本發(fā)明涉及化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，有關(guān)布瓦西坦的關(guān)鍵中間體的晶型及其制備純化方法。
背景技術(shù)：
：癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)的常見病，在人群中的發(fā)病率為0.6%～1.1%，其中60%～70%的患者在服用抗癲癇藥物時仍會發(fā)作，導(dǎo)致一部分患者自行停止藥物治療。目前我國有約600萬以上的癲癇患者，每年新發(fā)癲癇患者65萬～70萬，大約25%為難治性癲癇。雖然目前癲癇的診療取得了很大的進展，但難治性癲癇患者的數(shù)量卻在日益增多。廣義難治性癲癇是指使用目前的抗癲癇藥物（aeds）規(guī)范治療，不能終止其發(fā)作或已被臨床證實是難治的癲癇及癲癇綜合征。布瓦西坦（brivaracetam）是一個新型的高親和力的突觸囊泡蛋白2a配體，可抑制神經(jīng)元電壓依賴性鈉通道，用于治療難治性癲癇部分性發(fā)作。布瓦西坦的ii期，iii期臨床試驗皆有較好的療效。布瓦西坦的主要不良事件的發(fā)生率與安慰劑組的發(fā)生率相似，均為輕度至中度的疲勞、頭痛、鼻咽炎、惡心、嗜睡和頭暈。無患者因不良事件而中斷治療。結(jié)果表明布瓦西坦片在輔助治療年齡為16～65歲的難治性癲癇部分性發(fā)作患者中是有效的且耐受性良好?？傮w而言，布瓦西坦是繼左乙拉西坦之后的一個前景十分良好的第三代抗癲癇類藥物。目前為止，關(guān)于布瓦西坦合成的國內(nèi)專利還未見報道。國外相關(guān)專利報道也不多，諸如專利us6,784,197,us7,629,474，us8,957,226，us8,338,621，us8,076,493及其相關(guān)專利報道了布瓦西坦的合成，其中us6,784,197,us7,629,474和報道了一些合成路線，這些合成路線所存在的問題主要集中在，工藝路線不能選擇性的合成目標(biāo)手性分子，存在需要柱層析純化、手性高效液相色譜純化等不利于工業(yè)放大生產(chǎn)的操作方法。手性hplc分離需要昂貴的設(shè)備和耗材，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。另外在手性hplc分離中，如果要提高收率，降低成本，必然會導(dǎo)致收集較多的異構(gòu)體成分，品質(zhì)會因此而降低，大量手性雜質(zhì)的存在可能會導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)，影響藥物的安全性。另外，專利cn104892483a報道了不對稱催化氫化的方法，但是其中使用了昂貴的手性配體，路線不經(jīng)濟。cn106279074a、cn106365986a和cn106432030a報道了一種通過低價易得的手性原料合成布瓦西坦，路線不涉及昂貴的手性催化劑或配體，也不需要手性hplc分離純化最終產(chǎn)品，其中化合物i是合成布瓦西坦的一個中間體。較晚的另一篇專利cn105646319a也報道了類似的合成布瓦西坦的方法，其路線方案與cn106279074a、cn106365986a和cn106432030a中報道的部分路線類同?；衔锏亩嗑褪侵冈诨衔镂镏写嬖谟袃煞N或兩種以上的不同晶型物質(zhì)狀態(tài)。多晶型現(xiàn)象的在有機化合物中廣泛存在。同一化合物的不同晶型在溶解度、熔點、密度、穩(wěn)定性等方面有顯著的差異，從而不同程度的影響化合物的穩(wěn)定性、均一性。不同的晶型在化合物的純化過程中通過結(jié)晶對化合物的提純能力有著明顯的不同。因此，藥物工藝研發(fā)中進行全面系統(tǒng)的多晶型篩選，選擇最合適開發(fā)的晶型，是不可忽視的重要研究內(nèi)容之一。藥物中間體化合物的晶型與純化工藝的研究有利于降低藥物活性成分的生產(chǎn)成本，提高藥物活性成分的品質(zhì)，保證藥物制劑的品質(zhì)與安全性。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明提供一種布瓦西坦中間體化合物i的新晶型，本發(fā)明提供的新晶型有良好的穩(wěn)定性、工藝可開發(fā)和易處理等有利性能，且制備方法簡單，成本低廉，對該藥物活性成分的生產(chǎn)、純化和品質(zhì)控制具有重要價值。具體的，本發(fā)明的一個目的是提供布瓦西坦中間體化合物i的一種新晶型，命名為晶型a。本發(fā)明提供的晶型a，其特征在于，其x射線粉末衍射圖在2theta值為7.9°±0.2°，15.7°±0.2°，21.7°±0.2°,28.6°±0.2°處具有特征峰。更進一步的，所述的晶型a，其特征還在于，其x射線粉末衍射圖在2theta值為2theta值為17.4°±0.2°，25.5°±0.2°，28.1°±0.2°處具有特征峰。更進一步的，所述的晶型a，其特征還在于，其x射線粉末衍射圖在2theta值為14.0°±0.2°，19.1°±0.2°，36.5°±0.2°處具有特征峰。更進一步的，所述晶型a，其特征在于，其x射線粉末衍射圖基本上與圖1一致。本發(fā)明的另一個目的是提供化合物i的純化方法，其特征在于，包括將化合物i粉末加入到一種或多種溶劑的混合體系中結(jié)晶得到。更進一步的，所述結(jié)晶方法包括混懸攪拌，加熱降溫，揮發(fā)或反溶劑添加。更進一步的，所述溶劑包括水，醇類，醚類，酮類，酯類，芳香烴，鹵代烴，腈類，硝基烷烴，脂肪烴類溶劑的單一或混合體系。優(yōu)選的，所述溶劑是四氫呋喃和正庚烷的混合溶劑。本發(fā)明的另一目的是提供一種包含有化合物i晶型a的化合物的用途，此化合物i通過一步簡單的成環(huán)反應(yīng)可以合成抗癲癇類的藥物布瓦西坦。本發(fā)明的另一目的是提供一種高手性純度化合物i，所述化合物i中，其對映及非對映異構(gòu)體化合物的含量不大于2.5%。更進一步的，其對映及非對映異構(gòu)體化合物的含量不大于1.0%。更進一步的，其對映及非對映異構(gòu)體化合物的含量不大于0.5%。更進一步的，其對映及非對映異構(gòu)體化合物的含量不大于0.15%。其特征還在于，對映及非對映異構(gòu)體化合物的含量不大于2.5%的高手性純度化合物i，通過晶型a，結(jié)晶純化制得。本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明提供的晶型有較好的穩(wěn)定性；本發(fā)明提供的結(jié)晶方法可以有效的將化合物i中對映和非對映異構(gòu)體控制在2.5%以下，進一步的，1.0%以下，進一步的，0.5%以下，進一步的，0.15%以下；本發(fā)明提供的結(jié)晶方法得到的高手性純度的化合物i可以用來生產(chǎn)高手性純度的布瓦西坦，提高最終藥物有效成分的手性純度，降低因為手性雜質(zhì)帶來的潛在的不良反應(yīng)，從而提高藥物的安全性；本發(fā)明提供的新晶型的制備方法簡單且重復(fù)性好，溶劑不易殘留，且過程可控，適合直接用于工業(yè)化生產(chǎn)。附圖說明圖1為化合物i晶型a的xrpd圖。圖2為化合物i晶型a的tga圖和dsc圖疊圖。具體的實施方式以下通過具體的實施例進一步的闡述本發(fā)明，但并不用于限制本發(fā)明的保護范圍。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可在權(quán)利要求范圍內(nèi)對制備方法和使用儀器做出改進，這些改進也應(yīng)被視為本發(fā)明的保護范圍。因此，本發(fā)明的保護范圍應(yīng)以權(quán)利要求為準(zhǔn)。下述實施例中，所述的實驗方法通常按照常規(guī)條件或制造廠商建議的條件實施；所述化合物i通過專利wo2016191435方法制備。本發(fā)明中所用到的縮寫解釋如下：xrpd：x射線粉末衍射dsc：差示掃描量熱分析tga：熱重分析本發(fā)明所述的x射線粉末衍射圖在panalyticalempyreanx衍射粉末衍射儀上采集。xrpd掃描參數(shù)startposition[°2th.]:3.0056；endposition[°2th.]:39.9906；stepsize[°2th.]:0.0167；scansteptime[s]:17.8500；k-alpha1[?]:1.54060；k-alpha2[?]:1.54443；電壓:40ma；電流：45kv。本發(fā)明所述差示掃描量熱分析（dsc）圖在taq200上采集。本發(fā)明所述差示掃描量熱分析（dsc）的方法參數(shù)如下：掃描速率：10°c/min保護氣體：氮氣本發(fā)明所述熱重分析（tga）圖在taq500上采集。本發(fā)明所述熱重分析（tga）的方法參數(shù)如下：掃描速率：10°c/min保護氣體：氮氣實施例1化合物i晶型a的制備方法：將30g化合物i加入180ml的四氫呋喃中，升溫至60°c，攪拌0.5h，緩慢加入360ml正庚烷，緩慢降溫至0~10°c，過濾，所得濾餅置于50°c真空烘箱內(nèi)干燥過夜，所得固體經(jīng)檢測為晶型a，收率91%，hplc99.79%，手性hplc：化合物i為99.98%，化合物(r,s)-i未檢測到，化合物(r,r)-i為0.01%，化合物(s,s)-i為0.01%。本實施例得到的晶型a的xrpd數(shù)據(jù)如表1所示。表12thetad間隔相對強度%7.8511.26100.0013.946.352.4615.685.6515.1517.395.102.7419.074.651.7121.734.096.5025.473.492.3028.043.183.3628.613.1220.7636.492.461.94實施例2化合物i晶型a的制備方法：將20g化合物i粉末加入120ml的四氫呋喃中，升溫至60°c，攪拌0.5h，緩慢加入120ml正庚烷，緩慢降溫至0~10°c，過濾，所得濾餅置于50°c真空烘箱內(nèi)干燥過夜，所得固體經(jīng)檢測為晶型a，收率80%，hplc99.85%，手性hplc：化合物i為99.95%，化合物(r,s)-i未檢測到，化合物(r,r)-i未檢測到，化合物(s,s)-i為0.05%。本實施例得到的晶型a的xrpd數(shù)據(jù)如表2所示。表22thetad間隔相對強度%7.8611.24100.0013.966.346.6815.695.6422.2617.415.097.0319.104.646.8521.764.0825.6525.523.4910.5328.083.1813.4128.643.1150.9136.542.466.21實施例3化合物i晶型a的制備方法：將1.28kg化合物i粉末加入7.7l的四氫呋喃中，升溫至60°c，攪拌0.5h，緩慢加入15.4l正庚烷，緩慢降溫至0~10°c，過濾，所得濾餅置于50°c真空烘箱內(nèi)干燥過夜，所得固體經(jīng)檢測為晶型a，收率82%，hplc99.00%，手性hplc：化合物i為99.95%，化合物(r,s)-i未檢測到，化合物(r,r)-i為0.03%，化合物(s,s)-i為0.02%。本實施例得到的晶型a的xrpd數(shù)據(jù)如表3所示。表32thetad間隔相對強度%7.8611.24100.0013.956.344.9315.695.6417.5317.405.095.1319.084.644.2221.754.0816.2625.493.495.8828.063.178.2028.623.1135.4336.512.463.11實施例4化合物i重結(jié)晶方法：將500mg化合物i粉末加入4.5ml的丙酮中，升溫至50°c，攪拌0.5h，緩慢加入6ml甲基環(huán)己烷，緩慢降溫至0~10°c，過濾，所得濾餅置于50°c真空烘箱內(nèi)干燥過夜，收率56.2%，hplc97.48%。實施例5化合物i重結(jié)晶方法：將500mg化合物i粉末加入4.5ml的丙酮中，升溫至50°c，攪拌0.5h，緩慢加入6ml正庚烷，緩慢降溫至0~10°c，過濾，所得濾餅置于50°c真空烘箱內(nèi)干燥過夜，收率57.5%，hplc96.29%。實施例6化合物i重結(jié)晶方法：將500mg化合物i粉末加入4.5ml的丙酮中，升溫至50°c，攪拌0.5h，緩慢加入4ml甲基叔丁基醚，緩慢降溫至0~10°c，過濾，所得濾餅置于50°c真空烘箱內(nèi)干燥過夜，收率51.2%，hplc95.73%。實施例7化合物i重結(jié)晶方法：將500mg化合物i粉末加入3ml的四氫呋喃中，升溫至60°c，攪拌0.5h，緩慢加入5ml甲基環(huán)己烷，緩慢降溫至0~10°c，過濾，所得濾餅置于50°c真空烘箱內(nèi)干燥過夜，收率63.4%，hplc96.59%。實施例8化合物i重結(jié)晶方法：將500mg化合物i粉末加入3ml的四氫呋喃中，升溫至60°c，攪拌0.5h，緩慢加入5ml甲基叔丁基醚，緩慢降溫至0~10°c，過濾，所得濾餅置于50°c真空烘箱內(nèi)干燥過夜，收率56.8%，hplc95.67%。實施例9化合物i重結(jié)晶方法：將500mg化合物i粉末加入4.5ml的乙腈中，升溫至60°c，攪拌0.5h，緩慢加入6ml水，緩慢降溫至0~10°c，過濾，所得濾餅置于50°c真空烘箱內(nèi)干燥過夜，收率75.8%，hplc96.68%。實施例10化合物i重結(jié)晶方法：將500mg化合物i粉末加入4.5ml的丙酮中，升溫至50°c，攪拌0.5h，緩慢加入6ml水，緩慢降溫至0~10°c，過濾，所得濾餅置于50°c真空烘箱內(nèi)干燥過夜，收率80.5%，hplc95.70%。本申請包括但不限于以上實施例，凡是在本申請精神的原則下進行的任何等同替代或局部改進，都將視為在本申請的保護范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁12