本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種L-抗壞血酸棕櫚酸酯的制備方法。

背景技術(shù)：

L-抗壞血酸棕櫚酸酯(L-ascorbgyl palmitate,簡稱L-AP)，又稱為維生素C棕櫚酸酯，是一種新型的多功能抗氧化劑，被世界衛(wèi)生組織食品添加委員會(huì)評(píng)定為具有營養(yǎng)性、無毒、高效、使用安全的食品添加劑，并為英國、美國藥典收載，已被廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)藥、化妝品等領(lǐng)域。

目前，L-抗壞血酸棕櫚酸酯的生產(chǎn)工藝路線主要有酰氯法、直接酯化法、酯交換法、脂肪酶法。酰氯法要求苛刻的反應(yīng)條件和特殊的反應(yīng)器，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。脂肪酶法不成熟，尚在探討之中。

硫酸催化酯化法是工業(yè)上的成熟合成工藝，現(xiàn)有技術(shù)對此工藝多有報(bào)道。如公開號(hào)CN102304109A的中國發(fā)明專利申請，公開了將酯化反應(yīng)生成的反應(yīng)液倒入碎冰中，使L-抗壞血酸棕櫚酸酯結(jié)晶析出。該方法得到的L-抗壞血酸棕櫚酸酯粗品即使經(jīng)過活性碳柱脫色、純化等后處理，終產(chǎn)品的純度仍然不到98％，總收率僅86％左右。此外，發(fā)明人經(jīng)過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，酯化反應(yīng)液倒入碎冰，由于濃硫酸被稀釋而放出大量的熱，會(huì)造成溫度急劇升高，增加操作的風(fēng)險(xiǎn)；且L-抗壞血酸棕櫚酸酯粗品不易過濾。

公開號(hào)CN102558115A的中國發(fā)明專利申請，公開了將1:1的冰水混合物加入酯化反應(yīng)后的反應(yīng)液中，再用乙酸乙酯、甲苯或二氯甲烷萃取，萃取液減壓蒸餾得固體。經(jīng)過試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，將冰水混合物加入酯化反應(yīng)后的反應(yīng)液中，仍然會(huì)造成體系溫度的急劇升高；且用乙酸乙酯提取時(shí)極易發(fā)生乳化。另外，甲苯和二氯甲烷都有毒性，不適于食品等領(lǐng)域的應(yīng)用；且有機(jī)相減壓蒸餾會(huì)破壞物料，影響產(chǎn)品質(zhì)量。

因此，盡管硫酸催化直接酯化法比較成熟，但是現(xiàn)有技術(shù)在酯化反應(yīng)后處理上仍存在不足，需要進(jìn)一步改進(jìn)，以提高生產(chǎn)安全性和產(chǎn)品質(zhì)量。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對上述技術(shù)問題，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種L-抗壞血酸棕櫚酸酯的制備方法。該方法操作簡便、易于控制、適合工業(yè)化生產(chǎn)，得到的產(chǎn)品純度高。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案：

一種L-抗壞血酸棕櫚酸酯的制備方法，包含下述步驟：

1)將L-抗壞血酸加入到濃硫酸中，攪拌溶解，再加入棕櫚酸，攪拌至反應(yīng)完全；

2)反應(yīng)體系降溫至0～5℃，滴加乙酸乙酯，控制體系溫度在25～35℃，滴加完畢再滴加冰水，控制體系溫度35～45℃；

3)過濾，濾餅先用乙酸乙酯洗滌，再用乙酸乙酯加熱溶解，得到的乙酸乙酯溶液用水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，45～50℃過濾，濾液攪拌析晶；

4)過濾，濾餅用低極性有機(jī)溶劑打漿洗滌，過濾，濕固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，過濾，干燥得目標(biāo)產(chǎn)物L(fēng)-抗壞血酸棕櫚酸酯。

優(yōu)選的，所述步驟1)中，所述的L-抗壞血酸、濃硫酸與棕櫚酸的重量比為1∶5～15:0.8～1.5，更優(yōu)選1∶8～12∶1～1.2。

優(yōu)選的，所述步驟1)中，反應(yīng)溫度為20～30℃，更優(yōu)選為22～27℃。

優(yōu)選的，所述步驟2)中，乙酸乙酯的重量為L-抗壞血酸重量的5～15倍。

優(yōu)選的，所述步驟2)中，冰水的重量為L-抗壞血酸重量的15～25倍。

所述步驟2)中，反應(yīng)體系外始終采用降溫的措施，滴加乙酸乙酯和冰水的速度以保持反應(yīng)體系在適當(dāng)?shù)臏囟葹闇?zhǔn)。具體的，滴加乙酸乙酯時(shí)，應(yīng)使反應(yīng)體系的溫度始終保持在25～35℃；加入冰水時(shí)，先緩慢加入，使反應(yīng)體系溫度維持在35～45℃，待溫度不再明顯上升時(shí)，再快速滴加完剩余冰水。

優(yōu)選的，所述步驟3)中，洗滌用乙酸乙酯的重量為L-抗壞血酸重量的1～1.5倍；更優(yōu)選為1倍。

優(yōu)選的，所述步驟3)中，濾餅用重量為L-抗壞血酸重量4～8倍的乙酸乙酯溶解，溫度控制在45～50℃。

優(yōu)選的，所述步驟3)中，洗滌用水的重量為L-抗壞血酸重量的5～10倍。

優(yōu)選的，所述步驟3)中，無水硫酸鈉的重量為L-抗壞血酸重量的1～5倍。

優(yōu)選的，所述步驟3)中，析晶溫度為15～30℃，攪拌析晶1～3小時(shí)。

優(yōu)選的，所述步驟4)中，所述低極性有機(jī)溶劑選自異丙醚、乙醚、石油醚和氯仿中的一種或幾種，更優(yōu)選為異丙醚。

還優(yōu)選的，所述步驟4)中，所述低極性有機(jī)溶劑的重量為L-抗壞血酸重量的5～10倍，打漿洗滌1～3小時(shí)。

優(yōu)選的，所述步驟4)中，乙酸乙酯重結(jié)晶的具體操作為：所述濕固體加入重量為L-抗壞血酸重量3～6倍的乙酸乙酯，45～50℃下攪拌至完全溶解，15～30℃下攪拌析晶1～3小時(shí)。

優(yōu)選的，所述步驟4)中，干燥方法為45～50℃下真空烘干。

作為一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明提供一種L-抗壞血酸棕櫚酸酯的制備方法，包含下述步驟：

1)將L-抗壞血酸加入到濃硫酸中，攪拌溶解，再加入棕櫚酸攪拌，20～30℃下攪拌至反應(yīng)完全，所述的L-抗壞血酸、濃硫酸與棕櫚酸的重量比為1∶5～15:0.8～1.5；

2)反應(yīng)體系降溫至0～5℃，滴加L-抗壞血酸重量5～15倍的乙酸乙酯，控制體系溫度在25～35℃，滴加完畢再緩慢滴加冰水，冰水的重量為L-抗壞血酸重量的15～25倍，控制體系溫度在35～45℃，當(dāng)溫度不明顯上升時(shí)，快速滴加完剩余冰水；

3)過濾，用L-抗壞血酸重量1～1.5倍的乙酸乙酯洗滌濾餅和反應(yīng)容器，濾餅加入L-抗壞血酸重量4～8倍的乙酸乙酯，45～50℃下攪拌溶解，然后加入L-抗壞血酸重量5～10倍的水，攪拌、靜置，分層，棄去下層水相，有機(jī)相加入L-抗壞血酸重量1～5倍的無水硫酸鈉，45～50℃下過濾，濾液降溫至15～30℃，攪拌析晶1～3小時(shí)；

4)過濾，用L-抗壞血酸重量1～1.5倍的乙酸乙酯洗滌濾餅和結(jié)晶容器，濾餅加入L-抗壞血酸重量5～10倍的低極性有機(jī)溶劑打漿洗滌1～3小時(shí)；過濾，濕固體加入L-抗壞血酸重量3～6倍的乙酸乙酯，45～50℃下加熱攪拌至完全溶解，降溫至15～30℃，攪拌析晶1～3小時(shí)，過濾，濾餅45～50℃下真空烘干，即得目標(biāo)產(chǎn)物L(fēng)-抗壞血酸棕櫚酸酯；所述低極性有機(jī)溶劑選自異丙醚、乙醚、石油醚和氯仿中的一種或幾種。

作為一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明提供一種L-抗壞血酸棕櫚酸酯的制備方法，包含下述步驟：

1)將L-抗壞血酸加入到濃硫酸中，攪拌溶解，再加入棕櫚酸攪拌，22～27℃下攪拌至反應(yīng)完全，所述的L-抗壞血酸、濃硫酸與棕櫚酸的重量比為1∶8～12∶1～1.2；

2)反應(yīng)體系降溫至0～5℃，滴加L-抗壞血酸5～15倍重量的乙酸乙酯，控制體系溫度在25～35℃，滴加完畢再緩慢滴加冰水，冰水的重量為L-抗壞血酸重量的15～25倍，控制體系溫度在35～45℃，當(dāng)溫度不明顯上升時(shí)，快速滴加完剩余冰水；

3)過濾，用L-抗壞血酸重量1倍的乙酸乙酯洗滌濾餅和反應(yīng)容器，濾餅加入L-抗壞血酸重量4～8倍的乙酸乙酯，45～50℃下攪拌溶解，然后加入L-抗壞血酸重量5～10倍的水，攪拌、靜置，分層，棄去下層水相，有機(jī)相加入L-抗壞血酸重量1～5倍的無水硫酸鈉，45～50℃下過濾，濾液降溫至15～30℃，攪拌析晶1～3小時(shí)；

4)過濾，用L-抗壞血酸重量1～1.5倍的乙酸乙酯洗滌濾餅和結(jié)晶容器，濾餅加入L-抗壞血酸重量5～10倍的異丙醇打漿洗滌1～3小時(shí)；過濾，濕固體加入L-抗壞血酸重量3～6倍的乙酸乙酯，45～50℃下加熱攪拌至完全溶解，降溫至15～30℃，攪拌析晶1～3小時(shí)，過濾，濾餅45～50℃下真空烘干，即得目標(biāo)產(chǎn)物L(fēng)-抗壞血酸棕櫚酸酯。

本發(fā)明說明書中，“冰水”指的是0～4℃的經(jīng)過純化處理的水。沒有特殊說明的水是指常溫的經(jīng)過純化處理的水。所述純化處理包括去離子法、蒸餾法等。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：

(一)本發(fā)明的L-抗壞血酸棕櫚酸酯的制備方法，在酯化反應(yīng)完全后，先滴加乙酸乙酯析出少量固體，再滴加冰水析出大量固體。這樣析出的固體顆粒大，易過濾，過濾耗時(shí)短；而且先乙酸乙酯滴加，作為一個(gè)緩沖，可以很好的控制反應(yīng)液的溫度在25～35℃，然后再滴加冰水不會(huì)造成溫度急劇升溫，溫度可控制在40～45℃范圍內(nèi)，從而提高了生產(chǎn)的安全性。

(二)硫酸催化酯化法得到的L-抗壞血酸棕櫚酸酯粗品中會(huì)殘存硫酸和棕櫚酸，必須進(jìn)行純化處理。本發(fā)明的純化后處理方法簡單：在步驟3)中，用水直接洗滌除去殘留的硫酸，不會(huì)發(fā)生乳化現(xiàn)象；在步驟4)中，用低極性有機(jī)溶劑(如異丙醚)打漿除去殘留的棕櫚酸；最后經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，就能得到含量99.1％以上的產(chǎn)品，完全符合美國藥典和歐洲藥典的各項(xiàng)要求。

(三)本發(fā)明的制備方法不用轉(zhuǎn)移濃硫酸反應(yīng)液，也不用將冰水/乙酸乙酯混合液直接加入到反應(yīng)液而造成溫度急劇升高至不可控。因此本發(fā)明工藝可以安全有效便捷地進(jìn)行放大生產(chǎn)，得到高質(zhì)量的產(chǎn)品。

具體實(shí)施方式

以下參照具體的實(shí)施例來說明本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。

下述實(shí)施例中的實(shí)驗(yàn)方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法。下述實(shí)施例中所用的原料、試劑材料等，如無特殊說明，均為市售購買產(chǎn)品。

下述實(shí)施例和對比例采用的L-抗壞血酸棕櫚酸酯含量檢測方法為歐洲藥典收載，具體操作為：

取樣品約0.3g，精密稱定，加50ml乙醇溶解，再加30ml水，搖勻，立即用碘滴定液(0.05mol/L)滴定至黃色，30秒內(nèi)不褪色為終點(diǎn)，記下消耗碘滴定液(0.05mol/L)的體積，每1ml碘滴定液(0.05mol/L)相當(dāng)于20.73mg的L-抗壞血酸棕櫚酸酯，其含量應(yīng)為95.0％～105.0％。

實(shí)施例1

1)在干燥潔凈的四口燒瓶中加入10kg濃硫酸，降溫至20～25℃，然后加入1kg L-抗壞血酸攪拌20min溶解；溶解后，加入1.16kg棕櫚酸攪拌反應(yīng)24h，控制溫度為22～25℃。

2)反應(yīng)完全后，體系降溫至0～5℃，滴加入9.8kg乙酸乙酯，控制體系溫度25～35℃；滴加完畢，溫度降至25℃左右，開始緩慢滴加21.8kg冰水，溫度控制35～45℃，當(dāng)溫度不明顯上升時(shí)，快速滴加完剩余的冰水。

3)滴加完冰水后，快速過濾(用時(shí)30min)，用1.0kg乙酸乙酯洗滌濾餅和反應(yīng)容器，濾餅加入到4.9kg的乙酸乙酯中，加熱攪拌溶解，溫度控制45～50℃；溶解完全后，加入6kg水，溫度升至45～50℃，攪拌30min，靜置15min，分層，棄去下層水相；有機(jī)相加入1kg無水硫酸鈉，攪拌30min干燥，45～50℃下過濾，濾液25℃左右下攪拌2h析晶。

4)過濾(用時(shí)10min)，用1.0kg乙酸乙酯洗滌濾餅和結(jié)晶容器，濾餅加入6kg異丙醚打漿洗滌1h，溫度25℃左右；過濾，濕固體用3.3kg的乙酸乙酯攪拌溶解30min，溫度控制45～50℃；溶解完全后，降溫至25℃左右，攪拌析晶2h；過濾，用1.0kg乙酸乙酯洗滌濾餅和結(jié)晶容器，抽干，產(chǎn)品于45～50℃下真空烘干，干燥失重≤2.0％后收料。產(chǎn)品含量按照歐洲藥典方法檢驗(yàn)，含量為100.1％，符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)。

實(shí)施例2

1)在干燥潔凈的四口燒瓶中加入8kg濃硫酸，降溫至20～25℃，然后加入1kgL-抗壞血酸攪拌20min溶解；溶解后，加入0.8kg棕櫚酸攪拌反應(yīng)24h，控制溫度為25～27℃。

2)反應(yīng)完全后，體系降溫至0～5℃，滴加入8kg乙酸乙酯，控制體系溫度25～35℃；滴加完畢，溫度降至25℃左右，開始緩慢滴加18kg冰水，溫度控制35～45℃，當(dāng)溫度不明顯上升時(shí)，快速滴加完剩余的冰水。

3)滴加完冰水后，快速過濾(用時(shí)25min)，用1.0kg乙酸乙酯洗滌濾餅和反應(yīng)容器，濾餅加入到4kg的乙酸乙酯中，加熱攪拌溶解，溫度控制45～50℃；溶解完全后，加入5kg水，溫度升至45～50℃，攪拌30min，靜置15min，分層，棄去下層水相；有機(jī)相加入2kg無水硫酸鈉，攪拌30min干燥，45～50℃下過濾，濾液于20℃左右下攪拌2.5h析晶。

4)過濾(用時(shí)8min)，用1.0kg乙酸乙酯洗滌濾餅和結(jié)晶容器，濾餅加入5kg乙醚打漿洗滌1.5h，溫度25℃左右；過濾，濕固體用3kg的乙酸乙酯攪拌溶解30min，溫度控制45～50℃；溶解完全后，降溫至20℃左右，攪拌析晶2.5h；過濾，用1.0kg乙酸乙酯洗滌濾餅和結(jié)晶容器，抽干，產(chǎn)品于45～50℃下真空烘干，干燥失重≤2.0％后收料。產(chǎn)品含量按照歐洲藥典方法檢驗(yàn)，含量為99.4％，符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)。

實(shí)施例3

1)在干燥潔凈的四口燒瓶中加入5kg濃硫酸，降溫至20～25℃，然后加入1kgL-抗壞血酸攪拌20min溶解；溶解后，加入1kg棕櫚酸攪拌反應(yīng)24h,控制溫度為20～22℃。

2)反應(yīng)完全后，降溫至0～5℃，滴加入5kg乙酸乙酯，控制體系溫度25～35℃；滴加完畢，溫度降至25℃左右，開始緩慢滴加15kg冰水，溫度控制35～45℃；當(dāng)溫度不明顯上升時(shí)，快速滴加完剩余的冰水。

3)滴加完冰水后，快速過濾(用時(shí)28min)，用1.0kg乙酸乙酯洗滌濾餅和反應(yīng)容器，濾餅加入到6kg的乙酸乙酯中，加熱攪拌溶解，溫度控制45～50℃；溶解完全后，加入7kg水，溫度升至45～50℃，攪拌30min，靜置15min，分層，棄去下層水相；有機(jī)相加入3kg無水硫酸鈉，攪拌30min干燥，45～50℃下過濾，濾液15℃左右下攪拌1h析晶。

4)過濾(用時(shí)10min)，用1.0kg乙酸乙酯洗滌濾餅和結(jié)晶容器，濾餅加入7kg石油醚攪拌洗滌2h，溫度25℃左右；過濾，濕固體用4kg的乙酸乙酯攪拌溶解30min，溫度控制45～50℃；溶解完全后，降溫至15℃左右，攪拌析晶1h；過濾，用1.0kg乙酸乙酯洗滌濾餅和結(jié)晶容器，抽干，產(chǎn)品于45～50℃下真空烘干，干燥失重≤2.0％后收料。產(chǎn)品含量按照歐洲藥典方法檢驗(yàn)，含量為99.3％，符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)。

實(shí)施例4

1)在干燥潔凈的四口燒瓶中加入12kg濃硫酸，降溫至20～25℃，然后加入1kgL-抗壞血酸攪拌20min溶解；溶解后，加入1.2kg棕櫚酸攪拌反應(yīng)24h,控制溫度為22～27℃。

2)反應(yīng)完全后，降溫至0～5℃，滴加入12kg乙酸乙酯，控制體系溫度25～35℃；滴加完畢，溫度降至25℃左右，開始緩慢滴加23kg冰水，溫度控制35～45℃，當(dāng)溫度不明顯上升時(shí)，快速滴加完剩余的冰水；。

3)滴加完冰水后，快速過濾(用時(shí)31min)，用1.0kg乙酸乙酯洗滌濾餅和反應(yīng)容器，濾餅加入到7kg的乙酸乙酯中，加熱攪拌溶解，溫度控制45～50℃；溶解完全后，加入8kg水液，溫度升至45～50℃，攪拌30min，靜置15min，分層，棄去下層水相；有機(jī)相加入4kg無水硫酸鈉，攪拌30min干燥，45～50℃下過濾，濾液于30℃左右下攪拌3h析晶。

4)過濾(用時(shí)11min)，用1.0kg乙酸乙酯洗滌濾餅和結(jié)晶容器，濾餅加入8kg氯仿打漿洗滌2.5h，溫度25℃左右；過濾，濕固體用5kg的乙酸乙酯攪拌溶解30min，溫度控制45～50℃；溶解完全后，降溫至30℃左右，攪拌析晶3h；過濾，用1.0kg乙酸乙酯洗滌濾餅和結(jié)晶容器，抽干，產(chǎn)品于45～50℃下真空烘干，干燥失重≤2.0％后收料。產(chǎn)品含量按照歐洲藥典方法檢驗(yàn)，含量為99.6％，符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)。

實(shí)施例5

1)在干燥潔凈的四口燒瓶中加入15kg濃硫酸，降溫至20～25℃，然后加入1kgL-抗壞血酸攪拌20min溶解；溶解后，加入1.5kg棕櫚酸攪拌反應(yīng)24h,控制溫度為22～27℃。

2)反應(yīng)完全后，體系降溫至0～5℃，滴加入15kg乙酸乙酯，控制溫度25～35℃；滴加完畢，溫度降至25℃左右，開始緩慢滴加25kg冰水，溫度控制35～45℃；當(dāng)溫度不明顯上升時(shí)，快速滴加完剩余的冰水。

3)滴加完冰水后，快速過濾(用時(shí)32min)，用1.0kg乙酸乙酯洗滌濾餅和反應(yīng)容器，濾餅加入到8kg的乙酸乙酯中，加熱攪拌溶解，溫度控制45～50℃；溶解完全后，加入10kg水，溫度升至45～50℃，攪拌30min，靜置15min，分層，棄去下層水相；有機(jī)相加入5kg無水硫酸鈉，攪拌30min干燥，45～50℃下過濾，濾液15℃左右下攪拌2h析晶。

4)過濾(用時(shí)12min)，用1.0kg乙酸乙酯洗滌濾餅和結(jié)晶容器，濾餅加入10kg異丙醚打漿洗滌3h，溫度25℃左右；過濾，濕固體用6kg的乙酸乙酯攪拌溶解30min，溫度控制45～50℃；溶解完全后，降溫至15℃左右，攪拌析晶2h；過濾，用1.0kg乙酸乙酯洗滌濾餅和結(jié)晶容器，抽干，產(chǎn)品于45～50℃下真空烘干，干燥失重≤2.0％后收料。產(chǎn)品含量按照歐洲藥典方法檢驗(yàn)，含量為99.8％，符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)。

對比例1

在干燥潔凈的四口燒瓶中加入1kg濃硫酸，降溫至20～25℃，然后加入100gL-抗壞血酸攪拌20min溶解；溶解后，加入116g棕櫚酸攪拌反應(yīng)24h,控制溫度為22～27℃。

反應(yīng)完全后，體系降溫至0～5℃，加入1000g碎冰與1000g冰水的混合物；在加入冰-水混合物時(shí)，盡管燒瓶仍在冰水浴中，但是燒瓶內(nèi)的溫度急劇升高至55～60℃，體系溫度不好控制，需要非常緩慢地加入，耗時(shí)2h。

加完用1000g的乙酸乙酯萃取，發(fā)生嚴(yán)重乳化，靜置8h才分層；分離出乙酸乙酯層，真空蒸干，得到深黃色固體(L-抗壞血酸棕櫚酸酯粗品)。粗品加入到490g的乙酸乙酯中，加熱攪拌溶解，溫度控制45～50℃；溶解完全后，于溫度25℃左右下攪拌析晶2h；過濾，抽干，產(chǎn)品于45～50℃下真空烘干，干燥失重≤2.0％后收料，產(chǎn)品含量按照歐洲藥典方法檢驗(yàn)，含量為89.3％。

對比例2

在干燥潔凈的四口燒瓶中加入10kg濃硫酸，降溫至20～25℃，然后加入1000gL-抗壞血酸攪拌20min溶解；溶解后，加入1160g棕櫚酸攪拌反應(yīng)24h,控制溫度為22～27℃。

反應(yīng)完全后，降溫至0～5℃，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至碎冰中，雖然析出大量固體，但固體顆粒細(xì)小，呈黏稠狀，非常不好過濾，過濾耗時(shí)約6h，得到粗品，30℃烘干，然后用大量水洗至中性；粗品加入到4900g的乙酸乙酯中，加熱攪拌溶解，溫度控制45～50℃；溶解完全后，經(jīng)過顆?；钚蕴恐撋瑸V液再通過3A型分子篩吸附劑的干燥柱，濾液讓后減壓蒸餾、濃縮、降溫至25℃左右下攪拌析晶2h；過濾，抽干，產(chǎn)品于45～50℃下真空烘干，干燥失重≤2.0％后收料，含量為91.5％。

通過上述實(shí)施例以及對比例，可以看出，本發(fā)明在濃硫酸酯化法的基礎(chǔ)上，對反應(yīng)后處理工藝進(jìn)行優(yōu)化，使得傳統(tǒng)濃硫酸酯化工藝安全可控、洗酸程序簡化、生產(chǎn)效率提高、產(chǎn)品含量達(dá)到了歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

以上對本發(fā)明具體實(shí)施方式的描述并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明作出各種改變或變形，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的范圍。