本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮椤?01510071074.9”，發(fā)明名稱為“氨甲酰基吡啶酮hiv整合酶抑制劑的方法和中間體”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明包括用于合成具有hiv整合酶抑制活性的化合物的已知方法的改進(jìn)。

發(fā)明背景

2006年11月2日公開的全文經(jīng)此引用并入本文的wo2006/116764描述了各種化合物和用于制備它們的詳細(xì)合成方案。特別地，第16、27和32步涉及使用可能包括四氧化鋨的一種試劑由雙鍵生成-cho基團(tuán)。

發(fā)明概述

提供了制造不經(jīng)過烯屬基團(tuán)和不必使用鋨試劑連接到6元環(huán)的雜原子上的醛亞甲基、或水合或半縮醛亞甲基的方法。

發(fā)明詳述

本發(fā)明包括制備式（i）的化合物的方法：

其中

r是–cho、–ch(oh)2或–ch(oh)(or⁴)；

p¹是h或羥基保護(hù)基；

p³是h或羧基保護(hù)基；

r³是h、鹵素、羥基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的低級(jí)烯基、任選取代的低級(jí)烷氧基、任選取代的低級(jí)烯氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜環(huán)基團(tuán)、任選取代的雜環(huán)氧基和任選取代的氨基；

r⁴是低級(jí)烷基；

r^x是h、鹵素或r²-x-nr¹-c(o)-；

r²是任選取代的芳基；

x是單鍵、選自o、s、so、so2和nh的雜原子基團(tuán)或低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基，其中各自可以被雜原子插入；且

r¹是h或低級(jí)烷基；

包括下列步驟：

i)使式（ii）的化合物：

與式（iii）或（iv）的胺反應(yīng)：

其中r⁵和r⁶獨(dú)立地為低級(jí)烷基或r⁵和r⁶可以是烷基并連接形成5-、6-或7-元環(huán)，

,

以分別產(chǎn)生式（v）或（vi）的中間體：

和

ii)將（v）或（vi）再官能化以產(chǎn)生（i）。

術(shù)語“低級(jí)烷基”，單獨(dú)或與任何其它術(shù)語結(jié)合，是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和脂族烴基。烷基的實(shí)例包括，但不限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，正己基等。

術(shù)語“低級(jí)環(huán)烷基”是指任何化學(xué)穩(wěn)定構(gòu)型的由3-6個(gè)碳組成的飽和或部分飽和的碳環(huán)。適合的碳環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)己烯基。

術(shù)語“低級(jí)烯基”，單獨(dú)或與任何其它術(shù)語結(jié)合，是指具有1-2個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烷基。烯基的實(shí)例包括，但不限于，例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基、己二烯基等。

術(shù)語“低級(jí)亞烷基”是指直鏈或支鏈二價(jià)烴基，優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子，除非另有規(guī)定。在這里使用的“亞烷基”的實(shí)例包括，但不限于，亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞丁基，異亞丁基等。

術(shù)語“低級(jí)亞烯基”是指直鏈或支鏈的一個(gè)或兩個(gè)碳-碳雙鍵的二價(jià)烴基。

術(shù)語“低級(jí)烷氧基”指烷基醚基，其中術(shù)語“烷基”如以上所定義。適合的烷基醚基的實(shí)例包括，但不限于，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等。

術(shù)語“鹵素”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)或碘(i)。

術(shù)語“芳基”，單獨(dú)或與任何其它術(shù)語組合，是指含有6個(gè)碳原子，且更優(yōu)選6-10個(gè)碳原子的碳環(huán)芳族結(jié)構(gòu)部分（例如苯基或萘基）。芳基的實(shí)例包括，但不限于苯基，萘基，茚基，薁基（azulenyl），芴基，蒽基，菲基（phenanthrenyl），四氫萘基，茚滿基，菲啶基等。除非另有說明，術(shù)語“芳基”還包括芳族烴基的每一種可能的位置異構(gòu)體，例如1-萘基，2-萘基，5-四氫萘基，6-四氫萘基，1-菲啶基，2-菲啶基，3-菲啶基，4-菲啶基，7-菲啶基，8-菲啶基，9-菲啶基和10-菲啶基。芳基的實(shí)例包括，但不限于苯基，萘基，茚基，薁基，芴基，蒽基，菲基，四氫萘基，茚滿基，菲啶基等。術(shù)語“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。芳烷基的實(shí)例包括，但不限于芐基和苯乙基。

這里使用的術(shù)語“雜環(huán)基”和“雜環(huán)”是指3-7員單環(huán)雜環(huán)或8-11員雙環(huán)雜環(huán)體系，其任何一個(gè)環(huán)是飽和、部分飽和或不飽和的，并且如果是單環(huán)的話可以任選是苯并稠合的（benzofused）。每個(gè)雜環(huán)由一個(gè)或多個(gè)碳原子和1-4個(gè)選自n、o和s中的雜原子組成，且其中氮和硫雜原子可以任選被氧化，且氮原子可以任選被季銨化，并且包括其中以上定義的任何雜環(huán)稠合于苯環(huán)上的任何雙環(huán)基團(tuán)。該雜環(huán)可連接在任何碳或雜原子上，前提是該連接導(dǎo)致了穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生。優(yōu)選的雜環(huán)包括5-7員單環(huán)雜環(huán)和8-10員雙環(huán)雜環(huán)。當(dāng)該雜環(huán)具有取代基時(shí)，應(yīng)該理解的是，所述取代基可以連接于環(huán)中的任何原子上，不論是雜原子還是碳原子，前提是獲得穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)?！半s芳族化合物”或“雜芳基”包括在如以上定義的雜環(huán)內(nèi)，并且一般是指其中環(huán)體系為含有5-20個(gè)碳原子，優(yōu)選5-10個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)的雜環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳，優(yōu)選1-4個(gè)環(huán)碳各自被雜原子如n、o、s和p置換。優(yōu)選的雜芳基包括5-6員單環(huán)雜芳基和8-10員雙環(huán)雜芳基。也包括在術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)的”或“雜環(huán)基”范圍內(nèi)的是其中非芳族含雜原子的環(huán)稠合于一個(gè)或多個(gè)芳族環(huán)的基團(tuán)，例如二氫吲哚基、苯并二氫吡喃基、菲啶基或四氫喹啉基，其中該基團(tuán)或連結(jié)點(diǎn)是在非芳族含雜原子的環(huán)上。除非另有說明，術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)的”或“雜環(huán)基”也包括雜環(huán)基的每一可能的位置異構(gòu)體，例如1-二氫吲哚基、2-二氫吲哚基、3-二氫吲哚基。雜環(huán)的實(shí)例包括咪唑基，咪唑啉基（imidazolinoyl），咪唑烷基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，吲唑基，吲唑啉基（indazolinolyl），全氫噠嗪基（perhydropyridazyl），噠嗪基（pyridazyl），吡啶基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，吡唑基，吡嗪基，喹喔啉基（quinoxolyl），哌啶基，吡喃基，吡唑啉基，哌嗪基，嘧啶基，噠嗪基，嗎啉基，硫雜嗎啉基（thiamorpholinyl），呋喃基，噻吩基，三唑基，噻唑基，咔啉基（carbolinyl,），四唑基，噻唑烷基，苯并呋喃基（benzofuranoyl），硫雜嗎啉基砜，噁唑基，噁二唑基，苯并噁唑基，氧代哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代吖庚因基（oxoazepinyl），吖庚因基（azepinyl），異噁唑基（isoxozolyl），異噻唑基，呋咱基（furazanyl），四氫吡喃基，四氫呋喃基，噻唑基，噻二唑基，間二氧雜環(huán)戊烯基（dioxolyl），二氧雜環(huán)己烯基（dioxinyl），氧硫雜環(huán)戊烯基（oxathiolyl），苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，二硫戊環(huán)基（dithiolyl），苯硫基，四氫噻吩基（tetrahydrothiophenyl），環(huán)丁砜基，二氧雜環(huán)己烷基，二氧戊環(huán)基，四氫呋喃并二氫呋喃基（tetahydrofurodihydrofuranyl），四氫吡喃并二氫呋喃基（tetrahydropyranodihydrofuranyl），二氫吡喃基，四氫呋喃并呋喃基（tetradyrofurofuranyl）和四氫吡喃并呋喃基（tetrahydropyranofuranyl）。

任選的取代基是羥基、鹵素、氨基和低級(jí)烷基。

保護(hù)基可以選自本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的基團(tuán)，包括在greene，theodoraw.；wuts，peterg.m.，protectivegroupsinorganicsynthesis.第二版(1991)，第473頁或kocienski，philipj.protectinggroups.第三版2005(2005)，第679頁中公開的保護(hù)基。

本發(fā)明以上述方法為特征，其中在所述式（i）的化合物中，r³是h。

本發(fā)明以上述方法為特征，其中在所述式（i）的化合物中，r是–cho。

本發(fā)明以上述方法為特征，其中在所述式（i）的化合物中，r是–ch(oh)2。

本發(fā)明以上述方法為特征，其中在所述式（i）的化合物中，r是-ch(oh)(or⁴)。

本發(fā)明以上述方法為特征，其中在所述式（i）的化合物中，r³是h、鹵素、羥基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的低級(jí)烯基、任選取代的低級(jí)烷氧基。

本發(fā)明以上述方法為特征，其中所述式（i）的化合物具有式（vii）：

。

本發(fā)明以上述方法為特征，其中所述式（i）的化合物具有式（ia）：

。

本發(fā)明以上述方法為特征，其中所述式（i）的化合物具有式（viii）：

。

本發(fā)明以上述方法為特征，其中所述式（i）的化合物具有式（ix）：

。

本發(fā)明以上述方法為特征，其中所述式（ii）的化合物具有式（iia）：

。

本發(fā)明包括制備式（i）的化合物的方法：

其中

r是–ch(oh)(or⁴)；

p¹是羥基保護(hù)基；

p³是h；

r³是h；

r⁴是低級(jí)烷基；

r^x是r²-x-nr¹-c(o)-；

r²是任選取代的芳基；

x是低級(jí)亞烷基；且

r¹是h；

包括下列步驟：

iii)使式（ii）的化合物：

與式（iii）的胺反應(yīng)：

其中r⁵和r⁶獨(dú)立地為低級(jí)烷基，

以產(chǎn)生式（v）的中間體

和

iv)將（v）再官能化以產(chǎn)生（i）。

本發(fā)明的方法中所用的具體化合物包括下列實(shí)施例中所用的下式（iia）、（via）、（vib）和（ia）的那些。

本發(fā)明的合成程序的產(chǎn)物（ia）可以與例如式h2nch2ch2ch2oh的胺縮合，如果r^x是h則溴化，羰基化并酰胺化，最后脫芐基以產(chǎn)生wo2006/116764第240頁標(biāo)作（i-7）的化合物，其中(r)m是4-f且r^a是h?；蛘?，這種化合物可根據(jù)本發(fā)明以（i）為原料合成，其中r^x是p-f-苯基-ch2-nh-c(o)-，r³是h，p¹是芐基(bn)且p³是羧基保護(hù)基。

此外，通過本發(fā)明的方法制成的式（i）的化合物包括下式（vii）、（viii）和（ix）的那些：

更具體地，步驟i)可以在質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑，如etoh、thf或dmf中在大約50-150℃的溫度下進(jìn)行大約1-10小時(shí)。

更具體地，對(duì)二醇起始原料（vi）而言，步驟ii)可以在溶劑，如h2o、meoh或ch3cn中在環(huán)境溫度下用氧化劑，如naio4、ruo4或pb(oac)4進(jìn)行一個(gè)或更多個(gè)小時(shí)。對(duì)縮醛型起始原料，如（v）而言，反應(yīng)可以在酸，如hcl、cf3cooh或hco2h中，任選在加熱下進(jìn)行。

步驟ii)還可涉及r^x位置處的再官能化，例如r^x=h再官能化成r^x=br，任選進(jìn)一步再官能化成r^x=r²-x-nr¹-c(o)-。步驟ii)還可涉及p³的再官能化，例如p³=h再官能化成p³=me。

本發(fā)明以上述方法為特征，其中所述再官能化步驟ii)包括將式（v）的中間體脫甲基以產(chǎn)生式（i）的化合物。

本發(fā)明以上述方法為特征，其中所述再官能化步驟ii)包括使式（vi）的中間體與naio4反應(yīng)以產(chǎn)生式（i）的化合物。

本發(fā)明以下式（v）的化合物為特征：

其中

p¹是h或羥基保護(hù)基；

p³是h或羧基保護(hù)基；

r³是h、鹵素、羥基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的低級(jí)烯基、任選取代的低級(jí)烷氧基、任選取代的低級(jí)烯氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜環(huán)基團(tuán)、任選取代的雜環(huán)氧基和任選取代的氨基；

r^x是h、鹵素或r²-x-nr¹-c(o)-；

r²是任選取代的芳基；

x是單鍵、選自o、s、so、so2和nh的雜原子基團(tuán)或低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基，其中各自可以被雜原子插入；

r¹是h或低級(jí)烷基；且

r⁵和r⁶獨(dú)立地為低級(jí)烷基或r⁵和r⁶可以是烷基并連接形成5-、6-或7-元環(huán)。

本發(fā)明以上式（v）的化合物為特征，其中r³是h。

本發(fā)明以下式（va）的化合物為特征：

其中

p¹是h或羥基保護(hù)基；

p³是h或羧基保護(hù)基；

r³是h、鹵素、羥基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的低級(jí)烯基、任選取代的低級(jí)烷氧基、任選取代的低級(jí)烯氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜環(huán)基團(tuán)、任選取代的雜環(huán)氧基和任選取代的氨基；

r^x是h、鹵素或r²-x-nr¹-c(o)-；

r²是任選取代的芳基；

x是單鍵、選自o、s、so、so2和nh的雜原子基團(tuán)或低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基，其中各自可以被雜原子插入；且

r¹是h或低級(jí)烷基。

本發(fā)明以上式（v）的化合物為特征，其中r³是h。

本發(fā)明以下式（vi）的化合物為特征：

其中

p¹是h或羥基保護(hù)基；

p³是h或羧基保護(hù)基；

r³是h、鹵素、羥基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的低級(jí)烯基、任選取代的低級(jí)烷氧基、任選取代的低級(jí)烯氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜環(huán)基團(tuán)、任選取代的雜環(huán)氧基和任選取代的氨基；

r^x是h、鹵素或r²-x-nr¹-c(o)-；

r²是任選取代的芳基；

x是單鍵、選自o、s、so、so2和nh的雜原子基團(tuán)或低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基，其中各自可以被雜原子插入；且

r¹是h或低級(jí)烷基。

本發(fā)明以上式（v）的化合物為特征，其中r³是h。

本發(fā)明以下式（i）的化合物為特征：

其中

r是–ch(oh)(och3)；

p¹是–bn；

p³是–ch3；

r³是–h；且

r^x是br。

本發(fā)明以下式（14）的化合物為特征：

。

本發(fā)明以下式（15）的化合物為特征：

。

本發(fā)明以下式（i）的化合物為特征：

其中

r是–ch(oh)2；

p¹是h或羥基保護(hù)基；

p³是h或羧基保護(hù)基；

r³是h、鹵素、羥基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的低級(jí)烯基、任選取代的低級(jí)烷氧基、任選取代的低級(jí)烯氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜環(huán)基團(tuán)、任選取代的雜環(huán)氧基和任選取代的氨基；

r¹是h或低級(jí)烷基；

r^x是h、鹵素或r²-x-nr¹-c(o)-；

r²是任選取代的芳基；且

x是單鍵、選自o、s、so、so2和nh的雜原子基團(tuán)或低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基，其中各自可以被雜原子插入。

在下列實(shí)施例中和在本說明書通篇中，可以使用下列縮寫：me（甲基）、bn（芐基）、aq（水溶液）、et（乙基）、c（攝氏度）。

下列實(shí)施例僅用于舉例說明而無意以任何方式限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例

實(shí)施例1

實(shí)施例1e的起始原料是本發(fā)明的方法的式（iia）的化合物，其還顯示為下列化合物5和wo2006/116764的第113頁中的化合物#101。本發(fā)明的方法的產(chǎn)物下面示為化合物8，其具有本發(fā)明的方法的式（i）。下面作為化合物13顯示的最終產(chǎn)物是wo2006/116764的第240頁中的式（i-7）的化合物，其中(r)m是2,4-二-f且r^a是h，但是條件是在第65頁中在式（xxvi）中標(biāo)作r¹⁶的位置處存在α甲基。

因此，在以上實(shí)施例1的程序中，化合物5與wo2006/116764的113頁的化合物101以及本發(fā)明的方法的式(iia)相同；以上化合物6與本發(fā)明的方法的式(via)相同；以上化合物7與本發(fā)明的方法式(vib)相同；以及化合物8與本發(fā)明的方法的式(ia)相同。本發(fā)明方法的步驟i)是5至6，而步驟ii)是6至8。

實(shí)施例1a

向2000g的化合物1(1.0當(dāng)量)在14.0l的mecn中的漿料中添加2848g的芐基溴(1.05當(dāng)量)和2630g的k2co3(1.2當(dāng)量)。將該混合物在80℃下攪拌5小時(shí)，并冷卻至13℃。將沉淀過濾，并用5.0l的mecn洗滌。將該濾液濃縮，并將3.0l的thf加入到該殘留物中。將該thf溶液濃縮，得到3585g的油狀的粗化合物2。不用進(jìn)一步提純，化合物2在下一步中使用。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.60(d,j=5.7hz,1h),7.4–7.3(m,5h),6.37(d,j=5.7hz,1h),5.17(s,2h),2.09(s,3h)。

實(shí)施例1b

向904g粗化合物2中添加5.88l的thf，并將該溶液冷卻至-60℃。在-60℃下，用2小時(shí)將5.00l的雙(三甲基甲硅烷基氨基)鋰在thf(1.25當(dāng)量)中的1.0m溶液滴加到化合物2的溶液中。然后，在-60℃下添加509g的苯甲醛(1.2當(dāng)量)在800ml的thf中的溶液，并將該反應(yīng)混合物在-60℃下老化1小時(shí)。在低于2℃下，將該thf溶液倒入1.21l的濃hcl、8.14l的冰水和4.52l的etoac的混合物中。有機(jī)層用2.71l的鹽水(兩次)洗滌，水性層用3.98l的etoac萃取。將合并的有機(jī)層濃縮。向該混合物中添加1.63l的甲苯，并再濃縮(兩次)，從而提供化合物3的甲苯漿料。過濾，用0.90l冷甲苯洗滌并干燥，獲得955g的作為晶體的化合物3(基于化合物1的收率74%)。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.62(d,j=5.7hz,1h),7.5–7.2(m,10h),6.38(d,j=5.7hz,1h),5.16(d,j=11.4hz,1h),5.09(d,j=11.4hz,1h),4.95(dd,j=4.8,9.0hz,1h),3.01(dd,j=9.0,14.1hz,1h),2.84(dd,j=4.8,14.1hz,1h)。

實(shí)施例1c

在低于30℃下，向882g的化合物3(1.0當(dāng)量)在8.82l的thf中的溶液中添加416g的et3n(1.5當(dāng)量)和408g的甲烷磺酰氯(1.3當(dāng)量)。在證實(shí)化合物3消失后，在低于30℃下將440ml的nmp和1167g的dbu(2.8當(dāng)量)加入到反應(yīng)混合物中，并將該反應(yīng)混合物老化30分鐘。該混合物用1.76l的16%硫酸中和，該有機(jī)層用1.76l的2%na2so3水溶液洗滌。在有機(jī)層濃縮后，添加4.41l的甲苯，并且將該混合物濃縮(三次)。在添加4.67l的己烷后，將該混合物用冰浴冷卻。過濾，用1.77l的己烷洗滌并干燥，提供了780g的作為晶體的化合物4(94%收率)。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.69(d,j=5.7hz,1h),7.50–7.25(m,10h),7.22(d,j=16.2hz,1h),7.03(d,j=16.2hz,1h),6.41(d,j=5.7hz,1h),5.27(s,2h)。

實(shí)施例1d

在低于25℃下，向822g的化合物4(1.0當(dāng)量)和11.2g的rucl3·nh2o(0.02當(dāng)量)在2.47l的mecn、2.47l的etoac和2.47l的h2o中的混合物中添加2310g的naio4(4.0當(dāng)量)。在老化1小時(shí)之后，在低于25℃下，將733g的naclo2(3.0當(dāng)量)加入到該混合物中。在老化1小時(shí)之后，將沉淀過濾，用8.22l的etoac洗滌。向該濾液中添加1.64l的50%na2s2o3水溶液、822ml的h2o和630ml的濃hcl。該水性層用4.11l的etoac萃取，且將該有機(jī)層合并和濃縮。向該殘留物中添加4l的甲苯，并且將該混合物濃縮以及用冰浴冷卻。過濾，用1l的甲苯洗滌并干燥，提供了372g的作為晶體的化合物5(56%收率)。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.78(d,j=5.7hz,1h),7.54–7.46(m,2h),7.40–7.26(m,3h),6.48(d,j=5.7hz,1h),5.6(brs,1h),5.31(s,2h)。

實(shí)施例1e

將509g的化合物5(1.0當(dāng)量)和407g的3-氨基-丙烷-1,2-二醇(2.5當(dāng)量)在1.53l的etoh中的混合物在65℃下攪拌1小時(shí)，并且在80℃下攪拌6小時(shí)。在添加了在200ml的etoh中的18.8g的3-氨基-丙烷-1,2-二醇(0.1當(dāng)量)之后，將該混合物在80℃下攪拌1小時(shí)。在添加了在200ml的etoh中的18.8g的3-氨基-丙烷-1,2-二醇(0.1當(dāng)量)之后，將該混合物在80℃下攪拌30分鐘。在冷卻和添加509ml的h2o之后，將該混合物濃縮。向該殘留物中添加2.54l的h2o和2.54l的acoet。在分離之后，水性層用1.02l的etoac洗滌。在低于12℃下向該水性層中添加2.03l的12%硫酸，以獲得化合物6的晶體。過濾，用1.53l的冷h2o洗滌并干燥，提供了576g的作為晶體的化合物6(83%收率)。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.67(d,j=7.5hz,1h),7.5–7.2(m,5h),6.40(d,j=7.5hz,1h),5.07(s,2h),4.2–4.0(m,1h),3.9–3.6(m,2h),3.38(dd,j=4.2,10.8hz,1h),3.27(dd,j=6.0,10.8hz,1h)。

實(shí)施例1f

向576g的化合物6(1.0當(dāng)量：含有5.8%的h2o)在2.88l的nmp中的漿料中添加431g的nahco3(3.0當(dāng)量)和160ml的甲基碘(1.5當(dāng)量)，并將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。在冷卻到5℃之后，將1.71l的2nhcl和1.15l的20%nacl水溶液加入到低于10℃的混合物中，以獲得化合物7的晶體。過濾，用1.73l的h2o洗滌并干燥，提供了507g的作為晶體的化合物7(89%收率)。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.59(d,j=7.5hz,1h),7.40–7.28(m,5h),6.28(d,j=7.5hz,1h),5.21(d,j=5.4hz,1h),5.12(d,j=10.8hz,1h),5.07(d,j=10.8hz,1h),4.83(t,j=5.7hz,1h),3.97(dd,j=2.4,14.1hz,1h),3.79(s,3h),3.70(dd,j=9.0,14.4hz,1h),3.65–3.50(m,1h),3.40–3.28(m,1h),3.26–3.14(m,1h)。

實(shí)施例1g

向507g的化合物7(1.0當(dāng)量)在5.07l的mecn、5.07l的h2o和9.13g的acoh(0.1當(dāng)量)的混合物中添加390g的naio4(1.2當(dāng)量)，并將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在添加1.52l的10%na2s2o3水溶液后，將該混合物濃縮，并冷卻到10℃。過濾，用h2o洗滌并干燥，提供了386g的作為晶體的化合物8(80%收率)。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.62(d,j=7.5hz,1h),7.42–7.30(m,5h),6.33(d,j=6.0hz,2h),6.29(d,j=7.5hz,1h),5.08(s,2h),4.95-4.85(m,1h),3.80(s,3h),3.74(d,j=5.1hz,2h)。

實(shí)施例1h

在通過加熱將378g的化合物8(1.0當(dāng)量)在3.78l的meoh中的混合物溶解后，將溶液濃縮。向該殘留物中添加1.51l的甲苯，并且將該混合物濃縮。向該殘留物中添加1.89l的甲苯、378ml的acoh和137g的(r)-3-氨基-丁-1-醇(1.3當(dāng)量)，并將該混合物加熱至90℃，在90℃下攪拌2.5小時(shí)并濃縮。向該殘留物中添加1.89l的甲苯，并且將該混合物濃縮。該殘留物用3.78l和1.89l的chcl3萃取，并且用2×1.89l的h2o洗滌。將機(jī)層合并和濃縮。向該殘留物中添加1.89l的etoac，并將該混合物濃縮。在添加1.89l的etoac之后，過濾，用1.13l的etoac洗滌并干燥，提供335g的作為晶體的化合物9(83%收率)。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.70–7.58(m,2h),7.40–7.24(m,3h),7.14(d,j=7.5hz,2h),6.47(d,j=7.5hz,1h),5.35(d,j=10.2hz,1h),5.28(d,j=10.2hz,1h),5.12(dd,j=3.9,6.3hz,1h),5.05–4.90(m,1h),4.07(dd,j=3.9,13.5hz,1h),4.00–3.86(m,3h),2.23–2.06(m,1h),1.48(ddd,j=2.4,4.5,13.8hz,1h),1.30(d,j=6.9hz,3h)。

實(shí)施例1i

向332g的化合物9(1.0當(dāng)量)在1.66l的nmp中的漿料中添加191g的nbs(1.1當(dāng)量)，并將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在添加1.26l的h2o后，將該混合物攪拌30分鐘。在添加5.38l的h2o并將該混合物在10℃下老化30分鐘和在5℃下老化1小時(shí)后，過濾，用1.33l的冷h2o洗滌并干燥，提供了362g的作為晶體的化合物10(89%收率)。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.69–7.63(m,2h),7.59(s,1h),7.38–7.24(m,3h),5.33(d,j=10.2hz,1h),5.25(d,j=9.9hz,1h),5.12(dd,j=3.9,5.7hz,1h),5.05-4.90(m,1h),4.11(dd,j=3.9,13.2hz,1h),4.02–3.88(m,3h),2.21–2.06(m,1h),1.49(ddd,j=2.4,4.5,14.1hz,1h),1.31(d,j=6.9hz,3h)。

實(shí)施例1j

在一氧化碳?xì)夥障?，?3.5g的化合物10(1.0當(dāng)量)、34.8ml的i-pr2net(2.5當(dāng)量)、14.3ml的2,4-二氟芐胺(1.5當(dāng)量)和4.62g的pd(pph3)4(0.05當(dāng)量)在335ml的dmso中的混合物在90℃下攪拌5.5小時(shí)。在冷卻之后，將沉淀過濾，并用50ml的2-丙醇洗滌。在將502ml的h2o和670ml的acoet添加到該濾液中后，有機(jī)層用335ml的0.5nhcl水溶液和335ml的h2o洗滌，水性層用335ml的acoet萃取。將機(jī)層合并和濃縮。向該殘留物中添加150ml的2-丙醇，并將該混合物濃縮。在添加150ml的2-丙醇、濃縮、冷卻至20℃并過濾之后，獲得化合物11的粗晶體。在通過加熱將粗晶體溶解在380ml的丙酮中之后，將沉淀過濾，并將濾液濃縮。在添加200ml的etoh、濃縮、添加150ml的etoh、濃縮、冷卻并過濾之后，獲得化合物11的粗晶體。在通過加熱將粗晶體溶解在450ml的丙酮中之后，將溶液濃縮。向該殘留物中添加150ml的2-丙醇，并將該混合物濃縮（兩次）。在將該殘留物冷卻、過濾、用2-丙醇洗滌并干燥之后，獲得了34.3g的作為晶體的化合物11(84%收率)。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ10.40(t,j=6.0hz,1h),8.35(s,1h),7.66–7.58(m,2h),7.42–7.24(m,5h),6.78–6.74(m,2h),5.30(d,j=9.9hz,1h),5.26(d,j=10.2hz,1h),5.15(dd,j=3.9,5.7hz,1h),5.05-4.90(m,1h),4.64(d,j=5.4hz,2h),4.22(dd,j=3.9,13.5,1h),4.09(dd,j=6.0,13.2hz,1h),4.02–3.88(m,2h),2.24–1.86(m,1h),1.50(ddd,j=2.4,4.5,14.1hz,1h),1.33(d,j=7.2hz,3h)。

實(shí)施例1k

在氫氣氣氛下，將28.0g的化合物11(1.0當(dāng)量)和5.6g的10%pd-c在252ml的thf和28ml的meoh中的混合物攪拌1小時(shí)。在過濾(pd-c)沉淀并用45ml的thf洗滌后，添加5.6g的10%pd-c，并將該混合物在氫氣氣氛下攪拌1.5小時(shí)。在將pd-c過濾并用150ml的chcl3/meoh(9/1)洗滌之后，將該濾液濃縮。在通過加熱將該殘留物溶解在1.38l的etoh中后，溶液逐漸地被冷卻至室溫。在過濾之后，將濾液濃縮和冷卻。過濾，用etoh洗滌并干燥，提供了21.2g的作為晶體的化合物12(92%收率)。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.51(s,1h),10.36(t,j=5.7hz,1h),8.50(s,1h),7.39(td,j=8.7,6.3hz,1h),7.24(ddd,j=2.6,9.5,10.8hz,1h),7.12–7.00(m,1h),5.44

(dd,j=3.9,5.7hz,1h),4.90-4.70(m,1h),4.65–4.50(m,1h),4.54(d,j=5.1hz,2h),4.35(dd,j=6.0,13.8hz,1h),4.10–3.98(m,1h),3.96–3.86(m,1h),2.10–1.94(m,1h),1.60–1.48(m,1h),1.33(d,j=6.9hz,3h)。

實(shí)施例1l

在通過加熱將18.0g的化合物12(1.0當(dāng)量)溶解在54ml的etoh中后，隨后過濾，在80℃下將21.5ml的2nnaoh水溶液(1.0當(dāng)量)加入到該溶液中。將該溶液逐漸地冷卻至室溫。過濾，用80ml的etoh洗滌并干燥，提供了18.8g的作為晶體的化合物13(99%收率)。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.70(t,j=6.0hz,1h),7.89(s,1h),7.40–7.30(m,1h),7.25–7.16(m,1h),7.06–6.98(m,1h),5.22–5.12(m,1h),4.87-4.74(m,1h),4.51(d,j=5.4hz,2h),4.35-4.25(m,1h),4.16(dd,j=1.8,14.1hz,1h),4.05–3.90(m,1h),3.86–3.74(m,1h),2.00–1.72(m,1h),1.44–1.32(m,1h),1.24(d,j=6.9hz,3h)。

實(shí)施例1m

實(shí)施例1m示出了制備結(jié)晶化合物13b的方法，其為化合物13的一水合物形式。

在30℃下將30.0g的化合物13(1.0當(dāng)量)溶解在600ml的thf-水溶液(8:2)中之后，將36.0ml的2nnaoh水溶液(1.0當(dāng)量)加入到該溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將該沉淀過濾，用150ml的thf-水溶液(8:2)、150ml的thf洗滌。在85℃下干燥并進(jìn)行濕度調(diào)節(jié)，獲得了30.4g的作為晶體的化合物13b(化合物13的一水合物，93%收率)。

實(shí)施例3

實(shí)施例3a

向2000g的化合物1(1.0當(dāng)量)在14.0l的mecn中的漿料中添加2848g的芐基溴(1.05當(dāng)量)和2630g的k2co3(1.2當(dāng)量)。將該混合物在80℃下攪拌5小時(shí)，并冷卻至13℃。將沉淀過濾，并用5.0l的mecn洗滌。將該濾液濃縮，并將3.0l的thf加入到該殘留物中。將該thf溶液濃縮，以得到3585g的油狀的粗化合物2。不用進(jìn)一步提純，化合物2在下一步中使用。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.60(d,j=5.7hz,1h),7.4–7.3(m,5h),6.37(d,j=5.7hz,1h),5.17(s,2h),2.09(s,3h)。

實(shí)施例3b

向904g粗化合物2中添加5.88l的thf，并將該溶液冷卻至-60℃。在-60℃下，用2小時(shí)將5.00l的雙(三甲基甲硅烷基氨基)鋰在thf(1.25當(dāng)量)中的1.0m溶液滴加到化合物2的溶液中。然后，在-60℃下添加509g的苯甲醛(1.2當(dāng)量)在800ml的thf中的溶液，并將該反應(yīng)混合物在-60℃下老化1小時(shí)。在低于2℃下，將該thf溶液倒入1.21l的濃hcl、8.14l的冰水和4.52l的etoac的混合物中。有機(jī)層用2.71l的鹽水(兩次)洗滌，水性層用3.98l的etoac萃取。將合并的有機(jī)層濃縮。向該混合物中添加1.63l的甲苯，并再濃縮(兩次)，從而提供化合物3的甲苯漿料。過濾，用0.90l冷甲苯洗滌并干燥，獲得955g的作為晶體的化合物3(基于化合物1的74%收率)。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.62(d,j=5.7hz,1h),7.5–7.2(m,10h),6.38(d,j=5.7hz,1h),5.16(d,j=11.4hz,1h),5.09(d,j=11.4hz,1h),4.95(dd,j=4.8,9.0hz,1h),3.01(dd,j=9.0,14.1hz,1h),2.84(dd,j=4.8,14.1hz,1h)。

實(shí)施例3c

在低于30℃下，向882g的化合物3(1.0當(dāng)量)在8.82l的thf中的溶液中添加416g的et3n(1.5當(dāng)量)和408g的甲烷磺酰氯(1.3當(dāng)量)。在證實(shí)化合物3消失后，在低于30℃下將440ml的nmp和1167g的dbu(2.8當(dāng)量)加入到反應(yīng)混合物中，并將該反應(yīng)混合物老化30分鐘。該混合物用1.76l的16%硫酸中和，有機(jī)層用1.76l的2%na2so3水溶液洗滌。在有機(jī)層濃縮后，添加4.41l的甲苯，并且將該混合物濃縮(三次)。在添加4.67l的己烷后，將該混合物用冰浴冷卻。過濾，用1.77l的己烷洗滌并干燥，提供了780g的作為晶體的化合物4(94%收率)。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.69(d,j=5.7hz,1h),7.50–7.25(m,10h),7.22(d,j=16.2hz,1h),7.03(d,j=16.2hz,1h),6.41(d,j=5.7hz,1h),5.27(s,2h)。

實(shí)施例3d

在20℃下，用2.5小時(shí)向10.0g的化合物4和13.6mg的rucl3·nh2o在95ml的mecn和10ml的水中的混合物中添加155ml的水、7.2g的氫硫酸和15.5g的naio4。在老化1小時(shí)之后，將有機(jī)層與水性層分離，水性層用30ml乙酸乙酯萃取。水性層用30ml的乙酸乙酯再次萃取，并將有機(jī)層合并。將6ml的5%nahso3溶液加入到合并的有機(jī)層中，并將各層分離。通過添加4.0g的2mnaoh溶液將有機(jī)層調(diào)節(jié)到ph6.0，并分離水性層。在添加60ml的5%nahco3溶液和257mg的tempo之后，在25℃下用1小時(shí)將25.9g的naclo溶液加入到反應(yīng)混合物中并攪拌30分鐘，以檢查反應(yīng)完成。在分離各層之后，添加42.5ml的5%na2so3溶液和30ml的acoet并分離。水性層用30ml的acoet萃取，并分離。在20℃下用1小時(shí)將12%h2so4加入到反應(yīng)混合物中，并將該混合物冷卻至5℃。在將該混合物攪拌30分鐘之后，將該混合物過濾，用30ml的水洗滌兩次并干燥，提供5.7g的作為晶體的化合物5(70%收率)。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.78(d,j=5.7hz,1h),7.54–7.46(m,2h),7.40–7.26(m,3h),6.48(d,j=5.7hz,1h),5.6(brs,1h),5.31(s,2h)。

實(shí)施例3e

將509g的化合物5(1.0當(dāng)量)和407g的3-氨基-丙烷-1,2-二醇(2.5當(dāng)量)在1.53l的etoh中的混合物在65℃下攪拌1小時(shí)，并且在80℃下攪拌6小時(shí)。在添加了在200ml的etoh中的18.8g的3-氨基-丙烷-1,2-二醇(0.1當(dāng)量)之后，并將該混合物在80℃下攪拌1小時(shí)。在添加了在200ml的etoh中的18.8g的3-氨基-丙烷-1,2-二醇(0.1當(dāng)量)之后，將該混合物在80℃下攪拌30分鐘。在冷卻和添加509ml的h2o之后，將該混合物濃縮。向該殘留物中添加2.54l的h2o和2.54l的acoet。在分離之后，水性層用1.02l的etoac洗滌。在低于12℃下向該水性層中添加2.03l的12%硫酸，以獲得化合物6的晶體。過濾，用1.53l的冷h2o洗滌并干燥，提供了576g的作為晶體的化合物6(83%收率)。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.67(d,j=7.5hz,1h),7.5–7.2(m,5h),6.40(d,j=7.5hz,1h),5.07(s,2h),4.2–4.0(m,1h),3.9–3.6(m,2h),3.38(dd,j=4.2,10.8hz,1h),3.27(dd,j=6.0,10.8hz,1h)。

實(shí)施例3f

向576g的化合物6(1.0當(dāng)量：含有5.8%的h2o)在2.88l的nmp中的漿料中添加431g的nahco3(3.0當(dāng)量)和160ml的甲基碘(1.5當(dāng)量)，并將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。在冷卻到5℃之后，將1.71l的2nhcl和1.15l的20%nacl水溶液加入到低于10℃的混合物中，以獲得化合物7的晶體。過濾，用1.73l的h2o洗滌并干燥，提供了507g的作為晶體的化合物7(89%收率)。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.59(d,j=7.5hz,1h),7.40–7.28(m,5h),6.28(d,j=7.5hz,1h),5.21(d,j=5.4hz,1h),5.12(d,j=10.8hz,1h),5.07(d,j=10.8hz,1h),4.83(t,j=5.7hz,1h),3.97(dd,j=2.4,14.1hz,1h),3.79(s,3h),3.70(dd,j=9.0,14.4hz,1h),3.65–3.50(m,1h),3.40–3.28(m,1h),3.26–3.14(m,1h)。

實(shí)施例3g

在17℃-14℃的范圍內(nèi)，向15.0g的化合物7(1.0當(dāng)量)在70.9g的mecn中的混合物中添加60ml的h2o、2.6g的h2so4和11.5g的naio4的混合物。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，過濾出沉淀。將該濾液加入到11.8g的抗壞血酸鈉鹽、64g的水和60mg的h2so4的溶液中。在將該混合物濃縮之后，冷卻至5℃，過濾，用h2o洗滌并干燥，獲得了12.9g的作為晶體的化合物8(90%收率)。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.62(d,j=7.5hz,1h),7.42–7.30(m,5h),6.33(d,j=6.0hz,2h),6.29(d,j=7.5hz,1h),5.08(s,2h),4.95-4.85(m,1h),3.80(s,3h),3.74(d,j=5.1hz,2h)。

實(shí)施例3h

在60℃下，將10.0g的化合物8和33.3g的二甘醇二甲醚的混合物添加到3.3g的(r)-3-氨基-丁-1-醇在4.7g的二甘醇二甲醚和1.0g的乙酸中的溶液中。在將該反應(yīng)混合物在95℃下攪拌9小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物冷卻至-5℃并過濾。將濕晶體洗滌并干燥，獲得8.3g的化合物9(78%)。

xrd數(shù)據(jù)：

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.70–7.58(m,2h),7.40–7.24(m,3h),7.14(d,j=7.5hz,2h),6.47(d,j=7.5hz,1h),5.35(d,j=10.2hz,1h),5.28(d,j=10.2hz,1h),5.12

(dd,j=3.9,6.3hz,1h),5.05–4.90(m,1h),4.07(dd,j=3.9,13.5hz,1h),4.00–3.86

(m,3h),2.23–2.06(m,1h),1.48(ddd,j=2.4,4.5,13.8hz,1h),1.30(d,j=6.9hz,3h)。

實(shí)施例3i

在室溫下向5.7g的nbs在26.5g的二氯甲烷中的漿料中添加在92.8g的二氯甲烷中的10g的化合物9。在將該反應(yīng)混合物攪拌6.5小時(shí)之后，將該反應(yīng)混合物加入到2.0gna2so3和40.3g的水的溶液中。有機(jī)層用稀釋的naoh溶液和水洗滌，將二氯甲烷濃縮并用甲醇置換，將該混合物冷卻至-5℃并過濾，和將濕潤晶體洗滌，并干燥，得到10.3g的化合物10(84%)。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.69–7.63(m,2h),7.59(s,1h),7.38–7.24(m,3h),5.33(d,j=10.2hz,1h),5.25(d,j=9.9hz,1h),5.12(dd,j=3.9,5.7hz,1h),5.05-4.90(m,1h),4.11(dd,j=3.9,13.2hz,1h),4.02–3.88(m,3h),2.21–2.06(m,1h),1.49(ddd,j=2.4,4.5,14.1hz,1h),1.31(d,j=6.9hz,3h)。

實(shí)施例3j

在一氧化碳?xì)夥障?，?5.0g的化合物10、11.6g的i-pr2net、12.8g的2,4-二氟芐胺、335mg的pd(oac)2和1.9g的1,4-雙(二苯基膦基)丁烷在188ml的dma中的混合物在85℃下攪拌4小時(shí)。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物分開(divided)，10/25的混合物用于下一步。在40℃下，將6.6g的acoet、29.9g的水和3mg的晶種加入到反應(yīng)混合物中。在攪拌7分鐘之后，添加29.9g的水，并冷卻至室溫。將晶體在室溫下過濾，用47.2g的乙醇洗滌，得到10.1g的作為晶體的化合物11(83%收率)。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ10.40(t,j=6.0hz,1h),8.35(s,1h),7.66–7.58(m,2h),7.42–7.24(m,5h),6.78–6.74(m,2h),5.30(d,j=9.9hz,1h),5.26(d,j=10.2hz,1h),5.15(dd,j=3.9,5.7hz,1h),5.05-4.90(m,1h),4.64(d,j=5.4hz,2h),4.22(dd,j=3.9,13.5,1h),4.09(dd,j=6.0,13.2hz,1h),4.02–3.88(m,2h),2.24–1.86(m,1h),1.50(ddd,j=2.4,4.5,14.1hz,1h),1.33(d,j=7.2hz,3h)。

實(shí)施例3k

在氫氣氣氛下，將4.0g的化合物11和0.8g的50%濕5%pd-c在67.6ml的thf和1.6ml的h2o中的混合物在50℃下攪拌1.5小時(shí)。在將80mg的nahso3和2.0ml的凈化水的混合物加入到反應(yīng)混合物中，并將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)后，將沉淀過濾，用20ml的thf洗滌，并且將濾液濃縮至11.97g。經(jīng)1小時(shí)添加6.7ml的乙醇和33.6ml的凈化水之后，將反應(yīng)混合物冷卻至25℃。過濾，用26.9ml的etoh洗滌并干燥，提供了2.33g的作為晶體的化合物12(82%收率)。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.51(s,1h),10.36(t,j=5.7hz,1h),8.50(s,1h),7.39(td,j=8.7,6.3hz,1h),7.24(ddd,j=2.6,9.5,10.8hz,1h),7.12–7.00(m,1h),5.44(dd,j=3.9,5.7hz,1h),4.90-4.70(m,1h),4.65–4.50(m,1h),4.54(d,j=5.1hz,2h),4.35(dd,j=6.0,13.8hz,1h),4.10–3.98(m,1h),3.96–3.86(m,1h),2.10–1.94(m,1h),1.60–1.48(m,1h),1.33(d,j=6.9hz,3h)。

實(shí)施例3l

在通過加熱將18.0g的化合物12(1.0當(dāng)量)溶解在54ml的etoh中之后，隨后過濾，在80℃下將21.5ml的2nnaoh水溶液(1.0當(dāng)量)加入到溶液中。將該溶液逐漸地冷卻至室溫。過濾，用80ml的etoh洗滌并干燥，提供了18.8g的作為晶體的化合物13(99%收率)。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.70(t,j=6.0hz,1h),7.89(s,1h),7.40–7.30(m,1h),7.25–7.16(m,1h),7.06–6.98(m,1h),5.22–5.12(m,1h),4.87-4.74(m,1h),4.51(d,j=5.4hz,2h),4.35-4.25(m,1h),4.16(dd,j=1.8,14.1hz,1h),4.05–3.90(m,1h),3.86–3.74(m,1h),2.00–1.72(m,1h),1.44–1.32(m,1h),1.24(d,j=6.9hz,3h)。

實(shí)施例a

實(shí)施例a的起始原料是化合物8，其與本發(fā)明的方法的式（ia）相同。因此，實(shí)施例a描述了本發(fā)明的方法用于提供下式17的化合物的中間體的用途，該化合物是brianjohns等人的wo2006/116764的第237頁中的化合物zz-2的異構(gòu)體。

實(shí)施例aa

在通過加熱將320g的化合物8(1.0當(dāng)量)在3.20l的meoh中的混合物溶解后，將溶液濃縮。向該殘留物中添加1.66l的mecn、5.72ml的acoh(0.1當(dāng)量)和82.6g的(s)-2-氨基-丙-1-醇(1.1當(dāng)量)，并將該混合物加熱至70℃，在70℃下攪拌4小時(shí)，并濃縮。向該殘留物中添加1.67l的2-丙醇，并將該混合物濃縮（兩次）。在冷卻該殘留物之后，過濾，用500ml的冷2-丙醇洗滌并干燥，提供167g的作為晶體的化合物14(52%收率)。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.61–7.55(m,2h),7.40–7.20(m,4h),6.53(d,j=7.2,1h),5.46(d,j=10.5hz,1h),5.23(d,j=10.2hz,1h),5.20(dd,j=3.9,9.6hz,1h),4.46–4.34(m,1h),4.31(dd,j=6.6,8.7hz,1h),4.14(dd,j=3.9,12.3hz,1h),3.79(dd,j=9.9,12.3hz,1h),3.62(dd,j=6.9,8.7hz,1h),1.38(d,j=6.3hz,3h)。

實(shí)施例ab

向156g的化合物14(1.0當(dāng)量)在780ml的nmp中的漿料中添加93.6g的nbs(1.1當(dāng)量)，并將該混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物加入到3.12l的h2o中。過濾，用8.0l的h2o洗滌并干燥，提供了163g的作為晶體的化合物15(84%收率)。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.37(s,1h),7.55–7.50(m,2h),7.42–7.25(m,3h),5.34(dd,j=3.6,9.9hz,1h),5.18(d,j=10.8hz,1h),5.03(d,j=10.5hz,1h),4.53(dd,j=3.6,12.0hz,1h),4.40–4.20(m,2h),3.99(dd,j=9.9,11.7hz,1h),3.64(dd,j=5.7,8.1hz,1h),1.27(d,j=6.3hz,3h)。

實(shí)施例ac

在一氧化碳?xì)夥障?，?63g的化合物15(1.0當(dāng)量)、163ml的i-pr2net(2.5當(dāng)量)、68.4ml的2,4-二氟芐胺(1.5當(dāng)量)和22.5g的pd(pph3)4(0.05當(dāng)量)在816ml的dmso中的混合物在90℃下攪拌7小時(shí)。在冷卻、去除沉淀、用50ml的dmso洗滌以及添加11.3g的pd(pph3)4(0.025當(dāng)量)之后，將該反應(yīng)混合物在90℃下在一氧化碳?xì)夥障略俅螖嚢?小時(shí)。在冷卻、去除沉淀并添加2.0l的acoet和2.0l的h2o之后，有機(jī)層用1.0l的1nhcl水溶液和1.0l的h2o洗滌(兩次)，水性層用1.0l的acoet萃取。將有機(jī)層合并和濃縮。殘留物的硅膠柱層析法提供了184g的泡沫狀化合物16(96%收率)。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ10.38(t,j=6.3hz,1h),8.39(s,1h),7.75–7.25(m,7h),6.90–6.70(m,2h),5.43(d,j=10.2hz,1h),5.24(d,j=10.2hz,1h),5.19(dd,j=3.9,9.9hz,1h),4.63(d,j=6.0hz,2h),4.50–4.25(m,3h),3.86(dd,j=9.9,12.3hz,1h),3.66(dd,j=6.9,8.4hz,1h),1.39(d,j=6.0hz,3h)。

實(shí)施例ad

在氫氣氣氛下，將184g的化合物16(1.0當(dāng)量)和36.8g的10%pd-c在3.31l的thf和0.37l的meoh中的混合物攪拌3小時(shí)。在過濾沉淀(pd-c)、用thf/meoh(9/1)洗滌并添加36.8g的10%pd-c之后，將該混合物在氫氣氣氛下攪拌20分鐘。在過濾沉淀(pd-c)并用thf/meoh(9/1)洗滌之后，將濾液濃縮。在將200ml的acoet加入到殘留物中之后，過濾得到化合物17的粗固體。將沉淀物合并，并用4.0l的chcl3/meoh(5/1)萃取。在濃縮chcl3/meoh溶液并添加250ml的acoet到該殘留物中之后，過濾得到化合物17的粗固體。將粗固體合并，并通過加熱溶解于8.2l的mecn/h2o(9/1)中。在過濾之后，將濾液濃縮。向該殘留物中添加1.5l的etoh，并將該混合物濃縮（三次）。在將該殘留物冷卻、過濾并干燥之后，獲得了132g的作為晶體的化合物17(88%收率)。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.47(brs,1h),10.31(t,j=6.0hz,1h),8.46(s,1h),7.40(td,j=8.6,6.9hz,1h),7.24(ddd,j=2.6,9.4,10.6,1h),7.11–7.01(m,1h),5.39(dd,j=4.1,10.4hz,1h),4.89(dd,j=4.2,12.3hz,1h),4.55(d,j=6.0hz,2h),4.40(dd,j=6.8,8.6hz,1h),4.36–4.22(m,1h),4.00(dd,j=10.2,12.3hz,1h),3.67(dd,j=6.7,8.6hz,1h),1.34(d,j=6.3hz,3h)。

實(shí)施例ae

在通過加熱將16.0g的化合物17(1.0當(dāng)量)在2.56l的etoh和0.64l的h2o中之后，隨后過濾，在75℃下將39ml的1nnaoh水溶液(1.0當(dāng)量)加入到該溶液中。將該溶液逐漸地冷卻至室溫。過濾，用80ml的etoh洗滌并干燥，提供了13.5g的作為晶體的化合物18(80%收率)。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.73(t,j=6.0hz,1h),7.89(s,1h),7.40–7.30(m,1h),7.25–7.16(m,1h),7.07–6.98(m,1h),5.21(dd,j=3.8,10.0hz,1h),4.58(dd,j=3.8,12.1hz,1h),4.51(d,j=5.4hz,2h),4.30-4.20(m,2h),3.75(dd,j=10.0,12.1hz,1h),3.65–3.55(m,1h),1.27(d,j=6.1hz,3h)。

實(shí)施例b

該實(shí)施例b采用在吡喃酮環(huán)中插入環(huán)氮代替氧并通過雙鍵的鋨氧化制造醛等效物（aldehydeequivalent）的方法。因此，此實(shí)施例不在本發(fā)明的范圍內(nèi)并用于驗(yàn)證根據(jù)本發(fā)明的方法制成的中間體的用途。特別地，下示化合物f是本發(fā)明的方法的最終產(chǎn)物（viii）并在此轉(zhuǎn)變成下示產(chǎn)物i，其在wo2006/116764的第240頁中的結(jié)構(gòu)（i-7）內(nèi)，其中(r)m是4-f且r^a是h。

實(shí)施例ba

向化合物a(23.8g，110mmol)的溴苯(238ml)溶液中添加二氧化硒（selenedioxide）(24.4g，220mmol)。將該反應(yīng)混合物在140℃下攪拌13小時(shí)，并通過迪安-斯達(dá)克疏水器(dean-starktrap)除去水。不溶性顆粒通過冷卻后過濾來除去，并且蒸發(fā)溶劑。將甲苯添加到殘留物中，將沉淀濾出。在真空濃縮之后，殘留物通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯)來提純?；衔颾(16.5g，65%)作為黃色油獲得。

¹h-nmr(cdcl3)δ:5.51(2h,s),6.50(1h,d,j=5.4hz),7.36(5h,s),7.75(1h,d,j=5.4hz),9.88(1h,s)。

實(shí)施例bb

向亞氯酸鈉(38.4g，424mmol)和氨基磺酸(54.9g，566mmol)的冰冷卻的水(465ml)溶液中添加化合物b(46.5g，202mmol)的丙酮(465ml)溶液，并將該混合物在室溫下攪拌40分鐘。在真空除去丙酮之后，通過過濾來收集沉淀，并用冷水洗滌?；衔颿(42.8g，86%)作為無色晶體獲得。

¹h-nmr(dmso-d6)δ:5.12(2h,s),6.54(1h,d,j=5.6hz),7.33-7.46(5h,m),8.20(1h,d,j=5.6hz)。

實(shí)施例bc

將烯丙胺(13.2g231mmol)的乙醇(17ml)溶液加入到化合物c(17.2g，70mmol)的乙醇(69ml)懸浮液中，然后將該混合物在50℃下攪拌4.5小時(shí)，并在75℃下攪拌3小時(shí)。向冷卻的反應(yīng)混合物中添加2n鹽酸和冰，并通過過濾收集沉淀。化合物d作為無色晶體獲得。

¹h-nmr(cdcl3)δ:4.37(2h,brs),4.95(2h,s),5.26-5.39(2h,m),5.81-5.94(1h,m),6.32(1h,dd,j=0.8,7.2hz),7.29-7.37(3h,m),7.48-7.51(2h,m),7.99(1h,dd,j=0.8,7.6hz),8.11(1h,brs)。

實(shí)施例bd

向化合物d(14.6g，51mmol)的乙腈(146ml)懸浮液中添加1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(15.5g，102mmol)和甲基碘(18.2g，128mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。在蒸發(fā)溶劑之后，殘留物通過硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇)來提純?；衔飁(14.2g，93%)作為無色固體獲得。

¹h-nmr(cdcl3)δ:3.75(3h,s),4.40(2h,d,j=5.7hz),5.16-5.35(2h,m),5.29(2h,s),5.81-5.94(1h,m),6.62(1h,d,j=7.5hz),7.27-7.42(6h,m)。

實(shí)施例be

向化合物e(13.3g，44mmol)的二乙醚(390ml)溶液中添加鋨酸鉀(vi)二水合物(1.62g，4.4mmol)和偏高碘酸鈉(28.1g，132mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)，并通過過濾收集沉淀。將收集的固體溶于氯仿-甲醇中，過濾出不溶性顆粒。真空濃縮獲得了化合物f的粗產(chǎn)物(14.3g)。

1hnmr(dmso-d6)δ:3.23(3h,s),3.82(3h,s),3.87(2h,t,j=4.4hz),4.62(1h,dd,j=11.7,4.8hz),5.11(2h,s),6.31(1h,d,j=7.5hz),6.78(1h,d,j=6.6hz),7.33-7.40(5h,m),7.64(1h,d,j=7.5hz)。

實(shí)施例bf

向化合物f(11.7g，粗產(chǎn)物)的氯仿(108ml)和甲醇(12ml)溶液中添加3-氨基丙醇(2.77g，36.9mmol)和乙酸(1.2ml)，并將該混合物在70℃下攪拌90分鐘。在真空濃縮之后，殘留物通過硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇)來提純?；衔飃(8.48g，2步驟為72%)作為無色晶體獲得。

¹h-nmr(cdcl3)δ:1.54-1.64(1h,m),1.85-2.01(1h,m),3.00(1h,dt,j=3.6,12.9hz),3.74(1h,dt,j=2.7,12.3hz),3.93(1h,dd,j=5.1,13.5hz),4.07-4.21(2h,m),4.63-4.69(1h,m),4.94(1h,t,j=4.8hz),5.25(2h,dd,j=10.2,24.6hz),6.56(1h,d,j=7.5hz),7.22-7.38(5h,m),7.63-7.66(2h,m)。

實(shí)施例bg

在15分鐘過程中，向化合物g(6.1g，18.7mmol)的乙酸(93ml)溶液中滴加溴(1.44ml，28.0mmol)的乙酸(31ml)溶液。將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。在添加5%亞硫酸氫鈉水溶液(8ml)之后，在20分鐘過程中滴加2n氫氧化鈉(500ml)。通過過濾收集沉淀，用二氯甲烷和二異丙醚的混合物洗滌?；衔飄(6.02g，79%)作為無色晶體獲得。

¹h-nmr(dmso-d6)δ:1.55-1.74(2h,m),3.12(1h,dt,j=3.0,12.3hz),3.84(1h,dt,j=2.7,11.7hz),4.00-4.05(1h,m),4.20-4.26(1h,m),4.40-4.46(2h,m),5.03(2h,s),5.15-5.17(1h,m),7.31-7.40(3h,m),7.56-7.58(2h,m),8.39(1h,s)。

實(shí)施例bh

向化合物h(71mg，0.175mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(25mg，0.035mmol)的二甲亞砜(1.42ml)溶液中，添加4-氟芐基胺(0.06ml，0.525mmol)和二異丙基胺(0.15ml，0.875mmol)，然后將該混合物在一氧化碳?xì)夥障略?0℃下攪拌5小時(shí)。在冷卻之后，添加飽和氯化銨水溶液，并將該混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取物用水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，和殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/甲醇)提純?；衔飅(74.5mg，89%)作為無色晶體獲得。

¹h-nmr(dmso-d6)δ:1.58-1.74(2h,m),3.10-3.18(1h,m),3.80-3.88(1h,m),4.02-4.07(1h,m),4.43-4.59(5h,m),5.05(2h,s),5.20(1h,t,j=3.9hz),7.13-7.19(2h,m),7.32-7.40(5h,m),7.56-7.59(2h,m),8.61(1h,s)。

實(shí)施例c

5-溴-1-[2-羥基-2-(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯(與相應(yīng)醛平衡)的合成。

本實(shí)施例c示出了如以上在實(shí)施例1中所示的化合物6(式(vi))的再官能化，包括r^x位置的溴化，以獲得本發(fā)明的(式(i)的)最終產(chǎn)物20和21。在r^x位置上具有br的此類化合物可以如實(shí)施例1和2中那樣反應(yīng)，從而增加r²-x-br¹-c(o)-側(cè)鏈。

實(shí)施例ca

1-(2,3-二羥基丙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯

在反應(yīng)器中添加1-(2,3-二羥基丙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸6(4.302kg，13.47mol)，隨后添加nahco3(1.69kg，20.09mol)和242g的去離子水。在這之中添加21.4kg的nmp，將該混合物攪拌，將溫度升高至28-35℃。經(jīng)1-3小時(shí)，經(jīng)由加料漏斗將硫酸二甲酯(2.34kg，18.30mol)滴加到反應(yīng)混合物中，保持溫度在28-33℃。將該漿料在該溫度下攪拌14小時(shí)。當(dāng)認(rèn)為完全時(shí)，將該反應(yīng)混合物冷卻至5℃或更低，通過添加hcl將該混合物中和至ph6（在2806g去離子水中的561ml的濃hcl）。在10℃的最高溫度下，在反應(yīng)容器內(nèi)緩慢添加由8.7kgnacl、20kg的去離子水和14.8kg的冰組成的冷20%鹽水溶液。將該混合物在0-10℃下攪拌2.5小時(shí)。將該漿料在真空下過濾，濾餅用15kg的去離子水洗滌兩次。將該濕潤固體產(chǎn)物在45-55℃下在真空下干燥，直到獲得恒重為止。所需產(chǎn)物1-(2,3-二羥基丙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯7作為淺黃色固體(3.77kg，通過hplc測(cè)定的純度99.42%，84%)獲得。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.60(d,j=7.5hz,1h),7.36(m,5h),6.28(d,j=7.5hz,1h),5.23(d,j=5.4hz,1h),5.10(abq,j=10.8hz,2h),4.85(m,1h),3.98(dd,j=14.3,2.4hz,1h),3.79(s,3h),3.70(dd,j=14.3,9.0hz,1h),3.58(m,1h),3.23(m,1h)。

實(shí)施例cb

5-溴-1-(2,3-二羥基丙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯

在反應(yīng)器中添加(3.759kg，11.27mol)的1-(2,3-二羥基丙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯7和18.8l的dmf。經(jīng)20分鐘經(jīng)由漏粉斗在18-20℃下向該攪拌混合物中添加n-溴琥珀酰亞胺(2.220kg，12.47mol)。將所形成的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。此時(shí)，根據(jù)hplc，存在少于1%的起始原料。該混合物通過冷卻至10℃按兩個(gè)半分批料來后處理（workedup），和添加冰/水混合物(35kg去離子水中的12kg冰)，并將該混合物攪拌，然后過濾。對(duì)于第二個(gè)半分批料重復(fù)該工序。合并的濾餅用14l的水洗滌，并在真空烘箱中干燥，獲得作為99.2%hplc純度的灰白色粉末的4.033kg的5-溴-1-(2,3-二羥基丙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯19(91.6%)。¹hnmr(300mhz,methanol-d4)δ8.21(s,1h),7.41-7.33(m,5h),5.16(s,2h),4.17(dd,j=14.3,2.4hz,1h),3.90(dd,j=14.3,9.0hz,1h),3.81(s,3h),3.78(m,1),3.52(dd,j=11.3,4.8hz,1h),3.41(dd,j=11.3,6.3hz,1h)。

實(shí)施例cc

5-溴-1-[2-羥基-2-(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯(與相應(yīng)的醛平衡)

在反應(yīng)器中添加高碘酸鈉(1.67kg，7.8mol)和44l的去離子水。向該攪拌混合物中添加8.5kg的冰。將這攪拌，直到所有的冰熔融化和混合物溫度為1.4℃。經(jīng)由粉末加料漏斗添加5-溴-1-(2,3-二羥基丙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯19(2.73kg，6.62mol)。將混合物加熱至室溫，并將該漿料攪拌16小時(shí)。樣品通過¹hnmr監(jiān)測(cè)，顯示起始原料消失。將該混合物過濾，該濾餅用20kg的去離子水洗滌。重復(fù)該工序，直到獲得負(fù)淀粉/碘化物試紙結(jié)果(4×20l洗滌液)。將固體在真空烘箱中在45-55℃下干燥，獲得作為與相應(yīng)醛形式21的混合物的5-溴-1-(2,2-二羥基乙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯20(2.176kg，88%)。通過hplc測(cè)定的純度是99.5%。¹hnmr(300mhz,丙酮-d6)δ8.12(s,1h),7.49-7.30(m,5h),5.56(dd,j=6.0,2.4hz,1h),5.23(m,1h),5.20(s,2h),3.97(d,j=5.1hz,2h),3.87(s,3h)。

實(shí)施例2

5-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-1-[2-羥基-2-(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯(與相應(yīng)醛平衡)。

本實(shí)施例顯示了在根據(jù)本發(fā)明的方法的式(i)的化合物的制備中式(ii)的化合物5與式(iii)的一種在步驟i)中的反應(yīng)以及式(v)的化合物（化合物22、23、24和25）的再官能化步驟ii)。

實(shí)施例2a

1-[2,2-雙(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸

向裝有500ml的無水乙醇的燒瓶(1l)中添加49.2g(0.2mol)的4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-4h-吡喃-2-羧酸5。將該懸浮液慢慢加熱到55~60℃，然后添加2-氨基-乙醛-二甲基乙縮醛(84.1g，0.8摩爾)。然后將反應(yīng)升溫到65℃，進(jìn)一步攪拌18小時(shí)。將溶劑在減壓下除去，產(chǎn)生棕色油狀的1-[2,2-雙(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸22(粗產(chǎn)物)，其直接用于下一步。

實(shí)施例2b

1-[2,2-雙(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯

將如以上獲得的粗產(chǎn)物1-[2,2-雙(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸22溶于dmf(500ml)中。向該溶液中添加nahco3(50.5g，0.6摩爾)。該懸浮液用機(jī)械攪拌器強(qiáng)力地?cái)嚢?，同時(shí)通過加料漏斗經(jīng)30分鐘引入tbme中的ch3i(2.0m，300ml)。在添加之后，將反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物然后用etoac(~1.5l)稀釋，再用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層用無水na2so4干燥。蒸發(fā)溶劑，獲得棕色油狀的1-[2,2-雙(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯23，其直接用于下一步。

實(shí)施例2c

1-[2,2-雙(甲基氧基)乙基]-5-溴-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯

在裝有機(jī)械攪拌器的2l燒瓶內(nèi)添加如以上獲得的1-[2,2-雙(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯23和500ml的二氯甲烷。向該燒瓶內(nèi)分批添加nbs(30g，0.17mol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌，直到反應(yīng)完成為止(通過tlc監(jiān)測(cè)，~6小時(shí))。該混合物然后用二氯甲烷稀釋，并用nahco3洗滌(ss)。將該有機(jī)相用na2so4干燥，然后蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物通過柱色譜法提純(硅膠，etoh/dcm：0-40%)，從而獲得淺棕色固體狀的1-[2,2-雙(甲基氧基)乙基]-5-溴-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯24(50g，60%，經(jīng)3個(gè)步驟)。¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δppm7.7(s,1h),7.4(m,2h),7.3(d,j=7.9hz,3h),5.3(s,2h),4.4(s,1h),3.8(d,j=4.8hz,2h),3.8(s,3h),3.4(s,6h).lc-ms(m+h⁺):計(jì)算值426,實(shí)測(cè)值426。

實(shí)施例2d

1-[2,2-雙(甲基氧基)乙基]-5-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯

在壓力容器內(nèi)添加1-[2,2-雙(甲基氧基)乙基]-5-溴-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯24(6.4g，15mmol)、2,4-二氟芐胺(3.2g，22.5mmol)、k3po4(9.45g，45mmol)、pd(ococf3)2(398mg，1.2mmol)、xantophos(694mg，1.2mmol)和甲苯(200ml)。該混合物用co(4×)吹掃，然后在co氣氛(60psi)下加熱至100℃保持22小時(shí)。在冷卻至室溫后，通過賽力特硅藻土（celite）濾出固體，并且用etoac洗滌。將該濾液濃縮，殘留物通過柱色譜法提純(硅膠，etoac/己烷0~80%)，從而獲得作為淺棕色油的1-[2,2-雙(甲基氧基)乙基]-5-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯25(4.7g，61%)。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δppm10.4(m,1h),8.4(s,1h),7.4(m,6h),6.8(d,j=9.3hz,2h),5.3(s,2h),4.6(d,j=5.7hz,2h),4.5(s,1h),4.0(d,j=4.8hz,2h),3.8(s,3h),3.4(s,6h).lc-ms(m+h⁺):計(jì)算值517,實(shí)測(cè)值517。

實(shí)施例2e

5-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-1-[2-羥基-2-(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯(與相應(yīng)醛平衡)。

將1-[2,2-雙(甲基氧基)乙基]-5-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯25(11.6g)用90%甲酸(250ml)在40℃下處理~12小時(shí)(通過lc-ms監(jiān)測(cè))。在溶劑于<40℃蒸發(fā)之后，殘留物再溶于etoac(~1l)中，所得溶液用nahco3和鹽水洗滌。然后將有機(jī)相用na2so4干燥。在蒸發(fā)溶劑后，標(biāo)題化合物26和27作為近似80/20平衡混合物(10.57g)獲得。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.3(m,1h),9.47(s,醛-h.~0.2h)),8.4(m,1h),7.3(s,6h),7.2(m,1h),7.0(m,1h),6.3(m,2h),5.1(s,3h),4.9(m,1h),4.5(m,3h),3.9(m,2h),3.8(s,3h).lc-ms，對(duì)于26(m+h⁺),計(jì)算值503,實(shí)測(cè)值503;對(duì)于27(m+h2o+h⁺),計(jì)算值489,實(shí)測(cè)值489。