cái)嚢?6個(gè)小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水(20ml)和乙酸乙酯(40ml)，搖勻，靜置分層，取有機(jī)層，然后依次用水(20ml)、飽和氯化鈉水溶液(20ml)洗滌有機(jī)層。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，經(jīng)制備色譜分離純化得淡黃色固體30mg，收率27.08％。lc-ms:557.2[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,meod)δ9.45(s,1h),8.54(s,1h),8.47(s,1h),7.98(dd,j＝12.8,2.4hz,1h),7.93(s,1h),7.68-7.58(m,1h),7.38(t,j＝8.8hz,1h),7.25(s,1h),7.19(s,1h),6.84(dd,j＝16.8,10.8hz,1h),6.24(dd,j＝16.8,2.0hz,1h),5.78(dd,j＝10.8,2.0hz,1h),4.04(s,3h),4.00-3.87(m,2h),3.82-3.62(m,2h),2.16-2.02(m,2h),2.01-1.87(m,2h).

實(shí)施例89

n⁴-[3-羥甲基-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基)-n⁶-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成

根據(jù)實(shí)施例19的方法制備，使用2-羥甲基-4-硝基-苯酚替代2-氟-4-硝基-苯酚，100度攪拌16個(gè)小時(shí)。lc-ms:498.2[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,dmso)δ9.64(s,2h),8.56(s,1h),8.45(s,1h),8.01(s,2h),7.89(s,2h),7.64(s,2h),7.15(d,j＝8.8hz,1h),7.09(s,1h),5.23(t,j＝5.2hz,1h),4.48(d,j＝5.6hz,2h),4.06(s,2h),1.27(s,6h).

實(shí)施例90

n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(5,5-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成

根據(jù)實(shí)施例7的方法制備，使用1-氨基-2-甲基丙烷-2-醇替代(r)-2-氨基-1-丙醇。lc-ms:482.2[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,meod)δ9.44(d,j＝1.2hz,1h),8.45(s,1h),8.42(s,1h),8.19(s,1h),7.86-7.65(m,3h),7.59(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),7.19(d,j＝8.8hz,1h),6.94(d,j＝1.2hz,1h),3.65(s,2h),2.26(s,3h),1.52(s,6h).

實(shí)施例91

(s)-n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成

根據(jù)實(shí)施例7的方法制備，使用(s)-2-氨基-3-甲基丁烷-1-醇替代(r)-2-氨基-1-丙醇。lc-ms:496.3[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,meod)δ9.46(d,j＝1.2hz,1h),8.48(s,1h),8.44(s,1h),8.18(s,1h),7.85-7.69(m,3h),7.65(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),7.21(d,j＝8.8hz,1h),6.96(d,j＝1.2hz,1h),4.47(t,j＝8.8hz,1h),4.34-4.22(m,1h),4.06-3.90(m,1h),2.28(s,3h),1.96-1.80(m,1h),1.14-0.83(m,6h).

實(shí)施例92

1-(4-((4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氯苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成

根據(jù)實(shí)施例88的方法制備，使用4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氯苯胺替代4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯胺。lc-ms:574.2[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,meod)δ9.45(d,j＝1.2hz,1h),8.51(s,1h),8.47(s,1h),8.14(d,j＝2.4hz,1h),7.90(s,1h),7.82(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),7.39(d,j＝8.8hz,1h),7.24(s,1h),7.11(d,j＝1.2hz,1h),6.84(dd,j＝16.8,10.8hz,1h),6.24(dd,j＝16.8,2.0hz,1h),5.78(dd,j＝10.8,2.0hz,1h),4.03(s,3h),4.00–3.83(m,2h),3.83–3.57(m,3h),2.16–2.02(s,2h),2.02–1.86(s,2h),1.74–1.52(m,1h).

實(shí)施例93

(r,e)-n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的合成

步驟a：(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧代乙基)磷酸二乙酯的制備：依次將n-[4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基]喹唑啉-4,6-二胺(270mg，0.70mmol)，2-(二乙氧基磷?；?乙酸(276mg，1.41mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(472mg，3.04mmol)，n,n-二異丙基乙胺(545mg，4.22mmol)溶于n,n-二甲基乙酰胺(5ml)中，加熱至50度攪拌16個(gè)小時(shí)。冷至室溫，將水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)加入至反應(yīng)液中，搖勻，靜置分層，取有機(jī)層，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層。無(wú)水硫酸鈉干燥2個(gè)小時(shí)，過(guò)濾，減壓濃縮，殘余物經(jīng)柱層析分離純化得粘稠狀固體350mg，收率88.6％。

步驟b：(r,e)-2-(3-((4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-3-氧代丙-1-烯烴-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制備：將(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧代乙基)磷酸二乙酯(123mg,0.69mmol)溶于四氫呋喃(5ml)中，冰水浴冷卻至0度，攪拌條件下將鈉氫(30mg，1.25mmol)分批加入至反應(yīng)液中，攪拌30min。再滴加(r)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(132mg，0.66mmol)的四氫呋喃溶液(5ml)，滴加完畢，將反應(yīng)液緩慢升至室溫，繼續(xù)攪拌2個(gè)小時(shí)。向反應(yīng)液中加入5％氯化銨水溶液(50ml)和乙酸乙酯(100ml)，搖勻，靜置分層，取有機(jī)層，然后依次用水(50ml)、飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌有機(jī)層。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后濃縮，殘留物經(jīng)柱層析分離純化得到淺黃色固體225mg，收率69.4％。

步驟c：(r,e)-n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的制備：將(r,e)-2-(3-((4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-3-氧代丙-1-烯烴-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)溶于8％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(10ml)中。室溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)，減壓濃縮得粗品，經(jīng)制備hplc分離純化得淡黃色固體60mg，收率71.8％。lc-ms:508.3[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,meod)δ9.43(s,1h),8.75(s,1h),8.49(s,1h),8.41(s,1h),7.96-7.59(m,4h),7.17(d,j＝8.8hz,1h),7.02(dd,j＝15.2,7.6hz,1h),6.93(s,1h),6.56(d,j＝15.2hz,1h),4.50-4.22(m,1h),3.50-3.34(m,2h),2.43-2.30(m,1h),2.24(s,3h),2.26-2.06(m,2h),2.06-1.88(m,1h).

實(shí)施例94

(r,e)-n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的合成

步驟a：(r,e)-n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的制備：將(r,e)-n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺(90mg，0.18mmol)和37％甲醛水溶液(216mg)溶于甲醇(5ml)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將醋酸硼氫化鈉(266mg，1.25mmol)分批加入至反應(yīng)液中，室溫?cái)嚢?6個(gè)小時(shí)。減壓濃縮得粗品，經(jīng)制備hplc分離純化得淡黃色固體80mg，收率86.6.8％。lc-ms:522.3[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,meod)δ9.46(s,1h),8.81(s,1h),8.53(s,1h),8.44(s,1h),8.30(s,1h),7.97-7.62(m,4h),7.21(d,j＝8.8hz,1h),7.08-6.86(m,2h),6.62(d,j＝14.8hz,1h),4.05-3.88(m,1h),3.76-3.60(m,1h),3.25-3.05(m,1h),2.86(d,j＝3.6hz,3h),2.50-2.35(m,1h),2.27(s,3h),2.32-2.12(m,2h),2.12-1.96(m,1h).

實(shí)施例95

n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(7-氧-2,5-二氮雜螺[3.4]癸烷-5-烯-6-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成

步驟a：n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(7-氧-2,5-二氮雜螺[3.4]癸烷-5-烯-6-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成的制備：將6-((4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-7-氧雜-2,5-二氮雜螺[3.4]癸-5-烯-2-甲酸叔丁酯(100mg，0.17mmol)溶于8％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(5ml)中，室溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)。減壓濃縮得粗品，殘留物經(jīng)柱層析分離純化得淡黃色黃色固體30mg，收率36.07％。lc-ms:495.2[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,meod)δ9.46(s,1h),8.71(s,1h),8.57(s,1h),8.46(s,1h),8.29-8.05(m,1h),7.96-7.60(m,3h),7.38-7.18(m,1h),7.01(s,1h),4.70(s,2h),4.40-4.35(m,4h),2.31(s,3h).

實(shí)施例96

(s,e)-n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的合成

根據(jù)實(shí)施例93的方法制備，使用(s)-2-甲?；量┩?1-甲酸叔丁酯替代(r)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。lc-ms:508.25[m+h]測(cè)試值。¹hnmr(400mhz,meod)δ9.47(s,1h),8.81(s,1h),8.54(s,1h),8.45(s,1h),8.42(s,1h),8.06-7.66(m,4h),7.23(d,j＝8.8hz,1h),7.07(dd,j＝15.2,7.6hz,1h),6.97(s,1h),6.59(d,j＝15.2hz,1h),4.38(q,j＝7.6hz,1h),3.56-3.38(m,2h),2.49-2.34(m,1h),2.29(s,3h),2.35-2.10(m,2h),2.09-1.90(m,1h).

實(shí)施例97

(s,e)-n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺

根據(jù)實(shí)施例94的方法制備。lc-ms:522.3[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,dmso)δ10.44(s,1h),9.83(s,1h),9.67(s,1h),8.81(s,1h),8.56(s,1h),8.53(s,1h),7.99-7.64(m,4h),7.18(d,j＝8.8hz,1h),7.12(s,1h),6.75(dd,j＝15.2,8.0hz,1h),6.39(d,j＝15.2hz,1h),2.60-2.22(m,4h),2.16(s,3h),2.07-2.04(m,2h),1.88-1.71(m,2h),1.72-1.51(m,2h).

實(shí)施例98

(r,e)-n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的合成

步驟a：n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氯苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺的制備：將4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氯苯胺(200mg，0.76mmol)和(e)-n'-(2-氰基-4-硝基苯基)-n,n-二甲基甲脒(220mg，1.01mmol)溶于乙酸(1.2ml)、乙酸異丙酯(3.6ml)混合溶劑中，反應(yīng)物室溫?cái)嚢?8個(gè)小時(shí)。有大量固體產(chǎn)品析出，直接過(guò)濾，濾餅用少量乙酸異丙酯洗滌后得到較純的產(chǎn)品290mg，收率91.6％。

步驟b：n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4,6-二胺的制備：將原料n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氯苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(240mg，0.55mmol)溶于甲醇(20ml)中，加入一小勺雷尼鎳，氬氣置換三次，反應(yīng)液在15psi的氫氣球條件下攪拌4個(gè)小時(shí)。硅藻土過(guò)濾，濾液減壓濃縮干得土黃色固體240mg，并直接用于下一步。

根據(jù)實(shí)施例93的方法制備，使用n-[4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氯苯基]喹唑啉-4,6-二胺替代n-[4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基]喹唑啉-4,6-二胺。

及根據(jù)實(shí)施例94的方法制備最終產(chǎn)物。lc-ms:543.2[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,meod)δ9.43(s,1h),8.78(s,1h),8.56(s,1h),8.45(s,1h),8.18(s,1h),7.98-7.70(m,3h),7.36(d,j＝8.8hz,1h),7.10(s,1h),6.96-6.92(m,1h),6.60(d,j＝15.2hz,1h),4.00-3.85(m,1h),3.72-3.58(m,1h),3.20-3.00(m,1h),2.83(s,3h),2.50-2.30(m,1h),2.30-2.10(m,2h),2.07-1.96(m,1h).

實(shí)施例99

n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)甲基丙烯酰胺的合成

步驟a：(e)-3-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酸的制備：將原料n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺(500mg，1.01mmol)、丙烯酸(110mg，1.53mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(20mg，0.19mmol)、三乙胺(510mg，5.04mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中，然后加熱至80℃，攪拌16h。墊硅藻土過(guò)濾，減壓濃縮干。殘留物用n,n-二甲基甲酰胺(5ml)溶解，攪拌下緩慢滴加水溶液(10ml)，析出大量固體，過(guò)濾，用少量水洗濾餅，真空干燥得灰白色固體440mg，并直接用于下一步。

步驟b：n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)甲基丙烯酰胺的制備：將(e)-3-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酸(150mg，0.34mmol)，2-(氨基氧基)乙醇(30mg，0.39mmol)，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(250mg，0.48mmol)，三乙胺(90mg，0.89mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中，室溫下攪拌16個(gè)小時(shí)。將水(100ml)和二氯甲烷(100ml)加入至反應(yīng)液中，搖勻，靜置分層，取有機(jī)層，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層。無(wú)水硫酸鈉干燥2個(gè)小時(shí)，過(guò)濾，減壓濃縮，殘余物經(jīng)制備色譜hplc分離純化得淺黃色固體40mg，收率23.51％。lc-ms:500.2[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ9.44(s,1h),8.55(s,2h),8.42(s,1h),8.14(d,j＝8.8hz,1h),7.88-7.68(m,4h),7.20(d,j＝8.8hz,1h),6.94(s,1h),6.63(d,j＝15.2hz,1h),4.11-3.94(m,2h),3.82-3.73(m,2h),2.25(s,3h).

實(shí)施例100

n⁴-(4-((8-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基)氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成

步驟a和b：根據(jù)實(shí)施例33的方法制備，使用4,5,6-三氯嘧啶替代4,6-二氯-5-甲基嘧啶，8℃攪拌2個(gè)小時(shí)。

步驟c：8-氯-7-(2-甲基-4-硝基苯基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶的制備：根據(jù)實(shí)施例33的方法制備，使用碳酸鉀替代碳酸銫，80度氬氣保護(hù)下攪拌5個(gè)小時(shí)。

步驟d：4-((8-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基)氧基)-3-甲基苯胺的制備：將8-氯-7-(2-甲基-4-硝基苯基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(200mg，0.65mmol)溶解在甲醇(5ml)中，加入雷尼鎳(30mg)。混合物在15psi的氫氣球保護(hù)下，10度攪拌1個(gè)小時(shí)。過(guò)濾，濾液減壓濃縮得到粗品黃色油狀物110mg，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟e：n⁴-(4-((8-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基)氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的制備：根據(jù)實(shí)施例33的方法制備。lc-ms:515.8[m]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,cd3od)δ9.33(s,1h),8.52-8.51(m,2h),8.28(s,1h),8.23(d,1h,j＝4.0hz),7.78-7.67(m,3h),7.20(d,1h,j＝12.0hz),4.29(s,2h),2.23(s,3h),1.46(s,6h).

實(shí)施例101

4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基-(r)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成

步驟a：(r)-4-(氯甲酰基)-3-甲基哌嗪-1-碳酸叔丁酯的制備：將三光氣(148mg，0.50mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(1.5ml)中，冷卻到0度，滴加吡啶(118mg，1.49mmol)，和(3r)-3-甲基哌嗪-1-碳酸叔丁酯(100mg，0.50mmol)，反應(yīng)液緩慢升至11度，攪拌3個(gè)小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮得到黃色固體131mg，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟b：1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-叔丁基-(r)-2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯的制備：將(r)-4-(氯甲?；?-3-甲基哌嗪-1-碳酸叔丁酯(138mg，0.53mmol)，4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(200mg，0.48mmol)和碳酸鉀(140mg，1.01mmol)混合在n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中，混合物在80度下攪拌20個(gè)小時(shí)后，過(guò)濾，濾液減壓濃縮得到粗品，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化得到棕色油狀物42mg，收率13.6％。

步驟c：4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基-(r)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯的制備：將1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-叔丁基-(r)-2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯(42mg，0.07mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中，冰水浴下加入三氟乙酸(0.22ml)，反應(yīng)液在8度下攪拌2.5個(gè)小時(shí)。向反應(yīng)液中加入二異丙基乙基胺(60mg)，將反應(yīng)液減壓蒸干得到橙色油狀物35mg，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟d：4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基-(r)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯的制備：將4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基-(r)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(35mg，0.06mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入甲醛水溶液(26mg，0.32mmol，37％)，反應(yīng)液在8度下攪拌30分鐘后，加入氰基硼氫化鈉(6mg，0.10mmol)和甲醇(0.1ml)，最終的反應(yīng)液在8度下攪拌16個(gè)小時(shí)。將反應(yīng)液減壓蒸干得粗品。粗品經(jīng)硅膠柱分離純化和酸性制備hplc分離純化(含0.1％甲酸)得到黃色固體4.35mg，收率12.1％。lc-ms:555.9[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz，cd3od)δ9.45(s,1h),8.52(s,1h),8.44(s,1h),8.16(s,1h),7.74(m,1h),7.69(dd,1h,j＝8.0,4.0hz),7.27(s,1h),7.19(d,1h,j＝8.0hz),6.95(s,1h),4.52(m,1h),4.18-4.13(m,1h),4.00(s,3h),3.50-3.45(m,1h),3.02(d,1h,j＝12.0hz),2.94(d,1h,j＝12.0hz),2.48-2.45(m,4h),2.31-2.24(m,4h),1.48-1.47(d,3h,j＝4.0hz).

實(shí)施例102

7-(4-((6-((4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)氨基)喹唑啉-4-基)氨基)-2-甲基苯基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-醇的合成

步驟a:7-(2-甲基-4-硝基苯基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-醇的制備：此化合物是實(shí)施例100步驟c中得到的副產(chǎn)物。

根據(jù)實(shí)施例33的方法制備。lc-ms:497.9[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso)δ8.51(s,1h),8.18(s,1h),8.14(s,1h),8.08(s,1h),7.87(s,1h),7.84(d,1h,j＝12.0hz),7.68-7.64(m,2h),7.25(d,1h,j＝8.0hz),4.11(s,2h),2.22(s,3h),1.30(s,6h).

實(shí)施例103

n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(5,5-二氟-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成

步驟a：2,2-二氟丙二酰胺的制備：將2,2-二氟丙二酸乙酯(0.5g，2.55mmol)溶解在甲醇(5ml)中，在冰浴下加入氨的乙醇溶液(5.1ml，2mmol/l)，混合物升至15度，攪拌16個(gè)小時(shí)。有沉淀物生成。反應(yīng)液減壓濃縮得到粗品白色固體345mg，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟b：2,2-二氟丙基-1,3-二胺的制備：將2,2-二氟丙二酰胺(460mg，3.33mmol)懸浮在四氫呋喃(5ml)中,冷卻到0度，滴加三氟化硼-四氫呋喃溶液(17ml，1mmol/l)，混合物升到室溫后變澄清，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流攪拌16個(gè)小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫，加入甲醇(17ml)，混合物室溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)，減壓濃縮得到粗品。此粗品再溶解在甲醇(17ml)中，減壓濃縮得到粗品無(wú)色油狀物366.8mg，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟c：1-(3-氨基-2,2-二氟-丙基)-3-[3-氰基-4-[(e)-二甲基氨基甲烯基氨基]苯基]硫脲的制備：將硫羰基二咪唑(498mg，2.79mmol)懸浮在四氫呋喃(10ml)中,冷卻到0度，加入n'-(4-氨基-2-氰基-苯基)-n,n-二甲基-甲脒(478mg，2.54mmol)?；旌衔镌?度下攪拌0.5個(gè)小時(shí)，然后加入2,2-二氟丙基-1,3-二胺(366.8mg，2.00mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液?；旌衔锷郎氐?0度，并攪拌16個(gè)小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮得到粗品，粗品用硅膠柱分離純化得到黃色固體280mg，收率32.4％。

步驟d：(e)-n'-(2-氰基-4-((5,5-二氟-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)氨基)苯基)-n,n-二甲基甲脒的制備：將1-(3-氨基-2,2-二氟-丙基)-3-[3-氰基-4-[(e)-二甲基氨基甲烯基氨基]苯基]硫脲(280mg，0.82mmol)懸浮在乙腈(2ml)中，冷卻到0度，滴加2-氯-3-乙基苯并噻唑四氟硼酸鹽(332mg，1.23mmol)的乙腈(2ml)溶液?；旌衔镌?-10度攪拌1個(gè)小時(shí)，加入三乙胺(200mg，1.98mmol)，混合物變澄清。反應(yīng)液減壓濃縮得到粗品，粗品用硅膠柱分離純化得到橙色油狀物100mg，收率39.7％。

步驟e：n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(5,5-二氟-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的制備：根據(jù)實(shí)施例7的方法制備，使用(e)-n'-(2-氰基-4-((5,5-二氟-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)氨基)苯基)-n,n-二甲基甲脒替代(r,e)-n'-(2-氰基-4-((4-甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)氨基)苯基)-n,n-二甲基甲脒。lc-ms:502.8[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ9.68(s,1h),9.64(s,1h),8.59(s,1h),8.51(s,1h),8.24(s,2h),7.83(d,1h,j＝4.0hz),7.78(dd,1h,j＝12.0,4.0hz),7.73-7.71(m,1h),7.68-7.66(m,1h),7.19(d,1h,j＝8.0hz),7.12(s,1h),3.64-3.57(m,2h),2.55(s,2h),2.19(s,3h).

實(shí)施例104

(e)-n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-(二甲氨基)丙基-1-烯-1-基)喹唑啉-4-胺的合成

步驟a：(e)-n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-(二甲氨基)丙基-1-烯-1-基)喹唑啉-4-胺的制備：將6-[(e)-3-氨基丙基-1-烯基]-n-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺的三氟乙酸鹽粗品(200mg，0.47mmol)，甲醛水溶液(192mg，37％，2.37mmol)混合在乙醇中(2ml)，混合物在25下攪拌10分鐘，然后加入醋酸硼氫化鈉(302mg，1.41mmol)，最終的反應(yīng)液在25度下攪拌16個(gè)小時(shí)。反應(yīng)液減壓蒸干得粗品，粗品經(jīng)硅膠柱和制備液相分離純化得到黃色固體12.22mg，收率5.7％。lc-ms:453.2[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,cd3od)δ9.43(s,1h),8.53(s,1h),8.48(s,1h),8.42(s,1h,),8.04(d,1h,j＝8.0hz),7.77-7.72(m,3h),7.18(d,1h,j＝8.0hz),7.08(d,1h,j＝12.0hz),6.94(s,1h),6.62-6.55(m,1h),3.97(d,2h,j＝8.0hz),2.94-2.81(m,6h),2.25(s,3h).

實(shí)施例105

n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(5-((甲基(2-甲磺?；?乙基)氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-氨的合成

根據(jù)實(shí)施例15的方法制備，使用n-甲基-2-甲磺?；野诽娲?-甲基磺酰基乙基氨基鹽酸鹽。lc-ms:584.8[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.97(s,1h),9.69(s,1h),8.79(s,1h),8.59(d,2h,j＝8hz),8.17(d,1h,j＝8hz),7.84-7.79(m,3h),7.22(d,1h,j＝8hz),7.15(s,1h),7.10(s,1h),6.58(s,1h),3.72(s,2h),3.35-3.33(m,2h),3.07(s,3h),2.86-2.84(m,2h),2.30(s,3h),2.21(s,3h).

實(shí)施例106

1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲苯)氨基)喹唑啉-6-氨基)-3-(1-羥基-2-甲基正丙基-2-氨基)硫脲的合成

步驟a：1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲苯)氨基)喹唑啉-6-氨基)-3-(1-羥基-2-甲基正丙基-2-氨基)硫脲的制備：根據(jù)實(shí)施例7的方法制備，使用2-氰基-4-(3-1-羥基-2-甲基異丙基-2-)硫脲苯基-n,n,-二甲基甲脒替代(r,e)-n'-(2-氰基-4-((4-甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)氨基)苯基)-n,n-二甲基甲脒。lc-ms:515.9[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.74(s,1h),9.66(s,1h),8.58-8.57(d,1h,j＝4hz),8.39(s,1h),7.87-7.73(m,3h),7.49(s,1h),7.20-7.13(m,3h),6.66(s,1h),3.25(m,2h),1.92(s,3h),1.48(s,6h).

實(shí)施例107

3-(4-((4-([1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-7-氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-1-(2-氨基-2-甲基丙烷)-1-氨基甲酰氨的合成

步驟a：(1-羥基-2-甲基丙烷-2-)氨基甲酸叔丁酯的制備：在250ml反應(yīng)瓶中加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇(4.5g，50.56mmol)，碳酸氫鈉(8.4g,100mmol)和碳酸鈉(10.6g,100mmol)混合，并加二氧六環(huán)和水的混合溶液(160ml,3:1)，在冰水浴下將反應(yīng)液溫度降至0℃左右，并在攪拌加入滴加二碳酸二叔丁酯(13.1g,59.82mmol)的(5ml)二氧六環(huán)溶液，反應(yīng)滴加結(jié)束，反應(yīng)維持?jǐn)嚢?小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，減壓濃縮出去二氧六環(huán)，再用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱制備層析分離得到產(chǎn)品8.2g，收率85.77％。

步驟b：(2-甲基-1-羰基丙烷-2-)氨基甲酸叔丁酯的制備：將(1-羥基-2-甲基丙烷-2-)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，5.29mmol)加入反應(yīng)瓶中，溶于20ml的二氯甲烷中，冰水浴冷卻至0℃左右，分批加入戴斯-馬丁氧化劑(4.49g,10.58mmol)，室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束直接加入碳酸氫鈉和亞硫酸鈉的飽和溶液，二氯甲烷萃取。有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液減壓蒸干溶劑，直接得到產(chǎn)品0.8g，收率80.81％。

步驟c：(2-甲基-1-甲基氨基丙烷-2-)氨基甲酸叔丁酯的制備：在100ml的單口瓶中加入(2-甲基-1-羰基丙烷-2-)氨基甲酸叔丁酯(1.3g，6.95mmol)和甲胺鹽酸鹽(1.8g，26.87mmol)，溶于15ml甲醇中。反應(yīng)液冰水浴下攪拌，加入二異丙基乙胺(3.6g，27.91mmol)，反應(yīng)室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束直接濃縮。濃縮后的固體加入20ml的二氯甲烷，冰水浴攪拌下分批加入氰基硼氫化鈉(1.0g，15.87mmol)。該反應(yīng)室溫下攪拌反應(yīng)18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，經(jīng)飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，二氯甲烷萃取。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濃縮，最后油狀物為粗產(chǎn)品1.35g。

步驟d：(e)-(1-(3-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)-1-氨基甲酰)-2-甲基丙烷-2-氨基甲酸叔丁酯的制備：在一個(gè)封管中加入(e)-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)氨基甲酸苯酯(400mg，1.30mmol)和(2-甲基-1-甲基氨基丙烷-2-)氨基甲酸叔丁酯(1.05g，5.17mmol)，溶于2ml四氫呋喃中。反應(yīng)加熱至65℃攪拌18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束直接減壓蒸干溶劑，殘留物經(jīng)柱層析制備分離得到產(chǎn)品300mg，收率55.50％。

步驟e：(1-(3-(4-((-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-1-氨基甲酰)-2-甲基丙烷-2-氨基甲酸叔丁酯的制備：根據(jù)實(shí)施例7的方法制備，使用(e)-(1-(3-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)-1-氨基甲酰)-2-甲基丙烷-2-氨基甲酸叔丁酯替代(r,e)-n'-(2-氰基-4-((4-甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)氨基)苯基)-n,n-二甲基甲脒。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.78(s,1h),9.58(s,1h),8.71(s,1h),8.53(s,1h),8.47(s,1h),8.37(s,1h),7.85(d,1h,j＝4hz),7.71(d,1h,j＝4hz),7.17(d,1h,j＝4hz),7.03(s,1h),6.66(s,1h),3.55(s,2h),3.08(s,3h),2.16(s,3h),1.34(s,9h),1.21(s,6h).

步驟f：3-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-1-(2-氨基-2-甲基丙烷)-1-氨基甲酰氨的制備：在一個(gè)封管中加入(1-(3-(4-((-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-1-氨基甲酰)-2-甲基丙烷-2-氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.13mmol)和10％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(2ml)。反應(yīng)室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束直接減壓蒸干溶劑，殘留物經(jīng)柱層析制備分離得到產(chǎn)品，為黃色固體1.68mg。lc-ms:512.9[m+h]檢測(cè)值。

實(shí)施例108

n⁶-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-)-n⁴-(3-甲基-4-((3-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-7-)氧基)苯基)-4,6-二氨基喹唑啉的合成

步驟a：7-氯-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶的制備：在反應(yīng)瓶中加入4-氯-6-肼嘧啶(1.5g，3.47mmol)與原乙酸三乙酯(20ml)，并加入少量的對(duì)甲苯磺酸(5mg)，反應(yīng)升溫至130℃下攪拌18小時(shí)。后補(bǔ)加對(duì)甲苯磺酸(10mg)，反應(yīng)升溫至140℃下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束直接減壓蒸干溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱制備層析分離得到產(chǎn)品1.0g，收率57.18％。

步驟b：3-甲基-7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶的制備：在反應(yīng)瓶中加入7-氯-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(1.0g，5.93mmol)和2-甲基-4-硝基苯酚(1.25g,8.16mmol)，然后加入無(wú)水碳酸鈉(1.4g，13.21mmol)和30mln,n-二甲基甲酰胺中。反應(yīng)升溫至80℃攪拌36小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束直接加入乙酸乙酯，過(guò)濾，濾液減壓蒸干溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱制備層析分離得到產(chǎn)品1.1g，收率65.09％。

步驟c：3-甲基-7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶的制備：將3-甲基-7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(1.1g，3.86mmol)溶于甲醇：乙酸乙酯(2:1,150ml)混合溶劑中。在加入少量的雷尼鎳后，反應(yīng)在氫氣球下室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束直接過(guò)濾，濾液減壓蒸干溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱制備層析分離得到產(chǎn)700mg，收率71.12％。

步驟d：n⁶-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-)-n⁴-(3-甲基-4-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基)氧基)苯基)喹唑啉-4,6-二胺的制備：根據(jù)實(shí)施例7的方法制備，使用3-甲基-7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶替代3-甲基-4([1,2,4]三唑并[1,4,c]嘧啶-7氧基)苯胺。lc-ms:495.9[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.58(s,1h),9.52(s,1h),8.48(s,1h),8.04(s,1h),7.83-7.78(m,2h),7.69-7.66(m,2h),7.17-7.15(d,1h,j＝8hz),6.96(s,1h),4.28(s,2h),2.47(s,3h),2.18(s,3h),1.30(s,6h).

實(shí)施例109

1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(環(huán)丙甲基)脲的合成

步驟a：(e)-n’-(2-氰基-4-(3-(環(huán)丙甲基)脲基)苯基)-n,n-二甲基甲脒的制備：將(e)-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)氨基甲酸苯酯(530mg，1.50mmol)溶于5ml四氫呋喃中，加入環(huán)丙甲胺(400mg,5.63mmol)。反應(yīng)加熱至65℃攪拌18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束直接減壓蒸干溶劑，殘留物經(jīng)柱層析分離得到固體產(chǎn)品260mg，收率60.7％。

步驟b：1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(環(huán)丙甲基)脲的制備：根據(jù)實(shí)施例7的方法制備，使用(e)-n’-(2-氰基-4-(3-(環(huán)丙甲基)脲)苯基)-n,n-二甲基甲脒替代(r,e)-n'-(2-氰基-4-((4-甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)氨基)苯基)-n,n-二甲基甲脒。lc-ms:482.9[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.75(s,1h),9.30(s,1h),8.62(s,1h),8.51(s,1h),8.19(s,1h),7.92(d,1h,j＝8hz),7.66-7.73(m,2h),7.59(d,1h,j＝8hz),7.45(d,1h,j＝8hz),7.28(s,1h),6.71(s,1h),3.04(t,2h,j＝8hz),2.27(s,3h),1.01-0.98(m,1h),0.46-0.44(m,2h),0.22-0.21(m,2h).

實(shí)施例110

(4-((4-([1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-7-氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-)氨基甲酸環(huán)丙甲酯的合成

步驟a：(e)-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)氨基甲酸環(huán)丙甲酯的制備：冰水浴冷卻條件下，將鈉氫(57mg，2.38mmol)加入3ml無(wú)水四氫呋喃中，氬氣保護(hù)下滴加環(huán)丙甲醇(240mg，3.33mmol)的四氫呋喃溶液，并維持在冰水浴下攪拌30分鐘。然后加入(e)-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)氨基甲酸苯酯(150mg，0.43mmol)，反應(yīng)在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束經(jīng)飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，乙酸乙酯萃取、干燥、過(guò)濾濃縮得到的殘留物經(jīng)柱層析分離得到固體產(chǎn)品120mg，收率98.8％。

步驟b：(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基甲酸環(huán)丙甲酯的制備：根據(jù)實(shí)施例7的方法制備，使用(e)-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)氨基甲酸環(huán)丙甲酯替代(r,e)-n'-(2-氰基-4-((4-甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)氨基)苯基)-n,n-二甲基甲脒。lc-ms:483.9[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(dmso-d6)δ9.94(s,1h),9.51(s,1h),9.17(s,1h),8.48(s,1h),8.39(s,1h),7.71-7.67(m,2h),7.36(s,1h),7.32(d,1h,j＝8hz),6.78(d,1h,j＝8hz),3.99(d,2h,j＝8hz),2.15(s,3h),1.24-1.20(m,1h),0.58-0.56(m,2h),0.35-0.34(m,2h).

實(shí)施例111

n⁴-[2,3-二甲基-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基)-n⁶-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成

根據(jù)實(shí)施例19的方法制備，使用2,3-二甲基-4-硝基-苯酚替代2-氟-4-硝基-苯酚，碳酸鈉替代碳酸氫鈉，80度攪拌16個(gè)小時(shí)。lc-ms:495.9[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,dmso)δ9.67(s,1h),9.40(s,1h),8.58(s,1h),8.29(s,1h),8.18(s,1h),7.99(s,1h),7.63(s,2h),7.26(d,j＝8.4hz,1h),7.14(s,1h),7.06(d,j＝8.4hz,1h),4.06(s,2h),2.14(s,6h),1.28(s,6h).

實(shí)施例112

n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(2-(((2-(甲磺?；?乙基)氨基)甲基)-1h-吡咯-1-基)喹唑啉-4-胺的合成

根據(jù)實(shí)施例86的方法制備，使用1h-吡咯-2-甲醛替代1h-吡咯-3-甲醛。lc-ms:570.8[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,meod)δ9.46(s,1h),8.65(s,1h),8.52(s,1h),8.45(s,1h),8.05–7.94(m,2h),7.82(d,j＝2.4hz,1h),7.79–7.73(m,1h),7.23(d,j＝8.8hz,1h),7.10-7.18(m,1h),6.97(d,j＝1.2hz,1h),6.58–6.48(m,1h),6.44–6.32(m,1h),4.13(s,2h),3.33–3.26(m,2h),3.24–3.17(m,2h),2.94(s,3h),2.29(s,3h).

實(shí)施例113

1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(2-羥基-2-甲基丙基)硫脲的合成

根據(jù)實(shí)施例7的方法制備，使用1-氨基-2-甲基丙烷-2-醇替代(r)-2-氨基-1-丙醇。lc-ms:515.8[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,meod)δ9.44(d,j＝1.2hz,1h),8.52(s,1h),8.42(s,1h),7.89(d,j＝8.8hz,1h),7.85-7.73(m,2h),7.71(d,j＝8.4hz,1h),7.19(d,j＝8.8hz,1h),6.94(d,j＝1.2hz,1h),3.71(s,2h),2.26(s,3h),1.27(s,6h).

實(shí)施例114

1-(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4,5]癸-2-烯-8-基)-2-丙烯酰胺的合成

步驟a：n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的制備：將(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4,5]癸-2-烯-8-氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.22mmol)溶于10ml無(wú)水二氯甲烷中，再加入1ml三氟乙酸，室溫下封管攪拌18小時(shí)，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。加入4％的氨乙醇溶液至堿性，濃縮干，經(jīng)柱層析分離得到230mg粗品，直接用于下一步反應(yīng)。

步驟b：1-(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4,5]癸-2-烯-8-基)-2-丙烯酰胺的制備：根據(jù)實(shí)施例16的方法制備，使用丙烯酸替代2-氟丙烯酸，氬氣保護(hù)下反應(yīng)60℃攪拌18小時(shí)。lc-ms:577.3[m+h]檢測(cè)值。

實(shí)施例115

n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-((2-(甲磺酰基)乙基)苯基)喹唑啉-4-胺的合成

步驟a：2-(甲磺?；?乙醛的制備：在50ml單口瓶中將2-(甲磺?；?乙醇(500mg，4.03mmol)溶于10ml的無(wú)水二氯甲烷中，冰水浴下分批加入dess-martin試劑(2.5g,5.90mmol)。氬氣保護(hù)下反應(yīng)室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束直接過(guò)濾，濾餅用少量無(wú)水二氯甲烷洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓蒸干溶劑得到粗品，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟b：n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-((2-(甲磺?；?乙基)苯基)喹唑啉-4-胺的制備：將n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-胺(130mg，0.28mmol)，2-(甲磺?；?乙醛(100mg)加入溶于5ml二氯甲烷中。氬氣保護(hù)下加入三乙?；饸浠c(500mg，2.36mmol)攪拌18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束直接減壓蒸干溶劑，經(jīng)碳酸氫鈉洗滌和乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濃縮后殘留物經(jīng)分離得到產(chǎn)品，為淺黃色固體2.1mg。lc-ms:567.2[m+h]檢測(cè)值。

實(shí)施例116

4-(3-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)硫代嗎啡啉-1,1-硫二氧化物的合成

步驟a：4-(3-溴苯基)硫代嗎啡啉-1,1-二氧化物的制備：在50ml單口瓶中將1,3-二溴苯(1.6g，6.81mmol)，硫代嗎啡啉二氧化物(300mg,2.22mmol)，binap(300mg,0.48mmol)，碳酸銫(2.5g，23.67mmol)和醋酸鈀(150mg)溶于10ml的無(wú)水甲苯中。氬氣保護(hù)下加熱90℃攪拌18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束直接過(guò)濾，濾液減壓蒸干溶劑，殘留物經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)品90mg，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟b：4-(3-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)硫代嗎啡啉-1,1-硫二氧化物的制備：將上述產(chǎn)物(90mg，0.31mmol)，n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼酸酯-2-基)-4-氨基喹唑啉(145mg，0.29mmol)，碳酸氫鈉(180mg，2.14mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(50mg)加入5mln,n-二甲基甲酰胺中。氬氣保護(hù)下加熱90℃攪拌18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束直接減壓蒸干溶劑，經(jīng)碳酸氫鈉洗滌和乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濃縮后殘留物經(jīng)分離得到產(chǎn)品，為淺黃色固體38mg，收率22.4％。lc-ms:579.2[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.96(s,1h),9.68(s,1h),8.82(s,1h),8.62(s,1h),8.59(m,2h),8.24(d,1h,j＝8hz),7.89-7.80(m,3h),7.48-7.44(m,2h),7.35-7.33(m,1h),7.23(d,1h,j＝8hz),7.14(m,2h),3.93(m,4h),3.20(m,4h),2.22(s,3h).

實(shí)施例117

1-(4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2h)-基)丙-2-烯酰胺的合成

步驟a：n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼酸酯-2-基)喹唑啉-4-胺的制備：將n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-碘-喹唑啉-4-胺(1.0g，4.04mmol)，4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷(2.0g，7.88mmol)，乙酸鉀(600mg，6.12mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(300mg)加入25mln,n-二甲基甲酰胺中。氬氣保護(hù)下加熱90℃攪拌18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束直接減壓蒸干溶劑，經(jīng)碳酸氫鈉洗滌和乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濃縮后殘留物經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)品，為灰色固體1.5g，收率75.0％。

步驟b：4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2h)-氨基甲酸叔丁酯的制備：將4-溴-5,6-二氫吡啶-1(2h)-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.76mmol)，n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼酸酯-2-基)喹唑啉-4-胺(300mg，0.61mmol)，碳酸氫鈉(150mg，1.79mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(50mg)加入10mln,n-二甲基甲酰胺中。氬氣保護(hù)下加熱90℃攪拌18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束直接減壓蒸干溶劑，經(jīng)碳酸氫鈉洗滌和乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濃縮后殘留物經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)品，為淺黃色固體200mg，收率59.9％。

步驟c：n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)喹唑啉-4-胺的制備：在一個(gè)封管中加入4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2h)-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.40mmol)，并加入10％三氟乙酸的二氯甲烷溶液5ml，室溫下反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束直接減壓濃縮，殘留物經(jīng)柱層析制備分離得到產(chǎn)品，為固體粗品170mg。

步驟d：1-(4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2h)-基)丙-2-烯酰胺的制備：根據(jù)實(shí)施例16的方法制備，使用丙烯酸替代2-氟丙烯酸，氬氣保護(hù)下60℃攪拌18個(gè)小時(shí)。lc-ms:505.3[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.89(s,1h),9.68(s,1h),8.59-8.52(m,2h),8.06-8.02(m,1h),7.79-7.77(m,2h),7.23(d,1h,j＝8hz),7.14(s,1h),7.00-6.95(m,1h),6.47-6.45(m,1h),6.19(d,1h,j＝16hz),5.76(d,1h,j＝8hz),5.35-5.32(m,1h),4.39-4.30(m,2h),3.89-3.86(m,2h),2.76-2.73(m,2h),2.22(s,3h),2.03-1.99(m,2h).

實(shí)施例118

n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(6-氨基噠嗪-3-基)喹唑啉-4-胺的合成

步驟a：(e)-n'-(4-(6-氨基噠嗪-3-基)-2-氰基苯基)-n,n-二甲基甲脒的制備：將6-溴-3-噠嗪胺(77mg,0.44mmol),(e)-n'-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)-n,n-二甲基甲脒(120mg,0.40mmol),[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(32mg,0.04mmol)和碳酸銫(391mg,1.2mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(8ml)和水(0.8ml)中，所得混合物在氬氣保護(hù)下，85℃反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)液過(guò)濾并濃縮得到殘余物，經(jīng)柱層析分離得到黃色固體90mg，收率84％。

步驟b：n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(6-氨基噠嗪-3-基)喹唑啉-4-胺的制備：將(e)-n'-(4-(6-氨基噠嗪-3-基)-2-氰基苯基)-n,n-二甲基甲脒(80mg,0.3mmol)和4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(73mg,0.3mmol)溶于乙酸異丙酯(4ml)和乙酸(1ml)中，混合物在室溫下攪拌48小時(shí)后，減壓濃縮，所得殘余物經(jīng)柱層析分離得到黃色固體68mg，收率49％。lc-ms:463.2[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,dmso)δ10.04(s,1h),9.68(d,1h,j＝1.2hz),9.06(d,1h,j＝1.6hz),8.62(s,1h),8.59(s,1h),8.56(dd,1h,j＝8.8,1.6hz),8.07(d,1h,j＝9.2hz),7.88(d,1h,j＝8.8hz),7.83-7.80(m,2h),7.23(d,1h,j＝8.4hz),7.14(d,1h,j＝1.2hz),6.98(d,1h,j＝9.2hz),6.63(s,2h),2.22(s,3h).

實(shí)施例119

4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-5-甲基異噁唑-3-胺的合成

根據(jù)實(shí)施例118的方法制備，使用4-溴-5-甲基異噁唑-3-胺替代6-溴-3-噠嗪胺。lc-ms:466.2[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,dmso)δ10.07(s,1h),9.67(s,1h),8.67(s,1h),8.59(s,1h),8.51(s,1h),7.87(s,2h),7.77-7.75(m,2h),7.22(d,1h,j＝8.4hz),7.15(s,1h),5.59(s,2h),2.37(s,3h),2.19(s,3h).

實(shí)施例120

1-(5-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2h)-基)丙基-2-烯-1-酮的合成

根據(jù)實(shí)施例117的方法制備，使用3-溴-5,6-二氫吡啶-1(2h)-氨基甲酸叔丁酯替代4-溴-5,6-二氫吡啶-1(2h)-氨基甲酸叔丁酯。lc-ms:503.3[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,dmso)δ9.68(s,1h),8.66(s,1h),8.60(s,1h),8.56(s,1h),8.09(d,1h,j＝8.4hz),7.81(d,1h,j＝8.8hz),7.75-7.73(m,2h),7.25(d,1h,j＝8.8hz),7.16(s,1h),7.09-6.91(m,1h),6.64(d,1h,j＝13.6hz),6.21(t,1h,j＝16.0hz),5.76(d,1h,j＝9.2hz),4.64(s,2h),3.79-3.77(m,2h),2.45-2.40(m,2h),2.22(s,3h).

實(shí)施例121

n⁶-(4,4-二甲基-1,5-二氫咪唑-2-基)-n⁴-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基]喹唑啉-4,6-二胺的合成

步驟a：n⁶-(4,4-二甲基-1,5-二氫咪唑-2-基)-n⁴-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基]喹唑啉-4,6-二胺的制備：冰水浴冷卻下，將2-氯-3-乙基-1,3-苯并惡唑四氟硼酸鹽(177mg，0.66mmol)加入到1-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-[4-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺基]喹唑啉-6-基]硫脲(140mg，0.27ml)的乙腈溶液(12ml)中。升至室溫，攪拌16個(gè)小時(shí)。將三乙胺(2ml)加入到反應(yīng)液中，室溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)。減壓濃縮得粗品，粗品經(jīng)酸性制備hplc分離純化得淡黃色固體25mg，收率19.1％。lc-ms:480.9[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,dmso)δ9.66(s,2h),8.58(s,1h),8.53(s,1h),8.25(s,1h),8.15(s,1h),7.91-7.77(m,2h),7.74(d,1h,j＝8.0hz),7.56(d,1h,j＝8.0hz),7.18(d,1h,j＝8.0hz),7.11(s,1h),3.30(s,2h),2.19(s,3h),1.30(s,6h).

實(shí)施例122

(e)-n-(3-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)烯丙基)環(huán)丙基甲酰胺的合成

根據(jù)實(shí)施例23的縮合方法制備，25℃攪拌16個(gè)小時(shí)。lc-ms:493.2[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(400mhz,dmso)δ9.92(s,1h),9.66(s,1h),8.58-8.57(m,2h),8.44(d,1h,j＝4.0hz),8.00(d,1h,j＝12.0hz),7.79(s,1h),7.75(d,1h,j＝8.0hz),7.21(d,1h,j＝8.0hz),7.12(s,1h),6.68(d,1h,j＝16.0hz),6.53(dd,1h,j＝16.0,8.0hz),3.99(d,2h,j＝8.0hz),2.20(s,3h),1.65-1.60(m,1h),1.26-1.23(m,2h),0.74-0.71(m,2h).

實(shí)施例123

n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(1-甲基-5-(((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)-1h-吡咯-2-基)喹唑啉-4-胺的合成

步驟a：(e)-n'-(2-氰基-4-(5-甲?；?1-甲基-1h-吡咯-2-基)苯基)-n,n-二甲基甲脒的制備：將(e)-n'-(2-氰基-4-碘代苯基)-n,n-二甲基甲脒(330mg，1.10mmol)，1-甲基-1h-吡咯-2-甲醛(242mg，2.22mmol)，碳酸鉀(310mg，2.24mmol)，醋酸鈀(30mg，0.13mmol)混懸在n,n-二甲基乙酰胺(15ml)中，反應(yīng)物加熱至135度攪拌16個(gè)小時(shí)。過(guò)濾，經(jīng)硅膠柱分離純化得固體100mg，收率32.3％。

步驟b：5-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-1-甲基-1h-吡咯-2-甲醛的制備：將7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(90mg，0.37mmol)和(e)-n'-(2-氰基-4-(5-甲?；?1-甲基-1h-吡咯-2-基)苯基)-n,n-二甲基甲脒(100mg，0.36mmol)溶于乙酸(0.5ml)和乙酸異丙酯(1ml)，室溫?cái)嚢?8個(gè)小時(shí)。減壓濃縮，經(jīng)硅膠柱分離純化得固體105mg，收率61.8％。

步驟c：n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(1-甲基-5-(((2-(甲磺?；?乙基)氨基)甲基)-1h-吡咯-2-基)喹唑啉-4-胺的制備：根據(jù)實(shí)施例15的方法制備，使用5-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-1-甲基-1h-吡咯-2-甲醛替代5-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛。lc-ms:583.8[m+h]檢測(cè)值。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.20(d,1h,j＝1.1hz),8.79(s,1h),8.33(s,1h),8.02-7.91(m,2h),7.88-7.82(m,1h),7.82-7.69(m,2h),7.15(d,1h,j＝8.6hz),6.91(d,1h,j＝1.1hz),6.26(d,1h,j＝3.5hz),6.19(d,j＝3.5hz,1h),3.93(s,2h),3.68(s,3h),3.28-3.19(m,2h),3.19-3.08(m,2h),2.98(s,3h),2.27(s,3h).

實(shí)施例124

n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺的合成

根據(jù)實(shí)施例16的方法制備，使用丙烯酸替代2-氟丙烯酸。lcms:438.9[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(dmso-d6):δ10.52(s,1h),9.86(s,1h),9.68(s,1h),8.83(s,1h),8.59(s,1h),8.55(s,1h),8.20(s,1h),7.92(d,1h,j＝9.6hz),7.81(s,1h),7.75(dd,1h,j＝8.0,2.2hz),7.19(d,1h,j＝8.0hz),7.13(s,1h),6.55(dd,1h,j＝16.0,8.0hz),6.36(d,1h,j＝16.0hz),5.85(dd,1h,j＝8.0,4.0hz),2.16(s,3h).

實(shí)施例125

n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-氟喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺的合成

步驟a：n4-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-氟喹唑啉-4,6-二胺的制備：將n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(150mg，0.35mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入雷尼鎳(50mg)，氬氣置換三次，在氫氣球的環(huán)境下，室溫?cái)嚢?6個(gè)小時(shí)。墊硅藻土過(guò)濾，減壓濃縮得棕色固體100mg，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟b：n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-氟喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺的制備：根據(jù)實(shí)施例16的方法制備，50℃攪拌16個(gè)小時(shí)。lcms:474.8[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(dmso):δ10.6(s,1h),9.95(s,1h),9.68(s,1h),8.75(d,1h,j＝8.0hz),8.62(s,1h),8.60(s,1h),7.79(s,1h),7.76(dd,1h,j＝12.0,4.0hz),7.69(d,1h,j＝12.0hz),7.20(d,1h,j＝12.0hz),7.16(s,1h),5.81(dd,1h,j＝48.0,4.0hz),5.56(dd,1h,j＝16.0,4.0hz),2.19(s,3h).

實(shí)施例126

n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯基)-n⁶-(4,4-二甲基-4,5-二氫惡唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成

根據(jù)實(shí)施例19的方法制備，使用2,6-二甲基-4-硝基苯酚替代2-氟-4-硝基-苯酚，碳酸鈉替代碳酸氫鈉，80度攪拌16個(gè)小時(shí)。lcms:495.9[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(dmso):δ9.65(s,1h),9.52(s,1h),8.58(s,1h),8.48(s,1h),8.16(s,1h),8.03(s,1h),7.67-7.66(m,3h),7.07(s,1h),4.08(s,2h),2.13(s,6h),1.29(s,6h).

實(shí)施例127

n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺的合成

步驟a：n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺的制備：將n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(200mg，0.47mmol)懸浮于四氫呋喃(2ml)中，冷卻到0度。將乙醇鈉(120mg，1.76mmol)溶解在乙醇(470mg，10.2mmol)中，配成溶液。保持0℃下，將配制的乙醇鈉乙醇溶液滴加到上面的反應(yīng)物中，最終的混合物升至室溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)后，滴加上述粗品(800mg)的四氫呋喃溶液(10ml)。反應(yīng)液升至室溫?cái)嚢?8個(gè)小時(shí)，減壓濃縮得到粗品棕色固體，并直接用于下一步反應(yīng)。

根據(jù)實(shí)施例16的方法制備，使用n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺替代n-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺。lcms:500.8[m+h]檢測(cè)值。

實(shí)施例128

n-(4-((4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氧代丙酰胺的合成

根據(jù)實(shí)施例16的方法制備，使用2-氧代丙酸替代2-氟丙烯酸，50℃攪拌16個(gè)小時(shí)。lcms:455.8[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(cdcl3):δ9.83(s,1h),9.16(s,1h),8.65(s,1h),8.59(s,1h),8.24(s,1h),8.02(d,1h,j＝12.0hz),7.99(s,1h),7.78(d,1h,j＝8.0hz),7.74(s,1h),7.68(d,1h,j＝8.0hz),7.04(d,1h,j＝8.0hz),6.80(s,1h),2.51(s,3h),2.17(s,3h).

實(shí)施例129

n⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-n⁶-(4-乙基-4,5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成

步驟a：2-氨基-1-丁醇的制備：在100ml的三口反應(yīng)瓶中加入1-氨基環(huán)丙基甲酸甲酯(800mg，6.96mmol)和20ml四氫呋喃，氬氣保護(hù)下反應(yīng)冷卻至0℃，滴加四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(15ml，7.5mmol)。滴畢，反應(yīng)在室溫下攪拌18個(gè)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束經(jīng)淬滅，加硅藻土過(guò)濾后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾濃縮的粗產(chǎn)品800mg，并直接用于下一步反應(yīng)。

步驟b：(e)-n'-(2-氰基-4-(3-(1-羥基丁-2-)硫脲基)苯基)-n,n-二甲基甲脒的制備：在100ml的三口反應(yīng)瓶中加入硫羰基二咪唑(650mg，3.65mmol)和四氫呋喃(20ml)，氬氣保護(hù)下將反應(yīng)液冷卻至0℃下，攪拌條件加入(e)-n’-(4-氨基-2-氰基苯基)-n,n-二甲基甲脒(530mg，2.82mmol)，0℃下攪拌1小時(shí)后，滴加上述粗品(800mg)的四氫呋喃溶液(10ml)。反應(yīng)液升至室溫?cái)嚢?8個(gè)小時(shí)后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，經(jīng)乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱制備層析分離得到產(chǎn)品650mg，收率72.3％。

根據(jù)實(shí)施例4的方法制備，使用(e)-n'-(2-氰基-4-(3-(1-羥基丁-2-)硫脲基)苯基)-n,n-二甲基甲脒替代2-氰基-4-(3-1-羥基-2-甲基異丙基-2-基)硫脲基苯基-n,n,-二甲基甲脒。lc-ms:482.9[m+h]檢測(cè)值。¹h-nmr(meod-d4)δ9.46(s,1h),8.47(s,1h),8.44(s,1h),8.19(s,1h),7.79(s,1h),7.75-7.73(m,2h),7.63(d,1h,j＝8hz),7.21(d,1h,j＝8hz),6.96(s,1h),4.55-4.51(m,1h),4.17-4.13(m,2h),2.28(s,3h),1.78-1.74(m,1h),1.68-1.61(m,1h),1.01(t,3h,j＝8hz).

效果實(shí)施例

實(shí)施例a

egfr/erbb2酶促實(shí)驗(yàn)

首先，配制激酶所需要的1×反應(yīng)緩沖液，用去離子水將htrfkinease-tkkit中的5×enzymaticbuffer(hepes20mmph7.0，nan30.1％，bsa0.05％，原釩酸鈉0.5mm)稀釋至1倍，同時(shí)加入50nmsupplementenzymaticbuffer(sebreagent)，1mmmncl2，5mmmgcl2，1mmdtt。第二步是配制5×化合物，取10mm的受試化合物儲(chǔ)存液，在96孔化合物板中，用dmso將化合物分多步稀釋，獲得為初始濃度100×的化合物，之后再以此濃度化合物為第一個(gè)濃度，采用dmso進(jìn)行3倍梯度稀釋，共稀釋10個(gè)濃度。之后分別取1μl的梯度稀釋液加入19μl的1×反應(yīng)緩沖液中，配制成5×化合物備用。接著從96孔板中轉(zhuǎn)移2μl的5×化合物進(jìn)入384孔板中。無(wú)化合物對(duì)照孔中加入2μl的如下液體：1μl的dmso加入19μl的1×反應(yīng)緩沖液。空白對(duì)照孔中加入2μl的250mm的edta。第三步酶反應(yīng)階段，采用1×反應(yīng)緩沖液將激酶、底物(tksubstrate-biotin)、atp分別配制成2.5×的酶/底物混合液和2.5×的atp溶液。erbb2激酶的終濃度為：0.06ng/μl，atp終濃度為：4μm；egfr激酶的終濃度為：0.06units/μl，atp終濃度為：1.65μm；向384孔板中加入4μl的2.5×的酶/底物混合液，室溫孵育5分鐘；再向每孔中加入4μl的2.5×atp溶液，室溫反應(yīng)30分鐘。第四步反應(yīng)終止階段，用htrfdetectionbuffer配制2×的tkantibody-eu(k)與sa-xl665的混合液，tkantibody-eu(k)用量為每檢測(cè)孔5μl。酶反應(yīng)進(jìn)行30分鐘后，向384孔板中加入10μl上述液體，室溫反應(yīng)1小時(shí)。于envision^tm上進(jìn)行數(shù)據(jù)測(cè)定，選用337nm波長(zhǎng)的激光作為激發(fā)光，測(cè)定rfu665nm以及rfu620nm，并以rfu665nm/rfu620nm×10000作為最終數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

實(shí)施例b

細(xì)胞株的體外增殖抑制實(shí)驗(yàn)

1、細(xì)胞培養(yǎng)與接種：實(shí)驗(yàn)第一天，取正常培養(yǎng)的細(xì)胞，在其指數(shù)生長(zhǎng)狀態(tài)下，消化分散后，調(diào)整細(xì)胞密度至bt-4748.8×10⁴cells/ml，n87至6.6×10⁴cells/ml，每孔90μl接種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)板中；接種完成后將微孔板放置于37攝氏度，5％的co2的條件下培養(yǎng)過(guò)夜；2、加藥處理細(xì)胞：實(shí)驗(yàn)的第二天，從培養(yǎng)箱中取出微孔板，向微孔板中的每個(gè)孔中各加入10×化合物，每孔加入10μl，其中每個(gè)給藥濃度2個(gè)復(fù)孔，每個(gè)化合物共9個(gè)給藥濃度。根據(jù)不同的細(xì)胞株，各化合物的起始濃度有所不同，完成后將微孔板放置于37攝氏度，5％的co2的條件下培養(yǎng)72h；3、數(shù)據(jù)的采集：將微孔板從培養(yǎng)箱中取出，室溫平衡30分鐘。于每孔中加入100μl室溫平衡后的luminescentcellviabilityassay反應(yīng)液，1300rpm室溫震蕩2分鐘，之后將微孔板放置于heraeusmultifugex1r離心機(jī)中2000rpm離心1分鐘，室溫平衡10分鐘后，于envisiontm上測(cè)定熒光信號(hào)值。

生物學(xué)測(cè)試數(shù)據(jù)

下面所得到的數(shù)據(jù)均根據(jù)以上效果實(shí)施例中的方法測(cè)定，并列舉了實(shí)施例化合物的測(cè)試數(shù)據(jù)。下表中“--”表示尚未測(cè)試。

對(duì)cyp3a4、cyp2d6、cyp2c9、cyp2c19、cyp1a2的直接抑制研究

用體系為100μl的人肝微粒體(終濃度0.2mg·ml^-1)進(jìn)行直接抑制溫孵，陽(yáng)性對(duì)照體系含nadph(終濃度1mmol·l^-1)，陽(yáng)性抑制劑混合物(酮康唑0.01～10μmol·l^-1，奎尼丁0.01～10μmol·l^-1，磺胺苯吡唑0.1～100μmol·l^-1，反苯環(huán)丙胺為1～1000μmol·l^-1，α-萘黃酮0.01～10μmol·l^-1)，和底物混合物(終濃度為咪達(dá)唑侖10μmol·l^-1，睪酮100μmol·l^-1，右美沙芬10μmol·l^-1，雙氯芬酸20μmol·l^-1，s-美芬妥英50μmol·l^-1，非那西汀100μmol·l^-1)，溫孵20min后終止反應(yīng)。受試化合物組將陽(yáng)性抑制劑替換為0.1～100μmol·l^-1的受試化合物。用含內(nèi)標(biāo)磺甲硝咪唑0.1μg·ml^-1的乙腈1：3終止反應(yīng)，渦旋10min，6000×g離心10min，取50μl上清于96孔板中進(jìn)樣。通過(guò)測(cè)定底物代謝物的相對(duì)生成量來(lái)表示酶的相對(duì)活性，受試化合物對(duì)酶的抑制率＝(1-受試化合物的酶相對(duì)活性/陰性對(duì)照酶相對(duì)活性)×100％，根據(jù)濃度和抑制率計(jì)算ic50。

對(duì)cyp2b6和cyp2c8的直接抑制研究

用體系為100μl的人肝微粒體(終濃度0.2mg·ml^-1)進(jìn)行直接抑制溫孵，陽(yáng)性對(duì)照體系含nadph(終濃度1mmol·l-1)，陽(yáng)性抑制劑混合物(酮康唑0.05～50μmol·l^-1，孟魯司特鈉0.001～1μmol·l^-1)，和底物混合物(終濃度為安非拉酮50μmol·l^-1和紫杉醇5μmol·l^-1)，于37℃溫孵20min后終止反應(yīng)。受試化合物組將陽(yáng)性抑制劑替換為0.1～100μmol·l^-1的受試化合物。用含內(nèi)標(biāo)磺甲硝咪唑0.1μg·ml^-1的乙腈1：3終止反應(yīng)，渦旋10min，6000×g離心10min，取50μl上清于96孔板中進(jìn)樣。通過(guò)測(cè)定底物代謝物的相對(duì)生成量來(lái)表示酶的相對(duì)活性，受試化合物對(duì)酶的抑制率＝(1-受試化合物的酶相對(duì)活性/陰性對(duì)照酶相對(duì)活性)×100％，根據(jù)濃度和抑制率計(jì)算ic50。

本實(shí)驗(yàn)通過(guò)測(cè)定探針代謝物的相對(duì)生成量計(jì)算化合物對(duì)酶直接抑制作用的ic50，其中cyp3a4的活性用咪達(dá)唑侖和睪酮兩種探針同時(shí)表征。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，ic50>10μm屬于較弱的抑制，1μm<ic50<10μm屬于中等程度抑制，ic50<1μm屬于強(qiáng)烈抑制?；衔飅-4和arry-380同時(shí)進(jìn)行此試驗(yàn)，結(jié)果(見下面表格)顯示，化合物i-4比arry-380對(duì)cyp450酶的抑制作用弱，提示其在臨床應(yīng)用時(shí)發(fā)生藥物-藥物相互作用的可能性也比arry-380低。

化合物i-4和arry-380對(duì)cyp酶各亞型的ic50值*

*ic50>10μm屬于較弱的抑制；1μm<ic50<10μm屬于中等程度抑制；ic50<1μm屬于強(qiáng)烈抑制。

大、小鼠體內(nèi)藥代性質(zhì)研究

雄性sd大鼠5只，體重180-220g。大鼠實(shí)驗(yàn)前禁食不禁水12-16小時(shí)。2只靜脈注射給予3mg/kg的給藥溶液(3ml/kg，1mg/ml)，分別于給藥前和給藥后2、5、15、30、60、90、120、240、360、480、720、1440min大鼠眼底靜脈叢取血0.4ml于預(yù)先肝素化離心管中(10μl肝素鈉溶液/管)。3只灌胃給予6mg/kg的給藥混懸液(8ml/kg，0.75mg/ml)，分別于給藥前和給藥后5、15、30、60、90、120、240、360、480、720、1440min大鼠眼底靜脈叢取血0.4ml于預(yù)先肝素化離心管中(10μl肝素鈉溶液/管)。血樣于8000rpm離心5min，取血漿于離心管中-20℃保存?zhèn)溆谩?/p>

雄性icr小鼠24只，體重18-22g。小鼠實(shí)驗(yàn)前禁食不禁水12-16小時(shí)。24只小鼠分為2組，每組12只。第一組靜脈注射3mg/kg的化合物(10ml/kg，0.3mg/ml)，分別于給藥前和給藥后2、5、15、30、60、90、120、240、360、480、720、1440min小鼠眼底靜脈叢取血0.4ml于預(yù)先肝素化離心管中(10μl肝素鈉溶液/管)。第二組灌胃給予10mg/kg的化合物(20ml/kg，0.5mg/ml)，分別于給藥前和給藥后5、15、30、60、90、120、240、360、480、720、1440min小鼠眼底靜脈叢取血0.4ml于預(yù)先肝素化離心管中(10μl肝素鈉溶液/管)。每只小鼠取2～3個(gè)時(shí)間點(diǎn)。血樣于8000rpm離心5min，取血漿于離心管中-20℃保存?zhèn)溆谩?/p>

取大鼠或小鼠血漿樣品50μl，加入200μl含內(nèi)標(biāo)(普萘洛爾，2.5ng/ml)的乙腈沉淀蛋白。渦旋10min，6000g離心10min，取上清用流動(dòng)相稀釋于96孔板中，經(jīng)uplc/ms-ms測(cè)定血漿中藥物濃度。

得到大鼠或小鼠血漿中藥物濃度，經(jīng)非房室模型進(jìn)行藥代參數(shù)的計(jì)算，其中cmax為峰濃度，tmax為達(dá)到cmax時(shí)的時(shí)間，均為灌胃給藥下的實(shí)測(cè)值，為藥時(shí)曲線下面積；auc0–∞＝auc0–t+ct/ke，其中ct最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)時(shí)的血漿濃度，ke為藥時(shí)曲線末端相的消除速率常數(shù)；t1/2＝0.693/ke，為半衰期。靜注給藥后，cl＝dose/auc0–∞，為血漿清除率，其中dose為給藥劑量；vss＝cl×mrt，為穩(wěn)態(tài)的分布容積，其中為平均滯留時(shí)間。絕對(duì)生物利用度f(wàn)＝(aucpo×doseiv)/(auciv×dosepo)×100％，其中po為灌胃給藥，iv為靜注給藥。

將化合物i-4與arry-380進(jìn)行大鼠、小鼠體內(nèi)藥代性質(zhì)的研究，結(jié)果顯示，化合物i-4和arry-380在大鼠體內(nèi)的f值分別為15.4％和9.5％，在小鼠體內(nèi)的f值分別為96.2％和61.0％。因此，在大、小鼠體內(nèi)，同等劑量下化合物i-4的絕對(duì)生物利用度均高于arry-380。

人源裸鼠移植瘤模型體內(nèi)試驗(yàn)

我們同時(shí)建立兩種her2高表達(dá)的裸鼠移植瘤模型。

化合物i-4在her2高表達(dá)人胃癌nci-n87移植瘤裸鼠模型中的藥效評(píng)價(jià)：雄性balb/c裸小鼠皮下接種atcc來(lái)源的nci-n87細(xì)胞5*10⁶/只，待腫瘤體積達(dá)到～210mm³左右時(shí)，動(dòng)物分組給藥；化合物i-4的藥效活性以腫瘤體積抑制率(gi％)表示，其計(jì)算公式為：gi(％)＝[1-(ti-t0)/(vi-v0)]×100(其中ti：給藥組腫瘤體積，t0：給藥組d0天的腫瘤體積，vi：溶劑對(duì)照組腫瘤體積，v0：溶劑對(duì)照組d0天的腫瘤體積)。兩組間比較用t-test進(jìn)行分析，p<0.05認(rèn)為有顯著性差異，p<0.01認(rèn)為有極顯著性差異。連續(xù)口服給藥22天后，化合物i-4100mpk組(gi％為117.9％)與lapatinib50mpk(bid)組(gi％為87.8％)的抑瘤效果相比，存在極顯著性差異(**p<0.01)?；衔飅-450mpk組(gi％為84.3％)與arry-38050mpk組(gi％為59.5％)的抑瘤效果相比，存在顯著性差異(*p<0.05)。截至試驗(yàn)結(jié)束當(dāng)日，試驗(yàn)各組動(dòng)物體重未見明顯下降。

在her2高表達(dá)人乳腺癌bt-474移植瘤裸鼠體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)中的藥效評(píng)價(jià)：雌性balb/c裸小鼠皮下包埋β-雌二醇緩釋藥片，并接種atcc來(lái)源的bt-474細(xì)胞1*10⁷/只，待腫瘤體積達(dá)到～130mm³左右時(shí)，動(dòng)物分組給藥；化合物i-4的藥效活性以腫瘤體積抑制率(gi％)表示，其計(jì)算公式為：gi(％)＝[1-(ti-t0)/(vi-v0)]×100(其中ti：給藥組腫瘤體積，t0：給藥組d0天的腫瘤體積，vi：溶劑對(duì)照組腫瘤體積，v0：溶劑對(duì)照組d0天的腫瘤體積)。兩組間比較用t-test進(jìn)行分析，p<0.05認(rèn)為有顯著性差異，p<0.01認(rèn)為有極顯著性差異。候選化合物連續(xù)口服給藥20天后，化合物i-4的50，100mpk組的gi％分別為103.2％和126.4％，與lapatinib50mpk(bid)組的抑瘤效果(gi％為19.2％)相比，存在極顯著性差異(**p<0.01)。化合物i-425mpk組(gi％為70.3％)與lapatinib50mpk(bid)組的抑瘤效果相比，存在顯著性差異(*p<0.05)?；衔飅-4100mpk組(gi％為126.4％)與arry-380100mpk組(gi％為108.8％)的抑瘤效果相比，存在顯著性差異(*p<0.05)。化合物i-4在本實(shí)驗(yàn)中存在較明顯的劑量依賴而且顯示出良好的耐受性。