本發(fā)明涉及一種選擇性合成順式4-正戊基環(huán)己硫醇的制備方法，屬于精細(xì)化工中間體合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

4-烷基環(huán)己硫醇是一種重要的精細(xì)化工中間體,主要的合成方法有：（1）環(huán)己基鹵代物制備格氏試劑與硫粉反應(yīng)制備環(huán)己硫醇（參見：us20030224298,2003）；（2）環(huán)己基甲磺酸酯與硫代乙酸鉀反應(yīng)，然后使用氫化鋁鋰脫除保護基得到環(huán)己硫醇（參見：j.phys.chem.c2012,116,13559）。路線（1）中使用格氏試劑分批加入硫粉，在放大生產(chǎn)過程中，無氧條件不易實現(xiàn)，容易生成氧化副產(chǎn)環(huán)己醇衍生物，該副產(chǎn)與環(huán)己硫醇性質(zhì)相近，分離提純難度高，嚴(yán)重影響后續(xù)反應(yīng)。路線（2）中使用氫化鋁鋰脫保護，不僅原料成本高，而且氫化鋁鋰大規(guī)模使用安全隱患較大。

除反應(yīng)操作上的不便以外，能夠用于高選擇性合成順式或反式結(jié)構(gòu)1,4-環(huán)己硫醇的路線也未見報道。通常具有單一順式或反式結(jié)構(gòu)的化合物所表現(xiàn)出物理化學(xué)性質(zhì)較混合物明顯不同，所產(chǎn)生的有益效果呈幾何級數(shù)增加。因此，方便高效且高選擇性合成順式4-正戊基環(huán)己硫醇對于類似化合物的研究及生產(chǎn)會非常有幫助和有意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明采用以4-正戊基環(huán)己酮為原料經(jīng)過還原、甲磺?；?、硫乙?；⒃砘磻?yīng)高選擇性得到順式4-正戊基環(huán)己硫醇，其順式產(chǎn)物選擇性＞99%。該方法反應(yīng)時間短，操作簡單，順式產(chǎn)品選擇性及收率高。一種選擇性合成順式4-正戊基環(huán)己硫醇的制備方法，本發(fā)明采用的具體技術(shù)方案為：

將4-正戊基環(huán)己酮、硼氫化鈉加入四氫呋喃水混合溶劑中發(fā)生還原反應(yīng)得到4-正戊基環(huán)己醇；進一步與甲磺酰氯在二氯乙烷溶劑中發(fā)生甲磺?；磻?yīng)，后處理經(jīng)過結(jié)晶得到含量＞98%的4-正戊基環(huán)己甲磺酸酯；進一步與硫代乙酸鉀在n,n-二甲基甲酰胺溶劑中發(fā)生硫乙酰化反應(yīng)得到硫乙酸4-正戊基環(huán)己酯；最后在甲醇水溶劑中經(jīng)過低溫皂化反應(yīng)得到4-正戊基環(huán)己硫醇，其順式產(chǎn)物選擇性＞99%。

進一步地，在上述技術(shù)方案中，所述還原反應(yīng)中，4-正戊基環(huán)己酮與硼氫化鈉摩爾比為1:0.30-0.35，反應(yīng)溫度控制在-5℃～5℃。

進一步地，在上述技術(shù)方案中，所述磺?；磻?yīng)中，所得粗品需要經(jīng)過乙醇重結(jié)晶，獲得含量＞98%的4-正戊基環(huán)己甲磺酸酯用于硫乙?；磻?yīng)。

進一步地，在上述技術(shù)方案中，所述硫乙?；磻?yīng)中，4-正戊基環(huán)己基甲磺酸酯與硫乙酸鉀摩爾比為1:1.4-1.6，反應(yīng)溫度控制在120℃～126℃。

進一步地，在上述技術(shù)方案中，所述皂化反應(yīng)中，硫乙酸4-正戊基環(huán)己酯與氫氧化鈉摩爾比為1:1.0，反應(yīng)溫度控制在-15℃～-10℃。

本發(fā)明的有益效果：

1、反應(yīng)時間短：第1-3步反應(yīng)時間均為1～2小時，第4步反應(yīng)為5小時。

2、操作簡單：反應(yīng)各步驟均無需嚴(yán)格除水除氧操作。

3、順式產(chǎn)物選擇性高：順式產(chǎn)物選擇性＞99%。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明。

實施例1

第一步：

2l四口瓶加入硼氫化鈉22.2g（586.8mmol，0.3eq），四氫呋喃351.0g，機械攪拌狀態(tài)下滴加水78.0g（4329.0mmol，2.2eq），20min滴完，釜溫基本維持在21℃，無明顯變化。隨后將四口瓶置于冰機中，冷卻至-5℃待用。

滴加正戊基環(huán)己酮330.0g（1961.0mmol，1.0eq）與四氫呋喃171.0g配制的溶液，釜溫控制在-5～5℃，1.5h滴加完畢，繼續(xù)保溫攪拌1.0h。

滴加鹽酸308.4g（592.0mmol，0.3eq，7.0wt.%）淬滅反應(yīng)，釜溫控制在5～20℃，加入二氯乙烷萃取兩次，分出兩次油相合并。加入水洗滌至中性，油層旋干得到329.0g無色油狀物，收率99%，其中順反異構(gòu)體比例55/45。

第二步：

2l四口瓶中加入第一步產(chǎn)品200.8g（1179.0mmol，1.0eq），二氯乙烷800.0g，三乙胺131.2g（1279.0mmol，1.1eq），4-二甲氨基吡啶14.4g（117.8mmol，0.1eq），放入冰機降溫至-5～0℃待用。

滴加甲磺酰氯148.6g（1297.0mmol，1.1eq）與二氯乙烷200.8g配制的溶液，1.5h滴完，滴加過程溫度控制在-5～5℃，隨后0～5℃保溫攪拌1.0h。

加入水600g淬滅反應(yīng)，隨后停止冷卻，釜溫恢復(fù)至室溫，攪拌0.5h，靜置0.5h，分出一次油層1268.0g，水層返釜加入二氯乙烷200.0g二次萃取，攪拌0.5h，靜置0.5h，分出二次油層188.7g。合并一二次油層，加入水400.0g洗滌，攪拌0.5h，靜置0.5h，分出油層，脫溶，使用乙醇重結(jié)晶得到260.0g二步產(chǎn)品，含量＞98%，收率88%，其中順反異構(gòu)體比例56/44。

第三步：

5l夾套釜中加入第二步產(chǎn)品400g（1610.4mmol，1.0eq），硫代乙酸鉀275.9g（2415.6mmol，1.5eq），n,n-二甲基甲酰胺2000g，加熱至120-126℃保溫攪拌2.0h。隨后停止加熱，自然冷卻至室溫加入水，使用二氯乙烷萃取2次，合并二氯乙烷層，使用水洗滌2次。油層45℃旋蒸脫溶得到釜殘287.2g，收率78%，，其中順反異構(gòu)體比例90/10。

第四步：

第三步所得粗品287.2g（1257.5mmol，1.0eq）用甲醇1436g轉(zhuǎn)移至5l夾套釜中，用冰機降溫至-10℃待用。

滴加4%氫氧化鈉溶液1257.5g（1257.5mmol，1.0eq），0.5h滴完，滴加過程釜溫控制-15～-10℃，滴完后保溫攪拌5.0h。滴加5%鹽酸中和反應(yīng)液，加入二氯乙烷萃取兩次，合并萃取油層，加入水洗滌兩次。油層旋干得到200g黃色油狀物，收率85%，其中順反異構(gòu)體比例＞99/1。

實施例2

第一步：

250ml四口瓶加入硼氫化鈉2.6g（69.2mmol，0.3eq），四氫呋喃41.2g，機械攪拌狀態(tài)下滴加水9.1g（507.2mmol，2.2eq），20min滴完，釜溫基本維持在21℃，無明顯變化。隨后將四口瓶置于冰機中，冷卻至-5℃待用。

滴加正戊基環(huán)己酮38.8g（230.6mmol，1.0eq）與四氫呋喃19.4g配制的溶液，釜溫控制在-5～5℃，0.5h滴加完畢，繼續(xù)保溫攪拌1.0h。

滴加鹽酸36.1g淬滅反應(yīng)，釜溫控制在5～20℃，加入二氯乙烷萃取兩次，分出兩次油相合并。加入水洗滌至中性，油層旋干得到39.3g無色油狀物，收率100%，其中順反異構(gòu)體比例57/43。

第二步：

250ml四口瓶中加入第一步產(chǎn)品20.5g（115.3mmol，1.0eq），二氯乙烷80.0g，三乙胺13.4g（132.3mmol，1.15eq），4-二甲氨基吡啶1.5g（12.0mmol，0.1eq），放入冰機降溫至-5～0℃待用。

滴加甲磺酰氯15.2g（132.4mmol，1.15eq）與二氯乙烷20.2g配制的溶液，0.5h滴完，滴加過程溫度控制在-5～5℃，隨后0～5℃保溫攪拌1.0h。

加入水淬滅反應(yīng)，隨后停止冷卻，釜溫恢復(fù)至室溫，分出一次油層，水層返釜加入二氯乙烷二次萃取，分出二次油層。合并一二次油層，加入水洗滌，分出油層，脫溶，使用乙醇重結(jié)晶得到27.0g二步產(chǎn)品，含量＞98%，收率90.3%，其中順反異構(gòu)體比例58/42。

第三步：

250ml夾套釜中加入第二步產(chǎn)品7.0g（29.9mmol，1.0eq），硫代乙酸鉀4.5g（39.5mmol，1.4eq），n,n-二甲基甲酰胺112g，加熱至120-126℃保溫攪拌2.0h。隨后停止加熱，自然冷卻至室溫加入水，使用二氯乙烷萃取2次，合并二氯乙烷層，使用水洗滌2次。油層45℃旋蒸脫溶得到釜殘4.9g，收率76.5%，，其中順反異構(gòu)體比例91/9。

第四步：

第三步所得粗品10.1g（44.2mmol，1.0eq）用甲醇101g轉(zhuǎn)移至250ml四口瓶中，用冰機降溫至-10℃待用。

滴加4%氫氧化鈉溶液44.2g（44.2mmol，1.0eq），0.5h滴完，滴加過程釜溫控制-15～-10℃，滴完后保溫攪拌5.0h。滴加5%鹽酸中和反應(yīng)液，加入二氯乙烷萃取兩次，合并萃取油層，加入水洗滌兩次。油層旋干得到6.6g黃色油狀物，收率80.0%，其中順反異構(gòu)體比例＞99/1。