本申請是基于申請日為2013年06月19日，申請?zhí)枮?01310242565.6，發(fā)明名稱為“達(dá)比加群酯新中間體及其制備方法”的申請的分案申請。
本發(fā)明涉及一種達(dá)比加群酯的現(xiàn)有中間體加成鹽及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
達(dá)比加群酯，英文名：dabigatranetexilate，化學(xué)名：3-[[[2-[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲苯]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
達(dá)比加群酯系德國boehringeringelheim(勃林格殷格翰)公司開發(fā)上市的新型口服抗凝藥，屬于非肽類凝血酶抑制劑。該藥于2008年4月首先在德國和英國上市，2010年獲fda批準(zhǔn)。該藥具有可口服，無需臨床檢測，藥物相互作用少等優(yōu)點(diǎn)。
關(guān)于達(dá)比加群酯的合成，在專利(或申請)cn1861596，wo2008/095928，以及論文j.med.chem.2002，45，1757-1766中有專述，所有這些文獻(xiàn)無一例外地使用了3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(5)作為合成路線中的一個關(guān)鍵中間體。以j.med.chem.2002，45，1757-1766為例，采用3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲?；?(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(2)為起始原料，經(jīng)還原硝化，縮合關(guān)環(huán)，氰基氨解，酯化制得達(dá)比加群酯，如式1-1所示。
中間體(5)中脒基堿性極強(qiáng)，穩(wěn)定性較差，易水解生成酰胺或羧酸，與酸成鹽后穩(wěn)定性大大提高。目前所用酸有鹽酸、對甲苯磺酸。但中間體鹽酸鹽和對甲苯磺酸鹽具有吸濕性，鹽酸鹽具有熱不穩(wěn)定性，不易于工業(yè)生產(chǎn)，且對甲苯磺酸鹽結(jié)晶性差，析出困難。
以專利wo2008/095928為例，采用4-hbr與10摩爾濃度氯化氫乙醇溶液反應(yīng)，并加入對甲基苯磺酸進(jìn)行醇解，后加入氨水氨解，再加入50％氫氧化鈉水溶液50-60℃攪拌，過濾干燥得到5-ptsa。以50％氫氧化鈉溶液50-60℃除去副產(chǎn)物氯化銨，會導(dǎo)致5-tsoh中酯鍵水解，且5-tsoh穩(wěn)定性差，干燥時將生成雜質(zhì)。
因此，尋找一種穩(wěn)定性更好，易于結(jié)晶的鹽是很有必要的。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的就是克服現(xiàn)有式(5)化合物的鹽穩(wěn)定性差、結(jié)晶性差等缺陷，提供一種結(jié)晶性和穩(wěn)定性更優(yōu)的式(5)化合物的苯磺酸鹽。
本發(fā)明的另一個目的是提供式(5)化合物苯磺酸鹽的制備方法。
為達(dá)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：
下式化合物(5)的苯磺酸鹽：
制備上述化合物(5)的苯磺酸鹽的方法，該方法是：將下式(4)化合物溶于有機(jī)溶劑中，加入苯磺酸并通入氯化氫氣體，醇解完全后，通入氨氣氨解，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理得高純度式(5)化合物苯磺酸鹽
上述制備上述化合物(5)苯磺酸鹽的方法，醇解完全后，無需分離，直接通入氨氣氨解得到式(5)化合物苯磺酸鹽。后處理時通過過濾除去副產(chǎn)物氯化銨，濾液經(jīng)水/1,4-二氧六環(huán)混合溶劑打漿即得高純度式(5)化合物苯磺酸鹽。
制備上述化合物(5)苯磺酸鹽的方法，所說的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正丁醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、甲醇和乙醇；優(yōu)選甲醇或乙醇；最優(yōu)選乙醇。有機(jī)溶劑的量與式(4)化合物的用量比優(yōu)選6-12ml/g，過量則容易發(fā)生副反應(yīng)。
制備上述化合物(5)苯磺酸鹽的方法，反應(yīng)在室溫即可，但是通氯化氫或氨氣時需在-5-5℃為宜，否則有雜質(zhì)生成。
本發(fā)明的有益效果：
本發(fā)明的發(fā)明人采用大量的酸對中間體(5)進(jìn)行成鹽篩選，并收集穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，驚人的發(fā)現(xiàn)其苯磺酸鹽無論是穩(wěn)定性，還是結(jié)晶純化，都顯著優(yōu)于目前所報道的鹽，利于工業(yè)化的應(yīng)用。且本發(fā)明采用一鍋法，將合成和成鹽純化過程一步完成，由此極大地縮短了合成的時間，操作工藝簡化，生產(chǎn)成本低。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。
以下內(nèi)容中所涉及的實(shí)驗(yàn)材料和試劑，如未特別說明則為市售品。
實(shí)施例1
將式(4)化合物(5.0g，10.4mmol)，苯磺酸(1.8g，11.4mmol)，無水乙醇(30ml)加入反應(yīng)釜，降溫至0℃，通氯化氫至飽和，室溫攪拌24h。降溫至0℃，通氨氣至飽和，得白色混懸液，室溫攪拌24h，過濾，濃縮濾液，水：二氧六環(huán)＝1:1(20ml)室溫打漿30min，過濾，得濾餅，加入乙醇(45ml)重結(jié)晶，過濾得固體6.2g，收率91.2％。
對上述式(5)化合物苯磺酸鹽進(jìn)行測定：
熔點(diǎn)：183.6～184.5℃
hplc純度：99.7％
esi-ms(m/z):500[m+h]+
1h-nmr(dmso-d6，400mhz)δ:1.13(t,3h),2.69(t,2h),3.77(s,3h),3.98(q,2h),4.23(t,2h),4.66(2h),6.89(m,3h),7.16(m,2h),7.31～7.63(m,11h),8.37(m,3h),8.80(s,2h)
x射線粉末衍射及強(qiáng)度：
實(shí)施例2
將式(4)化合物(5.0g，10.4mmol)，苯磺酸(1.8g，11.4mmol)，無水乙醇(30ml)加入反應(yīng)釜，降溫至-5℃，通氯化氫至飽和，室溫攪拌24h。降溫至0℃，通氨氣至飽和，得白色混懸液，室溫攪拌24h，過濾，濃縮濾液，水：二氧六環(huán)＝1:1(20ml)室溫打漿30min，過濾，得濾餅，加入乙醇(45ml)重結(jié)晶，過濾得固體6.3g，收率92.6％。
hplc純度：99.6％
esi-ms(m/z):500[m+h]+
1h-nmr(dmso-d6，400mhz)δ:1.13(t,3h),2.69(t,2h),3.77(s,3h),3.98(q,2h),4.23(t,2h),4.66(2h),6.89(m,3h),7.16(m,2h),7.31～7.63(m,11h),8.37(m,3h),8.80(s,2h)
實(shí)施例3
將式(4)化合物(5.0g，10.4mmol)，苯磺酸(1.8g，11.4mmol)，無水乙醇(30ml)加入反應(yīng)釜，降溫至5℃，通氯化氫至飽和，室溫攪拌24h。降溫至0℃，通氨氣至飽和，得白色混懸液，室溫攪拌24h，過濾，濃縮濾液，水：二氧六環(huán)＝1:1(20ml)室溫打漿30min，過濾，得濾餅，加入乙醇(45ml)重結(jié)晶，過濾得固體6.2g，收率91.2％。
hplc純度：99.8％
esi-ms(m/z):500[m+h]+
1h-nmr(dmso-d6，400mhz)δ:1.13(t,3h),2.69(t,2h),3.77(s,3h),3.98(q,2h),4.23(t,2h),4.66(2h),6.89(m,3h),7.16(m,2h),7.31～7.63(m,11h),8.37(m,3h),8.80(s,2h)
實(shí)施例4
將式(4)化合物(5.0g，10.4mmol)，苯磺酸(1.8g，11.4mmol)，無水乙醇(60ml)加入反應(yīng)釜，降溫至5℃，通氯化氫至飽和，室溫攪拌24h。降溫至0℃，通氨氣至飽和，得白色混懸液，室溫攪拌24h，過濾，濃縮濾液，水：二氧六環(huán)＝1:1(20ml)室溫打漿30min，過濾，得濾餅，加入乙醇(45ml)重結(jié)晶，過濾得固體6.1g，收率89.7％。
hplc純度：99.9％
esi-ms(m/z):500[m+h]+
1h-nmr(dmso-d6，400mhz)δ:1.13(t,3h),2.69(t,2h),3.77(s,3h),3.98(q,2h),4.23(t,2h),4.66(2h),6.89(m,3h),7.16(m,2h),7.31～7.63(m,11h),8.37(m,3h),8.80(s,2h)
穩(wěn)定性試驗(yàn)：
發(fā)明人對實(shí)施例1的式5化合物苯磺酸鹽、式5化合物對甲苯磺酸鹽和式5化合物鹽酸鹽在不同溫度、濕度和光照條件下進(jìn)行觀察并作含量測定。
液相條件：
色譜柱：venusilhilic(4.6mm×250mm,5μm)；
流動相a：乙腈，流動相b：10mm磷酸二氫鉀緩沖液(0.1％三乙胺，磷酸調(diào)ph值至7.0)，其中a：b＝75:25；
流速：1ml·min-1；檢測波長：220nm；柱溫：25℃；進(jìn)樣量：10μl
下表1為式5化合物苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽和鹽酸鹽的含量經(jīng)影響因素試驗(yàn)結(jié)果的對比。
表1式5化合物苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽和鹽酸鹽
表1的含量經(jīng)影響因素試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)表明，在相同條件下(高溫、高濕、光照)，苯磺酸鹽的含量隨時間變化較小，屬于測定誤差范圍，而對甲苯磺酸鹽在高濕條件下表現(xiàn)出明顯的不穩(wěn)定性，鹽酸鹽則在高溫和高濕條件下均表現(xiàn)出不穩(wěn)定性。
下表2為式5化合物苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽和鹽酸鹽的外觀變化
表2
由表2可知，高溫條件下苯磺酸鹽外觀無明顯變化，而對甲苯磺酸鹽顏色隨時間變化產(chǎn)生一定變化，鹽酸鹽產(chǎn)生明顯變化。高濕條件下，苯磺酸鹽外觀無明顯變化，而對甲苯磺酸鹽和鹽酸鹽吸潮嚴(yán)重。