本發(fā)明涉及診療一體化體系，特別是一種具有化療增敏作用的診療一體化藥物的合成方法。

背景技術：

腫瘤是機體在吸煙、感染、職業(yè)暴露、環(huán)境污染、不合理膳食、遺傳因素等各種致瘤因素作用下，局部的組織細胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控導致異常增殖與分化而形成的。腫瘤一旦形成，不會因消除而停止生長，它的生長不受正常機體生理調(diào)節(jié)，具有浸潤性和轉(zhuǎn)移性等生物學特征，其發(fā)生是一個多因子、多步驟的復雜過程，分為致癌、促癌、演進三個過程。隨著人類平均壽命的延長，腫瘤對人類的威脅日益突出，已經(jīng)成為我國城鄉(xiāng)居民的第一位死因。

腫瘤的早期診斷和精準分期、圖像引導下的手術精準切除等是目前臨床上提高患者治療療效及生存周期的挑戰(zhàn)性難題。目前傳統(tǒng)成像技術靈敏度和特異性、空間分辨率較低，同時存在電離輻射危害等瓶頸問題。

在腫瘤的治療方面，主要有：手術治療、化學治療、放射線治療。若是以手術完全移除腫瘤細胞，癌癥是可以被治愈的且療效直接迅速。對早期或較早期實體腫瘤來說，手術切除仍然是首選的治療方法。但是在實際治療中，很多癌癥患者確診時，癌細胞已經(jīng)蔓延至臨近組織。在治療方面存在著一定的局限性，不能徹底的消滅癌細胞，在一定的時間內(nèi)癌細胞還會再長。而化療是藥物治療，利用藥物在全身范圍控制癌細胞的轉(zhuǎn)移的治療方法，治療范圍廣泛，但化療藥物一般都有毒性反應，副作用大多為影響胃腸道功能及造血功能，患者大多會出現(xiàn)惡心嘔吐，掉發(fā)，白細胞及血小板降低等。

通過對分子體系的理性設計和合成，將目前臨床上診斷和治療兩個分離的過程/功能集成于一個載體，即構成了診療一體化平臺。它能夠?qū)崟r、精確診斷病情并同步進行治療，而且在治療過程中能夠監(jiān)控療效并隨時調(diào)整給藥方案，有利于達到最佳治療效果，并減少毒副作用。對腫瘤有效精準治療是診療一體化技術的最終目的。利用診療一體化平臺可以實現(xiàn)藥物的靶向遞送和控緩釋，顯著改善腫瘤的治療效果，降低毒副作用。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是針對上述存在問題，提供了一種具有化療增敏作用的診療一體化藥物的合成方法，該診療一體化藥物，不僅可以在靶向到病灶部位后，通過熒光分子的重新生成，對抗癌藥物的釋放過程進行示蹤監(jiān)測，同時可依靠熒光分子在病灶部位產(chǎn)生的少量ros，對抗癌藥物的治療效果進行放大增敏，實現(xiàn)協(xié)同治療的作用。

本發(fā)明的技術方案：

一種具有化療增敏作用的診療一體化藥物的合成方法，所述藥物的化學分子式為c43h39n3o11s2，其分子結(jié)構式為：

合成方法步驟如下：

1)2-((2-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)乙基)二硫)乙基(4-硝基苯基)酯的合成

分別將原料a和原料b溶于二氯甲烷中，原料a、b與二氯甲烷的用量比均為1毫摩爾：10毫升，將上述兩種溶液加入容器中，原料a與原料b的摩爾比為1:2.5，然后將n，n-二異丙基乙胺在冰浴條件下滴入容器的混合液中，原料a與n，n-二異丙基乙胺的摩爾比為1:3，反應液冒煙且變?yōu)榧t色，恢復至室溫后反應3小時，制得2-((2-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)乙基)二硫)乙基(4-硝基苯基)酯，設為化合物a；

本步反應中原料a為：

本步反應中原料b為：

2)(e)-(2-(2-(二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)乙基)二硫)乙基(2-(3-(4-(二甲氨基)苯基)丙烯?；?苯基)酯的合成

本步反應涉及兩個步驟：

步驟一：

步驟二：

將原料c溶于n，n-二甲基酰胺中，原料c與n，n-二甲基酰胺的用量比為1毫摩爾：10毫升，在冰浴條件下向容器中加入氫化鈉，原料c與氫化鈉的摩爾比為1:2，體系恢復至室溫時反應3小時，反應液由紫紅色變?yōu)榧t色懸濁液；

將1)制得的化合物a溶于n，n-二甲基酰胺中，化合物a與n，n-二甲基酰胺的用量比為1毫摩爾：10毫升，然后在冰浴條件下將其滴入上述原料c的反應液中，原料c與化合物a的摩爾比為1:3，恢復至室溫，反應8-10小時，顏色稍有加深，制得(e)-(2-(2-(二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)乙基)二硫)乙基(2-(3-(4-(二甲氨基)苯基)丙烯酰基)苯基)酯，設為化合物b；

本步反應中原料c為：

3)(e)-2-(3-(4-(二甲氨基)苯基)丙烯酰基)苯基(2-((2-羥乙基)二硫)乙基)酯分子的合成

將2)制備的化合物b溶于二氯甲烷中，化合物b與二氯甲烷的用量比為1毫摩爾：10毫升，在冰浴條件下，加入體積分數(shù)80％醋酸的二氯甲烷溶液，化合物b與醋酸的二氯甲烷溶液的用量比為1毫摩爾：10毫升，恢復至室溫，反應8*10小時，溶液變?yōu)榧t色，制得(e)-2-(3-(4-(二甲氨基)苯基)丙烯酰基)苯基(2-((2-羥乙基)二硫)乙基)酯，設為化合物c；

4)(e)-2-(3-(4-(二甲氨基)苯基)丙烯?；?苯基(二硫基(乙基-2,1-二))(4-硝基苯基)酯分子的合成

將3)制備的化合物c溶于二氯甲烷中，化合物c與二氯甲烷的用量比為1毫摩爾：10毫升，然后將n，n-二異丙基乙胺加入溶液中，化合物c與n，n-二異丙基乙胺的摩爾比為1:10，得到反應液；

將原料b溶于二氯甲烷中，原料b與二氯甲烷的用量比為1毫摩爾：10毫升，在冰浴條件下用恒壓滴液漏斗將原料b的溶液滴加至化合物c的反應液中，滴加完畢反應體系溶液呈橙紅色，恢復至室溫，反應8-10小時，制得(e)-2-(3-(4-(二甲氨基)苯基)丙烯?；?苯基(二硫基(乙基-2,1-二))(4-硝基苯基)酯，設為化合物d；

本步反應中原料b為：

5)(r，e)-2-(3-(4-(二甲氨基)苯基)丙烯?；?苯基(二硫基(乙基-2,1-二))(4-乙基-4-羥基二氧3,4,12,143.14-四氫-1h-吡喃(3’，4’：6)吲嗪[1,2-b]喹啉-9-基)碳酸酯分子的合成

將4)制備的化合物d溶于n，n-二甲基酰胺中，化合物d與n，n-二甲基酰胺甲烷的用量比為1毫摩爾：10毫升；在冰浴條件下滴加三乙胺，化合物h與三乙胺的摩爾比為1：3，再向體系中滴加羥基喜樹堿的n，n-二甲基酰胺溶液，羥基喜樹堿的n，n-二甲基酰胺溶液中羥基喜樹堿溶與n，n-二甲基酰胺甲烷的用量比為1毫摩爾：10毫升；緩慢恢復至室溫，反應8-10小時，得到目標產(chǎn)物。

本發(fā)明的優(yōu)點是：相較于傳統(tǒng)的診療一體化體系，本發(fā)明中的診療一體化藥物，不僅可以在靶向到病灶部位后，通過熒光分子的重新生成，對抗癌藥物的釋放過程進行示蹤監(jiān)測，同時可依靠熒光分子在病灶部位產(chǎn)生的少量ros，對抗癌藥物的治療效果進行放大增敏，實現(xiàn)協(xié)同治療的作用。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件如合成路線中所述的條件。

實施例：

一種具有化療增敏作用的診療一體化藥物的合成方法，所述藥物的化學分子式為c43h39n3o11s2，其分子結(jié)構式為：

合成方法步驟如下：

1)2-((2-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)乙基)二硫)乙基(4-硝基苯基)酯的合成

分別將原料a1.0g和原料b1.1g各自溶于10ml二氯甲烷中，將上述兩種溶液加入容器中，原料a與原料b的摩爾比為1:2.5，然后將850mg的n，n-二異丙基乙胺在冰浴條件下滴入容器的混合液中，原料a與n，n-二異丙基乙胺的摩爾比為1:3，反應液冒煙且變?yōu)榧t色，恢復至室溫后反應3小時，制得2-((2-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)乙基)二硫)乙基(4-硝基苯基)酯，設為化合物a；

本步反應中原料a為：

本步反應中原料b為：

2)(e)-(2-(2-(二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)乙基)二硫)乙基(2-(3-(4-(二甲氨基)苯基)丙烯酰基)苯基)酯的合成

本步反應涉及兩個步驟：

步驟一：

步驟二：

將原料c200mg溶于10mln，n-二甲基酰胺中，原料c與n，n-二甲基酰胺的用量比為1毫摩爾：10毫升，在冰浴條件下向容器中加入36mg氫化鈉，原料c與氫化鈉的摩爾比為1:2，體系恢復至室溫時反應3小時，反應液由紫紅色變?yōu)榧t色懸濁液；

將1)制得的化合物a130mg溶于10ml的n，n-二甲基酰胺中，化合物a與n，n-二甲基酰胺的用量比為1毫摩爾：10毫升，然后在冰浴條件下將其滴入上述原料c的反應液中，原料c與化合物a的摩爾比為1:3，恢復至室溫，反應8-10小時，顏色稍有加深，制得(e)-(2-(2-(二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)乙基)二硫)乙基(2-(3-(4-(二甲氨基)苯基)丙烯酰基)苯基)酯，設為化合物b；

本步反應中原料c為：

3)(e)-2-(3-(4-(二甲氨基)苯基)丙烯?；?苯基(2-((2-羥乙基)二硫)乙基)酯分子的合成

將2)制備的化合物b取240mg溶于5ml二氯甲烷中，化合物b與二氯甲烷的用量比為1毫摩爾：10毫升，在冰浴條件下，加入5ml體積分數(shù)80％醋酸的二氯甲烷溶液，化合物b與醋酸的二氯甲烷溶液的用量比為1毫摩爾：10毫升，恢復至室溫，反應8*10小時，溶液變?yōu)榧t色，制得(e)-2-(3-(4-(二甲氨基)苯基)丙烯酰基)苯基(2-((2-羥乙基)二硫)乙基)酯，設為化合物c；

4)(e)-2-(3-(4-(二甲氨基)苯基)丙烯?；?苯基(二硫基(乙基-2,1-二))(4-硝基苯基)酯分子的合成

將3)制備的化合物c取50mg溶于5ml二氯甲烷中，化合物c與二氯甲烷的用量比為1毫摩爾：10毫升，然后將145mg的n，n-二異丙基乙胺加入溶液中，化合物c與n，n-二異丙基乙胺的摩爾比為1:10，得到反應液；

將45mg的原料b溶于5ml的二氯甲烷中，原料b與二氯甲烷的用量比為1毫摩爾：10毫升，在冰浴條件下用恒壓滴液漏斗將原料b的溶液滴加至化合物c的反應液中，滴加完畢反應體系溶液呈橙紅色，恢復至室溫，反應8-10小時，制得(e)-2-(3-(4-(二甲氨基)苯基)丙烯酰基)苯基(二硫基(乙基-2,1-二))(4-硝基苯基)酯，設為化合物d；

本步反應中原料b為：

5)(r，e)-2-(3-(4-(二甲氨基)苯基)丙烯酰基)苯基(二硫基(乙基-2,1-二))(4-乙基-4-羥基二氧3,4,12,143.14-四氫-1h-吡喃(3’，4’：6)吲嗪[1,2-b]喹啉-9-基)碳酸酯分子的合成

將4)制備的化合物d溶于5ml的n，n-二甲基酰胺中，化合物d與n，n-二甲基酰胺甲烷的用量比為1毫摩爾：10毫升；在冰浴條件下滴加三乙胺，化合物h與三乙胺的摩爾比為1：3，再向體系中滴加5ml的羥基喜樹堿的n，n-二甲基酰胺溶液，羥基喜樹堿的n，n-二甲基酰胺溶液中羥基喜樹堿溶與n，n-二甲基酰胺甲烷的用量比為1毫摩爾：10毫升；緩慢恢復至室溫，反應8-10小時，得到目標產(chǎn)物。

以上所述，僅是合成路線與步驟而已，并非對本發(fā)明作任何形式上的限制，凡是依據(jù)本發(fā)明的技術實質(zhì)對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明技術方案的范圍內(nèi)。