技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化工領(lǐng)域，涉及一種精細(xì)化工中間體，具體來說是一種對溴甲基苯乙酸的制備方法。

背景技術(shù)：

對溴甲基苯乙酸是一種常見的有機(jī)合成中間體，廣泛用于農(nóng)藥醫(yī)藥及中間體的合成中，其結(jié)構(gòu)是如下：

從文獻(xiàn)報(bào)道來看，專利CN101386590和WO2001019939都是以四氯化碳作反應(yīng)溶劑，溴代丁二酰亞胺為溴代試劑，AIBN作引發(fā)劑，加熱回流反應(yīng)，合成收率僅為72%；文獻(xiàn)European Journal of Organic Chemistry,(18),4135-4146,2006則以溴作溴代試劑，四氯化碳作溶劑，加熱回流反應(yīng)，其收率僅為62%；而且，該反應(yīng)為自由基反應(yīng)，反應(yīng)過程中放熱厲害，反應(yīng)溶劑四氯化碳的沸點(diǎn)較低，在放大的反應(yīng)中，溫度無法控制，容易出現(xiàn)沖料現(xiàn)象。這大大制約了其工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。因此亟需尋找一種更為高效經(jīng)濟(jì)的方法合成對溴甲基苯乙酸，從而降低其合成成本，實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，同時(shí)也將大大降低與其相關(guān)后續(xù)產(chǎn)品以及相關(guān)藥物分子的合成成本，從而帶來巨大的經(jīng)濟(jì)效益。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)中的上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種對溴甲基苯乙酸的制備方法，所述的這種對溴甲基苯乙酸的制備方法解決了現(xiàn)有技術(shù)中的對溴甲基苯乙酸在制備過程中收率低、難以放大生產(chǎn)的技術(shù)問題。

本發(fā)明提供了一種對溴甲基苯乙酸的制備方法，將對甲基苯乙酸溶解在高沸點(diǎn)溶劑中，所述的溶劑為四氯化碳、苯、氯苯或者二氯苯，再加入溴化劑和催化劑，所述的溴化劑為溴或者溴代丁二酰亞胺，所述的催化劑為偶氮二異丁腈或者過氧化苯甲酰，所述的對甲基苯乙酸與溴化劑的摩爾比為1：0.8~2.0，加熱至80℃~130℃，在白熾光照射引發(fā)反應(yīng)6-12小時(shí)，然后冷卻，過濾，水洗得到對溴甲基苯乙酸。

進(jìn)一步的，所述的催化劑的加入量為對甲基苯乙酸摩爾數(shù)的0.5%~5%。

本發(fā)明的反應(yīng)方程式如下描述：

具體的，溶劑優(yōu)選沸點(diǎn)高的溶劑氯苯、二氯苯。

具體的，高沸點(diǎn)溶劑的用量與對甲基苯乙酸的體積/質(zhì)量比為V（m L）/m (g) =3.0~6.0:1。

具體的，溴化劑與對甲基苯乙酸的優(yōu)選摩爾比為1~1.05：1。

具體的，本發(fā)明采用催化的方法為白熾光照射引發(fā)反應(yīng)；采用催化劑為偶氮二異丁腈、過氧化苯甲酰作自由基反應(yīng)催化劑來引發(fā)反應(yīng)。

具體的，所述的催化劑的加入量為對甲基苯乙酸摩爾數(shù)的1% ~1.5%。

本發(fā)明的反應(yīng)的優(yōu)選溫度為90℃~110℃，反應(yīng)時(shí)間8小時(shí)~9小時(shí)。

本發(fā)明和已有技術(shù)相比，其技術(shù)進(jìn)步是顯著的。本發(fā)明以對甲基苯乙酸為原料，高沸點(diǎn)試劑做溶劑，在光照射下引發(fā)反應(yīng)，高效、方便的制備高收率、高純度的對溴甲基苯乙酸。本發(fā)明由于采用高沸點(diǎn)反應(yīng)溶劑，反應(yīng)通過光照引發(fā)后，產(chǎn)生的大量熱量可以由高沸點(diǎn)溶劑通過循環(huán)帶走，同時(shí)冷卻后，產(chǎn)品對溴甲基苯乙酸從溶劑中析出，水洗，干燥后得到ＨＰＬＣ的純度大于98.5%，收率高達(dá)90%。

具體實(shí)施方式

現(xiàn)結(jié)合實(shí)施例，對本發(fā)明作進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的實(shí)施并不僅限于此。

實(shí)施例1

將原料對甲基苯乙酸（24克）置于250毫升的三口中，加入氯苯80毫升，加入NBS 30克，偶氮二異丁腈 0.6克，在機(jī)械攪拌下，加熱85℃，反應(yīng)引發(fā)后會(huì)自動(dòng)升溫到110℃將反應(yīng)控制在90到110℃，并在此溫度區(qū)間保溫反應(yīng)4小時(shí)， TLC板監(jiān)測，反應(yīng)進(jìn)行完全。冷卻后，析出固體，過濾后，并水洗濾餅，盡量抽濾干，然后所得白色固體烘干后重33.0克，收率90%，HPLC純度98.7%。

¹HNMR (DMSO-d6,300 MHz) δ: 12.2（s,1H）,7.18-7.23(m,4H),4.69(s,2H),3.57 (s,2H).

實(shí)施例2

將原料對甲基苯乙酸（24克）置于250毫升的三口中，加入二氯苯90毫升，加入NBS 30克，偶氮二異丁腈 0.6克，在機(jī)械攪拌下，加熱85℃，反應(yīng)引發(fā)后會(huì)自動(dòng)升溫到115℃將反應(yīng)控制在90到115℃，并在此溫度區(qū)間保溫反應(yīng)5小時(shí)， TLC板監(jiān)測，反應(yīng)進(jìn)行完全。冷卻后，析出固體，過濾后，并水洗濾餅，盡量抽濾干，然后所得白色固體烘干后重32.3克，收率88.1%，HPLC純度98.3%。

¹HNMR (DMSO-d6,300 MHz) δ: 12.2（s,1H）,7.18-7.23(m,4H),4.69(s,2H),3.57 (s,2H).

實(shí)施例3

將原料對甲基苯乙酸（24克）置于250毫升的三口中，加入氯苯75毫升，加入NBS 30克，過氧化苯甲酰0.5g,在機(jī)械攪拌下，加熱85℃，在白熾光照射下引發(fā)后會(huì)自動(dòng)升溫到110℃，將反應(yīng)控制在90到110℃，并在此溫度區(qū)間保溫反應(yīng)8小時(shí)， TLC板監(jiān)測，反應(yīng)進(jìn)行完全。冷卻后，析出固體，過濾后，并水洗濾餅，盡量抽濾干，然后所得白色固體烘干后重33.7克，收率91.9%，HPLC純度99.2%。

¹HNMR (DMSO-d6,300 MHz) δ: 12.2（s,1H）,7.18-7.23(m,4H),4.69(s,2H),3.57 (s,2H).

以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其等同物界定。