本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物的合成及其應(yīng)用領(lǐng)域，具體涉及一種喹啉并硫吡喃衍生物及其合成方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

喹啉并硫吡喃化合物，是一類重要含氮雜螺環(huán)化合物。喹啉并硫吡喃葡化合物具有很強的藥理、生理及生物活性，如具有抗癌、消炎、抗菌、抗精神病、鎮(zhèn)痛和抗腫瘤等重要的生理活性。該類化合物在催化、材料等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。因此，合成和研究喹啉并硫吡喃化合物具有重要的意義。

最近有幾種合成喹啉并硫吡喃衍生物的方法：

(1)2013年，化學(xué)家zhenghongzhou報道了以金雞納堿衍生物為催化劑，乙酸乙酯為溶劑，2-巰基-喹啉-3-甲醛和硝基烯烴發(fā)生串聯(lián)反應(yīng)，獲得了手性的喹啉并硫吡喃衍生物(adv.synth.catal.2013,355,1053–1057)。

(2)2014年，manishp.patel則報道了2-巰基-喹啉-3-甲醛在脯氨酸的催化下，與丙二腈、苯硫酚進行一鍋串聯(lián)反應(yīng)，獲得了喹啉并硫吡喃衍生物(rscadv.,2014,4,28798–28801)。

(3)2012年，radheym.singh報道了2-巰基-喹啉-3-甲醛和丙烯腈在三乙胺催化下，在dmf溶劑下發(fā)生串聯(lián)反應(yīng)，獲得了喹啉并硫吡喃衍生物(tetrahedronletters53(2012)3242–3244)。

此外還有一些其他方法，但是步驟比以上三種更繁瑣，在此不一一列舉。盡管這些方法合成了一系列喹啉并硫吡喃衍生物，但是并沒有研究該類化合物的抗菌性。繼續(xù)開發(fā)出一種新的喹啉并硫吡喃衍生物及其新的合成方法并研究其生物活性具有重要的意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種具有抗菌活性的喹啉并硫吡喃衍生物及其應(yīng)用，該喹啉并硫吡喃衍生物具有較好的抗菌活性。

本發(fā)明還提供了一種原料易得，同時操作簡便和對環(huán)境友好的喹啉并硫吡喃衍生物的合成方法。

一種具有抗菌活性的喹啉并硫吡喃衍生物，結(jié)構(gòu)如式(i)所示：

式(i)中，r選自氫、甲基、溴、氯、硝基或甲氧基。

具體而言，所述的喹啉并硫吡喃衍生物為式(ii)～式(v)中的一種：

其中，r¹、r²、r³和r⁴獨立地選自氫、甲基、溴、氯、硝基或甲氧基。

作為優(yōu)選，所述的喹啉并硫吡喃衍生物為化合物2a～2f中的一種：

本發(fā)明還提供了一種所述的喹啉并硫吡喃衍生物的合成方法，包括以下步驟：

在dbu的催化下，2-巰基-喹啉-3-甲醛與1-氯丙烯腈在溶劑中反應(yīng)5小時，經(jīng)后處理得到所述的喹啉并硫吡喃衍生物；

所述的2-巰基-喹啉-3-甲醛的結(jié)構(gòu)式如下：

優(yōu)選為a～f中的一種：

所述的1-氯丙烯腈的結(jié)構(gòu)如下：

所述的dbu的結(jié)構(gòu)式如下：

該合成方法的作用機制如下：在dbu的催化下，先發(fā)生麥克加成反應(yīng)，然后進行羥醛縮合并關(guān)環(huán)，從而得到喹啉并硫吡喃衍生物。

以溶劑存在條件為例，本發(fā)明各種原料間的反應(yīng)方程式如下：

其中，，r¹、r²、r³和r⁴獨立地選自氫、甲基、溴、氯、硝基或甲氧基。

本發(fā)明中反應(yīng)原料2-巰基-喹啉-3-甲醛與1-氯丙烯腈的用量并沒有嚴(yán)格的限定，一般按照化學(xué)反應(yīng)計量比進行反應(yīng)，也可以是其中一種化合物過量進行反應(yīng)。

作為優(yōu)選，所述的溶劑為丙酮。本發(fā)明中反應(yīng)溶劑用量并沒有嚴(yán)格的限定，可根據(jù)反應(yīng)原料的用量調(diào)整：反應(yīng)原料較多增加反應(yīng)溶劑的用量，反應(yīng)原料較少減少反應(yīng)溶劑的用量。

作為優(yōu)選，所述的反應(yīng)溫度為25℃。

所述的后處理可采用合成領(lǐng)域常用的后處理方法，如采用重結(jié)晶或柱層析進行提純，后處理可包括：除去溶劑后用有機溶劑重結(jié)晶。

所述的有機溶劑可選用乙酸乙酯、石油醚中的一種或者兩種。

或者，所述的后處理包括：減壓除去溶劑，再經(jīng)柱層析。所述的柱層析的淋洗液選用石油醚和乙酸乙酯的混合液。

所述的喹啉并硫吡喃衍生物可作為抗菌劑使用，通過對水稻紋枯病菌、苦瓜枯萎病菌、番茄早疫病菌、蘋果腐爛病菌、小麥赤霉病菌進行了測試，該類化合物具有一定的抗菌活性。

作為優(yōu)選，所述的喹啉并硫吡喃衍生物為化合物2a、2d或2f，所述的抗菌劑用于防治水稻紋枯病菌；

所述的喹啉并硫吡喃衍生物為化合物2a、2e或2f，所述的抗菌劑用于防治蘋果腐爛病菌。此時，防治效果更好，ic50在10以下。

本發(fā)明的最后一個目的在于提供喹啉并硫吡喃衍生物作為抗菌劑的應(yīng)用。

同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點：

(1)本發(fā)明喹啉并硫吡喃衍生物的合成方法，其技術(shù)關(guān)鍵是2-巰基-喹啉-3-甲醛與1-氯丙烯腈為原料，dbu為催化劑，并且選用廉價的反應(yīng)溶劑，一鍋法直接合成喹啉并硫吡喃衍生物；具有反應(yīng)時間靈活，收率較高，溶劑廉價易得，操作簡便，適用范圍廣等眾多優(yōu)點，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。

(2)本發(fā)明的喹啉并硫吡喃衍生物可作為抗菌劑使用，尤其是對水稻紋枯病菌、苦瓜枯萎病菌、番茄早疫病菌、蘋果腐爛病菌、小麥赤霉病菌等有一定的抑制作用。

具體實施方式

實施例1

25℃下，將2-巰基-喹啉-3-甲醛1a(38mg,0.2mmol,)、dbu(7.0mg,0.04mmol)、2毫升的丙酮依次加入5毫升的反應(yīng)試管，接著注入1-氯丙烯腈(26mg,0.3mmol)，攪拌反應(yīng)10分鐘。隨后減壓除去溶劑，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚與乙酸乙酯體積比為12:1)的混合液為淋洗液進行柱層析得到喹啉并硫吡喃衍生物2a(48mg,產(chǎn)率88％)。反應(yīng)方程式如下：

將上述得到的喹啉并硫吡喃衍生物2a的結(jié)構(gòu)經(jīng)過核磁共振及高分辨質(zhì)譜進行鑒定，¹hnmr(600mhz,dmso)δ8.43(s,1h),8.00(d,j＝8.1hz,1h),7.84(d,j＝8.4hz,1h),7.77–7.73(m,1h),7.64(d,j＝6.5hz,1h),7.54(t,j＝7.4hz,1h),5.25(d,j＝6.4hz,1h),4.15(d,j＝13.2hz,1h),4.05(d,j＝13.2hz,1h).¹³cnmr(151mhz,dmso)δ155.1,147.4,137.5,131.4,128.7,128.6,127.2,126.5,125.8,117.2,73.3,59.7,33.3.esi-hrms:calcd.forc13h9cln2os+h,277.0197,found277.0197.表明得到的喹啉并硫吡喃衍生物2a具有結(jié)構(gòu)式所示的結(jié)構(gòu)。

實施例2

25℃下，將2-巰基-喹啉-3-甲醛1b(41mg,0.2mmol,)、dbu(7.0mg,0.04mmol)、2毫升的丙酮依次加入5毫升的反應(yīng)試管，接著注入1-氯丙烯腈(26mg,0.3mmol)，攪拌反應(yīng)10分鐘。隨后減壓除去溶劑，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚與乙酸乙酯體積比為12:1)的混合液為淋洗液進行柱層析得到結(jié)構(gòu)式如2b的喹啉并硫吡喃衍生物2b(52mg,產(chǎn)率90％)。反應(yīng)方程式如下：

將上述得到的喹啉并硫吡喃衍生物2b的結(jié)構(gòu)經(jīng)過核磁共振及高分辨質(zhì)譜進行鑒定，¹hnmr(600mhz,dmso)δ8.30(d,j＝30.4hz,1h),7.74(t,j＝6.6hz,2h),7.55(ddd,j＝113.8,63.8,6.7hz,2h),5.32(dd,j＝97.8,6.6hz,1h),4.16(dd,j＝45.5,13.2hz,1h),3.99(dd,j＝57.8,13.1hz,1h),2.47(s,3h).¹³cnmr(151mhz,dmso)δ153.8,146.0,136.9,136.0,133.5,128.5,127.3,127.0,125.8,117.3,73.3,55.3,33.3,21.5.esi-hrms:calcd.forc14h12cln2os+h,291.0353,found291.0356.表明得到的喹啉并硫吡喃衍生物具有結(jié)構(gòu)式2b所示的結(jié)構(gòu)。

實施例3

25℃下，將2-巰基-喹啉-3-甲醛1c(41mg,0.2mmol,)、dbu(7.0mg,0.04mmol)、2毫升的丙酮依次加入5毫升的反應(yīng)試管，接著注入1-氯丙烯腈(26mg,0.3mmol)，攪拌反應(yīng)10分鐘。隨后減壓除去溶劑，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚與乙酸乙酯體積比為12:1)的混合液為淋洗液進行柱層析得到喹啉并硫吡喃衍生物2c(51mg,產(chǎn)率88％)。反應(yīng)方程式如下：

將上述得到的喹啉并硫吡喃衍生物2c的結(jié)構(gòu)經(jīng)過核磁共振及高分辨質(zhì)譜進行鑒定，yellowsoild(51mg,88％yield),m.p.203-205℃.¹hnmr(600mhz,dmso)δ8.33(d,j＝30.1hz,1h),7.82–7.72(m,2h),7.68–7.37(m,2h),5.35(d,j＝98.6hz,1h),4.19(dd,j＝46.6,13.2hz,1h),4.03(dd,j＝57.9,13.1hz,1h),2.50(s,3h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ158.8,158.5,150.9,150.8,141.6,141.3,140.7,140.7,138.2,133.3,133.2,132.1,132.0,131.8,130.6,130.5,122.6,122.0,78.1,76.5,64.5,64.4,38.0,37.7,26.2,26.2.esi-hrms:calcd.forc14h12cln2os+h,291.0353,found291.0357.表明得到的喹啉并硫吡喃衍生物具有結(jié)構(gòu)式2c所示的結(jié)構(gòu)。

實施例4

25℃下，將2-巰基-喹啉-3-甲醛1d(53mg,0.2mmol,)、dbu(7.0mg,0.04mmol)、2毫升的丙酮依次加入5毫升的反應(yīng)試管，接著注入1-氯丙烯腈(26mg,0.3mmol)，攪拌反應(yīng)10分鐘。隨后減壓除去溶劑，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚與乙酸乙酯體積比為12:1)的混合液為淋洗液進行柱層析得到喹啉并硫吡喃衍生物(47mg,產(chǎn)率66％)。反應(yīng)方程式如下：

將上述得到的喹啉并硫吡喃衍生物2d的結(jié)構(gòu)經(jīng)過核磁共振及高分辨質(zhì)譜進行鑒定，yellowsoild(47mg,66％yield),m.p.199-201℃.¹hnmr(600mhz,dmso)δ8.46(d,j＝33.5hz,1h),8.36(dd,j＝11.9,2.1hz,1h),7.90(ddd,j＝6.9,4.7,2.3hz,1h),7.83(dd,j＝8.9,6.1hz,1h),7.79–7.53(m,1h),5.40(d,j＝113.5hz,1h),4.28(dd,j＝72.3,13.2hz,1h),4.06(dd,j＝65.7,13.2hz,1h).¹³cnmr(151mhz,dmso)δ156.1,145.9,136.5,134.3,130.6,129.7,129.4,127.1,119.1,117.0,73.3,59.6,33.4.esi-hrms:calcd.forc13h8brcln2os+h,354.9302,found354.9303.表明得到的喹啉并硫吡喃衍生物具有結(jié)構(gòu)式2d所示的結(jié)構(gòu)。

實施例5

25℃下，將2-巰基-喹啉-3-甲醛1e(47mg,0.2mmol,)、dbu(7.0mg,0.04mmol)、2毫升的丙酮依次加入5毫升的反應(yīng)試管，接著注入1-氯丙烯腈(26mg,0.3mmol)，攪拌反應(yīng)10分鐘。隨后減壓除去溶劑，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚與乙酸乙酯體積比為12:1)的混合液為淋洗液進行柱層析得到喹啉并硫吡喃衍生物2e(57mg,產(chǎn)率89％)。反應(yīng)方程式如下：

將上述得到的喹啉并硫吡喃衍生物2e的結(jié)構(gòu)經(jīng)過核磁共振及高分辨質(zhì)譜進行鑒定，¹hnmr(600mhz,dmso)δ8.99(s,1h),8.40(d,j＝7.7hz,1h),8.26(d,j＝8.4hz,1h),7.95(t,j＝8.1hz,1h),7.87(d,j＝6.3hz,1h),5.38(d,j＝5.2hz,1h),4.25(d,j＝13.2hz,1h),4.14(d,j＝13.2hz,1h).¹³cnmr(151mhz,dmso)δ157.8,147.1,145.6,134.4,132.5,131.8,130.1,124.4,118.2,116.9,73.2,59.3,33.3.esi-hrms:calcd.forc13h8cln3o3s+h,322.0048,found322.0048.表明得到的喹啉并硫吡喃衍生物具有結(jié)構(gòu)式2e所示的結(jié)構(gòu)。

實施例6

25℃下，將2-巰基-喹啉-3-甲醛1f(53mg,0.2mmol,)、dbu(7.0mg,0.04mmol)、2毫升的丙酮依次加入5毫升的反應(yīng)試管，接著注入1-氯丙烯腈(26mg,0.3mmol)，攪拌反應(yīng)10分鐘。隨后減壓除去溶劑，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚與乙酸乙酯體積比為12:1)的混合液為淋洗液進行柱層析得到喹啉并硫吡喃衍生物2f(43mg,產(chǎn)率60％)。反應(yīng)方程式如下：

將上述得到的喹啉并硫吡喃衍生物2f的結(jié)構(gòu)經(jīng)過核磁共振及高分辨質(zhì)譜進行鑒定，¹hnmr(600mhz,dmso)δ8.57(d,j＝24.6hz,1h),7.89(t,j＝7.3hz,2h),7.78(d,j＝6.4hz,1h),7.71–7.66(m,1h),5.37(d,j＝6.1hz,1h),4.20(d,j＝13.2hz,1h),4.10(d,j＝13.2hz,1h).¹³cnmr(151mhz,dmso)δ156.8,148.0,136.0,132.1,130.4,130.3,127.6,124.9,121.6,117.0,73.1,55.3,33.4.esi-hrms:calcd.forc13h8brcln2os+h,354.9302,found354.9332.表明得到的喹啉并硫吡喃衍生物具有結(jié)構(gòu)式2f所示的結(jié)構(gòu)。

實施例7：部分樣品的抗菌性能評價

1.抗真菌活性測定過程：含有不同化合物的培養(yǎng)基制備:將合成的不同化合物分別溶于丙酮，配成不同濃度的母液。分別吸取1ml母液與9mlmea培養(yǎng)基(20g麥芽，20g蔗糖，1g蛋白胨，1l水，18g瓊脂)于無菌試管中，充分振搖后倒入無菌培養(yǎng)皿中，使培養(yǎng)基中化合物的最終質(zhì)量濃度分別為100，50,10和1μg/ml，以等量丙酮作為空白對照。將活化的植物致病真菌用無菌打孔器打成直徑為5mm的菌塊，置于上述培養(yǎng)基，每處理重復(fù)3次，在28℃恒溫下，培養(yǎng)3～7天后，采用十字交叉法測量供試菌菌落直徑。按如下公式計算抑制率:抑制率＝(對照菌落直徑－處理菌落直徑)/(對照菌落直徑－5mm)×100％。

2.抗菌性能

由表1知道，所有化合物2a-2f對水稻紋枯病菌、苦瓜枯萎病菌、番茄早疫病菌、蘋果腐爛病菌、小麥赤霉病菌五種真菌都有一定的抑制活性，其中對水稻紋枯病菌、蘋果腐爛病菌抑制率很好。

表1.同種濃度(濃度為50μg/ml)下不同化合物對5種植物致病真菌的

抑制作用

于是，以水稻紋枯病菌、蘋果腐爛病菌兩種菌為主，把所有化合物配制成不同濃度來做，并且得出了ic50(最小抑制濃度)值。表2中兩個ic50值小于100，其中2a、2d、2f對水稻紋枯病菌有較好的抑制活性，而2a、2e、2f則對蘋果腐爛病菌有較好的抑制活性。

表2.2種植物致病真菌的具體抑制效果

以上實驗證明，喹啉并硫吡喃衍生物對水稻紋枯病菌、苦瓜枯萎病菌、番茄早疫病菌、蘋果腐爛病菌、小麥赤霉病菌五種真菌有一定的抑制作用。