本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明公開了用于預(yù)防和治療腎結(jié)石的藥物。

背景技術(shù)：

腎結(jié)石指發(fā)生于腎盞，腎盂及腎盂與輸尿管連接部的結(jié)石。多數(shù)位于腎盂腎盞內(nèi)，腎實質(zhì)結(jié)石少見，平片顯示腎區(qū)有單個或多個圓形、卵圓形或鈍三角形致密影，密度高而均勻，邊緣多光滑，但也有不光滑呈桑椹狀。泌尿系統(tǒng)任何部位的結(jié)石均可原發(fā)于腎臟。根據(jù)結(jié)石成分的不同，腎結(jié)石可分草酸鈣結(jié)石、磷酸鈣結(jié)石、尿酸(尿酸鹽)結(jié)石、磷酸銨鎂結(jié)石、胱氨酸結(jié)石及嘌呤結(jié)石六類。腎結(jié)石是由于機體內(nèi)膠體和晶體代謝平衡失調(diào)所致，與感染、營養(yǎng)代謝紊亂、泌尿系統(tǒng)異物、尿郁積以及地理氣候等因素有關(guān)，可出現(xiàn)同側(cè)腰痛、腎絞痛、尿內(nèi)帶血等癥狀，易引發(fā)痛風(fēng)及糖尿病、高血壓、急性腎盂腎炎、慢性腎衰竭、尿毒癥等多種嚴重影響健康和生活的疾病，近年臨床發(fā)病率增高趨勢。

目前臨床多采取體外沖擊碎石術(shù)(eswl)或其他排石技術(shù)。這種方法雖可使結(jié)石排出，但副作用非常多，而且結(jié)石的殘留率和復(fù)發(fā)率非常高。據(jù)統(tǒng)計，腎結(jié)石的復(fù)發(fā)危險性5年內(nèi)達50％，9年內(nèi)達67％，25年內(nèi)達75％。因此尋找一種切實有效地治療方式非常必要。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種對腎結(jié)石具有預(yù)防和治療作用的藥物。

根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供了一種嘧啶二酮類化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物。

根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明的再一個目的是提供所述嘧啶二酮類化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物的制備方法。

根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明的再一個目的是提供所述嘧啶二酮類化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于預(yù)防和治療腎結(jié)石。

根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明的再一個目的是提供一種包含選自所述嘧啶二酮類化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物中的一種或多種的藥物組合物。

根據(jù)本發(fā)明的嘧啶二酮類化合物由以下化學(xué)式i表示：

[化學(xué)式i]

式i中，

w1、w2可以相同或不同，各自獨立地選自：n或cr1；

a選自：取代或未取代的c1-6亞烷基、取代或未取代的c3-6亞環(huán)烷基、取代或未取代的c6-12的亞芳基，其中取代基為c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基或鹵素，并且a中的一個或更多個-ch2-可以任選地被選自-nh-、-o-或-s-的基團所代替，條件是不能有兩個選自-nh-、-o-或-s-的基團連接在一起；

r1各自獨立地選自：h、鹵素、任選被鹵素或oh取代的c1-6烷基、cn、oh、氨基、c1-6烷氧基、c2-6炔基、c2-6烯基、c3-6環(huán)烷基、c1-6烷基氨基、甲?；?、cooh、coor2、cor2、conr2r2a、-nhcor2、-nhso2r2、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、c1-6烷基磺?；⒎蓟酋；螂s芳基磺?；?；r2和r2a各自獨立地選自c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，或者，r2和r2a與它們所連接的n原子一起形成3-7元的雜環(huán)烷基；

hy表示雜芳基，該雜芳基任選地被一個或多個取代基取代，這些取代基獨立地選自h、鹵素、任選被鹵素或oh取代的c1-6烷基、cn、oh、氨基、c1-6烷氧基、c2-6炔基、c2-6烯基、c3-6環(huán)烷基、c1-6烷基氨基、甲?；?、cooh、coor3、cor3、conr3r3a、-nhcor3、-nhso3r3；r3和r3a各自獨立地選自c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，或者，r3和r3a與它們所連接的n原子一起形成3-7元的雜環(huán)烷基；

n表示0、1、2或3。

在一個優(yōu)選實施方案中，w1、w2各自獨立地選自：n。

在一個優(yōu)選實施方案中，w1選自n，w2選自cr1。

在一個優(yōu)選實施方案中，a選自：取代或未取代的c1-6亞烷基。

在一個優(yōu)選實施方案中，a選自：-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2och2-、-ch2ch(ch3)ch2-。

在一個優(yōu)選實施方案中，a選自：1，4-亞環(huán)己基。

在一個優(yōu)選實施方案中，hy所表示的雜芳基為包含1至4個選自氧、硫和氮的雜原子作為環(huán)原子，其余的環(huán)原子為碳的5至10元優(yōu)選5元或6元的芳基。

本發(fā)明優(yōu)選的化合物是：

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供化學(xué)式i的嘧啶二酮類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽選自堿加成鹽和酸加成鹽。優(yōu)選地，所述堿加成鹽選自鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鋅鹽、銨鹽、四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、三乙胺鹽、三甲基銨鹽、乙胺鹽、二乙醇胺鹽、精氨酸鹽或賴氨酸鹽；或酸加成鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。

本發(fā)明也包括經(jīng)同位素標記的本發(fā)明的化合物，若非一或多個原子由具有與自然界常見的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代的情況外，否則該經(jīng)同位素標記的化合物與本文所述的彼等化合物相同。可并入本發(fā)明化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、氟及氯的同位素，諸如²h、³h、¹³c、¹⁴c、¹⁵n、¹⁸o、¹⁷o、¹⁸f及³⁶cl。

在本發(fā)明中，對本發(fā)明化合物的前藥沒有具體限制，只要其在生物體內(nèi)能夠代謝成本發(fā)明化合物即可，非限制性地包括酯等，例如甲酯、乙酯等。

在本發(fā)明中，本發(fā)明的溶劑化物是指一個或多個溶劑分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但并不限于，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。

基團定義

除非有相反陳述，否則下列用在說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語具有下述含義。

術(shù)語“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。優(yōu)選含有1至10個碳原子的烷基，更優(yōu)選含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各種支鏈異構(gòu)體等。

術(shù)語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。優(yōu)選c2-10烯基，更優(yōu)選c2-6烯基，最優(yōu)選c2-4烯基。

術(shù)語“炔基”指至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。優(yōu)選c2-10炔基，更優(yōu)選c2-6炔基，最優(yōu)選c2-4炔基。

術(shù)語“環(huán)烷基”指飽和單環(huán)環(huán)狀烴取代基，其包括3至20個碳原子，優(yōu)選包括3至12個碳原子，更優(yōu)選環(huán)烷基環(huán)包含3至10個碳原子，最優(yōu)選環(huán)烷基環(huán)包含3至6個碳原子。單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實施例包含環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等，優(yōu)選環(huán)丙基。

術(shù)語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環(huán)或稠合多環(huán)(也就是共享毗鄰碳原子對的環(huán))基團，優(yōu)選為6至10元，更優(yōu)選苯基和萘基，最優(yōu)選苯基。

術(shù)語“雜芳基”指具有1至4個選自氧、硫和氮的雜原子作為環(huán)原子，其余的環(huán)原子為碳的5至14元芳基。雜芳基優(yōu)選為5至10元，更優(yōu)選為5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基、四氮唑等。

術(shù)語“雜環(huán)烷基”指飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀烴取代基，其包括3至20個環(huán)原子，其中一個或多個環(huán)原子選自氮、氧或s(o)m(其中m是0至2的整數(shù))的雜原子，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的環(huán)部分，其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選包括3至12個環(huán)原子，其中1～4個是雜原子，更優(yōu)選雜環(huán)基環(huán)包含3至10個環(huán)原子，更優(yōu)選雜環(huán)基環(huán)包含5至6個環(huán)原子。單環(huán)雜環(huán)基的非限制性實施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基等。多環(huán)雜環(huán)基包括螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán)的雜環(huán)基。

術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

藥物組合物

所用術(shù)語“藥物組合物”指的是：含有用藥學(xué)上可接受的賦形劑配制的至少一種本發(fā)明所述的化學(xué)式i的嘧啶二酮類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物的組合物。典型的藥物組合物為：散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、乳劑、混懸劑、注射劑、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑、洗劑、搽劑、軟膏劑、硬膏劑、糊劑、貼劑等。

本發(fā)明所用術(shù)語“賦形劑”指的是：抗黏著劑、抗氧化劑、黏合劑、包衣劑、壓片助劑、崩解劑、潤滑劑、乳化劑等。典型的賦形劑為：丁羥甲苯、碳酸鈣、磷酸鈣、硬脂酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸、交聚維酮、半胱氨酸、乙基纖維素、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、麥芽糖醇、甘露醇、蛋氨酸、甲基纖維素、對羥基苯甲酸甲酯、聚乙二醇、檸檬酸鈉、山梨醇、淀粉、硬脂酸、蔗糖、滑石粉、二氧化鈦、維生素a、維生素c、維生素e、木糖醇等。

本發(fā)明的合成方法

本發(fā)明所述化學(xué)式i的嘧啶二酮類化合物可通過以下方法制備：

步驟一：

該步驟包括使化學(xué)式ii的化合物與化學(xué)式iii的化合物以及鈀催化劑、堿在惰性溶劑中反應(yīng)以制備化學(xué)式iv的化合物。

用于該步驟的溶劑可為醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇等；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；腈類溶劑，如乙腈；醚類溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)；或它們的混合溶劑。溶劑優(yōu)選為1，4-二氧六環(huán)。

用于該步驟的堿可為氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀；碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫；碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀。堿優(yōu)選為碳酸鹽，更優(yōu)選碳酸鉀。

步驟二：

該步驟包括使化學(xué)式v的化合物與化學(xué)式vi的化合物以及堿、催化劑在惰性溶劑中反應(yīng)以制備化學(xué)式vii的化合物。

用于該步驟的溶劑可為醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇等；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；腈類溶劑，如乙腈；或它們的混合溶劑。溶劑優(yōu)選為乙腈。

用于該步驟的堿可為氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀；碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀；碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；醋酸鹽，例如醋酸鈉或醋酸鉀。堿優(yōu)選為碳酸氫鹽，更優(yōu)選碳酸氫鉀。

用于該步驟的催化劑可為亞銅鹽，例如碘化亞銅。

步驟三：

該步驟包括使化學(xué)式iv化合物與化學(xué)式vii化合物以及堿在惰性溶劑中反應(yīng)以制備化學(xué)式i的化合物。

用于該步驟的溶劑可為醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、辛醇、環(huán)己醇、2-甲氧基乙醇、二甘醇或甘油；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴，例如氯仿、二氯甲烷；或它們的混合溶劑。溶劑優(yōu)選為芳烴，更優(yōu)選甲苯。

用于該步驟的堿可為氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀；碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫；碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀。堿優(yōu)選為碳酸鹽，更優(yōu)選碳酸銫。

上述步驟中，w1、w2、a、r1、hy、n的定義如上所述，x1、x2可以相同或不同，各自獨立地選自鹵素，優(yōu)選氯或溴。

有益效果

本發(fā)明所述的嘧啶二酮類化合物能夠顯著降低腎臟結(jié)石率和腎鈣含量、血清尿素氮和血清肌酐，能夠明顯提高腎臟系數(shù)，對于腎結(jié)石具有良好的預(yù)防和治療效果。

具體實施方式

在下文中更詳細地描述了本發(fā)明以有助于對本發(fā)明的理解。

實施例1：1-(3-(2，4-二氧代-6-(吡啶-2-基)-3，4-二氫嘧啶-1(2h)-基)丙基)-3-(嘧啶-2-基)脲(化合物1)

步驟一、向干燥的schlenk反應(yīng)管中加入6-氯嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(0.29g，2.0mmol)、吡啶-2-基硼酸(0.30g，2.2mmol)、四(三苯基膦)鈀(29mg，0.025mmol)、k2co3(0.33g，2.4mmol)，在氮氣保護下，加入1，4-二氧六環(huán)(10ml)、水(2ml)，45℃反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯溶解后用硅膠柱色譜分離，用石油醚/乙酸乙酯20∶1洗脫，得到淺黃色固體6-(吡啶-2-基)嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮，其為淺黃色固體0.28g，純度98％，收率74％。esi-ms：190.05[m+h]⁺。

步驟二：將1，3-二溴丙烷(1.00g，5.0mmol)、khco3(1.03g，7.5.0mmol)、cui(0.095g，0.5mmol)和甲苯(50ml)混合在一起，攪拌下加熱至80℃，然后將1-(嘧啶-2-基)脲(0.69g，5.0mmol)在甲苯(30ml)中的溶液緩慢滴加進去，1小時滴加完畢，在加熱回流下攪拌6小時。反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸除溶劑，殘余物用乙醇重結(jié)晶，得到白色晶體1-(3-溴丙基)-3-(嘧啶-2-基)脲1.07g，純度97％，收率85％。esi-ms：259.01[m+h]⁺。

步驟三：將6-(吡啶-2-基)嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(0.19g，1.0mmol)、1-(3-溴丙基)-3-(嘧啶-2-基)脲(0.28g，1.1mmol)、碳酸鉀(0.28g，2mmol)在乙腈(30ml)中的混合物在60℃攪拌12h，減壓除去溶劑，將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用石油醚/乙酸乙酯4∶1洗脫，得到白色固體1-(3-(2，4-二氧代-6-(吡啶-2-基)-3，4-二氫嘧啶-1(2h)--基)丙基)-3-(嘧啶-2-基)脲0.30g，純度99％，收率81％。

esi-ms：368.14[m+h]⁺

元素分析：理論值/實測值，c(55.58/55.42)，h(4.66/4.74)，n(26.69/26.61)，o(13.07/13.23)

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.99(s，1h)，9.92(s，1h)，8.42(m，3h)，7.41-7.48(m，3h)，6.98(q，1h)，6.57(s，1h)，6.04(s，1h)，4.01(t，2h)，3.31(t，2h)，1.74(m，2h)。

按照類似的方法，合成以下化合物：

藥理試驗實施例：目標化合物對腎結(jié)石的預(yù)防和治療作用

1.化合物1-4對大鼠腎結(jié)石和腎臟參數(shù)的影響

取180-220g的雄性wistar大鼠60只，隨機分為七組，即對照組、模型組、化合物1-5組(統(tǒng)稱實驗組)。各組大鼠均使用普通飼料和蒸餾水飼養(yǎng)。模型組、實驗組五組大鼠使用1％乙二醇(eg)+2％氯化銨(ac)每天灌胃2ml/只。造模開始即給藥，每天一次，連續(xù)八周。陽性對照組選擇中藥腎石通顆粒作為陽性對照藥，每天灌胃3g/kg。實驗組每天灌胃20mg/kg。末次給藥1h后，使用戊巴比妥鈉麻醉動物，腹主動脈取血，檢測血尿素氮、肌酐含量，取腎臟檢測腎臟系數(shù)，取左腎測腎鈣含量，右腎做病理學(xué)檢查，測成石率。實驗結(jié)果應(yīng)用spss統(tǒng)計軟件。

表1目標化合物對大鼠腎結(jié)石的影響

表2目標化合物對大鼠腎臟系數(shù)、腎鈣含量、血清肌酐和、血清尿素氮的影響

注：與空白對照組比較，*p＜0.05，＊＊p＜0.01；

上述試驗結(jié)果表明，與對照組相比，模型組大鼠的結(jié)石率顯著高于對照組，腎臟系數(shù)顯著低于對照組，腎鈣含量、血清尿素氮和血清肌酐顯著高于對照組，提示結(jié)石模型造模成功。與模型組相比，實驗組大鼠的結(jié)石率和腎鈣含量、血清尿素氮和血清肌酐大幅下降，腎臟系數(shù)則是顯著提高(p＜0.01)。與陽性對照相比，本發(fā)明化合物對于腎結(jié)石的預(yù)防和治療效果與現(xiàn)有的腎石通顆粒相當。因此，本發(fā)明化合物對于腎結(jié)石具有良好的預(yù)防和治療效果。

綜上所述，本發(fā)明所述的嘧啶二酮類化合物能夠顯著降低腎臟結(jié)石率和腎鈣含量、血清尿素氮和血清肌酐，能夠明顯提高腎臟系數(shù)，對于腎結(jié)石具有良好的預(yù)防和治療效果。

以上描述了本發(fā)明優(yōu)選實施方式，然其并非用以限定本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員對在此公開的實施方案可進行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進和變化。