相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)是國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮閜ct/us2011/037857、國(guó)際申請(qǐng)日為2011年5月25日、發(fā)明名稱為“聚合物綴合的metap2抑制劑及其應(yīng)用的治療方法”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段獲得的國(guó)家申請(qǐng)?zhí)枮?01180035859.0。本申請(qǐng)要求2010年5月25日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)系列號(hào)61/347,924的優(yōu)先權(quán)權(quán)益。
背景技術(shù)：
：：helmutringsdorf在30年前提供了用于設(shè)計(jì)小分子藥物的聚合物綴合物的理論框架(參見ringsdorf,“structureandpropertiesofpharmacologicallyactivepolymers”,j.polymersci.:symposiumno.51,135-153(1975))。盡管已經(jīng)合成并在動(dòng)物中評(píng)價(jià)了許多綴合物，幾乎沒有綴合物進(jìn)展至臨床試驗(yàn)，那些試驗(yàn)在很大程度上是令人失望的。代表對(duì)親本小分子的改進(jìn)的聚合物藥物綴合物的鑒別，仍然是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域。夫馬潔林(fumagillin)是一種已經(jīng)用作抗微生物劑和抗原生動(dòng)物劑的小分子。它的生理化學(xué)性質(zhì)和生產(chǎn)方法是眾所周知的(參見美國(guó)專利號(hào)2,803,586(peterson,等人，通過引用并入本文)和turner,j.r.等人，thestereochemistryoffumagillin,proc.natl.acad.sci.48,733-735(1962))?？梢运獍l(fā)酵產(chǎn)物夫馬潔林，以產(chǎn)生醇煙曲霉醇(fumagillol)，后者又可以轉(zhuǎn)化成各種衍生物，包括氨甲?；鶡熐勾?，mw325。在美國(guó)專利號(hào)5,166,172中描述了氨甲?；鶡熐勾己鸵恍┬》肿友苌锏暮铣珊椭苽洹ＵJ(rèn)為夫馬潔林和有關(guān)的化合物通過抑制甲硫氨酸氨基肽酶-2(metap2)(一種金屬蛋白酶)來發(fā)揮它們的生物學(xué)效應(yīng)。該酶從新生的細(xì)胞蛋白除去n-端甲硫氨酸(參見tucker,l.a.,等人,“ectopicexpressionofmethionineaminopeptidase-2causescelltransformationandstimulatesproliferation”,oncogene27,3967(2008))。氨甲?；鶡熐勾己脱苌镆约癿etap2的其它抑制劑已經(jīng)在臨床前和臨床研究中表現(xiàn)出治療益處。這些化合物會(huì)抑制細(xì)胞增殖和血管生成，如在美國(guó)專利號(hào)5,166,172中所述(kishimoto,等人，通過引用并入本文)。已經(jīng)廣泛地研究了這些衍生物之一，即氯乙?；奔柞；鶡熐勾?tnp-470)(參見h.mann-steinberg,等人，“tnp-470:theresurrectionofthefirstsyntheticangiogenesisinhibitor”,第35章，folkman和figg,angiogenesis:anintegrativeapproachfromscience-medicine,springerny(2008).)tnp-470已經(jīng)表現(xiàn)出抗許多癌癥的活性，所述癌癥包括肺癌、宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌和結(jié)腸癌。因?yàn)橄拗苿┝康纳窠?jīng)中毒，已經(jīng)使用多種給藥方案測(cè)試了tnp-470，但是這些限制它的毒性的嘗試沒有成功。因而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)tnp-470對(duì)于人用而言毒性過高。幾乎沒有例外地，在接受tnp-470的動(dòng)物中觀察到不可接受的重量減輕或體重未增加。tnp-470具有短半衰期，并且就治療用途而言需要長(zhǎng)期靜脈內(nèi)給藥。tnp-470的代謝物氨甲?；鶡熐勾荚谌祟愔芯哂?2分鐘的半衰期(參見herbst等人，“safetyandpharmacokineticeffectsoftnp-470,anangiogenesisinhibitor,combinedwithpaclitaxelinpatientswithsolidtumors:evidenceforactivityinnon-small-celllungcancer”,journalofclinicaloncology20(22)4440-4447(2002))。另外，夫馬潔林和它的衍生物是疏水的，且難以配制。甲硫氨酸氨基肽酶-2(metap2)(一種金屬蛋白酶)是從新生的細(xì)胞蛋白加工n-端甲硫氨酸的酶。已經(jīng)在臨床前腫瘤模型中證實(shí)，metap2的抑制會(huì)阻斷血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)。令人感興趣地，已經(jīng)證實(shí)夫馬潔林、氯乙?；奔柞；鶡熐勾?、氨甲?；鶡熐勾己陀嘘P(guān)的化合物是metap2的抑制劑(參見tucker,l.a.,等人,“ectopicexpressionofmethionineaminopeptidase-2causescelltransformationandstimulatesproliferation”,oncogene27,3967(2008))。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的一個(gè)方面涉及包含下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中，在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地，r4是h或c1-c6烷基；r5是h或c1-c6烷基；r6是c2-c6羥烷基；z是–nh-aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-c(o)-l或–nh-aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-c(o)-q-x-y-c(o)-w；aa1是甘氨酸、丙氨酸或h2n(ch2)mco2h，其中m是2、3、4或5；aa2是鍵或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、色氨酸或酪氨酸；aa3是鍵或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、色氨酸或酪氨酸；aa4是鍵或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、色氨酸或酪氨酸；aa5是鍵或甘氨酸、纈氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、異亮氨酸或天冬酰胺；aa6是鍵或丙氨酸、天冬酰胺、瓜氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸或h2n(ch2)mco2h，其中m是2、3、4或5；l是–oh、-o-琥珀酰亞胺、-o-磺基琥珀酰亞胺、烷氧基、芳氧基、酰氧基、芳酰基氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、-nh2、-nh(c2-c6羥烷基)、鹵化物或全氟烷氧基；q是nr、o或s；x是m-(c(r)2)p-m-j-m-(c(r)2)p-m-v；m是鍵或c(o)；j是鍵或((ch2)qq)r、c5-c8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、nr、o或s；y是nr、o或s；r是h或烷基；v是鍵或r9是烷基、芳基、芳烷基或鍵；或r9與y一起形成雜環(huán)；r10是酰氨基或鍵；r11是h或烷基；w是metap2抑制劑部分或烷基；x是在1至約450范圍內(nèi)；y是在1至約30范圍內(nèi)；n是在1至約50范圍內(nèi)；p是0-20；q是2或3；r是1、2、3、4、5或6；且所述化合物具有小于約60kda的分子量。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及由z-q-x-y-c(o)-w代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中，在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地，z是h2n-aa6-c(o)-或h；aa6是丙氨酸、天冬酰胺、瓜氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸或h2n(ch2)mco2h，其中m是2、3、4或5；q是nr、o或s；x是m-(c(r)2)p-m-j-m-(c(r)2)p-m-v；m是鍵或c(o)；j是鍵或((ch2)qq)r、c5-c8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、nr、o或s；y是nr、o或s；r是h或烷基；v是鍵或r9是烷基、芳基、芳烷基或鍵；或r9與y一起形成雜環(huán)；r10是酰氨基或鍵；r11是h或烷基；w是metap2抑制劑部分；p是0-20；q是2或3；且r是1、2、3、4、5或6。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及本發(fā)明的化合物用于治療有此需要的哺乳動(dòng)物的疾病(例如，癌癥)的用途。附圖說明圖1顯示了c57b1/6小鼠隨時(shí)間而變化的體重變化百分比，所述小鼠最初注射了b16-f10腫瘤細(xì)胞(1x105)，已經(jīng)給其施用3種聚合物綴合物之一(劑量為100mg/kg，每4天1次)。包括tnp-470(劑量為30mg/kg，隔日1次)和鹽水對(duì)照的對(duì)比數(shù)據(jù)。圖2顯示了c57b1/6小鼠隨時(shí)間而變化的體重變化百分比，所述小鼠最初注射了b16-f10腫瘤細(xì)胞(1x105)，已經(jīng)給其施用聚合物綴合物(劑量為100、50和25mg/kg，每4天1次)。包括tnp-470(劑量為30mg/kg，隔日1次)和鹽水對(duì)照的對(duì)比數(shù)據(jù)。圖3顯示了nu/nu小鼠隨時(shí)間而變化的腫瘤尺寸變化，所述小鼠最初注射了a549腫瘤細(xì)胞，已經(jīng)給其施用3種聚合物綴合物之一(劑量為20mg/kg，每4天1次)。包括tnp-470(30mg/kg，隔日1次)、沒有藥物的聚合物(100mg/kg，每4天1次)和鹽水對(duì)照的對(duì)比數(shù)據(jù)。圖4顯示了nu/nu小鼠隨時(shí)間而變化的體重變化，所述小鼠最初注射了a549腫瘤細(xì)胞，已經(jīng)給其施用3種聚合物綴合物之一(劑量為20mg/kg，每4天1次)。包括tnp-470(30mg/kg，隔日1次)、沒有藥物的聚合物(100mg/kg，每4天1次)和鹽水對(duì)照的對(duì)比數(shù)據(jù)。具體實(shí)施方式本發(fā)明的一個(gè)方面涉及包含下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中，在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地，r4是h或c1-c6烷基；r5是h或c1-c6烷基；r6是c2-c6羥烷基；z是–nh-aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-c(o)-l或–nh-aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-c(o)-q-x-y-c(o)-w；aa1是甘氨酸、丙氨酸或h2n(ch2)mco2h，其中m是2、3、4或5；aa2是鍵或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、色氨酸或酪氨酸；aa3是鍵或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、色氨酸或酪氨酸；aa4是鍵或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、色氨酸或酪氨酸；aa5是鍵或甘氨酸、纈氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、異亮氨酸或天冬酰胺；aa6是鍵或丙氨酸、天冬酰胺、瓜氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸或h2n(ch2)mco2h，其中m是2、3、4或5；l是–oh、-o-琥珀酰亞胺、-o-磺基琥珀酰亞胺、烷氧基、芳氧基、酰氧基、芳?；趸?、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、-nh2、-nh(c2-c6羥烷基)、鹵化物或全氟烷氧基；q是nr、o或s；x是m-(c(r)2)p-m-j-m-(c(r)2)p-m-v；m是鍵或c(o)；j是鍵或((ch2)qq)r、c5-c8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、nr、o或s；y是nr、o或s；r是h或烷基；v是鍵或r9是烷基、芳基、芳烷基或鍵；或r9與y一起形成雜環(huán)；r10是酰氨基或鍵；r11是h或烷基；w是metap2抑制劑部分或烷基；x是在1至約450范圍內(nèi)；y是在1至約30范圍內(nèi)；n是在1至約50范圍內(nèi)；p是0-20；q是2或3；r是1、2、3、4、5或6；且所述化合物具有小于約60kda的分子量。在某些實(shí)施方案中，r4是c1-c6烷基。在某些實(shí)施方案中，r4是甲基。在某些實(shí)施方案中，r5是c1-c6烷基。在某些實(shí)施方案中，r5是甲基。在某些實(shí)施方案中，r6是2-羥乙基、2-羥丙基或3-羥丙基。在某些實(shí)施方案中，r6是2-羥丙基。在其它實(shí)施方案中，所述分子量小于約45kda。在其它實(shí)施方案中，所述分子量小于約35kda。在某些實(shí)施方案中，x與y之比是在約30:1至約3:1范圍內(nèi)。在其它實(shí)施方案中，x與y之比是在約20:1至約4:1范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，x與y之比是在約15:1至約6:1范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，x與y之比是約15:1。在某些實(shí)施方案中，x與y之比是約11:1。在某些實(shí)施方案中，x與y之比是約6:1。在某些實(shí)施方案中，z是–nh-aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-c(o)-l。在某些實(shí)施方案中，l是甲氧基、乙氧基、五氟苯氧基、苯氧基、乙酰氧基、氟化物、氯化物、甲氧基碳酰氧基；乙氧基碳酰氧基、苯氧基碳酰氧基、4-硝基苯氧基、三氟甲氧基、五氟乙氧基或三氟乙氧基。在某些實(shí)施方案中，l是4-硝基苯氧基。在某些實(shí)施方案中，z是–nh-aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-c(o)-q-x-y-c(o)-w。在某些實(shí)施方案中，aa1是甘氨酸。在某些實(shí)施方案中，aa2是甘氨酸。在某些實(shí)施方案中，aa3是甘氨酸。在某些實(shí)施方案中，aa4是甘氨酸或苯丙氨酸。在某些實(shí)施方案中，aa5是亮氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸或酪氨酸。在某些實(shí)施方案中，aa6是天冬酰胺、瓜氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸或酪氨酸。在某些實(shí)施方案中，aa5-aa6是leu-cit、leu-gln、leu-gly、leu-leu、leu-met、leu-thr、phe-cit、phe-gln、phe-leu、phe-met、phe-thr、val-asn、val-cit、val-gln、val-leu、val-met、val-thr、tyr-cit、tyr-leu或tyr-met。在某些實(shí)施方案中，aa1、aa3和aa5是甘氨酸、纈氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、異亮氨酸或天冬酰胺。在某些實(shí)施方案中，aa2、aa4和aa6是甘氨酸、天冬酰胺、瓜氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸或酪氨酸。在某些實(shí)施方案中，aa2是鍵；和aa3是鍵。在某些實(shí)施方案中，aa1是甘氨酸；aa4是苯丙氨酸；aa5是亮氨酸；和aa6是甘氨酸。在某些實(shí)施方案中，w是其中r2是–oh或甲氧基；且r3是h、–oh或甲氧基。在某些實(shí)施方案中，w是在某些實(shí)施方案中，w是在某些實(shí)施方案中，q是nr。在其它實(shí)施方案中，q是s。在某些實(shí)施方案中，j是nr。在其它實(shí)施方案中，j是((ch2)qq)r。在其它實(shí)施方案中，j是c5-c8環(huán)烷基。在某些實(shí)施方案中，j是芳基。在某些實(shí)施方案中，y是nr。在其它實(shí)施方案中，y是s。在某些實(shí)施方案中，-q-x-y-是v是：或鍵；r12是h或me；或r12與r14一起形成哌啶環(huán)；r11是h或me；和r13與r12一起形成哌啶環(huán)。在某些實(shí)施方案中，-q-x-y-是在某些實(shí)施方案中，–q-x-y-是在某些實(shí)施方案中，–q-x-y-是在某些實(shí)施方案中，-q-x-y-是在某些實(shí)施方案中，r4和r5是甲基；r6是2-羥丙基；z是–nh-aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-c(o)-q-x-y-c(o)-w；aa1是甘氨酸；aa2是鍵；aa3是鍵；aa4是苯丙氨酸；aa5是亮氨酸；aa6是甘氨酸；-q-x-y-是且w是在某些實(shí)施方案中，r4和r5是甲基；r6是2-羥丙基；z是–nh-aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-c(o)-q-x-y-c(o)-w；aa1是甘氨酸；aa2是鍵；aa3是鍵；aa4是苯丙氨酸；aa5是亮氨酸；aa6是甘氨酸；-q-x-y-是且w是在某些實(shí)施方案中，r4和r5是甲基；r6是2-羥丙基；z是–nh-aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-c(o)-q-x-y-c(o)-w；aa1是甘氨酸；aa2是鍵；aa3是鍵；aa4是苯丙氨酸；aa5是亮氨酸；aa6是甘氨酸；-q-x-y-是且w是在某些實(shí)施方案中，-q-x-y-是自切割連接物，其釋放出氨基甲酸酯衍生物形式的metap2抑制劑，如下面的路線圖所示：本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及由下式表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽z-q-x-y-c(o)-w其中，在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地，z是h2n-aa6-c(o)-或h；aa6是丙氨酸、天冬酰胺、瓜氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸或h2n(ch2)mco2h，其中m是2、3、4或5；q是nr、o或s；x是m-(c(r)2)p-m-j-m-(c(r)2)p-m-v；m是鍵或c(o)；j是鍵或((ch2)qq)r、c5-c8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、nr、o或s；y是nr、o或s；r是h或烷基；v是鍵或r9是烷基、芳基、芳烷基或鍵；或r9與y一起形成雜環(huán)；r10是酰氨基或鍵；r11是h或烷基；w是metap2抑制劑部分；p是0-20；q是2或3；且r是1、2、3、4、5或6。在某些實(shí)施方案中，z是h。在其它實(shí)施方案中，z是h2n-aa6-c(o)-。在某些實(shí)施方案中，aa6是甘氨酸。在某些實(shí)施方案中，q是nr。在某些實(shí)施方案中，m是鍵。在某些實(shí)施方案中，j是鍵。在某些實(shí)施方案中，y是nr。在某些實(shí)施方案中，w是：其中r2是–oh或甲氧基；且r3是h、–oh或甲氧基。在某些實(shí)施方案中，w是在某些實(shí)施方案中，w是在某些實(shí)施方案中，-q-x-y-是v是：或鍵；r12是h或me；或r12與r14一起形成哌啶環(huán)；r11是h或me；和r13與r12一起形成哌啶環(huán)。在某些實(shí)施方案中，z是h2n-aa6-c(o)-；aa6是甘氨酸；q-x-y是且w是在某些實(shí)施方案中，z是h；q-x-y是且w是在某些實(shí)施方案中，z是h2n-aa6-c(o)-；aa6是甘氨酸；q-x-y是且w是在某些實(shí)施方案中，z是h；q-x-y是且w是在某些實(shí)施方案中，z是h2n-aa6-c(o)-；aa6是甘氨酸；q-x-y是且w是在某些實(shí)施方案中，z是h；q-x-y是且w是本發(fā)明的示例性聚合物已經(jīng)描述在：bock等人的美國(guó)專利號(hào)4,997,878，kopecek等人的美國(guó)專利號(hào)5,037,883，kopecek等人的美國(guó)專利號(hào)5,258,453，zhang等人的美國(guó)專利號(hào)6,464,850，brocchini等人的美國(guó)專利號(hào)6,803,438，它們各自通過引用整體并入。其它示例性聚合物已經(jīng)描述在：subr等人,jcontrolledrelease,18,123-132(1992)。本發(fā)明的示例性肽已經(jīng)描述在：susaki等人的美國(guó)專利號(hào)6,835,807，inoue等人的美國(guó)專利號(hào)6,291,671，inoue等人的美國(guó)專利號(hào)6,811,996，susaki等人的美國(guó)專利號(hào)7,041,818，senter等人的美國(guó)專利號(hào)7,091,186，senter等人的美國(guó)專利號(hào)7,553,816，它們各自通過引用整體并入。其它示例性肽和它們的切割已經(jīng)描述在：shiose等人,biol.pharm.bull.30(12)2365-2370(2007)和shiose等人,bioconjugatechem.20(1)60-70(2009)。在有些實(shí)施方案中，所述聚合物的合成方法可以導(dǎo)致2個(gè)或更多個(gè)聚合物鏈的偶聯(lián)，且可以增加聚合物綴合物的重量平均分子量。進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，如果該偶聯(lián)發(fā)生，所述連接將是可生物降解的。示例性的metap2抑制劑已經(jīng)描述在：craig等人的美國(guó)專利號(hào)6,242,494，hong等人的美國(guó)專利號(hào)6,063,812，craig等人的美國(guó)專利號(hào)6,887,863，bamaung等人的美國(guó)專利號(hào)7,030,262，comess等人的美國(guó)專利號(hào)7,491,718，它們各自通過引用整體并入。其它示例性的metap2抑制劑已經(jīng)描述在：wang等人,“correlationoftumorgrowthsuppressionandmethionineaminopeptidase-2activityblockadeusinganorallyactiveinhibitor,”pnas105(6)1838-1843(2008)；lee等人,“design,synthesis,andantiangiogeniceffectsofaseriesofpotentnovelfumagillinanalogues,”chem.pharm.bull.55(7)1024-1029(2007)；jeong等人,“totalsynthesisandantiangiogenicactivityofcyclopentaneanaloguesoffumagillol,”bioorganicandmedicinalchemicistryletters15,3580-3583(2005)；arico-muendel等人,“carbamateanaloguesoffumagillinaspotent,targetedinhibitorsofmethionineaminopeptidase-2,”j.med.chem.52,8047-8056(2009)；和heinrich等人的國(guó)際公開號(hào)wo2010/003475。因?yàn)榭茖W(xué)文獻(xiàn)已經(jīng)確立metap2的抑制和造成的內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生成的抑制之間的因果聯(lián)系，可以推斷出，本文所述的metap2抑制劑具有抗血管生成活性。作為血管生成抑制劑，這樣的化合物可用于治療原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤，包括乳房、結(jié)腸、直腸、肺、口咽、下咽、食管、胃、胰腺、肝、膽囊和膽管、小腸、泌尿道(包括腎、膀胱和尿路上皮)、女性生殖道(包括子宮頸、子宮和卵巢以及絨毛膜癌和妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病)、男性生殖道(包括前列腺、精囊、睪丸和生殖細(xì)胞腫瘤)、內(nèi)分泌腺(包括甲狀腺、腎上腺和垂體)和皮膚的癌，以及血管瘤、黑素瘤、肉瘤(包括源自骨和軟組織的那些肉瘤以及卡波西肉瘤)，及腦、神經(jīng)、眼和腦膜的腫瘤(包括星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、神經(jīng)瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、許旺細(xì)胞瘤和腦膜瘤)。這樣的化合物也可以用于治療由諸如白血病等血液惡性腫瘤引起的實(shí)體瘤(即，綠色瘤，漿細(xì)胞瘤，和蕈樣肉芽腫病的斑塊和腫瘤，和皮膚t-細(xì)胞淋巴瘤/白血病)，以及用于治療淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)。另外，這些化合物可以用于預(yù)防來自上述腫瘤的轉(zhuǎn)移灶，無論是單獨(dú)使用，還是與放射療法和/或其它化學(xué)治療劑聯(lián)合使用。本發(fā)明的化合物也可以用于通過除了抑制血管生成以外的機(jī)理來治療前述病癥。其它用途包括：治療和預(yù)防疾病，諸如血管疾病諸如血管瘤(hemagioma)和粥樣硬化斑塊內(nèi)的毛細(xì)血管增殖；osler-webber綜合征；心肌血管生成；斑塊新生血管形成；毛細(xì)血管擴(kuò)張；血友病性關(guān)節(jié)；血管纖維瘤；和創(chuàng)傷肉芽形成。其它用途包括：治療以內(nèi)皮細(xì)胞的過度或異常增殖為特征的疾病，包括但不限于腸粘著、克羅恩氏病、動(dòng)脈粥樣硬化、硬皮病和肥大性疤痕，即，瘢痕疙瘩。另一種用途是，通過抑制排卵和胎盤建立，作為生育控制劑。本發(fā)明的化合物也可用于治療具有血管生成作為病理后果的疾病，諸如貓抓病(rocheleminutesaliaquintosa)和潰瘍(幽門螺桿菌)。本發(fā)明的化合物也可用于通過在外科手術(shù)之前施用來減輕出血，特別是用于治療可切除的腫瘤。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種藥物組合物，其包含：本文所述的任一種化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含dmso。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種治療疾病或病癥的方法，其中給有此需要的受試者施用治療有效量的本文所述的化合物或組合物，其中所述疾病是：癌癥、以不規(guī)則的脈管系統(tǒng)為特征的疾病、以超滲透性的脈管系統(tǒng)為特征的疾病或病癥、心血管疾病、冠狀動(dòng)脈脈管炎、胸腔積液、il-2相關(guān)的水腫、水腫或移植排斥。在某些實(shí)施方案中，所述疾病是實(shí)體瘤。在某些實(shí)施方案中，所述實(shí)體瘤是黑素瘤、轉(zhuǎn)移灶、腺癌、肉瘤、胸腺瘤、淋巴瘤、肺腫瘤、肝腫瘤、結(jié)腸腫瘤、腎腫瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病、子宮腫瘤、乳房腫瘤、睪丸腫瘤、骨腫瘤、肌肉腫瘤、頭頸腫瘤、食管腫瘤、甲狀腺腫瘤、鼻咽腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、腦腫瘤、皮膚腫瘤、軟組織腫瘤、胎盤腫瘤或胃腫瘤。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種治療血管生成疾病的方法，其中給有此需要的受試者施用治療有效量的本文所述的化合物或組合物。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種治療癌癥的方法，其中給有此需要的受試者施用治療有效量的本文所述的化合物或組合物。在某些實(shí)施方案中，所述癌癥是腺癌、肛門癌、星形細(xì)胞瘤、膀胱癌、血液癌、骨癌、腦癌、乳腺癌、癌、結(jié)腸癌、宮頸癌、內(nèi)分泌癌、子宮內(nèi)膜癌、食管癌、眼癌、胃癌、生殖器癌、頭頸癌、血管瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、腎癌、喉頭癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑素瘤、間皮瘤、轉(zhuǎn)移癌、嘴癌、肌肉癌、骨髓瘤、鼻癌、鼻咽癌、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、陰莖癌、胎盤癌、前列腺癌、直腸癌、腎癌、肉瘤、皮膚癌、軟組織癌、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤、甲狀腺癌、移行細(xì)胞癌、輸尿管癌、子宮癌或陰道癌。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種治療或抑制不希望的細(xì)胞增殖的方法，其中給有此需要的受試者施用治療有效量的本文所述的化合物或組合物。本發(fā)明的化合物可用于在體外和在體內(nèi)抑制內(nèi)皮細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、轉(zhuǎn)移細(xì)胞和其它細(xì)胞的增殖。特別感興趣的是，阻止或抑制內(nèi)皮細(xì)胞分化成毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的化合物可以抑制的內(nèi)皮細(xì)胞存在于哺乳動(dòng)物中的幾個(gè)部位處，包括、但不限于：真皮、表皮、子宮內(nèi)膜、視網(wǎng)膜、外科手術(shù)部位、胃腸道、肝、腎、生殖系統(tǒng)、皮膚、骨、肌肉、內(nèi)分泌系統(tǒng)、腦、淋巴樣系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、臍帶、乳腺組織、泌尿道等等。使用本文所述化合物的本發(fā)明的治療方法特別有益于預(yù)防或抑制在不規(guī)則的脈管系統(tǒng)、超滲透性的脈管系統(tǒng)、炎癥和腫瘤發(fā)生的部位處的內(nèi)皮細(xì)胞增殖。本發(fā)明的化合物在抑制哺乳動(dòng)物的腫瘤發(fā)生的方法中是特別有用的。通過用所述化合物阻止或抑制腫瘤細(xì)胞增殖可以預(yù)防或抑制的腫瘤包括、但不限于：黑素瘤、轉(zhuǎn)移灶、腺癌、肉瘤、胸腺瘤、淋巴瘤、肺腫瘤、肝腫瘤、結(jié)腸腫瘤、腎腫瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、子宮腫瘤、乳房腫瘤、前列腺腫瘤、腎腫瘤、卵巢腫瘤、胰腺腫瘤、腦腫瘤、睪丸瘤、骨腫瘤、肌肉腫瘤、胎盤腫瘤、胃腫瘤等等。在某些實(shí)施方案中，所述受試者是脊椎動(dòng)物。在某些實(shí)施方案中，所述脊椎動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。在某些實(shí)施方案中，所述哺乳動(dòng)物是人。在給哺乳動(dòng)物提供一種或多種本文所述化合物時(shí)，施用的化合物的劑量將隨諸如下述因素而變化：哺乳動(dòng)物的年齡、體重、高度、性別、一般醫(yī)學(xué)狀況、以前的醫(yī)療史、疾病進(jìn)展、腫瘤負(fù)荷、給藥途徑、制劑等等。例如，就本文所述的需要治療的哺乳動(dòng)物而言，本發(fā)明的化合物的適當(dāng)劑量是在每千克體重約0.01mg至約2000mg化合物的范圍內(nèi)。另外，由于與聚合物結(jié)合的效應(yīng)，可以以比特定病癥的治療中常用的劑量更低的劑量施用藥劑。令人驚奇地，在有些實(shí)施方案中，以重量/重量為基礎(chǔ)，本發(fā)明的聚合物綴合物具有比對(duì)應(yīng)的小分子更高的活性。本發(fā)明也包括聯(lián)合治療，其中本文所述的化合物與例如化學(xué)治療劑或抗高血壓劑聯(lián)合使用。所述治療劑也可以與聚合物綴合。所述給藥途徑可以是：靜脈內(nèi)的(i.v.)、肌肉內(nèi)的(i.m.)、皮下的(s.c.)、真皮內(nèi)的(i.d.)、腹膜內(nèi)的(i.p.)、鞘內(nèi)的(i.t.)、胸膜內(nèi)的、子宮內(nèi)的、直腸的、陰道的、外用的(topical)、腫瘤內(nèi)的等等。定義術(shù)語“烷基”表示完全飽和的支鏈或直鏈碳鏈基團(tuán)，其具有指定的碳原子數(shù)目，或者如果沒有指明，最多30個(gè)碳原子。例如，“低級(jí)烷基”表示具有1-10個(gè)碳原子的烷基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基，和作為這些烷基的位置異構(gòu)體的那些。10-30個(gè)碳原子的烷基包括：癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基和二十四烷基。在某些實(shí)施方案中，直鏈或支鏈烷基在它的主鏈中具有30個(gè)或更少的碳原子(例如，就直鏈而言，c1-c30；就支鏈而言，c3-c30)，和更優(yōu)選地20個(gè)或更少。同樣地，某些環(huán)烷基在它們的環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3-10個(gè)碳原子，且可以在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有5、6或7個(gè)碳。除非另外指定碳的數(shù)目，本文使用的“低級(jí)烷基”是指如上定義的烷基，但是在它的主鏈結(jié)構(gòu)中具有1-10個(gè)碳或1-6個(gè)碳原子，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。同樣地，“低級(jí)烯基”和“低級(jí)炔基”具有類似的鏈長(zhǎng)度。在本申請(qǐng)中，某些烷基是低級(jí)烷基。在某些實(shí)施方案中，在本文中命名為烷基的取代基是低級(jí)烷基。本文使用的術(shù)語“碳環(huán)”表示芳族或非芳族環(huán)，其中所述環(huán)的每個(gè)原子都是碳。本文使用的術(shù)語“芳基”包括5-、6-和7-元單環(huán)芳族基團(tuán)，其可以包括0-4個(gè)雜原子，例如，苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等等。在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有雜原子的那些芳基也可以稱作“芳基雜環(huán)”或“雜芳族化合物”。所述芳族環(huán)可以在一個(gè)或更多個(gè)環(huán)位置處被諸如上述的取代基取代，所述取代基例如：鹵素、疊氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、硫氫基、亞氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺?；?、磺酰氨基、酮、醛、酯、雜環(huán)基、芳族或雜芳族部分、-cf3、-cn等等。術(shù)語“芳基”也包括具有2個(gè)或更多個(gè)環(huán)的多環(huán)環(huán)系，其中2個(gè)或更多個(gè)碳被2個(gè)鄰接環(huán)(所述環(huán)是“稠合環(huán)”)共有，其中所述環(huán)中的至少一個(gè)是芳族的，例如，其它環(huán)可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基?！跋┗北硎救我庵ф溁蛑辨湶伙柡吞兼溁鶊F(tuán)，其具有指定的碳原子數(shù)目，或者如果沒有指明對(duì)碳原子數(shù)目的限制，最多26個(gè)碳原子；且在所述基團(tuán)中具有1個(gè)或更多個(gè)雙鍵。6-26個(gè)碳原子的烯基的實(shí)例是：處于它們各種異構(gòu)形式的己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基、十六烯基、十七烯基、十八烯基、十九烯基、二十烯基、二十一烯基、二十二烯基、二十三烯基和二十四烯基，其中不飽和鍵可以位于所述基團(tuán)中的任意位置，且可以具有圍繞雙鍵的(z)或(e)構(gòu)型。術(shù)語“炔基”表示烯基范圍的烴基基團(tuán)，但是在所述基團(tuán)中具有1個(gè)或更多個(gè)三鍵。本文使用的術(shù)語“烷基氧基”或“烷氧基”表示，具有與其相連的氧基團(tuán)的如下面定義的烷基。代表性的烷氧基包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等等?！懊选笔怯裳豕矁r(jià)地連接的2個(gè)烴。因此，烷基的使該烷基成為醚的取代基是或類似于烷氧基，諸如可以由-o-烷基、-o-烯基、-o-炔基、-o-(ch2)m-r1之一表示，其中m和r1如下所述。術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)基團(tuán)”表示3-至10-元環(huán)結(jié)構(gòu)，更優(yōu)選地3-至7-元環(huán)，其環(huán)結(jié)構(gòu)包括1-4個(gè)雜原子。雜環(huán)還可以是多環(huán)。雜環(huán)基包括，例如，噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、異苯并呋喃、色烯、呫噸、氧硫雜蒽、吡咯、咪唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩吡嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、四氫呋喃、四氫噻吩、噁唑、哌啶、哌嗪、嗎啉、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺諸如氮雜環(huán)丁酮和吡咯烷酮、磺內(nèi)酰胺、磺內(nèi)酯等等。所述雜環(huán)可以在一個(gè)或更多個(gè)位置被諸如上述的取代基取代，所述取代基例如：鹵素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、氨基、硝基、硫氫基、亞氨基、酰氨基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、羰基、羧基、甲硅烷基、氨磺?；?、亞磺?；⒚?、烷硫基、磺?；?、酮、醛、酯、雜環(huán)基、芳族或雜芳族部分、-cf3、-cn等等。術(shù)語“烷硫基”表示具有與其相連的硫基團(tuán)的上面定義的烷基。在某些實(shí)施方案中，所述“烷硫基”部分由-(s)-烷基、-(s)-烯基、-(s)-炔基和-(s)-(ch2)m-r1之一表示，其中m和r1如下面所定義。代表性的烷硫基包括甲基硫基、乙基硫基等等。本文使用的術(shù)語“硝基”是指-no2；術(shù)語“鹵素”是指f、cl、br或i；術(shù)語“硫氫基”是指-sh；術(shù)語“羥基”是指-oh；和術(shù)語“磺?；笔侵?so2-。術(shù)語“胺”和“氨基”是本領(lǐng)域公知的，且表示未被取代的和被取代的胺，例如，可以由下述通式表示的部分：其中r3、r5和r6各自獨(dú)立地表示：氫、烷基、烯基、-(ch2)m-r1，或r3和r5與它們連接的n原子一起形成在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有4-8個(gè)原子的雜環(huán)；r1表示烯基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或多環(huán)基；且m是0或在1-8范圍內(nèi)的整數(shù)。在某些實(shí)施方案中，r3或r5中僅一個(gè)可以是羰基，例如，r3、r5和氮一起不形成酰亞胺。在某些實(shí)施方案中，r3和r5(和任選地r6)各自獨(dú)立地表示氫、烷基、烯基或-(ch2)m-r1。因而，本文使用的術(shù)語“烷基胺”是指，如上定義的胺基團(tuán)，其具有與其相連的被取代的或未被取代的烷基，即，r3和r5中的至少一個(gè)是烷基。在某些實(shí)施方案中，氨基或烷基胺是堿性的，這意味著，它具有≥7.00的pka。這些官能團(tuán)的質(zhì)子化形式具有大于7.00的相對(duì)于水的pka。術(shù)語“羰基”(c(o))是本領(lǐng)域公知的，且包括諸如可以由下述通式表示的部分：其中x是鍵，或表示氧或硫，r7表示氫、烷基、烯基、-(ch2)m-r1或藥學(xué)上可接受的鹽，r8表示氫、烷基、烯基或-(ch2)m-r1，其中m和r1如上面所定義。當(dāng)x是氧且r7或r8不是氫時(shí)，該式表示“酯”。當(dāng)x是氧且r7如上面所定義時(shí)，該部分在本文中稱作羧基，特別當(dāng)r7是氫時(shí)，該式表示“羧酸”。當(dāng)x是氧且r8是氫時(shí)，該式表示“甲酸酯”。一般而言，當(dāng)上式的氧原子被硫替代時(shí)，該式表示“硫代羰基”基團(tuán)。當(dāng)x是硫且r7或r8不是氫時(shí)，該式表示“硫代酸酯”基團(tuán)。當(dāng)x是硫且r7是氫時(shí)，該式表示“硫代羧酸”基團(tuán)。當(dāng)x是硫且r8是氫時(shí)，該式表示“硫代甲酸酯”基團(tuán)。另一方面，當(dāng)x是鍵且r7不是氫時(shí)，上式表示“酮”基團(tuán)。當(dāng)x是鍵且r7是氫時(shí)，上式表示“醛”基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“取代”意圖包括有機(jī)化合物的所有可行取代基。在廣義方面，所述可行取代基包括有機(jī)化合物的無環(huán)的和環(huán)狀的、支鏈的和直鏈的、碳環(huán)的和雜環(huán)的、芳族和非芳族的取代基。示例性的取代基包括，例如，上文描述的那些。對(duì)于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)化合物而言，所述可行取代基可以是一個(gè)或多個(gè)，且是相同的或不同的。就本發(fā)明的目的而言，諸如氮等雜原子可以具有氫取代基和/或本文所述的有機(jī)化合物的任意可行取代基(其滿足雜原子的化合價(jià))。有機(jī)化合物的可行取代基無意以任何方式限制本發(fā)明。應(yīng)該理解，“取代”或“被……取代”包括下述暗示：假如這樣的取代是按照被取代的原子和取代基的允許化合價(jià)，并且所述取代會(huì)產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物，例如，其不會(huì)自發(fā)地發(fā)生轉(zhuǎn)化，諸如通過重排、環(huán)化、消除等。術(shù)語“氨磺?；笔潜绢I(lǐng)域公知的，且包括可以由下述通式表示的部分：其中r3和r5如上面所定義。術(shù)語“硫酸酯”是本領(lǐng)域公知的，且包括可以由下述通式表示的部分：其中r7如上面所定義。術(shù)語“磺酰氨基”是本領(lǐng)域公知的，且包括可以由下述通式表示的部分：其中r2和r4如上面所定義。術(shù)語“磺酸酯”是本領(lǐng)域公知的，且包括可以由下述通式表示的部分：其中r7是電子對(duì)、氫、烷基、環(huán)烷基或芳基。本文使用的術(shù)語“亞砜基”或“亞磺?；北硎究梢杂上率鐾ㄊ奖硎镜牟糠郑浩渲衦12選自：氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳烷基或芳基?？梢詫?duì)烯基和炔基做出類似的取代，以生成，例如，氨基烯基、氨基炔基、酰氨基烯基、酰氨基炔基、亞氨基烯基、亞氨基炔基、硫代烯基、硫代炔基、羰基-取代的烯基或炔基。當(dāng)在任何結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)超過1次時(shí)，本文使用的每種表述(例如，烷基、m、n等)的定義，意圖獨(dú)立于它在同一結(jié)構(gòu)中別處的定義。就本發(fā)明的目的而言，根據(jù)periodictableoftheelements(元素周期表),cas版本,handbookofchemistryandphysics,第67版,1986-87(內(nèi)封面)，指定化學(xué)元素。短語“藥學(xué)上可接受的”在本文中用于表示這樣的配體、材料、組合物和/或劑型：其在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于接觸人類和動(dòng)物的組織，是基本上無熱原的，沒有過度的毒性、刺激、變應(yīng)性應(yīng)答或其它問題或并發(fā)癥，與合理的收益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。本文使用的短語“藥學(xué)上可接受的載體”是指，這樣藥學(xué)上可接受的材料、組合物或媒介物，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包囊材料：其參與將主題化學(xué)試劑從一個(gè)器官或身體部分?jǐn)y帶或運(yùn)輸至另一個(gè)器官或身體部分。每種載體必須是“可接受的”，其含義是，與制劑的其它成分相容，對(duì)患者無害，且是基本上無熱原的?？梢猿洚?dāng)藥學(xué)上可接受的載體的材料的一些實(shí)例包括：(1)糖類，諸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉類，諸如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(3)纖維素和它的衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(4)黃蓍膠粉末；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑類，諸如可可脂、dmso和栓劑蠟類；(9)油類，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10)二醇類，諸如丙二醇；(11)多元醇類，諸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯類，諸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，諸如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原的水；(17)等張鹽水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩沖溶液；和(21)在藥物制劑中采用的其它無毒的相容物質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物是無熱原的，即，當(dāng)施用給患者時(shí)不會(huì)誘發(fā)顯著的溫度升高。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”表示，抑制劑的相對(duì)無毒的無機(jī)和有機(jī)酸加成鹽。這些鹽可以在所述抑制劑的最終分離和純化過程中在原位制備，或通過使處于它的游離堿形式的純化的抑制劑與合適的有機(jī)或無機(jī)酸單獨(dú)反應(yīng)，并分離出如此形成的鹽。代表性的鹽包括：氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽(naphthylate)、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽和月桂基磺酸鹽等等。(參見，例如，berge等人,(1977)“pharmaceuticalsalts”,j.pharm.sci.66:1-19)在其它情況下，可用于本發(fā)明的方法中的化合物可以含有一個(gè)或更多個(gè)酸性官能團(tuán)，且因而能夠與藥學(xué)上可接受的堿形成藥學(xué)上可接受的鹽。在這些情況下，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”表示抑制劑的相對(duì)無毒的無機(jī)和有機(jī)堿加成鹽。這些鹽同樣可以在所述抑制劑的最終分離和純化過程中在原位制備，或通過使處于它的游離酸形式的純化的抑制劑與合適的堿(諸如藥學(xué)上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)、與氨或與藥學(xué)上可接受的有機(jī)伯、仲或叔胺單獨(dú)反應(yīng)。代表性的堿或堿土金屬鹽包括：鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等等。可用于形成堿加成鹽的代表性的有機(jī)胺包括：乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等等(參見，例如，berge等人，出處同上)。就用于治療而言，化合物的“治療有效量”表示這樣的制劑中的化合物的量：當(dāng)作為預(yù)期的劑量方案的一部分施用(給哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人)時(shí)，其會(huì)減輕征狀、改善病癥或減慢或阻止疾病狀況的發(fā)作，這根據(jù)要治療的障礙或病癥的臨床上可接受的標(biāo)準(zhǔn)或化妝品目的，例如，以適用于任何醫(yī)學(xué)治療的合理的收益/風(fēng)險(xiǎn)比?！爸委熡行Я俊迸c“有效劑量”同義。要通過主題方法治療的“患者”或“受試者”可以是指人或非人受試者。術(shù)語“預(yù)防性的或治療性的”處理是本領(lǐng)域公知的，且包括給宿主施用一種或更多種主題組合物。如果在不希望的狀況(例如，宿主動(dòng)物的疾病或其它不希望的狀態(tài))的臨床表現(xiàn)之前施用，那么所述處理是預(yù)防性的(即，它保護(hù)宿主免于發(fā)展不希望的狀況)，而如果在不希望的狀況表現(xiàn)之后施用，那么所述處理是治療性的(即，它意圖減少、改善或穩(wěn)定現(xiàn)有的不希望的狀況或其副作用)。術(shù)語“氨基酸”意圖包括，包括氨基官能團(tuán)(functionality)和酸官能團(tuán)(functionality)的所有化合物(無論是天然的還是合成的)，包括氨基酸類似物和衍生物。在某些實(shí)施方案中，在本發(fā)明中預(yù)見到的氨基酸是在蛋白中發(fā)現(xiàn)的那些天然存在的氨基酸，或這樣的氨基酸的天然存在的合成代謝或分解代謝產(chǎn)物，其含有氨基和羧基。根據(jù)下述列表，在本文中用與氨基酸的俗名相對(duì)應(yīng)的常規(guī)三字母和/或單字母縮寫來表示天然存在的氨基酸。所述縮寫是肽領(lǐng)域所接受的，且在iupac-iub委員會(huì)的生化命名法中推薦。術(shù)語“氨基酸殘基”是指氨基酸。一般而言，在本文中用于表示天然存在的氨基酸的縮寫是基于iupac-iub委員會(huì)關(guān)于生化命名法的推薦(參見biochemistry(1972)11:1726-1732)。例如，met、ile、leu、ala和gly分別表示甲硫氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸和甘氨酸的“殘基”。殘基是指，通過消除羧基的oh部分和α-氨基的h部分而從對(duì)應(yīng)的α-氨基酸衍生出的基團(tuán)。術(shù)語“氨基酸側(cè)鏈”是，不包括主鏈的氨基酸殘基的部分，其定義參見：k.d.kopple,“peptidesandaminoacids”,w.a.benjamininc.,newyorkandamsterdam,1966，第2和33頁(yè)；常見氨基酸的這種側(cè)鏈的實(shí)例是：-ch2ch2sch3(甲硫氨酸的側(cè)鏈)、-ch2(ch3)-ch2ch3(異亮氨酸的側(cè)鏈)、-ch2ch(ch3)2(亮氨酸的側(cè)鏈)或h-(甘氨酸的側(cè)鏈)。這些側(cè)鏈從主鏈cα碳伸出。本文使用的術(shù)語“肽”表示，通過肽鍵或通過修飾的肽鍵連接到一起的氨基酸殘基序列。術(shù)語“肽”意圖包括肽類似物、肽衍生物、肽擬似物和肽變體。術(shù)語“肽”理解為包括任何長(zhǎng)度的肽。本文所述的肽序列根據(jù)普遍接受的慣例進(jìn)行書寫，因此n-端氨基酸是在左側(cè)，c-端氨基酸是在右側(cè)(例如，h2n-aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-co2h)。本發(fā)明的某些化合物可以以特定幾何或立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明預(yù)見到所有這樣的化合物，包括順式-和反式-異構(gòu)體、r-和s-對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、(d)-異構(gòu)體、(l)-異構(gòu)體、它們的外消旋混合物和它們的其它混合物，它們都落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。其它不對(duì)稱的碳原子可以存在于諸如烷基等取代基中。本發(fā)明意圖包括所有這樣的異構(gòu)體、以及它們的混合物。例如，如果需要本發(fā)明的化合物的特定對(duì)映異構(gòu)體，它可以通過不對(duì)稱合成或通過手性助劑衍生化來制備，其中分離得到的非對(duì)映異構(gòu)的混合物，并切割輔助基團(tuán)，以提供純的希望的對(duì)映異構(gòu)體。可替換地，在所述分子含有堿性官能團(tuán)(諸如氨基)或酸性官能團(tuán)(諸如羧基)的情況下，用適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性的酸或堿形成非對(duì)映異構(gòu)的鹽，隨后通過本領(lǐng)域眾所周知的分步結(jié)晶或色譜法拆分如此形成的非對(duì)映異構(gòu)體，并隨后回收純的對(duì)映異構(gòu)體。具體實(shí)施方式現(xiàn)在一般地描述本發(fā)明，參考下述實(shí)施例將更容易地理解本發(fā)明，所述實(shí)施例僅僅用于解釋本發(fā)明的某些方面和實(shí)施方案的目的，無意限制本發(fā)明。一般規(guī)程使用切向流過濾(tff)純化本發(fā)明的聚合物產(chǎn)物。根據(jù)生產(chǎn)商的說明書，使用pallminimatetmcapsule和minimatetmtff系統(tǒng)，進(jìn)行tff。使用具有5kdaomega膜(5k)的minimatetffcapsule或具有10kdaomega膜(10k)筒的minimatetffcapsule進(jìn)行純化。在所有情況下，拋棄滲透物，將滲余物低壓凍干，得到聚合物產(chǎn)物。通過1hnmr，證實(shí)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，還通過ms來表征小分子。在實(shí)施例中報(bào)告的聚合物重量沒有針對(duì)水分進(jìn)行校正。根據(jù)在美國(guó)專利5,166,172(kishimoto,等人，通過引用并入本文)中公開的方法，可以制備氨甲?；鶡熐勾己吐纫阴；奔柞；鶡熐勾?。根據(jù)公開的方法(參見han,c.等人,biorg.med.chem.lett.2000,10,39-43)，可以制備對(duì)硝基苯基煙曲霉(fumagill)-6-基碳酸酯。根據(jù)在美國(guó)專利5,258,453(kopecek等人,通過引用并入本文)中公開的方法，可以制備ma-gflg-onp。實(shí)施例1:聚(hpma-共聚-ma-gflg-onp)的合成將羥丙甲基丙烯酰胺(hpma,22.16g,155mmol)、n-甲基丙烯基-gly-phe-leu-gly對(duì)硝基苯基酯(ma-gflg-onp,10.00g,17.19mmol)、aibn(1.484g,9.037mmol)和丙酮(225g)的混合物脫氣(冷凍，抽吸，融化，4個(gè)循環(huán))。將得到的反應(yīng)混合物在50℃攪拌48小時(shí)，然后冷卻至室溫。通過與丙酮一起研磨，純化希望的產(chǎn)物，然后在真空下干燥，得到17.6g聚(hpma-共聚-ma-gflg-onp)，為白色固體。通過1hnmr，驗(yàn)證結(jié)構(gòu)，并證實(shí)產(chǎn)物不含有實(shí)質(zhì)雜質(zhì)(例如，對(duì)硝基苯酚)?；谧贤馕舛龋龉簿畚锖?.47mmol對(duì)硝基苯基酯/克聚合物。該實(shí)施例的共聚物用于大部分以后的實(shí)施例中。按照該規(guī)程，通過調(diào)整化學(xué)計(jì)量學(xué)和/或使用不同的單體，可以制備以不同單體和/或單體比為基礎(chǔ)的寬范圍的共聚物。實(shí)施例2.聚(hpma-共聚-ma-gflg-oh)的合成將聚(hpma-共聚-ma-gflg-onp)(700mg)逐份加入在0℃的0.1mnaoh(11.3ml)溶液中。將黃色反應(yīng)混合物在0℃攪拌0.5小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用0.1mhcl，將該溶液的一半酸化至ph＝6。用乙酸乙酯萃取水相，以除去多余的對(duì)硝基苯酚。低壓凍干水相，得到聚(hpma-共聚-ma-gflg-oh)，為無色固體(360mg)。實(shí)施例3.聚(hpma-共聚-ma-gflg-nhch2ch2n(me)boc)的合成和一般規(guī)程a將聚(hpma-共聚-ma-gflg-onp)(1.0g,0.534mmol)在dmf(6ml)和h2o(10ml)中的溶液，在15分鐘期間內(nèi)逐滴加入在0℃的n-(2-氨基乙基)-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.20g,1.15mmol)在水(20ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝兀嚢?2小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將得到的殘余物溶解于水(50ml)中，用0.1mnaoh將ph調(diào)至大約8.0。通過vacucap過濾器，過濾溶液，然后使用tff(10k)純化。用25mmnacl溶液(800ml)洗滌含有聚合物的溶液(作為tff過程的一部分)，以除去對(duì)硝基苯酚，用0.1mhcl將溶液的ph調(diào)至大約4，然后用水(400ml)洗滌(作為tff過程的一部分)。將聚合物溶液低壓凍干，以分離化合物聚(hpma-共聚-ma-gflg-nhch2ch2n(me)boc)，為淡黃色固體(720mg,71％)。實(shí)施例4.聚(hpma-共聚-ma-gflg-nhch2ch2nhme)的合成在150℃，在攪拌下，用微波輻射照射聚(hpma-共聚-ma-gflg-nhch2ch2n(me)boc)(260mg,0.136mmol)在d2o(5.2ml)中的溶液6小時(shí)。該物質(zhì)的1hnmr指示，已經(jīng)發(fā)生boc基團(tuán)的去保護(hù)。低壓凍干該水溶液，以分離聚(hpma-共聚-ma-gflg-nhch2ch2nhme)，為淡黃色固體(210mg,85％)。實(shí)施例5.n-({[2-(乙酰基氨基)乙基](甲基)氨基}乙?；?氨甲?；鶡熐勾嫉暮铣珊鸵话阋?guī)程b在0℃，在n2下，將二異丙基乙胺(diea)(130mg)加入n-[2-(甲氨基)乙基]乙酰胺鹽酸鹽(76mg)和氯乙?；奔柞；鶡熐勾?200mg)在無水dmf中的溶液中。使該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?2小時(shí)。在減壓下除去溶劑，將得到的殘余物懸浮于水(30ml)中，并用etoac萃取(使用離心機(jī)分離得自形成的乳狀液的水相和有機(jī)相)，以除去多余的氯乙酰基氨甲?；鶡熐勾?。使氮?dú)獯┻^水溶液，以降低etoac的殘余水平。通過快速色譜法(甲醇/二氯甲烷)純化產(chǎn)物，得到n-({[2-(乙?；被?乙基](甲基)氨基}乙酰基)氨甲?；鶡熐勾?75mg)，為灰白色泡沫。實(shí)施例6.bocnhch2ch2n(me)ch2c(o)nhc(o)2-煙曲霉-6-基(用氯乙?；奔柞；鶡熐勾纪榛痭-boc,n’-甲基乙二胺)將tnp-470(0.2g)和diea(0.105g)在dmf(3ml)中的溶液冷卻至0℃。加入n-[2-(甲氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.105g)在dmf(3ml)中的溶液，將該混合物在0℃攪拌3小時(shí)，然后過夜。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，并用水萃取。用乙酸乙酯反萃取水相，并用鹽水萃取合并的有機(jī)相，干燥(mgso4)，并蒸發(fā)，得到油。通過硅膠色譜法(甲醇/二氯甲烷)純化，并蒸發(fā)產(chǎn)物級(jí)分，得到bocnhch2ch2n(me)ch2c(o)nhc(o)2-煙曲霉-6-基，為白色泡沫(0.16g,60％)。實(shí)施例7.n-[2-氨基乙基]氨基甲酸叔丁酯與氯乙酰基氨甲?；鶡熐勾嫉姆磻?yīng)將boc-乙二胺在dmf中的1m溶液的30ul等分試樣加入dmf(270ul)中。將該溶液冷卻至0℃，并將tnp-470(48mg)在dmf(600ul)中的溶液歷時(shí)2分鐘逐滴加入。通過lc/ms監(jiān)測(cè)反應(yīng)。觀察到的希望的烷基化產(chǎn)物的最大量為34％。也生成氨甲?；鶡熐勾?。希望的產(chǎn)物與氨甲?；鶡熐勾贾仁?.0至0.4。嘗試分離希望的產(chǎn)物，導(dǎo)致乙內(nèi)酰脲和煙曲霉醇的分離。實(shí)施例8.合成聚(hpma-共聚-ma-gflg-nhch2ch2n(me)ch2c(o)nhc(o)2-煙曲霉-6-基)按照一般規(guī)程b，使用在dmf(5ml)中的聚(hpma-共聚-ma-gflg-nhch2ch2nhme)(105mg,0.058mmol)和氯乙?；奔柞；鶡熐勾?46mg,0.114mmol)，向所述diea(29.5mg,0.228mmol)中加入n2。使用tff(5k)純化產(chǎn)物，用水(150ml)洗滌以除去diea鹽酸鹽。低壓凍干聚合物溶液，得到聚合物綴合物(60mg,48％)，為淡黃色固體。實(shí)施例9.聚(hpma-共聚-ma-gflg-nhch2ch2nh2·hcl)的合成和使二胺與聚(hpma-共聚-ma-gflg-onp)反應(yīng)的一般規(guī)程c通過加入37％hcl水溶液(17-18滴)，將乙二胺(0.33g,5.49mmole)在水(20ml)中的溶液(ph11.7)調(diào)節(jié)至ph9.1。將該溶液在冰浴中冷卻，歷時(shí)20分鐘逐滴加入在dmf(6ml)中的聚(hpma-共聚-ma-gflg-onp)(1.03g)，同時(shí)維持溫度低于4℃。將該溶液在4℃攪拌20分鐘，在室溫?cái)嚢?0分鐘，得到檸檬黃色溶液，ph8.1。在40℃蒸發(fā)溶液。加入h2o(3x10ml)，并蒸發(fā)。用水(60ml)稀釋產(chǎn)物，用naoh調(diào)節(jié)溶液至ph8.0。通過vacucap過濾器，過濾該溶液，并如下通過tff進(jìn)行純化。首先用25mmnacl溶液(800ml)洗滌聚合物溶液，以除去對(duì)硝基苯酚。用水(400ml)洗滌該溶液，然后用0.1mhcl調(diào)節(jié)至ph4。收集tff滲余物，用2x10ml水洗滌過濾器。合并滲余物和洗液，得到聚合物溶液，將其低壓凍干，以分離化合物聚(hpma-共聚-ma-gflg-nhch2ch2nh2·hcl)，為淡黃色固體(0.71g,72％)。實(shí)施例10.聚(hpma-共聚-ma-gflg-n(me)ch2ch2nhme·hcl)的合成(顯示為游離堿)按照一般規(guī)程c，使用n,n′-二甲基乙二胺(0.47g,5.36mmol)和聚(hpma-共聚-ma-gflg-onp)(1.0g)，得到聚(hpma-共聚-ma-gflg-n(me)ch2ch2nhme·hcl)，為灰白色固體(0.78g)。實(shí)施例11.聚(hpma-共聚-ma-gflg-n(me)ch2ch2n(me)ch2c(o)nhc(o)2-煙曲霉-6-基)的合成按照一般規(guī)程b，使用聚(hpma-共聚-ma-gflg-n(me)ch2ch2nhme)(200mg,0.108mmol)和氯乙?；奔柞；鶡熐勾?86mg,0.213mmol)，得到聚(hpma-共聚-ma-gflg-n(me)ch2ch2n(me)ch2c(o)nhc(o)2-煙曲霉-6-基)，為淡黃色固體(180mg)。實(shí)施例12.n-[(2r)1-羥基-2-甲基丁-2-基]氨甲?；鶡熐勾嫉暮铣珊鸵话阋?guī)程d將對(duì)硝基苯基煙曲霉-6-基碳酸酯(400mg,0.89mmol)和(r)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(280mg,2.71mmol)在乙醇(10ml)中的溶液在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。濃縮黃色溶液，通過快速色譜法(甲醇/二氯甲烷)純化純化殘余物，得到n-[(2r)1-羥基-2-甲基丁-2-基]氨甲?；鶡熐勾?340mg,0.83mmol)，為無色油。實(shí)施例13.n-(6-羥己基)氨甲酰基煙曲霉醇的合成按照一般規(guī)程d，使用在乙醇(10ml)中的對(duì)硝基苯基煙曲霉-6-基碳酸酯(150mg)和6-氨基己醇(48mg)。分離產(chǎn)物，為無色油(110mg,78％)。實(shí)施例14.n-[1-(羥甲基)環(huán)戊基]氨甲?；鶡熐勾嫉暮铣砂凑找话阋?guī)程d，使用在乙醇(3ml)和thf(1ml)中的對(duì)硝基苯基煙曲霉-6-基碳酸酯(100mg)和環(huán)亮氨醇(52mg)，得到n-[1-(羥甲基)環(huán)戊基]氨甲?；鶡熐勾?，為油(50mg)。實(shí)施例15.n-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)氨甲?；鶡熐勾嫉暮铣砂凑找话阋?guī)程d，使用在乙醇(3ml)和thf(2ml)中的對(duì)硝基苯基煙曲霉-6-基碳酸酯(100mg)和2-氨基-2-甲基丙醇(40mg)，得到n-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)氨甲酰基煙曲霉醇，為油(37mg)。實(shí)施例16.(2s)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-甲酸-煙曲霉-6-酯的合成按照一般規(guī)程d。使s-脯氨醇(68mg,0.67mmol)與對(duì)硝基苯基煙曲霉-6-基碳酸酯(150mg,0.335mmol)在乙醇(4ml)反應(yīng)，通過快速色譜法(甲醇/二氯甲烷)純化產(chǎn)物，得到(2s)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-甲酸-煙曲霉-6-酯，為白色泡沫(81mg,63％)。實(shí)施例17.(2s)-2-({[(氯乙?；?氨甲?；鵠氧基}甲基)吡咯烷-1-甲酸-煙曲霉-6-酯的合成將(2s)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-甲酸-煙曲霉-6-酯(330mg)在二氯甲烷(2.1ml)中的溶液冷卻至0℃，并逐滴加入在二氯甲烷(1.5ml)中的氯乙?；惽杷狨?115mg)。40分鐘以后，用二氯甲烷(20ml)稀釋混合物，用水(3x)洗滌有機(jī)相。干燥(na2so4)有機(jī)相，并蒸發(fā)，得到(2s)-2-({[(氯乙?；?氨甲?；鵠氧基}甲基)吡咯烷-1-甲酸-煙曲霉-6-酯，為白色泡沫(400mg)。實(shí)施例18.聚[hpma-共聚-ma-gflg-nch2ch2n(me)-乙?；奔柞；?[(2r)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]氨甲?；鶡熐勾糫的合成按照一般規(guī)程b，使用在dmf(5ml)中的氯乙?；奔柞；鵞(2r)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]氨甲?；鶡熐勾?120mg)和聚(hpma-共聚-ma-gflg-nhch2ch2nhme)(200mg)以及diea(57mg)，得到2-聚[hpma-共聚-ma-gflg-nch2ch2n(me)]-乙?；奔柞；?[1-羥基-3-甲基丁-2-基]氨甲酰基煙曲霉醇(200mg,80％)。實(shí)施例19.煙曲霉-6-基2-(聚[hpma-共聚-ma-gflg-nch2ch2n(me)]-乙酰基氨甲?；u甲基)吡咯烷-1-甲酸酯)的合成按照一般規(guī)程b，使用在dmf(5ml)中的(2s)-2-(氯乙?；奔柞；u甲基)吡咯烷-1-甲酸-煙曲霉-6-酯(90mg)和聚(hpma-共聚-ma-gflg-nhch2ch2nhme)(200mg)以及diea(57mg)，得到2-聚[hpma-共聚-ma-gflg-nch2ch2n(me)]-乙?；奔柞；u甲基)吡咯烷-1-甲酸煙曲霉-6-酯，為淡黃色固體(150mg,60％)。實(shí)施例20.n-(6-氨基己基)氨甲?；鶡熐勾嫉暮铣蓪?,6-二氨基己烷(0.13g)在甲醇(8ml)中的溶液冷卻至0℃，并逐滴加入在甲醇(2ml)中的對(duì)硝基苯基煙曲霉-6-基碳酸酯(0.13g)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，將溶劑減少至約2ml。加入乙酸乙酯，用水、0.1nnaoh、水、鹽水洗滌有機(jī)相，并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解于乙醇(15ml)中。加入dl-酒石酸(16mg)，保存溶液過夜，然后蒸發(fā)至約0.5ml。加入乙醚，形成白色固體。通過過濾，收集固體，用乙醚洗滌，并干燥，得到n-(6-氨基己基)氨甲酰基煙曲霉醇的酒石酸鹽(74mg)。實(shí)施例21.聚[hpma-共聚-ma-gflg-nh(ch2)6nh2·hcl]的合成按照一般規(guī)程c，使用1,6-二氨基己烷(621mg,5.36mmol)和聚(hpma-共聚-ma-gflg-onp)(1.0g)。通過tff(5k)純化粗產(chǎn)物，使用nacl水溶液(25mm)，然后用0.1mhcl酸化至ph4.0，并用水通過tff進(jìn)一步純化，得到聚[hpma-共聚-ma-gflg-nh(ch2)6nh2·hcl]，為灰白色固體(860mg)。實(shí)施例22.對(duì)硝基苯基n-[(2r)1-羥基-2-甲基丁-2-基]氨甲?；鶡熐?6-基碳酸酯的合成和一般規(guī)程e向在0℃在n2下的醇n-[(2r)1-羥基-2-甲基丁-2-基]氨甲酰基煙曲霉醇(1.11g)在二氯甲烷中的溶液中，加入dmap(660mg,5.40mmol)，隨后逐份加入對(duì)硝基苯基氯甲酸酯(810mg)。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將得到的殘余物溶解于etoac中，用水、鹽水洗滌，并干燥(na2so4)。蒸發(fā)etoac，得到粗產(chǎn)物，通過快速色譜法(二氧化硅，用100％己烷類洗脫，然后用2-30％etoac洗脫)進(jìn)行純化。合并含有純產(chǎn)物的級(jí)分，并蒸發(fā)，以分離n-[(2r)1-(對(duì)硝基苯酚羰基羥基-2-甲基丁-2-基]氨甲?；鶡熐勾?1.25g,80％)，為白色固體。實(shí)施例23.n-[1-(對(duì)硝基苯氧基羰基羥甲基)-2-甲基丙烷-2-基)氨甲?；鶡熐勾嫉暮铣砂凑找话阋?guī)程e，使二甲醇(60mg)、對(duì)硝基苯基煙曲霉-6-基碳酸酯(46mg)和dmap(37mg)在二氯甲烷(8ml)中反應(yīng)。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，用水(3x)洗滌，然后用鹽水洗滌。干燥(na2so4)有機(jī)相，并蒸發(fā)，得到黃色泡沫(87mg)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化地使用。實(shí)施例24.n-[1-(對(duì)硝基苯氧基羰基羥甲基)環(huán)戊基]氨甲?；鶡熐勾嫉暮铣砂凑找话阋?guī)程e，使n-[1-(羥甲基)環(huán)戊基]氨甲?；鶡熐勾?得自實(shí)施例14的產(chǎn)物，74mg)、對(duì)硝基苯基氯甲酸酯(53mg)和dmap(43mg)在二氯甲烷(5ml)中反應(yīng)。萃取后處理以后，不經(jīng)進(jìn)一步純化地使用n-[1-(對(duì)硝基苯氧基羰基羥甲基)環(huán)戊基]氨甲?；鶡熐勾?100mg)。實(shí)施例25.聚[hpma-共聚-ma-gflg-nh(ch2)6nh氨甲?；?[1-羥基-3-甲基丁-2-基]氨甲酰基煙曲霉醇]的合成和一般規(guī)程f向在0℃的聚合物(400mg)和對(duì)硝基苯基n-[(2r)1-羥基-3-甲基丁-2-基]氨甲?；鶡熐?6-基碳酸酯(240mg)在dmf(8ml)中的溶液中，逐滴加入diea(0.11g)。將該溶液在0℃攪拌1小時(shí)，并使其溫?zé)嶂潦覝亍?天后，蒸發(fā)溶劑，并加入水(80ml)。用乙酸乙酯(共500ml)萃取水相，直到通過ms可檢測(cè)出原料碳酸酯。通過tff(10k)純化水相，并低壓凍干滲余物，得到綴合物，為白色固體(380mg,77％)。1hnmr(dmso-d6):δ8.25(bs,2h,酰胺-nh),8.0(bs,1h,酰胺-nh),7.70(bs,2h,酰胺-nh),7.10-7.30(m,15h,苯丙氨酸和酰胺-nh),7.10(bt,1h,nh-fum),6.92(bd,1h,nh-fum),5.26(m,h-5-fum),5.18(bt,烯烴-fum),4.50-4.80(m,1h,苯丙氨酸α質(zhì)子),4.0-4.21(m,1h,亮氨酸α質(zhì)子),3.50-3.84(m,19h),3.29(s,3h,ome-fum),2.80-3.10(m,28h),2.51(d,1h,j＝4.4hz,h-2-fum),2.19(m,2h,烯丙型-fum),0.82-1.92[m,131h{1.84(m,2h,fum),1.72(s,3h,fum-me),1.60(s,3h,fum-me),1.09(s,3h,fum-me),0.84(dd,6h,fum-異丙基}]。實(shí)施例26.聚[hpma-共聚-ma-gflg-n-(2-氨基乙基)氨甲?；鶡熐勾糫的合成按照一般規(guī)程f，使用在dmf(10ml)中的聚(hpma-共聚-ma-gflg-nhch2ch2nh2·hcl)(200mg)、對(duì)硝基苯基煙曲霉-6-基碳酸酯(100mg)和diea(57mg)。用水通過tff(10k)純化產(chǎn)物，并低壓凍干，得到綴合物，為淡黃色固體(160mg)。實(shí)施例27.聚[hpma-共聚-ma-gflg-n(me)-(2-甲氨基乙基)氨甲?；鶡熐勾糫的合成按照一般規(guī)程f，使用在dmf(5ml)中的聚(hpma-共聚-ma-gflg-n(me)ch2ch2nhme·hcl)(200mg)、對(duì)硝基苯基煙曲霉-6-基碳酸酯(100mg)和diea(57mg)。用水通過tff(10k)純化產(chǎn)物，并低壓凍干，得到綴合物，為灰白色固體(180mg)。實(shí)施例28.聚(hpma-共聚-ma-gflg-n-(2-氨基乙基)氨甲?；錈熐勾嫉暮铣砂凑找话阋?guī)程f，使用在dmf(10ml)中的聚(hpma-共聚-ma-gflg-nhch2ch2nh2·hcl)(200mg)、對(duì)硝基苯基二氫煙曲霉-6-基碳酸酯(200mg)和diea(57mg)。通過tff(10k)用水(150ml)純化產(chǎn)物，并低壓凍干，得到聚(hpma-共聚-ma-gflg-n-(2-氨基乙基)氨甲?；錈熐勾?，為淡黃色固體(160mg)。實(shí)施例29.聚[hpma-共聚-ma-gflg-n-(3-氨基丙基)氨甲?；鶡熐勾糫的合成按照一般規(guī)程f，使用在dmf(6ml)中的聚(hpma-共聚-ma-gflg-nhch2ch2ch2nh2·hcl)(220mg)、對(duì)硝基苯基煙曲霉-6-基碳酸酯(110mg)和diea(63mg)。蒸發(fā)溶劑，并用水稀釋得到的溶液。用乙酸乙酯萃取水相，使用350ml水通過tff進(jìn)行純化。低壓凍干滲余物，得到聚[hpma-共聚-ma-gflg-n-(3-氨基丙基)氨甲?；鶡熐勾糫，為淺粉紅色粉末(200mg)。實(shí)施例30.聚[hpma-共聚-ma-gflg-n-(6-氨基己基)氨甲?；鶡熐勾糫的合成按照一般規(guī)程f，使用在dmf(25ml)中的聚[hpma-共聚-ma-gflg-n-(反式-4-氨基環(huán)己胺·hcl)](1.0g)、對(duì)硝基苯基煙曲霉-6-基碳酸酯(0.48g)和diea(0.27g)。蒸發(fā)溶劑，并用水稀釋溶液。用乙酸乙酯(共700ml)萃取水相(300ml)，并使用另外350ml水通過tff進(jìn)行純化。低壓凍干滲余物，得到聚[hpma-共聚-ma-gflg-n-(4-氨基環(huán)己基)氨甲?；鶡熐勾糫，為淺粉紅色固體(0.9g)。1hnmr(dmso-d6):δ8.10-8.35(m,3h,酰胺-nh),7.90-8.10(m,酰胺-nh),7.05-7.32(m,22h,酰胺-nh)5.27(m,h-5-fum),5.18(bt,烯烴-fum),4.60-4.90(m,14h),4.50-4.60(m,1h,苯丙氨酸α質(zhì)子),4.10-4.30(m,1h,亮氨酸α質(zhì)子),3.40-3.80(m,21h),3.27(s,3h,ome-fum),2.80-3.20(m,33h),2.56(d,1h,h＝3.90hz,h-2-fum),2.18(m,2h,烯丙型-fum),0.37-2.0[m,147h{1.70(s,3h,fum-me),1.60(s,3h,fum-me),1.07(s,3h,fum-me)}]。實(shí)施例31.聚[hpma-共聚-ma-gflg-n-(反式-4-氨基環(huán)己基)氨甲?；鶡熐勾糫的合成按照一般規(guī)程f，使用在dmf25ml中的聚[hpma-共聚-ma-gflg-n-(反式-4-氨基環(huán)己胺·hcl)](1.0g)、對(duì)硝基苯基煙曲霉-6-基碳酸酯(0.48g)和diea(0.27g)。蒸發(fā)溶劑，并用水稀釋溶液。用乙酸乙酯(共700ml)萃取水相(300ml)，并使用另外350ml水通過tff進(jìn)行純化。低壓凍干滲余物，得到聚[hpma-共聚-ma-gflg-n-(3-氨基己基)氨甲酰基煙曲霉醇]，為淺粉紅色固體(0.9g)。1hnmr(dmso-d6):δ7.90-8.35(m,4h,酰胺-nh),7.0-7.70(m,25h,苯丙氨酸和酰胺-nh),5.26(m,h-5-fum),5.18(bt,烯烴-fum),4.60-4.90(m,14h),4.50-4.60(m,1h,苯丙氨酸α質(zhì)子),4.10-4.30(m,1h,亮氨酸α質(zhì)子),3.40-3.80(m,21h),3.26(s,3h,ome-fum),2.80-3.10(m,31h),2.17(m,2h,烯丙型-fum),0.37-2.0[m,166h{1.69(s,3h,fum-me),1.59(s,3h,fum-me),1.07(s,3h,fum-me)}]實(shí)施例32.聚[hpma-共聚-ma-gflg-n-[2-(4-氨基苯基)乙基]氨甲酰基煙曲霉醇]的合成向在0℃的聚[hpma-共聚-ma-gflg-oh](200mg)、n-[2-(4-氨基苯基)乙基]氨甲?；鶡熐勾糫(100mg)和diea(75mg)在dmf(6ml)中的懸浮液中，逐份加入edci(共44mg)。使該溶液溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，將殘余物懸浮于水中，并用etoac(7次，共250ml)萃取懸浮液。使用水(350ml)通過tff(10k)純化水相。低壓凍干滲余物，得到聚合物，為白色松散的固體(170mg)。實(shí)施例33.聚[hpma-共聚-ma-gflg-nh-2-[(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基]氨甲?；鶡熐勾糫的合成向在0℃的2,2'-(亞乙基二氧)雙(乙胺)(0.79g,5.34mmol)在蒸餾水(20ml)中的溶液(ph＝11.56)中，加入濃hcl，直到溶液的ph為9.01(通過ph計(jì)測(cè)量)。將在dmf(6ml)和h2o(10ml)中的聚(hpma-共聚-ma-gflg-onp)(1.0g,0.534mmol)逐滴加入含有胺的溶液中歷時(shí)15分鐘，將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘。然后使該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時(shí)。測(cè)得該溶液的ph為8.15。用蒸餾水(300ml)稀釋該反應(yīng)混合物，并通過vacucap過濾器過濾，用水(100ml)洗滌反應(yīng)燒瓶。通過tff(10k)，將聚合物溶液濃縮至40ml，并用25mmnacl(800ml)洗滌，以除去對(duì)硝基苯酚，然后用0.1mhcl將ph調(diào)至4，最后用水(400ml)洗滌。低壓凍干純的聚合物溶液，以分離聚[hpma-共聚-ma-gflg-nh-2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙胺·hcl]，為粉紅色固體(800mg,78％)。向在0℃在n2下的對(duì)硝基苯基煙曲霉-6-基碳酸酯(93mg,0.208mmol)和聚[hpma-共聚-ma-gflg-n-2-[(2-(2-氨基乙氧基)]乙氧基)乙胺·hcl](200mg,0.104mmol)在無水dmf(5ml)中的混合物中，加入diea(57mg,0.416mmol)。使該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?2小時(shí)。在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物懸浮于水(30ml)中，用etoac萃取(使用離心機(jī)分離得自形成的乳狀液的水相和有機(jī)相)，以除去多余的對(duì)硝基苯基煙曲霉-6-基碳酸酯和對(duì)硝基苯酚。使氮?dú)獯┻^水溶液，以除去痕量的etoac，并使用tff(5k)純化它，其中用水(150ml)洗滌它以除去diea鹽酸鹽。低壓凍干聚合物溶液，得到希望的聚合物綴合物聚[hpma-共聚-ma-gflg-n-2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基乙基]氨甲?；鶡熐勾糫(220mg,95％)，為灰白色固體。實(shí)施例34.聚[hpma-共聚-ma-gflg-nh-(6-氨基癸基)氨甲?；鶡熐勾糫的合成向在0℃在n2下的對(duì)硝基苯基煙曲霉-6-基碳酸酯(300mg,0.67mmol)和聚[hpma-共聚-ma-gflg-n-10-[癸胺·hcl](300mg,0.15mmol；以與實(shí)施例33類似的方式制備，但是使用1,10-二氨基癸烷作為胺)在無水dmf(6ml)中的混合物中，加入diea(83mg,0.64mmol)。使該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?2小時(shí)。在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物懸浮于水(30ml)，并用etoac萃取(使用離心機(jī)分離得自形成的乳狀液的水相和有機(jī)相)，以除去多余的對(duì)硝基苯基煙曲霉-6-基碳酸酯和對(duì)硝基苯酚。使氮?dú)獯┻^水溶液，以除去痕量的etoac。使用tff(10k)純化粗水溶液，其中用水(150ml)洗滌以除去diea鹽酸鹽。低壓凍干聚合物溶液，得到希望的聚合物綴合物聚[hpma-共聚-ma-gflg-nh-(10-氨基癸基)氨甲酰基煙曲霉醇](300mg,87％)，為灰白色固體。實(shí)施例35.n-(2-乙酰氨基乙基)氨甲酰基煙曲霉醇的合成向在0℃的對(duì)硝基苯基煙曲霉-6-基碳酸酯(200mg)在乙醇(5ml)中的溶液中，加入n-(2-氨基乙基)乙酰胺(0.132ml)。將該溶液在0℃攪拌1小時(shí)，并在室溫?cái)嚢柽^夜。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用水洗滌。用乙酸乙酯反萃取水相，并干燥(mgso4)合并的有機(jī)相。通過快速色譜法純化粗產(chǎn)物。產(chǎn)物為黃色固體(120mg)。實(shí)施例36.聚合物和metap2抑制劑部分的賴氨酸綴合物向在0℃的對(duì)硝基苯基煙曲霉-6-基碳酸酯(400mg)和n-ε-cbz-o-甲基-l-賴氨酸鹽酸鹽在dmf(10ml)中的溶液中，加入diea(350mg)。將該反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝兀嚢柽^夜。用乙酸乙酯稀釋該溶液，用0.1nnaoh(4x)、水和然后用鹽水洗滌。干燥(na2so4)有機(jī)相，過濾，并蒸發(fā)。通過快速色譜法(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷)純化殘余物，得到n-ε-cbz-o-甲基-賴氨酸-羰基煙曲霉醇(550mg)。向n-ε-cbz-o-甲基-賴氨酸-羰基煙曲霉醇(200mg)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液中，加入pto2一水合物(20mg)，將該溶液在stp氫化20分鐘。通過ms驗(yàn)證雙鍵的還原，但是cbz沒有去保護(hù)。過濾該溶液，并蒸發(fā)。將殘余物溶解于甲醇(10ml)中，并加入10％pd/c(20mg)。將該溶液在stp下氫化5分鐘，通過ms證實(shí)cbz基團(tuán)的除去。用西萊特過濾溶液，并蒸發(fā)，得到o-甲基-l-lys-羰基二氫煙曲霉醇，為無色油(0.15g)。在0℃，向攪拌的o-甲基-l-lys-羰基二氫煙曲霉醇(150mg,0.32mmol)在dmf(6ml)中的溶液中，加入聚(hpma-共聚-ma-gflg-onp)(300mg)。使得到的黃色溶液溫?zé)嶂潦覝剡^夜。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物懸浮于水(30ml)中。用乙酸乙酯(總乙酸乙酯體積＝150ml)萃取懸浮液6次。低壓凍干水相，得到聚合物綴合物，為白色固體(180mg,63％)。實(shí)施例37.聚合物和metap2抑制劑部分的氨基硫代苯酚綴合物向在0℃氯乙?；奔柞；鶡熐勾?500mg)和4-氨基硫代苯酚(180mg)在dmf(10ml)中的溶液中，加入diea(193mg)。將該溶液在0℃攪拌1.5小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^夜。用水稀釋該溶液，并用乙酸乙酯萃取。通過快速色譜法(meoh/ch2cl2)和隨后的第二次色譜法(etoac/己烷類)純化，得到4-氨基苯基硫代乙酰基氨甲?；鶡熐勾?460mg)。向在0℃的聚(hpma-共聚-ma-gflg-onp)(200mg)和4-氨基苯基硫代乙?；奔柞；鶡熐勾?100mg)在dmf(5ml)中的溶液中，加入diea(106mg)。使該溶液溫?zé)嶂潦覝?，然后加熱?0℃并攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物懸浮于水中。用乙酸乙酯(150ml)萃取懸浮液。低壓凍干水相，得到聚合物綴合物，為白色固體(180mg)。實(shí)施例38.向在0℃的聚(hpma-共聚-ma-gflg-nhch2ch2nh2·hcl)(200mg)和n-(5-羧基戊基)氨甲?；鶡熐勾?96mg)在dmf(6ml)中的溶液中，加入diea(104mg)，隨后加入n-(3-二甲氨基丙基)-n′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(42mg)。將該溶液溫?zé)嶂潦覝兀嚢柽^夜。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物溶解于水(50ml)中，并用乙酸乙酯(200ml)萃取。通過tff使用水(450ml)純化水相。低壓凍干滲余物，得到聚合物(200mg)，為淡黃色固體。實(shí)施例39.向在0℃的聚[hpma-共聚-ma-gflg-n(ch2)6nh2·hcl](216mg)、2-羧乙基氨甲酰基煙曲霉醇(91mg)在dmf(8ml)中的溶液中，加入diea(118mg)，隨后加入n-(3-二甲氨基丙基)-n′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(88mg)。將該溶液溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物溶解于水(50ml)中，并用乙酸乙酯(200ml)萃取。通過tff(10k)用水(1l)純化水相。低壓凍干滲余物，得到聚合物(170mg)，為淡黃色固體。實(shí)施例40.按照一般規(guī)程f，使用在dmf(6ml)中的聚(hpma-共聚-ma-gflg-nhch2ch2ch2nh2·hcl)(220mg)和碳酸酯(實(shí)施例24,100mg)以及diea(63mg)。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)物。在用水進(jìn)行tff(10k)純化和低壓凍干以后，分離產(chǎn)物，為淺粉紅色粉末(140mg)。實(shí)施例41.按照一般規(guī)程f，使用在dmf(5ml)中的聚(hpma-共聚-ma-gflg-nhch2ch2ch2nh2·hcl)(200mg)和碳酸酯(實(shí)施例23,86mg)以及diea(57mg)。用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。在用水進(jìn)行tff純化和低壓凍干以后，分離產(chǎn)物，為淺粉紅色粉末(200mg)。實(shí)施例42.聚[hpma-共聚-ma-gflg-n-(6-氨基己基)乙酰胺]的合成向在0℃的氨基己基聚合物(600mg)和對(duì)硝基苯基乙酸酯(110mg)在dmf(16ml)中的溶液中，逐滴加入diea。使該溶液溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物溶解于水(50ml)中，使用另外25ml水通過vacu-cap過濾器過濾。用0.1mnaoh將ph調(diào)至8.0，并將溶液濃縮至50ml(tff)。用nacl水溶液(25mm,450ml)洗滌滲余物，直到滲透物幾乎無色，然后用水(400ml)洗滌至0.00us的電導(dǎo)率。低壓凍干滲余物，得到0.59g粉紅色固體。實(shí)施例43.氨甲酰基煙曲霉醇的水穩(wěn)定性在15ml聚丙烯螺旋蓋試管中，在37℃，用5ml10mm醋酸鈉緩沖液(在ph4.0或5.3)或磷酸鉀緩沖液(在ph6.7或8.0)稀釋氨甲?；鶡熐勾荚赿mso中的儲(chǔ)備溶液。氨甲酰基煙曲霉醇在緩沖溶液中的終濃度是5μm。在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間點(diǎn)，取出50μl樣品，并用3倍體積的甲醇稀釋，所述甲醇含有普萘洛爾作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)品(為整個(gè)研究制備的一種溶液)。在7天中，通過lc/ms/ms分析該溶液中的氨甲?；鶡熐勾紳舛取膒h5.3至8.0，在7天時(shí)段內(nèi)觀察到小于20％分解。估測(cè)的速率常數(shù)顯示在表1中。*以斜體顯示的值是近似值，因?yàn)榉纸庠?68小時(shí)中沒有達(dá)到50％**將半衰期計(jì)算為ln(2)/速率常數(shù)。實(shí)施例44.在聚合物綴合物中的水通過karlfisher(qtisalemindustrialpark-bldg.#5whitehouse,nj08888)分析選擇的聚合物，以確定聚合物的含水量。結(jié)果總結(jié)在下表2中。實(shí)施例45.氨甲?；鶡熐勾寂c2-巰基嘧啶的反應(yīng)將2-巰基嘧啶(2.2ml)在甲醇-d4中的儲(chǔ)備溶液(1mg/ml)加入氨甲?；鶡熐勾?6.4mg)中。取出1ml得到的溶液，并加入第二份儲(chǔ)備溶液(1ml)。加入固體k2co3，通過1hnmr監(jiān)測(cè)該溶液。鑒別單一產(chǎn)物，即2-巰基嘧啶和氨甲?；鶡熐勾嫉?:1加成化合物。使用下述共振，通過1hnmr監(jiān)測(cè)反應(yīng)物：2-巰基嘧啶表現(xiàn)出在6.7ppm(1h,h-4)和8.1ppm(2h,h-3,h-5)的共振。2-巰基嘧啶的加成化合物表現(xiàn)出在7.2ppm(1h,h-4)和8.5-8.6ppm(2h,h-3,h-5)的共振。實(shí)施例46.聚合物綴合物與2-巰基嘧啶的反應(yīng)將2-巰基嘧啶(1.1ml)在甲醇-d4中的儲(chǔ)備溶液(1mg/ml)加入聚合物綴合物(10mg)中。將該溶液在室溫?cái)嚢柽^夜，并通過1hnmr進(jìn)行分析，以確定未反應(yīng)的硫醇(8.1ppm)與反應(yīng)的硫醇(8.5-8.6ppm)之比。預(yù)期反應(yīng)的硫醇的量等于聚合物綴合物中的煙曲霉醇的量。如表3所示，不含有環(huán)氧化物的乙酰胺帽化的聚合物沒有表現(xiàn)出與2-巰基嘧啶的反應(yīng)產(chǎn)物。實(shí)施例47.煙曲霉醇類似物的組織蛋白酶b釋放在室溫，在由大約400nm酶、30mmdtt、15mmedta和乙酸鹽緩沖液組成的活化緩沖液(ph＝5.5)中，稀釋組織蛋白酶b(sigma目錄號(hào)c6286，批號(hào)025k7672)至10x濃度，保持15分鐘。在ph5.5緩沖液中，將hpma綴合物制成10x儲(chǔ)備溶液。通過在緩沖液(ph＝5.5或ph＝6.8)中稀釋酶和底物10倍，進(jìn)行最后的反應(yīng)。最終的酶反應(yīng)包括：40nm組織蛋白酶b、大約2.5mg/ml試驗(yàn)試劑和緩沖液，在37℃。在0、2、6和24小時(shí)，停止反應(yīng)。為了停止反應(yīng)，加入3體積的冰冷的含有普萘洛爾內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)品(在1.0μm)的甲醇，并放在冰上。然后通過lc/ms/ms分析樣品。經(jīng)證實(shí)，聚[hpma-共聚-ma-gflg-n-(6-氨基己基)氨甲酰基煙曲霉醇]會(huì)釋放n-(6-氨基己基)氨甲?；鶡熐勾己蛖6-[(氨基乙?；?氨基]己基}氨基甲酸-煙曲霉-6-酯。經(jīng)證實(shí)，聚(hpma-共聚-ma-gflg-nhch2ch2n(me)ch2c(o)nhc(o)2-煙曲霉-6-基)會(huì)釋放煙曲霉醇、氨甲?；鶡熐勾己?2-氨基乙基)甲基氨基甲酸-煙曲霉-6-酯。經(jīng)證實(shí)，聚(hpma-共聚-ma-gflg-n(me)ch2ch2n(me)ch2c(o)nhc(o)2-煙曲霉-6-基)會(huì)釋放煙曲霉醇、氨甲酰基煙曲霉醇、甲基[2-(甲氨基)乙基]氨基甲酸-煙曲霉-6-酯和{2-[(氨基乙?；?(甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸乙酯。實(shí)施例48.用于體外分析的一般材料和方法將試驗(yàn)化合物、小分子或聚合物綴合物溶解于二甲亞砜中，至5mg/ml的儲(chǔ)備濃度。然后將試驗(yàn)試劑在10％dmso中稀釋至200μg/ml的中間濃度。通過在10％dmso中系列3倍稀釋，完成進(jìn)一步稀釋，得到12中遞減的濃度，用于體外分析。為了達(dá)到體外測(cè)定的靶濃度，將1μl中間藥物制品遞送給細(xì)胞(以50μl的體積接種)。對(duì)于試驗(yàn)試劑的所有劑量，用于該試驗(yàn)的最終dmso濃度是0.2％。將細(xì)胞暴露于從2x10-6至4.0μg/ml的配制試驗(yàn)試劑的12種遞增濃度，保持72小時(shí)。在72小時(shí)暴露以后，將25μl試劑加入每個(gè)孔中。在保濕培養(yǎng)箱中在37℃溫育平板60分鐘。溫育以后，使用moleculardevicesanalystgt多模式讀數(shù)器記錄發(fā)光。ic50測(cè)定將數(shù)據(jù)表示為從發(fā)光信號(hào)計(jì)算出的未處理的(媒介物)對(duì)照的細(xì)胞生長(zhǎng)百分比。通過將試驗(yàn)試劑的平均發(fā)光值除以未處理的對(duì)照的平均發(fā)光值，確定細(xì)胞的存活分?jǐn)?shù)。使用prism5軟件(graphpadsoftware,inc.)，通過使用非線性回歸分析進(jìn)行數(shù)據(jù)的曲線擬合，估測(cè)試驗(yàn)試劑和對(duì)照的抑制濃度值。實(shí)施例49.a549人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞生存力測(cè)定從美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(弗吉尼亞州馬納薩斯)得到人腫瘤細(xì)胞系a549和hct-116。從lonza(瑞士巴塞爾)得到人臍靜脈上皮細(xì)胞(huvec)。將a549細(xì)胞維持在補(bǔ)充了5％fbs的rpmi1640w/l-glut中。將hct-116細(xì)胞維持在補(bǔ)充了5％fbs的mccoy’s5a中。在含有補(bǔ)充物和生長(zhǎng)因子(bbe、氫化可的松、hegf、fbs和慶大霉素/兩性霉素-b)的內(nèi)皮生長(zhǎng)培養(yǎng)基中培養(yǎng)huvec系。在5％co2氣氛下在37℃培養(yǎng)所有細(xì)胞。用0.05％胰蛋白酶和0.02％edta離解細(xì)胞。從美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(弗吉尼亞州馬納薩斯)得到人腫瘤細(xì)胞系a549。將a549細(xì)胞維持在補(bǔ)充了5％fbs的rpmi1640w/l-glut中。在試驗(yàn)試劑暴露之前24小時(shí)，以500細(xì)胞/孔接種a549細(xì)胞，體積為50μl。在5％co2氣氛下在37℃培養(yǎng)所有細(xì)胞。用0.05％胰蛋白酶和0.02％edta離解細(xì)胞。表4.a549–小分子表5.a549–聚合物綴合物實(shí)施例50.hct-116人結(jié)腸腫瘤細(xì)胞生存力測(cè)定從美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(弗吉尼亞州馬納薩斯)得到人腫瘤細(xì)胞系a549和hct-116。將hct-116細(xì)胞維持在補(bǔ)充了5％fbs的mccoy’s5a中。在試驗(yàn)試劑暴露之前24小時(shí)，以500細(xì)胞/孔接種hct-116細(xì)胞，體積為50μl。在5％co2氣氛下在37℃培養(yǎng)所有細(xì)胞。用0.05％胰蛋白酶和0.02％edta離解細(xì)胞。將細(xì)胞暴露于從2.3x10-6至4.02μg/ml的配制試驗(yàn)試劑的12種遞增濃度，保持72小時(shí)。在72小時(shí)暴露以后，將25μl試劑加入每個(gè)孔中。在保濕培養(yǎng)箱中在37℃溫育平板60分鐘。溫育以后，使用moleculardevicesanalystgt多模式讀數(shù)器記錄發(fā)光。表6.hct116–小分子表7.hct116–聚合物綴合物實(shí)施例51.人臍靜脈上皮細(xì)胞生存力測(cè)定從lonza(瑞士巴塞爾)得到人臍靜脈上皮細(xì)胞(huvec)。在含有補(bǔ)充物和生長(zhǎng)因子(bbe、氫化可的松、hegf、fbs和慶大霉素/兩性霉素-b)的內(nèi)皮生長(zhǎng)培養(yǎng)基中培養(yǎng)huvec系。在5％co2氣氛下在37℃培養(yǎng)所有細(xì)胞。用0.05％胰蛋白酶和0.02％edta離解細(xì)胞。在試驗(yàn)試劑暴露之前24小時(shí)，以1000細(xì)胞/孔接種huvec細(xì)胞，體積為50μl。將細(xì)胞暴露于從2.3x10-6至4.02μg/ml的配制試驗(yàn)試劑的12種遞增濃度，保持72小時(shí)。在72小時(shí)暴露以后，將25μl試劑加入每個(gè)孔中。在保濕培養(yǎng)箱中在37℃溫育平板60分鐘。溫育以后，使用moleculardevicesanalystgt多模式讀數(shù)器記錄發(fā)光。表8.huvec–小分子表9.huvec–聚合物綴合物實(shí)施例52.a549/huvec選擇性huvecic50/a549ic50之比顯示在下面表10中。與氨甲?；鶡熐勾己蛅np-470相比，所述聚合物綴合物對(duì)腫瘤細(xì)胞a549的活性高于對(duì)正常的huvec細(xì)胞的活性。實(shí)施例53.a549代謝物象在實(shí)施例51中一樣處理細(xì)胞，但是在暴露于試驗(yàn)試劑72小時(shí)結(jié)束時(shí)，冷凍(-70℃)細(xì)胞，并保存用于隨后的lc/ms評(píng)價(jià)。從用聚[hpma-共聚-ma-gflg-n-(6-氨基己基)氨甲酰基煙曲霉醇]處理過的細(xì)胞鑒別出的代謝物包括：n-(6-氨基己基)氨甲酰基煙曲霉醇、{6-[(氨基乙?；?氨基]己基}氨基甲酸-煙曲霉-6-酯、和環(huán)氧化物水解產(chǎn)物(3s,7ar)-7a-(羥甲基)-4-甲氧基-3-甲基-2-(3-甲基丁-2-烯-1-基)八氫-1-苯并呋喃-3-醇-5-基6-氨基己基氨基甲酸酯。實(shí)施例54.在體內(nèi)試驗(yàn)b16-f10鼠黑素瘤給c57bl6雌性小鼠(n＝8)注射(尾靜脈)1x105b16-f10腫瘤細(xì)胞。1天以后，用聚合物綴合物在鹽水中的溶液治療小鼠(靜脈內(nèi)給藥，每4天1次，4劑，但是在一組中，在第1天施用o-7175作為單次劑量)。使用tnp-470作為陽性對(duì)照，使用鹽水作為陰性對(duì)照。在15天以后，處死小鼠。通過計(jì)數(shù)肺轉(zhuǎn)移灶，評(píng)估治療結(jié)果。表11.轉(zhuǎn)移灶計(jì)數(shù)*所有組，n＝8。靜脈內(nèi)給藥，每4天1次，第1、5、9和13天例外是，tnp-470(隔日1次)和o-7175，在1000mg/kg(在第1天單次劑量)。實(shí)施例55.在體內(nèi)試驗(yàn)c57bl6小鼠--體重變化給c57bl6雌性小鼠(n＝8)注射(尾靜脈)1x105b16-f10腫瘤細(xì)胞。1天以后，用聚合物綴合物在鹽水中的溶液治療小鼠(靜脈內(nèi)給藥，每4天1次，4劑)。在圖1中顯示了3種聚合物相對(duì)于鹽水媒介物對(duì)照和tnp-470的體重變化。體重變化是參照在時(shí)間零點(diǎn)時(shí)的組體重。所有聚合物的劑量為100mg/kg。在第1、5和9天，施用聚合物劑量和鹽水媒介物。100mg/kg聚合物劑量和tnp-470表現(xiàn)出與鹽水對(duì)照相比轉(zhuǎn)移灶從44-63％的減少。實(shí)施例56.在體內(nèi)試驗(yàn)c57bl6小鼠--體重變化給c57bl6雌性小鼠(n＝8)注射(尾靜脈)1x105b16-f10腫瘤細(xì)胞。1天以后，用聚合物綴合物在鹽水中的溶液治療小鼠(靜脈內(nèi)給藥，每4天1次，4劑)。在圖2中顯示了在3種不同劑量的1種聚合物相對(duì)于對(duì)照的體重變化。體重變化是參照在時(shí)間零點(diǎn)時(shí)的組體重。所述聚合物劑量為50mg/kg或100mg/kg。在第1、5和9天，施用聚合物劑量。25、50和100mg/kg聚合物劑量和tnp-470表現(xiàn)出與鹽水對(duì)照相比轉(zhuǎn)移灶從45-61％的減少。實(shí)施例57.在體內(nèi)試驗(yàn)nu/nu小鼠–a549異種移植物給nu/nu雌性小鼠(n＝8)注射(右腹皮下)5x106a549腫瘤細(xì)胞(接種媒介物50％介質(zhì)/基質(zhì)膠，右腹皮下)。在腫瘤達(dá)到116mg的大小以后，用聚合物綴合物在鹽水中的溶液(20mg/kg，靜脈內(nèi)給藥，每4天1次，6劑)，或用沒有metap2抑制部分的對(duì)照聚合物(100mg/kg，每4天1次)，或用tnp-470(30mg/kg，隔日1次，9劑)，治療小鼠。通過以幾天間隔用測(cè)徑器在2個(gè)方向測(cè)量腫瘤尺寸，確定腫瘤生長(zhǎng)。腫瘤尺寸相對(duì)于時(shí)間的關(guān)系顯示在圖3中。使用的劑量總結(jié)在下表中。表12.a549異種移植物實(shí)驗(yàn)的體重相對(duì)于時(shí)間的變化顯示在圖4中?；钚跃酆衔镏委煹慕M中的小鼠表現(xiàn)出與tnp-470組和對(duì)照組類似的體重變化。通過引用并入在本文中引用的所有美國(guó)專利和美國(guó)專利申請(qǐng)公開特此通過引用并入。等效方案本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到或僅僅使用例行實(shí)驗(yàn)就能夠確定本文所述發(fā)明的具體實(shí)施方案的許多等效方案。這樣的等效方案意圖包括在下述權(quán)利要求中。當(dāng)前第1頁(yè)12當(dāng)前第1頁(yè)12