本發(fā)明涉及一種替諾福韋艾拉酚胺合成的工藝方法，屬于醫(yī)藥及其中間體技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

替諾福韋艾拉酚胺（tenofoviralafenamidefumarate，taf）是一種新型核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nrti），在臨床試驗(yàn)中，該藥已被證明在低于吉利德已上市藥物viread（富馬酸替諾福韋二吡呋酯片，viread，tdf）十分之一劑量時(shí)，就具有非常高的抗病毒效果，同時(shí)可改善腎功能和骨骼方面參數(shù)。

現(xiàn)有技術(shù)合成路線：以（r）-環(huán)氧丙烷(4)為原料，經(jīng)過(guò)高活性鋅試劑催化與二氧化碳偶聯(lián)得到(r)-碳酸丙二酯（5），再與腺嘌呤縮合得到關(guān)鍵中間體：(r)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤，該中間體與9-[(r)-2-[[雙-(異丙氧羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤進(jìn)一步反應(yīng)制得替諾福韋艾拉酚胺。

現(xiàn)有技術(shù)中合成替諾福韋艾拉酚胺反應(yīng)條件苛刻，工藝化難度大、收率較低，后處理繁瑣。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明目的：為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述不足，本發(fā)明的目的是提供一種工藝成本低，反應(yīng)條件溫和，操作方法簡(jiǎn)單可控的替諾福韋艾拉酚胺合成工藝。

技術(shù)方案：

一種替諾福韋艾拉酚胺合成的工藝方法，包括如下步驟：

a.taf-1的合成

1）向反應(yīng)釜中加入(r)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤1.0當(dāng)量，乙腈5～6倍量，4-二甲氨基吡啶0.8～1.5當(dāng)量，三乙胺1.0～2.0當(dāng)量，亞磷酸三苯酯1.0～2.0當(dāng)量，升溫至50～80℃，攪拌48h，高壓液相色譜監(jiān)控反應(yīng)；

2）反應(yīng)完畢，在30～50℃減壓濃縮到不滴，加入乙酸乙酯2～3倍量，加入飲用水3～5倍量，分液，水相用乙酸乙酯2～3倍量，萃取；

3）用濃鹽酸將ph調(diào)為2～4，攪拌2～3h，過(guò)濾，用2-3倍量水漂洗；

4）在40～70℃干燥20h，得白色固體taf-1；

b.taf-2的合成

1）向反應(yīng)釜中加入上述步驟生成的1.0當(dāng)量taf-1、氯化亞砜1.5-2.0當(dāng)量、乙腈1倍量、甲苯4倍量，升溫至50～80℃，攪拌20h；

2）在30～60℃，減壓濃縮至不滴；加入無(wú)水二氯甲烷3倍量，冷卻至0～5℃，待用；

c.taf-3的合成

1）向反應(yīng)釜中加入l-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽1.0當(dāng)量，二氯甲烷4倍量，堿2.0～3.0當(dāng)量，在15～40℃攪拌8h；

2）過(guò)濾，濾餅用二氯甲烷2～3倍量漂洗；在30～35℃減壓濃縮至不滴；

d.taf-4的合成

1）向反應(yīng)釜中加入含有1.0當(dāng)量taf-2及3倍量二氯甲烷的溶液，降溫至-5～5℃，滴加含有3.0當(dāng)量taf-3和3.0當(dāng)量三乙胺的二氯甲烷溶液，該二氯甲烷為5倍量，滴加時(shí)間為30～60min，攪拌30min，升溫至10～15℃，攪拌30min；

2）加入含有10%磷酸二氫鈉水溶液3倍量，分液，有機(jī)相用含有10%khco3水溶液3倍量洗滌，再用純化水3倍量洗滌，30～50℃減壓濃縮至不滴，得油狀物taf-4；

e.taf-5的合成

1)向含有taf-4反應(yīng)釜中加入混合溶劑：甲苯：乙腈=4:1，3～7倍量，升溫至40～50℃，攪拌1h,降溫至0～5℃，攪拌1～16h；

2)過(guò)濾，濾餅用混合溶劑：甲苯：乙腈=4:1，2倍量，漂洗；

3)濕品放入鼓風(fēng)烘箱45℃～50℃干燥20h，得taf-5的干品；

f.替諾福韋艾拉酚胺的合成

1)向反應(yīng)釜中加入1倍量taf-5，富馬酸0.5～0.7當(dāng)量，乙腈5-15倍量，升溫至60～65℃，攪拌至溶解,加入活性炭0.01倍量，攪拌30min；

2)過(guò)濾活性炭，降溫至0～5℃，攪拌4h，過(guò)濾，濾餅用乙腈2倍量漂洗；

3)濕品放入鼓風(fēng)烘箱45～50℃干燥20h，得到替諾福韋艾拉酚胺干品。

作為優(yōu)選，步驟a的1）中，反應(yīng)溫度優(yōu)選為70～80℃；步驟a的2）中，濃縮溫度優(yōu)選為35～40℃；步驟a的4）中，干燥溫度優(yōu)選為50～60℃。

作為優(yōu)選，步驟b中，反應(yīng)溫度優(yōu)選為70～80℃；濃縮溫度優(yōu)選為40～50℃。

作為優(yōu)選，所述的堿為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿中的一種。

作為優(yōu)選，所述的無(wú)機(jī)堿為碳酸鈉，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉中的一種。

作為優(yōu)選，所述的有機(jī)堿為三乙胺或二異丙基乙胺。

作為優(yōu)選，步驟d中，反應(yīng)溫度優(yōu)選為0～5℃。

作為優(yōu)選，步驟e中，所述混合溶劑優(yōu)選為5倍量。

有益的效果：

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：

1）步驟a中，反應(yīng)后處理簡(jiǎn)單，無(wú)固廢，易操作，制備出產(chǎn)品純度高，98%以上；

2）步驟b中，采用乙腈/甲苯混合溶劑，構(gòu)型比例提高，適合放大，反應(yīng)時(shí)間短；

3）步驟d中，將反應(yīng)溫度控制為0～5℃，生產(chǎn)易放大，節(jié)省能耗；

4）步驟e中，結(jié)晶混合溶劑優(yōu)選5倍量，獲得taf-5純度高（非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體：98.6：1.4）；

5）步驟f中，替諾福韋艾拉酚胺的收率在85%以上。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。

通過(guò)下面實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但并不限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1：

一種替諾福韋艾拉酚胺合成的工藝方法，包括如下步驟：

a.taf-1的合成

1）向反應(yīng)釜中加入(r)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤1.0當(dāng)量，乙腈5～6倍量，4-二甲氨基吡啶0.8～1.5當(dāng)量，三乙胺1.0～2.0當(dāng)量，亞磷酸三苯酯1.0～2.0當(dāng)量，升溫至50～80℃，攪拌48h，高壓液相色譜監(jiān)控反應(yīng)；

2）反應(yīng)完畢，在30～50℃減壓濃縮到不滴，加入乙酸乙酯2～3倍量，加入飲用水3～5倍量，分液，水相用乙酸乙酯2～3倍量，萃??；

3）用濃鹽酸將ph調(diào)為2～4，攪拌2～3h，過(guò)濾，用2-3倍量水漂洗；

4）在40～70℃干燥20h，得白色固體taf-1；

b.taf-2的合成

1）向反應(yīng)釜中加入上述步驟生成的1.0當(dāng)量taf-1、氯化亞砜1.5-2.0當(dāng)量、乙腈1倍量、甲苯4倍量，升溫至50～80℃，攪拌20h；

2）在30～60℃，減壓濃縮至不滴；加入無(wú)水二氯甲烷3倍量，冷卻至0～5℃，待用；

c.taf-3的合成

1）向反應(yīng)釜中加入l-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽1.0當(dāng)量，二氯甲烷4倍量，堿2.0～3.0當(dāng)量，在15～40℃攪拌8h；

2）過(guò)濾，濾餅用二氯甲烷2～3倍量漂洗；在30～35℃減壓濃縮至不滴；

d.taf-4的合成

1）向反應(yīng)釜中加入含有1.0當(dāng)量taf-2及3倍量二氯甲烷的溶液，降溫至-5～5℃，滴加含有3.0當(dāng)量taf-3和3.0當(dāng)量三乙胺的二氯甲烷溶液，該二氯甲烷為5倍量，滴加時(shí)間為30～60min，攪拌30min，升溫至10～15℃，攪拌30min；

2）加入含有10%磷酸二氫鈉水溶液3倍量，分液，有機(jī)相用含有10%khco3水溶液3倍量洗滌，再用純化水3倍量洗滌，30～50℃減壓濃縮至不滴，得油狀物taf-4；

e.taf-5的合成

1)向含有taf-4反應(yīng)釜中加入混合溶劑：甲苯：乙腈=4:1，3～7倍量，升溫至40～50℃，攪拌1h,降溫至0～5℃，攪拌1～16h；

2)過(guò)濾，濾餅用混合溶劑：甲苯：乙腈=4:1，2倍量，漂洗；

3)濕品放入鼓風(fēng)烘箱45℃～50℃干燥20h，得taf-5的干品；

f.替諾福韋艾拉酚胺的合成

1)向反應(yīng)釜中加入1倍量taf-5，富馬酸0.5～0.7當(dāng)量，乙腈5-15倍量，升溫至60～65℃，攪拌至溶解,加入活性炭0.01倍量，攪拌30min；

2)過(guò)濾活性炭，降溫至0～5℃，攪拌4h，過(guò)濾，濾餅用乙腈2倍量漂洗；

3)濕品放入鼓風(fēng)烘箱45～50℃干燥20h，得到替諾福韋艾拉酚胺干品。

實(shí)施例2：taf-1的合成

1、向燒瓶中加入(r)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤100g，1.0當(dāng)量，乙腈500g，三乙胺108g，1.5當(dāng)量，4-二甲氨基吡啶85g，1.0當(dāng)量，亞磷酸三苯酯324g，1.5當(dāng)量，攪拌48h，hplc監(jiān)控反應(yīng)；

2、在35～40℃減壓濃縮至不滴，加入乙酸乙酯300g，加入去離子水400g，分液，水相用乙酸乙酯200g萃取2次；

3、用12mhcl調(diào)ph為2.0～3.0，冷卻至0-5℃攪拌3h；

4、過(guò)濾，濾餅用冷水(100g)漂洗2次；

5、放入鼓風(fēng)烘箱50-60℃干燥20h，得taf-1干品110.2g，hplc：98.5%，收率87.1%。

實(shí)施例3：taf-1的合成

1、向燒瓶中加入(r)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤100g，1.0當(dāng)量，乙腈500g，三乙胺108g，1.5當(dāng)量，4-二甲氨基吡啶85g，1.0當(dāng)量，亞磷酸三苯酯324g，1.5當(dāng)量，攪拌48h，hplc監(jiān)控反應(yīng)；

2、在35～40℃減壓濃縮至不滴，加入乙酸乙酯300g，加入去離子水400g，分液，水相用乙酸乙酯200g，萃取2次；

3、用12mhcl調(diào)ph為2.0～3.0，冷卻至0～5℃攪拌3h；

4、過(guò)濾，濾餅用冷水100g漂洗2次；

5、放入鼓風(fēng)烘箱50～60℃干燥20h，得taf-1干品105.0g，hplc：98.9%，收率83.0%。

實(shí)施例4：taf-2的合成

1、向燒瓶中加入taf-1100g，1.0當(dāng)量，氯化亞砜98.2g，3.0當(dāng)量，乙腈100ml，甲苯400ml，升溫至70～80℃攪拌20h；

2、在40～50℃減壓濃縮至不滴；

3、加入無(wú)水二氯甲烷300g，冷卻至0～5℃，得到taf-2，立即投入taf-4的合成。

實(shí)施例5：taf-3的合成

1、向反應(yīng)瓶中加入l-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽100g，1.0當(dāng)量，二氯甲烷400g，碳酸氫鈉125.3g，2.5當(dāng)量；在15～20℃攪拌8h；

2、過(guò)濾，濾餅用二氯甲烷200g漂洗；在30～35℃減壓濃縮至不滴，得到taf-376.5g，收率97.7%。

實(shí)施例6：taf-4的合成

1、向反應(yīng)瓶中加入taf-2100g、taf-11.0當(dāng)量的二氯甲烷溶液，冷卻至0～5℃；

2、控制內(nèi)溫為0～5℃，滴加含有taf-3108.2g，3.0當(dāng)量，和三乙胺83.3g，3.0當(dāng)量，和二氯甲烷500g，5倍量溶液，30～60min滴加完畢，攪拌30min；

3、加入10%磷酸二氫鈉水溶液300g，分液；有機(jī)相用10%khco3水溶液300g洗滌；

再用去離子水300g洗滌；

4、在30～50℃減壓濃縮至不滴，得油狀物得taf-4120.5g，hplc：95.6%，收率,91.9%。

實(shí)施例7：taf-4的合成

1、向反應(yīng)瓶中加入1.0當(dāng)量的taf-2二氯甲烷溶液，冷卻至0～5℃；

2、控制內(nèi)溫為0～5℃，滴加含有taf-3108.2g，3.0當(dāng)量，和三乙胺83.3g，3.0當(dāng)量，500g二氯甲烷混合溶液，30～60min滴加完畢，攪拌30min；

3、加入10%磷酸二氫鈉水溶液300g，分液，有機(jī)相用10%khco3水溶液300g洗滌，有機(jī)相用去離子水300g洗滌；

4、在30～50℃減壓濃縮至不滴，得油狀物得taf-4，115.4g，hplc：93.2%，收率：88.0%。

實(shí)施例8：taf-5的合成

1、向含有taf-410g反應(yīng)瓶中加入50g、5倍量的混合溶劑（甲苯：乙腈=4:1），升溫至40～50℃，攪拌1h,降溫至0～5℃，攪拌4h；

2、過(guò)濾，濾餅用20g混合溶劑（甲苯：乙腈=4:1）漂洗；

3、濕品放入鼓風(fēng)烘箱45～50℃干燥20h，得ta-5干品8.0g,收率：80%，（非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體比例：98.6：1.4）。

實(shí)施例9：taf-5的合成

1、向含有taf-410g反應(yīng)瓶中加入混合溶劑（甲苯：乙腈=4:1）（70g，7倍量），升溫至40～50℃，攪拌1h,降溫至0～5℃，攪拌4h；

2、過(guò)濾，濾餅用20g混合溶劑（甲苯：乙腈=4:1）漂洗；

3、濕品放入鼓風(fēng)烘箱45～50℃干燥20h，得taf-5干品7.5g，收率：75%，（非對(duì)映異構(gòu)體比例：99.0:1.0）

實(shí)施例10：替諾福韋艾拉酚胺合成

1、向反應(yīng)瓶中加入10g，1.0當(dāng)量taf-5，富馬酸1.46g，0.6當(dāng)量，乙腈100g升溫至60～65℃，攪拌至溶解，加入活性炭0.1g，0.01倍量，攪拌30min；

2、過(guò)濾活性炭，濾液降溫至0～5℃，攪拌4h，過(guò)濾，濾餅用20g乙腈漂洗；

3、濕品放入鼓風(fēng)烘箱45～50℃干燥20h，得替諾福韋艾拉酚胺干品9.55g，收率：85.3%。

實(shí)施例11：替諾福韋艾拉酚胺合成

1、向反應(yīng)瓶中加入10g,1.0當(dāng)量taf-5，富馬酸1.46g，0.6當(dāng)量,乙腈80g升溫至60～65℃，攪拌至溶解，加入活性炭0.1g，0.01當(dāng)量，攪拌30min；

2、過(guò)濾活性炭，濾液降溫至0～5℃，攪拌4h，過(guò)濾，濾餅用乙腈20g漂洗；

3、濕品放入鼓風(fēng)烘箱45～50℃干燥20h，得替諾福韋艾拉酚胺干品9.82g，收率：87.6%。