本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，具體涉及一種2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸的制備方法。

背景技術(shù)：

異喹啉及其衍生物是一類重要的芳香族化合物，具有較強(qiáng)的生物活性，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域，因此異喹啉衍生物的合成受到了廣泛關(guān)注，尤其是在醫(yī)藥中間體之中得到了廣泛的應(yīng)用。CN104558014A中給出了一種具有3,4-二氫異喹啉骨架的手性氮雜環(huán)卡賓前體鹽、合成方法及用途，CN104529896A中給出了一種二芳基取代異喹啉化合物的合成方法，CN104478799A中給出了一種1,4-二烯丙基異喹啉的制備方法，這都是異喹啉類衍生物應(yīng)用的示例，但是本申請?zhí)峒暗?-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸鮮少有作為醫(yī)藥中間體的應(yīng)用，高效的制備方法更是沒有報(bào)道。由于該分子的特性，該方法不能推廣到其他類似結(jié)構(gòu)的合成中。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明主要是提供一種2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸及其制備方法。該方法步驟清晰，浪費(fèi)少，產(chǎn)率較高，節(jié)省原料，整體較為經(jīng)濟(jì)。

本發(fā)明的上述技術(shù)問題主要是通過下述技術(shù)方案得以解決的：

一種醫(yī)藥中間體2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸，其特征在于，具有下式所述結(jié)構(gòu)：

一種2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

S1、將200-300g的原料6-溴異喹啉加入到2L的二氯甲烷中，再分批加入含量85％的300-400g的間氯過氧苯甲酸，保持溫度在25-30℃之間，加完間氯過氧苯甲酸后，體系反應(yīng)18h以上，TLC顯示反應(yīng)完全后，整個(gè)體系進(jìn)行抽濾，將濾餅烘干，得到混合物的S1步驟產(chǎn)品6-溴異喹啉氮氧化物。

S2、將S1步驟得到的6-溴異喹啉氮氧化物分批加入到450-550ml的三氯氧磷中，加完后升溫至70-90℃，反應(yīng)30min-90min，TLC顯示反應(yīng)完全后，將所有反應(yīng)混合物倒入3-7kg碎冰中，析出大量固體，進(jìn)行抽濾，并每次用至少500ml水沖洗3-5遍，洗完后，水相直接每次用2L的乙酸乙酯萃取3-5次，合并乙酸乙酯相，每次用3L的飽和碳酸鈉水溶液洗滌3-5次以洗至中性，然后用2L的飽和食鹽水洗滌一次，再用適量無水硫酸鈉干燥，得到水相粗品，對于有機(jī)相直接旋干，得有機(jī)相粗品，合并水相粗品和有機(jī)相粗品，用400-600g的100-200目硅膠過柱，洗脫劑選用石油醚和乙酸乙酯的混合物，其中體積比石油醚：乙酸乙酯＝20:1，得到S2步驟產(chǎn)品6-溴-1-氯異喹啉。

S3、在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將40-60g的S2步驟產(chǎn)品6-溴-1-氯異喹啉加入到0.8-1.2L的THF中，然后降溫至-78℃下，滴加2.5M的150-250ml的正丁基鋰，保持溫度在-78℃以下，將正丁基鋰全部滴完后保溫30-60min，然后通二氧化碳?xì)怏w30min，保持溫度在-60℃以下，然后滴加至少200-300ml的水進(jìn)行淬滅反應(yīng)，將體系升溫至室溫以后，加入50-150ml的乙酸乙酯并分液，完全棄去有機(jī)相，水相用3M的HCl調(diào)節(jié)pH值至1-2，保溫并保持該pH值，析出固體為S3步驟產(chǎn)品1-氯異喹啉-6-甲酸。

S4、將20-30g的S3步驟產(chǎn)品1-氯異喹啉-6-甲酸加入到150-250ml的濃鹽酸中，加熱至100℃反應(yīng)2-4h，TLC顯示反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，得到白色固體，用少量水進(jìn)行洗滌，得到白色固體1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸；將得到的1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸加入到200-300ml的溶劑N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入40-60g的碳酸銫，攪拌5-15min，降溫至25-30℃并穩(wěn)定溫度，滴加20-25g的碘甲烷，滴完后反應(yīng)18h以上，TLC顯示反應(yīng)完全后，倒入3-5倍的水中，析出固體，得到S4步驟產(chǎn)品2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸甲酯。

S5、將3-7g的S4步驟產(chǎn)品2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸甲酯加入到30-70ml甲醇中，攪拌10-20min，然后加入2M的50mlNaOH溶液，室溫反應(yīng)18h以上，TLC顯示反應(yīng)完全后，減壓蒸掉全部甲醇，剩余溶液用3M的鹽酸調(diào)節(jié)至PH＝1-2,析出固體后抽濾，將固體用足量水沖洗2-4次，烘干后得到最終產(chǎn)品2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：是以6-溴異喹啉為原料，加入間氯過氧苯甲酸，在室溫條件下反應(yīng)過夜，反應(yīng)完全后得到混合物6-溴異喹啉氮氧化物,將其分批加入到三氯氧磷中，升溫反應(yīng)，冷卻析出大量固體，洗凈烘干得到6-溴-1-氯異喹啉，水相萃取，有機(jī)相直接旋干，達(dá)到純度大于95％的6-溴-1-氯異喹啉，將6-溴-1-氯異喹啉放入THF中，加入正丁基鋰和二氧化碳?xì)怏w，得到1-氯異喹啉-6-甲酸，加入到濃鹽酸中，得到白色固體1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸，將1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸放入溶劑中，加入碳酸銫并滴加碘甲烷，得到2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸甲酯，將2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸甲酯加入到甲醇中，加入NaOH溶液，減壓蒸掉甲醇,調(diào)PH＝2,析出固體并抽濾,洗凈烘干得到產(chǎn)品2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸。本申請的方法中，巧妙地利用了正丁基鋰，和碳酸銫，碘甲烷的作用，得到最終產(chǎn)物，通過高效的步驟設(shè)計(jì)得到了最終產(chǎn)物，體現(xiàn)了極強(qiáng)的發(fā)明構(gòu)思和創(chuàng)造性，在現(xiàn)有技術(shù)中基本沒有類似方案可供借鑒，體現(xiàn)出了獨(dú)創(chuàng)性。該方法具有步驟清晰，浪費(fèi)少，產(chǎn)率較高，節(jié)省原料且易于操作的優(yōu)點(diǎn)。

附圖說明

圖1是本發(fā)明制備的2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸的HNMR譜圖；

圖2是本發(fā)明制備的2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸的HPLC譜圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖對本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)闡述，以使本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和特征能更易于被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，從而對本發(fā)明的保護(hù)范圍做出更為清楚明確的界定。本發(fā)明可以以許多不同的形式實(shí)施，而不應(yīng)該被理解為限于在此闡述的實(shí)施例。相反，提供這些實(shí)施例，使得本公開將是徹底的和完整的，并且將把本發(fā)明的構(gòu)思充分傳達(dá)給本領(lǐng)域技術(shù)人員，本發(fā)明將僅由權(quán)利要求來限定。本發(fā)明提供的2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸的制備方法，其工藝路線如下。

其合成方法可以簡述如下：以6-溴異喹啉為原料，加入間氯過氧苯甲酸，在室溫條件下反應(yīng)過夜，反應(yīng)完全后得到混合物6-溴異喹啉氮氧化物,將其分批加入到三氯氧磷中，升溫反應(yīng)，冷卻析出大量固體，洗凈烘干得到6-溴-1-氯異喹啉，水相萃取，有機(jī)相直接旋干，達(dá)到純度大于95％的6-溴-1-氯異喹啉，將6-溴-1-氯異喹啉放入THF中，加入正丁基鋰和二氧化碳?xì)怏w，得到1-氯異喹啉-6-甲酸，加入到濃鹽酸中，得到白色固體1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸，將1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸放入溶劑中，加入碳酸銫并滴加碘甲烷，得到2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸甲酯，將2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸甲酯加入到甲醇中，加入NaOH溶液，減壓蒸掉甲醇,調(diào)PH＝2,析出固體并抽濾,洗凈烘干得到產(chǎn)品2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸。

實(shí)施例1

S1、將200g的原料6-溴異喹啉加入到2L的二氯甲烷中，再分批加入含量85％的300g的間氯過氧苯甲酸，保持溫度在25-30℃之間，加完間氯過氧苯甲酸后，體系反應(yīng)18h以上，TLC顯示反應(yīng)完全后，整個(gè)體系進(jìn)行抽濾，將濾餅烘干，得到混合物的S1步驟產(chǎn)品6-溴異喹啉氮氧化物。

S2、將S1步驟得到的6-溴異喹啉氮氧化物分批加入到450ml的三氯氧磷中，加完后升溫至70℃，反應(yīng)30min，TLC顯示反應(yīng)完全后，將所有反應(yīng)混合物倒入3kg碎冰中，析出大量固體，進(jìn)行抽濾，并每次用至少500ml水沖洗3遍，洗完后，水相直接每次用2L的乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯相，每次用3L的飽和碳酸鈉水溶液洗滌3次以洗至中性，然后用2L的飽和食鹽水洗滌一次，再用適量無水硫酸鈉干燥，得到水相粗品，對于有機(jī)相直接旋干，得有機(jī)相粗品，合并水相粗品和有機(jī)相粗品，用400g的100-200目硅膠過柱，洗脫劑選用石油醚和乙酸乙酯的混合物，其中體積比石油醚：乙酸乙酯＝20:1，得到S2步驟產(chǎn)品6-溴-1-氯異喹啉。

S3、在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將40g的S2步驟產(chǎn)品6-溴-1-氯異喹啉加入到0.8L的THF中，然后降溫至-78℃下，滴加2.5M的150ml的正丁基鋰，保持溫度在-78℃以下，將正丁基鋰全部滴完后保溫30min，然后通二氧化碳?xì)怏w30min，保持溫度在-60℃以下，然后滴加至少200ml的水進(jìn)行淬滅反應(yīng)，將體系升溫至室溫以后，加入50ml的乙酸乙酯并分液，完全棄去有機(jī)相，水相用3M的HCl調(diào)節(jié)pH值至1，保溫并保持該pH值，析出固體為S3步驟產(chǎn)品1-氯異喹啉-6-甲酸。

S4、將20g的S3步驟產(chǎn)品1-氯異喹啉-6-甲酸加入到150ml的濃鹽酸中，加熱至100℃反應(yīng)2h，TLC顯示反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，得到白色固體，用少量水進(jìn)行洗滌，得到白色固體1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸；將得到的1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸加入到200ml的溶劑N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入40g的碳酸銫，攪拌5min，降溫至25-30℃并穩(wěn)定溫度，滴加20g的碘甲烷，滴完后反應(yīng)18h以上，TLC顯示反應(yīng)完全后，倒入3倍的水中，析出固體，得到S4步驟產(chǎn)品2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸甲酯。

S5、將3g的S4步驟產(chǎn)品2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸甲酯加入到30ml甲醇中，攪拌10min，然后加入2M的50-100mlNaOH溶液，室溫反應(yīng)18h以上，TLC顯示反應(yīng)完全后，減壓蒸掉全部甲醇，剩余溶液用3M的鹽酸調(diào)節(jié)至PH＝1,析出固體后抽濾，將固體用足量水沖洗2次，烘干后得到最終產(chǎn)品2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸。

實(shí)施例2

S1、將250g的原料6-溴異喹啉加入到2L的二氯甲烷中，再分批加入含量85％的350g的間氯過氧苯甲酸，保持溫度在25-30℃之間，加完間氯過氧苯甲酸后，體系反應(yīng)18h以上，TLC顯示反應(yīng)完全后，整個(gè)體系進(jìn)行抽濾，將濾餅烘干，得到混合物的S1步驟產(chǎn)品6-溴異喹啉氮氧化物。

S2、將S1步驟得到的6-溴異喹啉氮氧化物分批加入到500ml的三氯氧磷中，加完后升溫至80℃，反應(yīng)60min，TLC顯示反應(yīng)完全后，將所有反應(yīng)混合物倒入5kg碎冰中，析出大量固體，進(jìn)行抽濾，并每次用至少500ml水沖洗4遍，洗完后，水相直接每次用2L的乙酸乙酯萃取4次，合并乙酸乙酯相，每次用3L的飽和碳酸鈉水溶液洗滌4次以洗至中性，然后用2L的飽和食鹽水洗滌一次，再用適量無水硫酸鈉干燥，得到水相粗品，對于有機(jī)相直接旋干，得有機(jī)相粗品，合并水相粗品和有機(jī)相粗品，用500g的100-200目硅膠過柱，洗脫劑選用石油醚和乙酸乙酯的混合物，其中體積比石油醚：乙酸乙酯＝20:1，得到S2步驟產(chǎn)品6-溴-1-氯異喹啉。

S3、在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將50g的S2步驟產(chǎn)品6-溴-1-氯異喹啉加入到1L的THF中，然后降溫至-78℃下，滴加2.5M的200ml的正丁基鋰，保持溫度在-78℃以下，將正丁基鋰全部滴完后保溫45min，然后通二氧化碳?xì)怏w30min，保持溫度在-60℃以下，然后滴加至少250ml的水進(jìn)行淬滅反應(yīng)，將體系升溫至室溫以后，加入100ml的乙酸乙酯并分液，完全棄去有機(jī)相，水相用3M的HCl調(diào)節(jié)pH值至1.5，保溫并保持該pH值，析出固體為S3步驟產(chǎn)品1-氯異喹啉-6-甲酸。

S4、將25g的S3步驟產(chǎn)品1-氯異喹啉-6-甲酸加入到200ml的濃鹽酸中，加熱至100℃反應(yīng)3h，TLC顯示反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，得到白色固體，用少量水進(jìn)行洗滌，得到白色固體1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸；將得到的1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸加入到250ml的溶劑N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入50g的碳酸銫，攪拌10min，降溫至25-30℃并穩(wěn)定溫度，滴加22.4g的碘甲烷，滴完后反應(yīng)18h以上，TLC顯示反應(yīng)完全后，倒入4倍的水中，析出固體，得到S4步驟產(chǎn)品2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸甲酯。

S5、將5g的S4步驟產(chǎn)品2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸甲酯加入到50ml甲醇中，攪拌15min，然后加入2M的75mlNaOH溶液，室溫反應(yīng)18h以上，TLC顯示反應(yīng)完全后，減壓蒸掉全部甲醇，剩余溶液用3M的鹽酸調(diào)節(jié)至PH＝1.5,析出固體后抽濾，將固體用足量水沖洗3次，烘干后得到最終產(chǎn)品2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸。

實(shí)施例3

S1、將300g的原料6-溴異喹啉加入到2L的二氯甲烷中，再分批加入含量85％的400g的間氯過氧苯甲酸，保持溫度在25-30℃之間，加完間氯過氧苯甲酸后，體系反應(yīng)18h以上，TLC顯示反應(yīng)完全后，整個(gè)體系進(jìn)行抽濾，將濾餅烘干，得到混合物的S1步驟產(chǎn)品6-溴異喹啉氮氧化物。

S2、將S1步驟得到的6-溴異喹啉氮氧化物分批加入到550ml的三氯氧磷中，加完后升溫至90℃，反應(yīng)90min，TLC顯示反應(yīng)完全后，將所有反應(yīng)混合物倒入7kg碎冰中，析出大量固體，進(jìn)行抽濾，并每次用至少500ml水沖洗5遍，洗完后，水相直接每次用2L的乙酸乙酯萃取5次，合并乙酸乙酯相，每次用3L的飽和碳酸鈉水溶液洗滌5次以洗至中性，然后用2L的飽和食鹽水洗滌一次，再用適量無水硫酸鈉干燥，得到水相粗品，對于有機(jī)相直接旋干，得有機(jī)相粗品，合并水相粗品和有機(jī)相粗品，用600g的100-200目硅膠過柱，洗脫劑選用石油醚和乙酸乙酯的混合物，其中體積比石油醚：乙酸乙酯＝20:1，得到S2步驟產(chǎn)品6-溴-1-氯異喹啉。

S3、在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將60g的S2步驟產(chǎn)品6-溴-1-氯異喹啉加入到1.2L的THF中，然后降溫至-78℃下，滴加2.5M的250ml的正丁基鋰，保持溫度在-78℃以下，將正丁基鋰全部滴完后保溫60min，然后通二氧化碳?xì)怏w30min，保持溫度在-60℃以下，然后滴加至少300ml的水進(jìn)行淬滅反應(yīng)，將體系升溫至室溫以后，加入150ml的乙酸乙酯并分液，完全棄去有機(jī)相，水相用3M的HCl調(diào)節(jié)pH值至2，保溫并保持該pH值，析出固體為S3步驟產(chǎn)品1-氯異喹啉-6-甲酸。

S4、將30g的S3步驟產(chǎn)品1-氯異喹啉-6-甲酸加入到250ml的濃鹽酸中，加熱至100℃反應(yīng)4h，TLC顯示反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，得到白色固體，用少量水進(jìn)行洗滌，得到白色固體1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸；將得到的1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸加入到300ml的溶劑N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入60g的碳酸銫，攪拌15min，降溫至25-30℃并穩(wěn)定溫度，滴加25g的碘甲烷，滴完后反應(yīng)18h以上，TLC顯示反應(yīng)完全后，倒入5倍的水中，析出固體，得到S4步驟產(chǎn)品2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸甲酯。

S5、將7g的S4步驟產(chǎn)品2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸甲酯加入到70ml甲醇中，攪拌20min，然后加入2M的100mlNaOH溶液，室溫反應(yīng)18h以上，TLC顯示反應(yīng)完全后，減壓蒸掉全部甲醇，剩余溶液用3M的鹽酸調(diào)節(jié)至PH＝2,析出固體后抽濾，將固體用足量水沖洗4次，烘干后得到最終產(chǎn)品2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸。

本申請還提供一種醫(yī)藥中間體的應(yīng)用，其用如前所述任意一個(gè)實(shí)施例的制備方法所制備的2-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸用作醫(yī)藥中間體以制備藥物。

以上所述，僅為本發(fā)明的具體實(shí)施方式，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何不經(jīng)過創(chuàng)造性勞動(dòng)想到的變化或替換，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。因此，本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)該以權(quán)利要求書所限定的保護(hù)范圍為準(zhǔn)。